Изобретение относится к соединениям формулы (I)

способам получения этих соединений, их композициям, промежуточным соединениям и производным для лечения состояний, включающих, но не ограниченных ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, не чувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину.

[0001] Соединение формулы (I)

[0002] Соединение по п.1, в котором R1 обозначает С1-2алкокси, F, Cl или Br.

[0003] Соединение по п.2, в котором R1 обозначает -O-СН3, F или Cl.

[0004] Соединение по п.1, в котором R2 обозначает CF3, Cl или Br.

[0005] Соединение по п.1, в котором R3 обозначает Н.

[0006] Соединение по п.1, в котором R2 связан с R3, образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R2 и R3 присоединены.

[0007] Соединение по п.1, в котором R2 обозначает CF3 или Cl и R3 обозначает Н или, альтернативно, R2 связан с R3, образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R2 и R3 присоединены.

[0008] Соединение по п.1, в котором R4 обозначает циано.

[0009] Соединение по п.8, в котором R2 обозначает CF3 или Cl.

[0010] Соединение по п.1, в котором X обозначает S.

[0011] Соединение по п.1, в котором

[0012] Соединение по п.11, в котором

[0013] Соединение по п.1, в котором

[0014] Соединение по п.1, в котором

[0015] Соединение по п.1, выбранное из

[0016] Соединение по п.1, выбранное из

[0017] Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

[0018] Фармацевтическая композиция по п.17, дополнительно содержащая по меньшей мере одно дополнительное средство, лекарственный препарат, лекарственное средство, антитело и/или ингибитор для лечения, облегчения или профилактики опосредуемого ERR- α заболевания.

[0019] Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из

[0020] Фармацевтическая композиция по п.19, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из

[0021] Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, нарушением или состоянием, опосредуемым активностью ERR- α, или у которого оно диагностировано, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.

[0022] Способ по п.21, в котором заболевание, нарушение или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из связанного с костями заболевания, остеогенеза, формирования хряща, потери хряща, дегенерации хряща, повреждения хряща, анкилозирующего спондилита, хронического повреждения спины, подагры, остеопороза, остеолитического костного метастаза, множественной миеломы, хондросаркомы, хондродисплазии, несовершенного остеогенеза, остеомаляции, болезни Педжета, ревматической полимиалгии, псевдоподагры, артрита, ревматоидного артрита, инфекционного артрита, остеоартрита, псориатического артрита, реактивного артрита, детского артрита, синдрома Рейтера и туннельного синдрома.

[0023] Способ по п.21, в котором заболевание, нарушение или состояние выбрано из группы, состоящей из периодонтального заболевания, хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких.

[0024] Способ по п.21, в котором заболеванием, нарушением или состоянием является рак молочной железы.

[0025] Способ по п.21, в котором заболевание, нарушение или состояние выбрано из группы, состоящей из метаболического синдрома, ожирения, нарушения энергетического гомеостаза, диабета, липидных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, артериосклероза, гипергликемии, повышенного уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину.

[0026] Способ по п.21, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества (а) по меньшей мере одного соединения по п.1 и (b) по меньшей мере одного дополнительного средства, выбранного из второго обратного агониста ERR- α, антагониста ERR- α, модулятора глюкокиназы, антидиабетического средства, средства против ожирения, липидпонижающего средства, антитромботического средства, прямого ингибитора тромбина и средства, понижающего кровяное давление, причем указанное введение осуществляют в любом порядке.

[0027] Способ по п.26, в котором дополнительное средство по (b) представляет собой второй обратный агонист ERR- α, отличный от соединения по (а).

[0028] Способ по п.26, в котором дополнительное средство по (b) представляет собой средство против ожирения, выбранное из антагонистов СВ1, ингибиторов обратного захвата моноамина и ингибиторов липазы.

[0029] Способ по п.26, в котором дополнительное средство по (b) выбрано из римонабанта, сибутрамина и орлистата.

[0030] Способ профилактики или ингибирования развития ERR- α-опосредуемого состояния у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.

[0031] Способ лечения преддиабетического состояния у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1.

[0032] Способ по п.21, 30 или 31, в котором терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза.

[0033] Способ по п.32, в котором терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг/доза.

[0034] Способ по п.32, в котором терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза.

[0035] Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения соединений, их композициям, промежуточным соединениям и производным для лечения таких состояний, как рак, артрит, воспалительных заболеваний дыхательных путей и метаболических заболеваний. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются модуляторами родственного эстрогену альфа-рецептора (ERR- α), которые могут быть использованы для лечения, облегчения, профилактики или ингибирования развития заболеваний, расстройств и состояний, опосредуемых активностью ERR- α.

Уровень техники

Ядерные рецепторы представляют собой члены суперсемейства факторов транскрипции. Члены этого семейства обладают схожими структурными признаками и регулируют разнообразные биологические эффекты (Olefsky, J.M. J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Лиганды активируют или подавляют эти факторы транскрипции, которые контролируют гены, участвующие в метаболизме, дифференцировке и репродукции (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002, San Diego: Academic Press). В настоящее время в человеческом геноме идентифицировано приблизительно 48 членов этого семейства и родственные лиганды были идентифицированы приблизительно для 28 из них (Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Это семейство белков состоит из модульных структурных доменов, которыми члены этого семейства могут обмениваться без потери функции. Типичный ядерный рецептор содержит гипервариабельный N-конец, консервативную ДНК-связывающую область (DBD), шарнирную область и консервативную лигандсвязывающую область (LBD). Функцией DBD является нацеливание рецептора к определенным последовательностям ДНК (элементы ответа ядерного рецептора гормона (NHR), или NRE), и функцией LBD является распознавание его родственного лиганда. В пределах последовательности ядерного рецептора имеются области, участвующие в активации транскрипции. Область функции активации 1 (AF-1) расположена на N-конце и конститутивно активирует транскрипцию (Rochette-Egly, С. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, С. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), в то время как область функции активации 2 (AF-2) встроена в LBD и активация ее транскрипции является лигандзависимой (Wurtz, J.M. et al. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерные рецепторы могут существовать в виде мономеров, гомодимеров или гетеродимеров и связываться с прямыми или обратными нуклеотидными повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304).

Члены этого семейства существуют либо в активированном, либо подавленном основном биологическом состоянии. Основной механизм активации генов включает лигандзависимый обмен со-регуляторными белками. Эти со-регуляторные белки называют co-активаторами или co-репрессорами (McKenna, L.J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерный рецептор в подавленном состоянии связан с его элементами ответа ДНК и ассоциирован с co-репрессорными белками, которые рекрутируют гистондеацетилазы (HDAC) (Jones, P.L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). В присутствии агониста происходит обмен co-репрессоров с co-активаторами, которые, в свою очередь, рекрутируют факторы транскрипции, которые собираются в АТФ-зависимый хроматин-реконструирующий комплекс. Гистоны гиперацетилированы, что приводит к раскручиванию нуклеосомы и облегчению супрессии. Область AF-2 действует как лигандзависимый молекулярный переключатель для обмена со-регуляторными белками. В присутствии агониста область AF-2 претерпевает конформационный переход и представляет поверхность на LBD для взаимодействия с со-активирующими белками. В отсутствие агониста или в присутствии антагониста область AF-2 представляет поверхность, которая промотирует взаимодействия с со-репрессорными белками. Поверхности взаимодействия на LBD как для со-активаторов, так и для со-репрессоров накладываются друг на друга и обеспечивают консервативный молекулярный механизм для активации или супрессии генов, который является общим для членов этого семейства факторов транскрипции (Xu, H.E. et al. Nature. 2002, 415 (6873), 813-817).

Естественные лиганды, которые модулируют биологическую активность ядерных рецепторов, были идентифицированы только приблизительно для половины известных ядерных рецепторов. Рецепторы, для которых не было идентифицировано каких-либо естественных лигандов, называют "сиротскими рецепторами". Открытие лигандов или соединений, которые взаимодействуют с сиротским рецептором, ускорит понимание роли ядерных рецепторов в физиологии и механизме заболевания и будет способствовать разработке новых терапевтических подходов. Рецепторы, родственные эстрогену (ERR), составляют подкласс тех рецепторов, для которых не было идентифицировано никаких лигандов.

ERR- α (также известный как ERR-1), сиротский рецептор, является первым из трех идентифицированных членов подсемейства родственных рецептору эстрогена сиротских ядерных рецепторов (ERR- α, β, γ). Подсемейство ERR тесно связано с рецепторами эстрогена (ER- α и ER- β). Первыми были выделены путем скрининга с гибридизацией в условиях низкой строгости ERR- α и ERR- β (Giguere, V. et al. Nature. 1988, 331, 91-94), после которых был открыт ERR- γ (Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). ERR и ER имеют схожие последовательности с самой высокой гомологией, наблюдаемой в их DBD, приблизительно 60%, и все они взаимодействуют с классическим элементом ответа на эстроген ДНК. Недавние результаты в области биохимии позволили предположить, что ERR и ER имеют общие гены-мишени, включая pS2, лактоферин, ароматазу и остеопонтин, и общие со-регуляторные белки (Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Поэтому одной из главных функций ERR является регуляция ответа эстроген-чувствительных генов. Эффект стероидного гормона эстрогена прежде всего опосредуется в молочной железе, кости и эндометрии. Таким образом, идентификация соединений, которые будут взаимодействовать с ERR, должна обеспечить возможность лечения заболеваний, связанных с костями, рака молочной железы и заболеваний репродуктивной сферы.

Показано, что ERR- α присутствует как в нормальных тканях, так и в раковой ткани молочной железы (Ariazi, E.A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518). Сообщалось, что главной функцией ERR- α в нормальной ткани молочной железы является функция супрессора эстроген-чувствительных генов. Сообщалось, что в клетках рака молочной железы или линиях клеток, которые не являются эстроген-чувствительными (ER- α негативными), ERR- α находился в активированном состоянии (Ariazi et al., 2002). Следовательно, соединения, которые будут взаимодействовать с ERR- α, могут быть использованы в качестве средств для лечения рака молочной железы, который является ER- α негативным и нечувствительным к классической антиэстрогенной терапии, или могут быть использованы как дополнительные средства для лечения антиэстроген-чувствительных видов рака молочной железы. Такие средства могут действовать в качестве антагонистов, уменьшая биологическую активность ERR- α в этих специфических тканях.

У многих женщин после менопаузы наблюдается остеопороз, состояние, которое является результатом сокращения продукции эстрогена. Сокращение уровней эстрогена приводит к увеличению потери костной массы (Turner, R.T. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболический эффект в отношении развития кости наблюдался при введении эстрогенов пациентам после менопаузы, страдающим остеопорозом (Pacifici, R. J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051), но молекулярный механизм неизвестен, поскольку животные с нокаутом по ER- α и ER- β имеют незначительные дефекты скелета, в которых обычно опосредуется действие эстрогенов (Korach, K.S. Science. 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Экспрессия ERR- α в кости регулируется эстрогеном (Bonnelye, E. et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR- α поддерживается на всех стадиях дифференцировки остеобласта. Суперэкспрессия ERR- α в остеобластах свода черепа крыс, общепринятой модели дифференцировки кости, приводит к увеличению формирования костного узелка, в то время как обработка остеобластов свода черепа крыс с использованием ERR- α приводит к обратному результату, проявляющемуся в уменьшении формирования костного узелка. ERR- α также регулирует остеопонтин, белок, который, как считается, участвует в формировании матрикса кости. Поэтому соединения, которые модулируют ERR- α, увеличивая его активность, могут обладать анаболическим эффектом в отношении регенерации плотности кости и обеспечивать лучший результат, превосходящий существующие подходы, которые предотвращают потерю костной массы, но не обладают никаким анаболическим эффектом. Такие соединения могут усиливать активность рецептора двумя возможными механизмами: i) усиливая ассоциацию рецептора с белками, которые усиливают его активность или улучшают стабильность рецептора и ii) увеличивая внутриклеточные концентрации рецептора и, следовательно, увеличивая его активность. Наоборот, относительно заболеваний костей, которые являются результатом патологического роста костей, соединения, которые будут взаимодействовать с ERR- α и уменьшать его биологическую активность, могут обеспечить возможность лечения этих заболеваний, замедляя рост кости. Антагонизм ассоциации рецептора с белками-со-активаторами уменьшает активность рецептора.

ERR- α также присутствует в тканях сердца, жире и мышечной ткани и образует транскрипционно активный комплекс с семейством со-активаторов PGC-1, со-активаторами, участвующими в гомеостазе энергии, биогенетике митохондрии, печеночном глюконеогенезе и в регуляции генов, участвующих в бета-окислении жирных кислот (Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100(21), 12378-12383). ERR- α регулирует экспрессию промотора среднецепочечной ацил-СоА дегидрогеназы (MCAD). Среднецепочечная ацил-СоА дегидрогеназа представляет собой ген, участвующий в начальной реакции бета-окисления жирных кислот. Предполагается, что в жировой ткани ERR- α регулирует расходы энергии через регуляцию MCAD (Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699). В антисмысловых экспериментах на остеобластах свода черепа крыс, в дополнение к ингибированию формирования костного узелка, происходило увеличение маркеров дифференцировки адипоцитов, включая аР2 и PPAR- γ (Bonnelye, E. et al. Endocrinology. 2002, 143, 3658-3670). Недавно была описана модель нокаута ERR- α, которая демонстрирует пониженную жировую массу относительно дикого типа, и данные анализа ДНК-чипа показали изменение уровней экспрессии генов, участвующих в адипогенезе и энергетическом метаболизме (Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22), 7947-7956). Совсем недавно было показано, что ERR- α регулирует экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, гена, который имеет защитный механизм против артериосклероза (Sumi, D. and L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Результаты биохимических исследований подтверждают участие ERR- α в метаболическом гомеостазе и дифференцировке клеток в адипоциты. Следовательно, соединения, взаимодействующие с ERR- α, могут воздействовать на гомеостаз энергии и могут поэтому обеспечить возможность лечения ожирения и показаний, связанных с метаболическим синдромом, включая артериосклероз и диабет (Grundy, S.M. et al. Circulation. 2004, 109(3), 433-438).

Lion Bioscience AG было раскрыто применение некоторых пиразольных производных в качестве антагонистов ERR- α для лечения рака, остеопороза, ожирения, липидных нарушений и сердечно-сосудистых нарушений и для регуляции фертильности (опубликованная европейская заявка на патент 1398029).

Сохраняется потребность в новых обратных агонистах ERR- α. Также существует потребность в обратных агонистах ERR- α, которые могли бы быть использованы для лечения состояний, включая, но не ограничиваясь ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину.

Сущность изобретения

Во многих своих вариантах осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве, например, обратных агонистов ERR- α, способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим одно или более таких соединений, способам получения фармацевтических композиций, содержащих одно или более таких соединений, и способам лечения, профилактики, ингибирования или облегчения одного или более заболеваний, связанных с ERR- α, с использованием таких соединений или фармацевтических композиций.

Один аспект настоящего изобретения характеризует соединение формулы (I)

в которой X обозначает S или О;

R ₁ обозначает галоген, необязательно замещенный С _1-4 алкил, необязательно замещенный С _1-4 алкокси или гидроксил;

R ₂ выбран из замещенного галогеном C _1-3 алкила, циано, галогена, -C(O)NH ₂ и -С(O)О-С _1-4 алкила или

альтернативно, R ₂ связан с R ₃ , образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены;

R ₃ обозначает Н или, альтернативно, R ₃ связан с R ₂ , образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₃ и R ₂ присоединены;

R ₄ обозначает галоген, циано, замещенный галогеном C _1-3 алкил, -C ≡CH, -С(О)O-С _1-4 алкил, -C(O)NH ₂ или -S(O ₂ )-С _1-4 алкил и

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С _1-4 алкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила или

альтернативно, R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, цис-транс-изомер, рацемат, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Другой аспект настоящего изобретения характеризует фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также характеризует способ лечения пациента, страдающего заболеванием, нарушением или состоянием, опосредуемым активностью ERR- α, или у которого оно диагностировано, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Такое заболевание, нарушение или состояние могут включать, но не ограничены ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг/сутки.

Настоящее изобретение также характеризует способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любого из соединений согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Дополнительные варианты осуществления и преимущества изобретения станут очевидными из подробного обсуждения, схем, примеров и формулы изобретения, приведенных ниже.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение относится к новым модуляторам ERR- α и их композициям для лечения, облегчения, профилактики или ингибирования многочисленных состояний, включая, но не ограничиваясь ими, рак, артрит, воспалительное заболевание дыхательных путей, связанные с костями заболевания, нарушения обмена веществ и связанные с ними симптомы или их осложнения.

Один аспект настоящего изобретения характеризует соединение формулы (I)

в которой X обозначает S или О;

R ₁ обозначает галоген, необязательно замещенный С _1-4 алкил, необязательно замещенный С _1-4 алкокси или гидроксил;

R ₂ выбран из замещенного галогеном C _1-3 алкила, циано, галогена, -C(O)NH ₂ и -С(О)O-С _1-4 алкила или

альтернативно, R ₂ связан с R ₃ , образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены;

R ₃ обозначает Н или

альтернативно, R ₃ связан с R ₂ , образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₃ и R ₂ присоединены;

R ₄ обозначает галоген, циано, замещенный галогеном C _1-3 алкил, -С ≡СН, -С(О)O-С _1-4 алкил, -C(O)NH ₂ или -S(O ₂ )-С _1-4 алкил и

R ₅ и R ₆ независимо выбраны из Н, необязательно замещенного С _1-4 алкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила или

альтернативно, R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, цис-транс-изомер, рацемат, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

В частности, настоящее изобретение включает цис-транс-изомер соединения формулы (I), который имеет следующую структуру:

в которой X, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ и R ₆ являются такими, как описано выше.

В частности, R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F, Cl или Br. Более конкретно R ₁ обозначает -О-СН ₃ , F или Cl. Еще более конкретно R ₁ обозначает -О-СН ₃ или F.

В частности, R ₂ обозначает CF ₃ или Cl и R ₃ обозначает Н или, альтернативно, R ₂ связан с R ₃ , образуя арил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены. Более конкретно R ₂ обозначает CF ₃ или Cl и R ₃ обозначает Н или, альтернативно, R ₃ связан с R ₂ , образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₃ и R ₂ присоединены.

В одном варианте осуществления R ₂ связан с R ₃ , образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает CF ₃ , Cl или Br. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает CF ₃ или Cl. Более конкретно R ₂ обозначает CF ₃ .

Более конкретно R ₃ обозначает Н.

В частности, R ₄ обозначает циано и R ₂ обозначает CF ₃ или Cl. Более конкретно R ₄ обозначает циано.

В частности, X обозначает S.

В частности, R ₅ и R ₆ независимо выбраны из Н и необязательно замещенного С _1-4 алкила или, альтернативно, R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил.

В частности, R ₅ обозначает Н и R ₆ обозначает необязательно замещенный С _1-4 алкил, В одном варианте осуществления R ₅ обозначает Н и R ₆ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₅ и R ₆ обозначают, каждый, необязательно замещенный С _1-4 алкил. Далее, R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил.

Более конкретно, когда R ₅ или R ₆ обозначает необязательно замещенный С _1-4 алкил, замещенный С _1-4 алкил независимо выбран из

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl или

альтернативно, R ₂ связан с R ₃ , образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает циано и

X обозначает S;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединения 1 и 4.

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl или

альтернативно, R ₂ связан с R ₃ , образуя фенил, конденсированный с фенильным кольцом, к которому R ₂ и R ₃ присоединены;

R ₄ обозначает циано;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ , оба, обозначают Н;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединения 23, 41 и 50.

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает циано;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ обозначают, каждый, необязательно замещенный C _1-4 алкил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединения 61 и 62.

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает С _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает галоген;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ обозначают, каждый, необязательно замещенный C _1-4 алкил или

альтернативно, R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединения 42, 49, 51, 74, 96 и 107.

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает циано;

X обозначает S и

R ₅ обозначает Н и

R ₆ обозначает необязательно замещенный С _1-4 алкил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединения 21, 47, 55, 94, 102, 106 и 116.

В частности, настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает C _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает циано;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединение 52.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает С _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает -С(О)О-С _1-4 алкил;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Соединение 58.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает соединение формулы (I), в которой

R ₁ обозначает С _1-2 алкокси, F или Cl;

R ₂ обозначает CF ₃ или Cl;

R ₃ обозначает Н;

R ₄ обозначает замещенный галогеном C _1-3 алкил;

X обозначает S и

R ₅ и R ₆ связаны с атомом N, к которому они присоединены, образуя необязательно замещенный N-содержащий гетероциклил;

или его оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат, цис-транс-изомер, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль.

Более конкретно пример настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которой

R ₁ обозначает метокси;

R ₂ обозначает CF ₃ ;

R ₃ обозначает Н и

R ₄ обозначает циано.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из

Другой аспект настоящего изобретения характеризует фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В частности, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать по меньшей мере одно дополнительное средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, антитело и/или ингибитор для лечения, облегчения или профилактики опосредуемого ERR- α заболевания. Более конкретно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает соединение, выбранное из

Более конкретно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает, по меньшей мере, соединение, выбранное из

Настоящее изобретение также характеризует способ лечения пациента, страдающего заболеванием, нарушением или состоянием, опосредуемым активностью ERR- α, или у которого оно диагностировано, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также характеризует способ профилактики или ингибирования развития ERR- α-опосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).

Настоящее изобретение также характеризует способ лечения преддиабетического состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).

Такое заболевание, нарушение или состояние могут включать, но не ограничены ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину.

Согласно одному из аспектов изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: связанное с костью заболевание, остеогенез, формирование хряща, потеря хряща, дегенерация хряща, повреждение хряща, анкилозирующий спондилит, хроническое повреждение спины, подагра, остеопороз, остеолитический костный метастаз, множественная миелома, хондросаркома, хондродисплазия, несовершенный остеогенез, остеомаляция, болезнь Педжета, ревматическая полимиалгия, псевдоподагра, артрит, ревматоидный артрит, инфекционный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, реактивный артрит, детский артрит, синдром Рейтера и туннельный синдром.

Согласно другому аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: периодонтальное заболевание, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких.

Согласно другому аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования рака молочной железы или для уменьшения симптомов, связанных с ним.

Согласно еще одному аспекту изобретения раскрытые соединения и композиции могут быть использованы для лечения и профилактики и/или ингибирования прогрессирования следующих состояний и заболеваний или для уменьшения симптомов, связанных с ними: метаболический синдром, ожирение, нарушения гомеостаза энергии, диабет, липидные нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, артериосклероз, гипергликемия, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину.

В частности, способ согласно настоящему изобретению включает введение пациенту терапевтически эффективного количества (а) по меньшей мере одного соединения формулы (I) и (b) по меньшей мере одного дополнительного средства, выбранного из второго обратного агониста ERR- α, антагониста ERR- α, модулятора глюкокиназы, антидиабетического средства, средства против ожирения, средства, понижающего уровень липидов, антитромбического средства, прямого ингибитора тромбина и средства, понижающего кровяное давление, причем указанное введение осуществляют в любом порядке. Более конкретно дополнительное средство по (b) представляет собой второй обратный агонист ERR- α, отличный от соединения по (а). Более конкретно дополнительное средство по (b) представляет собой средство против ожирения, выбранное из антагонистов СВ1, ингибиторов обратного захвата моноамина и ингибиторов липазы. Более конкретно дополнительное средство по (b) выбрано из римонабанта, сибутрамина и орлистата.

Настоящее изобретение также характеризует способ лечения или ингибирования развития одного или более ERR- α-опосредуемых состояний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества композиции по изобретению.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из соединений согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение также характеризует фармацевтические композиции, которые включают, без ограничения, одно или более раскрытых соединений и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты.

В другом варианте осуществления изобретения способ лечения или облегчения ERR- α-опосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки.

В другом варианте осуществления изобретения способ профилактики или ингибирования развития ERR- α-опосредуемого состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки.

В еще одном варианте осуществления изобретения способ лечения преддиабетического состояния у пациента, нуждающегося в этом, включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (I), причем терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,1 мг/доза до приблизительно 5 г/доза. В частности, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/доза. В другом варианте осуществления изобретения число доз в сутки соединения формулы (I) составляет от 1 до 3 доз. В другом варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки.

Изобретение дополнительно описано ниже.

А) Термины.

Некоторые термины определены ниже и в контексте их использования в рамках этого раскрытия.

Если не указано иное, "алкил" в рамках изобретения, используется ли он отдельно или как часть группы заместителей, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с разветвленной или неразветвленной цепью, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкана. Типичные алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил; этилы, такие как этанил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления алкильные группы представляют собой C _1-6 алкил, причем C _1-3 является особенно предпочтительным. Радикалы "алкокси" представляют собой содержащие кислород эфиры, образованные из описанной ранее алкильной группы с неразветвленной или разветвленной цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил или алкокси независимо замещены одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил, гетероарил, циклоалкил, CONH ₂ , NR'R", NHCOR', С(О)OR', NHCON(R')(R") и галоген (F, Cl, Br или I), где R' и R" независимо обозначают Н или C _1-4 алкил.

Термин "циклоалкил", в рамках изобретения, относится к стабильной насыщенной или частично насыщенной моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей от 3 до 8 кольцевых атомов углерода и предпочтительно от 5 до 7 кольцевых атомов углерода. Примеры таких циклических алкильных колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, амино, карбокси, оксо, гидроксил, галоген, гетероарил (например, пиридил, тиазол) и гетероциклил (например, пирролидин, морфолин, пиперазин, азепин).

Термин "алкенил" относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкена. Радикал может быть в цис- или транс-конформации относительно двойной связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничены ими, винил (этенил); пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д. В некоторых вариантах осуществления алкенил замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген.

Термин "алкинил" относится к ненасыщенному разветвленному, неразветвленному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, который имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода родоначального алкина. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничены ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д. В некоторых вариантах осуществления алкинил замещен одной-пятью, предпочтительно одной-тремя группами, включая, но не ограничиваясь ими, оксо, амино, алкокси, карбокси, гетероциклил, гидроксил и галоген.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от отдельного атома родоначальной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические и бициклические системы, где одно или оба кольца являются гетероароматическими. Гетероароматические кольца могут содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S. Примеры включают, но не ограничены ими, радикалы, полученные из карбазола, имидазола, индазола, индола, индолизина, изоиндола, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пурина, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых вариантах осуществления "гетероарил" является замещенным. Например, "гетероарил" может быть замещен, например, необязательно замещенным C _1-6 алкилом, С _2-6 алкенилом, С _2-6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(O)O-С _1-4 алкилом, -C(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O) ₂ -R' и -S(O) ₂ -N(R')(R"), где R' и R" независимо выбраны из H, C _1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.

Термин "арил" в рамках изобретения относится к ароматическим группам, включающим стабильную 6-членную моноциклическую, или 10-членную бициклическую, или 14-членную трициклическую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил или нафталинил. В некоторых вариантах осуществления "арил" является замещенным. Например, "арил" может быть замещен, например, необязательно замещенным C _1-6 алкилом, С _2-6 алкенилом, С _2-6 алкинилом, галогеном, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(О)O-С _1-4 алкилом, -С(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O) ₂ -R' и -S(O) ₂ -N(R')(R"), где R' и R" независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.

Термин "гетероциклил" или "гетероцикл" относится к 3-8-членной насыщенной или частично насыщенной кольцевой системе с единственным кольцом или конденсированными кольцами, которая состоит из атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероциклильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода, который приводит к созданию стабильной структуры. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены ими, 2-имидазолин, имидазолидин; морфолин, оксазолин, 2-пирролин, 3-пирролин, пирролидин, пиридон, пиримидон, пиперазин, пиперидин, индолин, тетрагидрофуран, 2-пирролин, 3-пирролин, 2-имидазолин, 2-пиразолин и индолинон. В некоторых вариантах осуществления "гетероциклил" или "гетероцикл" независимо замещены. Например, "гетероциклил" или "гетероцикл" могут быть замещены, например, необязательно замещенным C _1-6 алкилом, С _2-6 алкенилом, С _2-6 алкинилом, галогеном, оксо, гидроксилом, -CN, -С(О)ОН, -С(O)O-С _1-4 алкилом, -С(O)NR'R"-OR', -SR'-С(O)R', -N(R')(R"), -S(O) ₂ -R' и -S(O) ₂ -N(R')(R"), где R' и R" независимо выбраны из Н, C _1-6 алкила, арила, гетероарила и/или гетероциклила.

Термин "оксо", используется ли он отдельно или как часть группы заместителей, относится к O=, связанному с атомом либо углерода, либо серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями.

Термин "цис-транс-изомер" относится к стереоизомерным олефинам или циклоалканам (или гетероаналогам), которые отличаются по положениям атомов (или групп) относительно референсной плоскости: в цис-изомере атомы находятся на одной и той же стороне; в транс-изомере они находятся на противоположных сторонах.

Термин "замещенный" относится к радикалу, в котором один или более атомов водорода, каждый, независимо замещены одинаковыми или разными заместителями.

В отношении заместителей термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один такой заместитель, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными один от другого.

Термин "композиция" охватывает продукт, включающий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямым или косвенным, комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.

Термин "пациент" в рамках изобретения относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном местоположении в молекуле будет независимо от его определений в другом месте этой молекулы. Следует понимать, что заместители и структуры замещения в соединениях по изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области таким образом, чтобы обеспечить соединения, которые являются химически стабильными и которые можно легко синтезировать по методикам, известным из уровня техники, а также способами, описанными в данном документе.

Термин "обратный агонист" в рамках изобретения относится к соединениям или веществам, которые обладают способностью уменьшать конститутивный уровень активации рецептора в отсутствие агониста вместо того, чтобы только блокировать активацию, индуцированную связыванием агониста с рецептором.

Метаболические расстройства, заболевания или состояния включают, но не ограничены ими, диабет, ожирение и связанные с ними симптомы или их осложнения. Они включают такие состояния, как IDDM (инсулинозависимый сахарный диабет), NIDDM (инсулиннезависимый сахарный диабет), IGT (сниженная переносимость глюкозы), IFG (низкий уровень глюкозы натощак), синдром X (или метаболический синдром), гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину. Такие состояния, как IGT или IFG, также известны как "преддиабетическое состояние" или "преддиабетический статус".

Из уровня техники известны способы определения эффективных доз для терапевтических и профилактических целей для раскрытых фармацевтических композиций или раскрытых комбинаций лекарственных средств, составленных в одной и той же композиции или нет. Для терапевтических целей термин "терапевтически эффективное количество" в рамках изобретения означает количество каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое вызывает необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиническому специалисту биологическую или лекарственную реакцию в системе ткани, организме животного или человека, которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения. С целью профилактики (т.е. ингибирования развития нарушения) термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству каждого активного соединения или фармацевтического средства, индивидуально или в комбинации, которое лечит или ингибирует развитие нарушения у пациента, как это требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиническому специалисту. Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинациям двух или более лекарственных средств, где, например, (а) каждое лекарственное средство вводят в независимом терапевтически или профилактически эффективном количестве; (b) по меньшей мере одно лекарственное средство в комбинации вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят индивидуально, но терапевтическим или профилактическим, когда его вводят в комбинации со вторым или дополнительным лекарственными средствами согласно изобретению, или (с) два (или более) лекарственных средства вводят в количестве, которое является субтерапевтическим или субпрофилактическим, если его вводят индивидуально, но терапевтическим или профилактическим, когда их вводят вместе.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Другие соли, известные из уровня техники, могут, однако, быть использованы для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Характерные органические или неорганические кислоты включают, но не ограничены ими, хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфамовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоты. Характерные органические или неорганические основания включают, но не ограничены ими, основные или катионные соли, такие как соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

В) Соединения.

Характерные соединения согласно настоящему изобретению перечислены в табл. I.

Таблица I

С) Синтез.

Изобретение относится к способам получения раскрытых соединений согласно традиционным способам органического синтеза, а также способам матриксного или комбинаторного синтеза. Схемы 1-4 описывают предложенные пути синтеза. Используя схему, описанные ниже руководящие принципы и примеры, специалист может разработать аналогичные или подобные способы для данного соединения, которые также окажутся в рамках изобретения. Эти способы являются репрезентативными для схем синтеза, но не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Если соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать как энантиомеры. Если соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать как диастереомеры. Если способы получения соединений согласно изобретению приводят к смесям стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или как индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, либо стереоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры стандартными методами, такими как образование стереоизомерных пар путем получения соли с оптически активным основанием с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты. Соединения могут также быть разделены путем образования сложных зфиров или амидов стереоизомеров с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием колонки для хиральной ВЭЖХ. Следует понимать, что все стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры, геометрические изомеры и энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и также включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также входят в объем данного изобретения.

Примеры описанных путей синтеза включают схемы 1-4, примеры 1-119 и общие методики А-С. Соединения, аналогичные целевым соединениям, описанным в этих примерах, могут быть получены сходным образом. Раскрытые соединения могут быть использованы в качестве фармацевтических средств, как описано в данном документе.

Аббревиатуры или акронимы, используемые в настоящем описании

AIBN - 2,2'-азо-бис-изобутиронитрил;

Boc - трет-бутилкарбамат;

ВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфония;

BuLi - бутиллитий;

DIBAL-H - гидрид диизобутилалюминия;

DCM - дихлорметан;

DIEA - диизопропилэтиламин;

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин;

DME - диметиловый эфир этиленгликоля;

ДМФА - диметилформамид;

DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон;

ДМСО - диметилсульфоксид;

EDC - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид;

EDCI - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;

Et - этил;

EtOAc - этилацетат;

ч - час(ы);

HATU - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония;

НМРА - гексаметилфосфорамид;

HOBt - моногидрат 1-гидроксибензотриазола;

LCMS - жидкостная хроматография высокого давления с масс-спектрометром;

LDA - диизопропиламид лития;

LHMDS - гексаметилдисилазид лития;

Ме - метил;

МеОН - метиловый спирт;

мг - миллиграмм;

MOM - метоксиметил;

NaHMDS - гексаметилдисилазид натрия;

NaOtBu - трет-бутоксид натрия;

NBS - N-бромсукцинимид;

NMP - N-метилпирролидинон;

N,N-DMA - N,N-диметилацетамид;

кт или КТ - комнатная температура;

SPE - твердофазная экстракция;

TBTU - гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония;

TEMPO - 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал;

ТФУК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография.

Общее руководство.

Схема 1

Соединения формулы (I), в которой X, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ и R ₆ определены, как в формуле I, можно синтезировать, как показано в общем пути синтеза, проиллюстрированном на схеме 1. Обработкой подходящего гидроксибензальдегида II и арилфторида III, оба из которых либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ, основанием, таким как K ₂ CO ₃ , CS ₂ CO ₃ , NaH и т.п., в растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-150 °С, можно получить феноксиальдегид IV. Реакцией Knoevenagel альдегида IV с подходящим соединением формулы V в присутствии каталитического количества основания, такого как пиперидин, и кислоты, такой как бензойная кислота, можно получить соединение VI. Реакцию Knoevenagel обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре предпочтительно 100-200 °С. Реакция между альдегидом IV и роданином V может также быть проведена с основанием, таким как ацетат натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре предпочтительно 50-150 °С, или в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре предпочтительно 50-150 °С. Соединение формулы VI подвергают взаимодействию с соединением формулы R ₇ Y, в которой R ₇ представляет собой подходящим образом выбранный алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.п., и Y представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и т.п., которое представляет собой известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как K ₂ CO ₃ , Et ₃ N, DIEA и т.п., в органическом растворителе, таком как МеОН, DCM, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-80 °С, получая соответствующее соединение формулы VII.

Обработкой соединения VII подходящим амином R ₅ R ₆ NH в растворителе, таком как ацетонитрил, МеОН, ДМФА и т.п., при температуре предпочтительно 25-180 °С можно получить соединения формулы (I).

Схема 2

Соединение формулы (I), в которой X, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ и R ₆ определены, как в формуле I, может быть получено согласно способу, описанному на схеме 2. Обработкой подходящего бензальдегида VIII, где Z представляет собой подходящую уходящую группу, такую как F, Br, I, трифлат и т.п., подходящим фенолом IX, оба из которых либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ, с основанием, таким как K ₂ CO ₃ , Cs ₂ CO ₃ , NaH и т.п., в растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-180 °С можно получить феноксиальдегид IV. Реакцией Knoevenagel альдегида IV с подходящим соединением формулы V в присутствии каталитического количества основания, такого как пиперидин, и кислоты, такой как бензойная кислота, можно получить соединение VI. Реакцию Knoevenagel обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре предпочтительно 100-200 °С. Реакция между альдегидом IV и подходящим соединением формулы V может также быть проведена с основанием, таким как ацетат натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре предпочтительно 50-150 °С, или в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре предпочтительно 50-150 °С. Соединение формулы VI подвергают взаимодействию с соединением формулы R ₇ Y, в которой R ₇ представляет собой подходящим образом выбранный алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.п., и Y представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и т.п., которое представляет собой известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как K ₂ CO ₃ , Et ₃ N, DIEA и т.п., в органическом растворителе, таком как МеОН, DCM, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-80 °С, получая соответствующее соединение формулы VII. Обработкой соединения VII подходящим амином R ₅ R ₆ NH в растворителе, таком как ацетонитрил, МеОН, ДМФА и т.п., при температуре предпочтительно 25-150 °С можно получить соединения формулы (I).

Схема 3

Соединения формулы (I), в которой X обозначает S и R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ и R ₆ определены, как в формуле I, можно альтернативно синтезировать, как показано в общем пути синтеза, проиллюстрированном на схеме 3. Соответственно, подходящее соединение формулы V, представляющее собой известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соединением формулы R ₇ Y, в которой R ₇ представляет собой подходящим образом выбранный алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.п., и Y представляет собой подходящим образом выбранную уходящую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и т.п., которое представляет собой известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как K ₂ CO ₃ , Et ₃ N, DIPEA и т.п., в органическом растворителе, таком как МеОН, DCM, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-80 °С, получая соответствующее соединение формулы X. Обработкой соединения X подходящим амином R ₅ R ₆ NH в растворителе, таком как ацетонитрил, МеОН, ДМФА и т.п., при температуре предпочтительно 25-150 °С можно получить соединения формулы XI. Обработкой подходящего гидроксибензальдегида II и арилфторида III, оба из которых либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ, основанием, таким как K ₂ CO ₃ , Cs ₂ CO ₃ , NaH и т.п., в растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-180 °С, можно получить феноксиальдегид IV.

Реакцией Knoevenagel альдегида IV с подходящим соединением формулы XI в присутствии каталитического количества основания, такого как пиперидин, и кислоты, такой как бензойная кислота, можно получить соединения формулы (I). Реакцию Knoevenagel обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре предпочтительно 100-200 °С. Реакция между альдегидом IV и подходящим соединением формулы XI может также быть проведена с основанием, таким как ацетат натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре предпочтительно 50-150 °С или в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре предпочтительно 50-150 °С.

Схема 4

Соединения формулы (I), в которой X, R ₁ ,R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ и R ₆ определены, как в формуле I, могут быть альтернативно получены согласно способу, описанному на схеме 4. Обработкой подходящего бензальдегида VIII, где Z обозначает подходящую уходящую группу, такую как F, Br, I, трифлат и т.п., подходящим фенолом IX, оба из которых либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных веществ, с основанием, таким как K ₂ CO ₃ , Cs ₂ CO ₃ , NaH и т.п., в растворителе, таком как NMP, ДМФА, ТГФ и т.п., при температуре предпочтительно 25-180 °С можно получить феноксиальдегид IV. Реакцией Knoevenagel альдегида IV с подходящим соединением формулы XI в присутствии каталитического количества основания, такого как пиперидин, и кислоты, такой как бензойная кислота, можно получить соединения формулы (I). Реакцию Knoevenagel обычно проводят в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре предпочтительно 100-200 °С. Реакция между альдегидом IV и подходящим соединением формулы XI может также быть проведена с основанием, таким как ацетат натрия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре предпочтительно 50-150 °С или в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте при температуре предпочтительно 50-150 °С.

Примеры

Общая методика А.

Раствор подходящего замещенного бензальдегида (1,65 г, 10,86 ммоль) и арилфторида (10,26 ммоль) в ДМФА (15 мл) обрабатывали K ₂ CO ₃ (2,83 г, 21,72 ммоль) и смесь нагревали на масляной бане при 80 °С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и H ₂ O. Органическую фазу промывали водой (3 ×), высушивали над Na ₂ SO ₄ и концентрировали в вакууме. Хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексаны) получали чистый продукт.

Общая методика В.

2-Аминотиазол-4-он (2,55 г, 21,79 ммоль) и альдегид по методике А (21,79 ммоль) растворяли в толуоле (150 мл) и обрабатывали бензойной кислотой (3,27 ммоль) и пиперидином (2,83 ммоль). Колбу оборудовали ловушкой Дина-Старка и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 130 °С на масляной бане в течение 12 ч. После охлаждения до КТ продукт собирали фильтрованием и растирали с гексанами, получая чистый продукт.

Общая методика С.

К смеси 2-аминотиазол-4-она (117 мг, 1,0 ммоль) и альдегида по методике А (1,0 ммоль) добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и NH ₄ OAc (2,0 ммоль). Суспензию нагревали при 100 °С (алюминиевый нагревающий элемент) в течение 2 ч. Продукт собирали фильтрованием, промывали водой и растирали со смесью EtOAc/гексаны, получая чистый продукт.

Пример 1.

4-[4-(2-Амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрил

A. 4-(4-Формил-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил получали из ванилина и 4-фтор-3-трифторметилбензонитрила согласно общей методике А.

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 10,00 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 322,1 (рассчитано для C ₁₆ H ₁₁ F ₃ NO ₃ , 322,06).

B. 4-[4-(2-Амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали, используя 2-аминотиазол-4-он и 4-(4-формил-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил, согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-d ₆ ) δ 8,96 (уш,с, NH), 8,74 (уш.с, NH), 8,32 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 420,0 (C ₁₉ H ₁₃ F ₃ N ₃ O ₃ S, 420,38).

Пример 2.

4-[4-(2-Амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-хлорбензонитрил

A. 4-(2-Хлор-4-цианофенокси)-3-метоксибензальдегид получали из ванилина и 3-хлор-4-фторбензонитрила согласно общей методике А.

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 9,95 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,56 (уш.с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,45 (уш.д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 3,90 (с, 3Н).

B. 4-[4-(2-Амино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-хлорбензонитрил получали, используя 2-аминотиазол-4-он и 4-(2-хлор-4-цианофенокси)-3-метоксибензальдегид, согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-d ₆ ) δ 9,47 (уш.с, NH), 9,21 (уш.с, NH), 8,17 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 3,79 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 386,0 (рассчитано для C ₁₈ H ₁₃ ClN ₃ O ₃ S, 386,82).

Пример 3.

4-[2-Хлор-4-(2-имино-4-оксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил

А. 4-[2-Хлор-4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали из 3-хлор-4-гидроксибензальдегида и 4-фтор-3-трифторметилбензонитрила согласно общей методике А.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,99 (с, 1Н), 8,06 (д, J=1,96 Гц), 8,02 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=8,22 и 1,96 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=8,61 и 1,96 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,61 Гц, 1Н).

В. 4-[2-Хлор-4-(2-имино-4-оксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали, используя 2-аминотиазол-4-он и 4-[2-хлор-4-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил согласно общей методике С.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ 9,56 (уш., 1Н), 9,24 (уш., 1Н), 8,40 (д, J=1,56 Гц, 1Н), 8,08 (дд, J=8,6 и 1,95 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=1,96 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,61 Гц, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 424,2 (рассчитано для C ₁₈ H ₁₀ ClF ₃ N ₃ O ₂ S 424,0).

Пример 4.

4-[2-Фтор-4-(2-имино-4-оксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]нафталин-1-карбонитрил

A. 4-(2-Фтор-4-формилфенокси)нафталин-1-карбонитрил получали из 3-фтор-4-гидроксибензальдегида и 4-фторнафталин-1-карбонитрила согласно общей методике А.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,99 (д, J=1,95 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,77-7,84 (3Н), 7,69-7,74 (2Н), 7,29 (д, J=7,43 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=7,83 Гц, 1Н).

B. 4-[2-Фтор-4-(2-имино-4-оксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]нафталин-1-карбонитрил получали, используя 2-аминотиазол-4-он и 4-(2-фтор-4-формилфенокси)нафталин-1-карбонитрил согласно общей методике С.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆ ) δ 9,54 (уш., 1Н), 9,25 (уш., 1Н), 8,42 (д, J=8,21 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,21 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=7,82 Гц, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,7 (дд, J=12,13 и 2,34 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49-7,57 (2Н), 6,93 (д, J=7,83 Гц, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 390,2 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₃ FN ₃ O ₂ S 390,1).

Пример 5.

4-[2-Метокси-4-(2-морфолин-4-ил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил

A. 4-[2-Метокси-4-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали, используя роданин и 4-(4-формил-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 9,31 (уш.с, NH), 7,98 (уш.с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н).

B. 4-[2-Метокси-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил.

К раствору 4-[2-метокси-4-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрила (500 мг, 1,15 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли CH ₃ I (15 мл) и раствор нагревали до 40 °С с помощью нагревающего элемента из алюминия в течение 8 ч. Растворитель концентрировали в вакууме, получая продукт.

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (уш.с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 3,08 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н).

C. 4-[2-Метокси-4-(2-морфолин-4-ил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил.

Раствор 4-[2-метокси-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрила (88 мг, 0,2 ммоль) в CH ₃ CN (1 мл) обрабатывали морфолином (0,4 ммоль) и нагревали до 60 °С с помощью нагревающего элемента из алюминия в течение 10 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (EtOAc/CH ₂ Cl ₂ ), получая указанное в заголовке соединение.

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,95 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,84 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 3,64 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 490,3 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₉ F ₃ N ₃ O ₄ S, 490,47).

Пример 6.

4-[2-Фтор-4-(2-морфолин-4-ил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил

A. 4-[2-Фтор-4-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали, используя роданин и 4-(2-фтор-4-формилфенокси)-3-трифторметилбензонитрил согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-d ₆ ) δ 8,41 (д, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н).

B. 4-[2-Фтор-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали, используя 4-[2-фтор-4-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил, как описано в примере 5В.

¹ H ЯМР (400 Гц, ДМСО-d ₆ ) δ 8,01 (уш.с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 2,85 (с, 3Н).

C. 4-[2-Фтор-4-(2-морфолин-4-ил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил получали, используя 4-[2-фтор-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил и морфолин, как описано в примере 5С.

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО-d ₆ ) δ 8,40 (уш.с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 3,92 (уш.с, 2Н), 3,71 (м, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 478,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₆ F ₄ N ₃ O ₃ S, 478,43).

Пример 7.

4-{2-Метокси-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

Получали, как описано в примере 5С, за исключением того, что вместо морфолина использовали N-метилпиперазин.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,90 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,09 (уш.с, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 4,08 (уш.с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,63 (уш.с, 2Н), 2,55 (уш.с, 2Н), 2,34 (с, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 503,4 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₄ O ₃ S, 503,51).

Пример 8.

4-{2-Фтор-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

Получали, как описано в примере 6С, за исключением того, что вместо морфолина использовали N-метилпиперазин.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,93 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,50 (м, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 491,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₉ F ₄ N ₄ O ₂ S, 491,47).

Пример 9.

4-[4-(2-Циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрил

Получали, как описано в примере 5С, за исключением того, что вместо морфолина использовали циклопропиламин.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,28-7,19 (м, 3Н), 6,79 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 1,06-0,98 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 460,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ F ₃ N ₃ O ₃ S, 460,09).

Пример 10.

4-[4-(2-Циклопропиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонитрил

Получали, как описано в примере 6С, за исключением того, что вместо морфолина использовали циклопропиламин.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (д, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,92 (д, 1H), 2,84 (м, 1Н), 1,10-1,00 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 448,1 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₄ F ₄ N ₃ O ₂ S, 448,07).

Если не указано иное, примеры 11-117 получали в соответствии с тем, как описано в примере 5С, с использованием подходящего промежуточного алкилсульфанилтиазолона и амина (HNR ₅ R ₆ ), чтобы получить желаемые продукты.

Пример 11.

4-(4-{2-[(2-Диметиламиноэтил)метиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,64 (т, 1Н), 2,54 (м, 5Н), 2,20 (д, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 505,0 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₃ S, 504,53).

Пример 12.

4-(4-{2-[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,10 (м, 3Н), 6,72 (д, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 3,76 (м, 5Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 508,3 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₅ S, 507,48).

Пример 13.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(пирролидин-3-иламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,94 (д, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,16 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,94 (д, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 489,3 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₃ S, 488,48).

Пример 14.

4-{2-Метокси-4-[2-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,95 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 4,23 (м, 0,5Н), 3,78 (д, 3Н), 3,38 (м, 0,5Н), 2,95 (д, 1Н), 2,88 (д, 1Н), 2,30 (д, 3Н), 2,14 (м, 4Н), 1,98 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 517,4 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₃ S, 516,54).

Пример 15.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (дд, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 4,10 (дд, 2Н), 3,82 (д, 3Н), 3,58 (м, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 504,3 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₄ S, 503,49).

Пример 16.

4-(4-{2-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (м, 4Н), 2,70 (м, 6Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 533,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₄ S, 532,54).

Пример 17.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[(пиридин-2-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,58 (д, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,80 (д, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,82 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 511,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₁₇ F ₃ N ₄ O ₃ S, 510,49).

Пример 18.

4-{2-Метокси-4-[2-(2-метоксиэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,62 (т, 2Н), 3,42 (с, 3Н), 3,36 (т, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 478,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₈ F ₃ N ₃ O ₄ S, 477,46).

Пример 19.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[(пиридин-3-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-фрифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,60 (м, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,80 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 511,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₁₇ F ₃ N ₄ O ₃ S, 510,49).

Пример 20.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н), 3,80 (м, 5Н), 2,86 (м, 2Н), 2,70 (м, 3Н), 2,60 (м, 1Н), 1,85 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 517,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₃ S, 516,54).

Пример 21.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,40, (уш.с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,92 (дд, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 503,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₃ N ₄ O ₄ S, 502,47).

Пример 22.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,20 (уш.с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 2,50 (т, 2Н), 2,14 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 545,2 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₄ S, 544,55).

Пример 23.

4-(4-{2-[(2,3-Дигидроксипропил)метиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,13 (уш.с, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66 (м, 3Н), 3,40 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 508,1 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₅ S, 507,48).

Пример 24.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[(пиридин-4-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,60 (м, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,90 (д, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,80 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 511,1 (рассчитано для C ₂₅ H ₁₇ F ₃ N ₄ O ₃ S, 510,49).

Пример 25.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 3,80 (м, 5Н), 2,62 (квинтет, 2Н), 2,46 (м, 4Н), 1,60 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 531,3 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₃ S, 530,56).

Пример 26.

4-{4-[2-(3-Диметиламинопропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,76 (дд, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,60 (т, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 2,32 (д, 6Н), 1,85 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 505,3 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₃ S, 504,53).

Пример 27.

4-{2-Метокси-4-[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,95 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 3,80 (м, 9Н), 2,68 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 547,1 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ S, 546,56).

Пример 28.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-пиридин-4-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,54 (дд, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,18 (м, 5Н), 6,77 (т, 1Н), 4,04 (квинтет, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,20 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 525,1 (рассчитано для C ₂₆ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₃ S, 524,52).

Пример 29.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-пиридин-3-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,54 (д, 1Н), 8,49 (дд, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,18 (м, 5Н), 6,77 (т, 1Н), 4,04 (квинтет, 1Н), 3,80 (м, 4Н), 3,24 (т, 1Н), 3,10 (т, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 525,1 (рассчитано для C ₂₆ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₃ S, 524,52).

Пример 30.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-пиразол-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 6,78 (д, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 2,20 (т, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 514,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₈ F ₃ N ₅ O ₃ S, 513,49).

Пример 31.

4-{4-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,22 (д, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,82 (м, 5Н), 3,65 (м, 4Н), 2,18 (м, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 531,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₁ F ₃ N ₄ O ₄ S, 530,52).

Пример 32.

4-{4-[2-(2-Гидроксиэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,62 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 464,1 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₄ S, 463,43).

Пример 33.

4-{2-Метокси-4-[2-(2-морфолин-4-илэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,17 (м, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 3,80 (м, 9Н), 2,78 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,55 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 533,1 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₄ S, 532,54).

Пример 34.

4-{4-[2-(2R,3-Дигидроксипропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,75 (уш.с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 494,0 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₈ F ₃ N ₃ O ₅ S, 493,46).

Пример 35.

4-{4-[2-(2S,3-Дигидроксипропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,75 (уш.с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 494,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₈ F ₃ N ₃ O ₅ S, 493,46).

Пример 36.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,34 (уш.с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,60 (м, 4Н), 2,44 (т, 2Н), 2,12 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 531,3 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₁ F ₃ N ₄ O ₄ S, 530,52).

Пример 37.

4-(4-{2-[(2-Аминоэтил)метиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,54 (уш.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,08 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 477,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₃ S, 476, 47).

Пример 38.

4-{4-[2-(4-Этансульфонилпиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,04 (квинтет, 2Н), 1,40 (т, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 581,1 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ S ₂ , 580,60).

Пример 39.

4-{4-[2-(3-Гидроксипирролидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 490,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₈ F ₃ N ₃ O ₄ S, 489,47).

Пример 40.

4-{4-[2-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 3,80 (м, 4Н), 3,70 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 1,20 (т, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 518,3 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₂ F ₃ N ₃ O ₄ S, 517,52).

Пример 41.

4-(4-{2-[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-фторфенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,40 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 4,95 (т, 1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,70 (м, 4Н), 2,50 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 496,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ F ₄ N ₃ O ₄ S, 495,45).

Пример 42.

4-{2-Фтор-4-[4-оксо-2-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,52 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 503,0 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₄ F ₄ N ₆ O ₂ S, 502,45).

Пример 43.

4-{2-Фтор-4-[2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,40 (д, 1Н), 8,10 (дд, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,13 (т, 1Н), 3,94 (т, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 2,89 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 505,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₆ F ₄ N ₄ O ₃ S, 504,46).

Пример 44.

4-{4-[2-(4-Этансульфонилпиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,04 (квинтет, 2Н), 1,40 (т, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 569,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₄ N ₄ O ₄ S ₂ , 568,57).

Пример 45.

4-{2-Фтор-4-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,42 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 5,30 (дд, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 478,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₅ F ₄ N ₃ O ₃ S, 477,43).

Пример 46.

4-{4-[2-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,42 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 4,50 (дд, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 1,20 (т, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 506,3 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₉ F ₄ N ₃ O ₃ S, 505,49).

Пример 47.

4-{2-Фтор-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,42 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 491,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₄ F ₄ N ₄ O ₃ S, 490,43).

Пример 48.

4-{4-[2-(3-Диметиламинопропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,12 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,35 (д, 6Н), 1,90 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 493,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₀ F ₄ N ₄ O ₂ S, 492,49).

Пример 49.

4-{2-Фтор-4-[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 6,94 (д, 1Н), 3,85 (м, 6Н), 2,70 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 535,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₂ F ₄ N ₄ O ₃ S, 534,53).

Пример 50.

4-(4-{2-[(2,3-Дигидроксипропил)метиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-фторфенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,16 (уш.с, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,89 (м, 1Н), 3,79 (уш.с, 1Н), 3,66 (м, 3Н), 3,41 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 496,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ F ₄ N ₃ O ₄ S, 495,45).

Пример 51.

4-(2-Фтор-4-{4-оксо-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,42 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 533,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₀ F ₄ N ₄ O ₃ S, 532,51).

Пример 52.

1-{5-[3-Метокси-4-(4-метоксикарбонил-2-трифторметилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

¹ H ЯМР (400 Гц, CD ₃ OD) δ 8,30 (д, 1Н), 8,12 (дд, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 4,60 (м, 4Н), 3,85 (дд, 7Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 537,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₉ F ₃ N ₂ O ₇ S, 536,48).

Пример 53.

Метиловый эфир 4-{4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензойной кислоты

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,34 (т, 1Н), 8,06 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,74 (м, 1Н), 4,10 (м, 3Н), 3,92 (д, 3Н), 3,80 (д, 3Н), 3,55 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 537,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₃ N ₂ O ₆ S, 536,52).

Пример 54.

Метиловый эфир 4-{2-метокси-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензойной кислоты

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 8,37 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,84 (уш.с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,92 (м, 3Н), 3,82 (м, 4Н), 3,62 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 536,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₆ S, 535,49).

Пример 55.

1-{5-[4-(4-Циано-2-трифторметилфенокси)-3-этоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

¹ Н ЯМР (400 Гц, CD ₃ OD) δ 8,10 (д, 1Н), 7,84 (дд, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 6,90 (д, 1Н), 4,55 (м, 4Н), 4,05 (квинтет, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 518,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₈ F ₃ N ₃ O ₅ S, 517,48).

Пример 56.

4-(4-{2-[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-этоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 4,00 (м, 6Н), 3,76 (т, 2Н), 1,20 (т, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 522,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₃ O ₅ S, 521,51).

Пример 57.

4-{2-Этокси-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 7,02 (уш.с, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,65 (д, 2Н), 1,20 (т, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 517,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₄ S, 516,49).

Пример 58.

5-[4-(2,4-бис-Трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)тиазол-4-он

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,92 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,16 (м, 3Н), 6,79 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,80 (м, 5Н), 3,55 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 547,4 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₆ N ₂ O ₄ S, 546,48).

Пример 59.

4-{5-[4-(2,4-бис-Трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперазин-2-он

¹ H ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,94 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,80 (д, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,86 (м, 4Н), 3,62 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 546,4 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₆ N ₃ O ₄ S, 545,46).

Пример 60.

5-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино]тиазол-4-он

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 7,83 (д, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66 (т, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 2,17 (т, 2Н), 1,90 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 540,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₁ ClF ₃ N ₃ O ₄ S, 539,96).

Пример 61.

4-{5-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперазин-2-он

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,40 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,84 (м, 4Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 512,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ ClF ₃ N ₃ O ₄ S, 511,90).

Пример 62.

5-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-2-[(2,3-дигидроксипропил)метиламино]тиазол-4-он

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 7,83 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,84 (дд, 1Н), 5,24 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,80 (д, 3Н), 3,30 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 517,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₂₀ ClF ₃ N ₂ O ₅ S, 516,92).

Пример 63.

3-Хлор-4-(2-метокси-4-{4-оксо-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)бензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,76 (м, 2Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60 (м, 4Н), 2,44 (т, 2Н), 2,12 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 497,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₁ ClN ₄ O ₄ S, 496,97).

Пример 64.

3-Хлор-4-{2-метокси-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}бензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,82 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 4,30 (м, 3Н), 3,82 (д, 4Н), 3,62 (м, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 469,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ ClN ₄ O ₄ S, 468, 91).

Пример 65.

3-Хлор-4-(4-{2-[(2,3-дигидроксипропил)метиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)бензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,76 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 6,73 (д, 1Н), 4,14 (уш.с, 1Н), 3,98 (дд, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,65 (м, 4Н), 3,40 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 474,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₂₀ ClN ₃ O ₅ S, 473,93).

Пример 66.

4-{5-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфенокси)-3-фторбензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперазин-2-он

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 8,40 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,74 (м, 3Н), 7,55 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,40 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 500,2 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₄ ClF ₄ N ₃ O ₃ S, 499,87).

Пример 67.

5-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфенокси)-3-фторбензилиден]-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]тиазол-4-он

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 7,97 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 542,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ ClF ₄ N ₃ O ₃ S, 541,95).

Пример 68.

Метиловый эфир 2-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}-3-гидроксипропионовой кислоты

¹ Н ЯМР (400 Гц, ДМСО) δ 7,97 (д, 1Н), 7,83 (1Н, с), 7,68 (дд, 1Н), 7,22-7,12 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 6,0 (уш.с, 1Н), 4,38-4,13 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 522,1 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₈ N ₃ O ₆ S, 521,47).

Пример 69.

4-(4-{2-[2-(2-Гидроксиэтокси)этиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 Гц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 6,76 (дд, 1Н), 3,94-3,65 (м, 11Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 508,1 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₅ S, 508,48).

Пример 70.

4-{4-[2-(2-Имидазол-1-илэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 10,95 (уш.с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,20-7,08 (м, 4Н), 6,88 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,32-4,30 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 514,1 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₈ F ₃ N ₅ O ₃ S, 513,49).

Пример 71.

N-(2-{5-[4-(4-Циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}этил)ацетамид

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 11,1 (уш.с, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75-3,65 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 505,1 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₄ S, 504,48).

Пример 72.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,24 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 4Н), 7,79 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,22-7,11 (м, 6Н), 6,79-6,75 (м, 2Н), 4,87-4,85 (м, 2Н), 4,55-4,52 (м, 2Н), 4,22-4,19 (м, 2Н), 4,0-3,98 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 515,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₃ N ₆ O ₃ S, 514,48).

Пример 73.

4-{2-Метокси-4-[2-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97-7,96 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,70-7,65 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,12 (м, 5Н), 6,78-6,76 (м, 2Н), 4,05-4,01 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,73-3,59 (м, 16), 3,46-3,44 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 2Н), 2,73-2,70 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 561,0 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₃ F ₃ N ₄ O ₅ S, 560,65).

Пример 74.

(2-{5-[4-(4-Циано-2-трифтормефилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}этил) мочевина

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,30 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,47-7,44 (м, 1Н), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,1 (уш.с, 1Н), 5,52 (уш.с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,51-3,47 (м, 2Н), 3,19-3,15 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 505,9 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₈ F ₃ N ₅ O ₄ S, 505,47).

Пример 75.

4-{2-Метокси-4-[2-(метоксиметиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 464,0 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₄ S, 463,43).

Пример 76.

{5-[4-(4-Циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}уксусная кислота

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,0 (уш.с, 1Н), 10,0-9-98 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,26 (д, 2Н), 3,77 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 478,1 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₄ F ₃ N ₃ O ₅ S, 477,41).

Пример 77.

4-[2-Метокси-4-(2-метиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,62 (уш.с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 434,1 (рассчитано для C ₂₀ H ₁₄ F ₃ N ₃ O ₃ S, 433,40).

Пример 78.

Амид 1-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 6,88 (д, 1Н), 4,55-4,52 (м, 1Н), 3,87-3,84 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,36-3,32 (м, 2Н), 1,92-1,85 (м, 2Н), 1,63-1,59 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 531,3 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₁ F ₃ N ₄ O ₄ S, 530,52).

Пример 79.

Метиловый эфир 1-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,21-7,20 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,69-4,63 (м, 1Н), 3,88-3,83 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 2,76-2,70 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,98-1,87 (м, 2Н)

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 546,3 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₂ F ₃ N ₃ O ₅ S, 545,53).

Пример 80.

4-(2-Метокси-4-{2-[(морфолин-2-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

трет-Бутиловый эфир 2-({5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}метил)морфолин-4-карбоновой кислоты получали, используя 4-[2-метокси-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил и трет-бутиловый эфир 2-аминометилморфолин-4-карбоновой кислоты, как описано в примере 5С.

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 618,8 (рассчитано для C ₂₉ H ₂₉ F ₃ N ₄ O ₆ S, 618,63).

трет-Бутиловый эфир 2-({5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}метил)морфолин-4-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,16 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (6 мл). К реакционной смеси добавляли при 0 °С трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разделяли с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали с использованием Na ₂ SO ₄ , фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенное масло. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (6% аммиака 2,0 М метанол/дихлорметан), получая соединение в виде твердого вещества (0,052 г, 63%).

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 4,04-4,0 (м, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75-3,45 (м, 3Н), 2,99-2,86 (м, 3Н), 2,70-2,60 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 519,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₁ F ₃ N ₄ O ₄ S, 518,51).

Пример 81.

4-[4-(2-Диметиламино-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,31 (д, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,15 (д, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 448,0 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₃ S, 447,43).

Пример 82.

Метиловый эфир 4-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}масляной кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,30 (с, 1Н), 7,99 (дд, 1Н), 7,41 (с, 0,5Н), 7,34 (д, 0,5Н), 7,26-7,24 (м, 1,5Н), 7,18-7,14 (м, 1,5Н), 6,88 (дд, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 2,39-2,32 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 520,1 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₅ S, 519,49).

Пример 83.

Метиловый эфир (1-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,21-7,19 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,99-4,96 (м, 1Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 2,34-2,31 (м, 2Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 560,3 (рассчитано для C ₂₇ H ₂₄ F ₃ N ₃ O ₅ S, 559,56).

Пример 84.

Метиловый эфир {5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}уксусной кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,21-7,17 (м, 2Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,52 (уш.с, 1Н), 4,50 (д, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 492,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₅ S, 491,44).

Пример 85.

4-{4-[2-(3,5-Дифторбензиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,17 (уш.с, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,11-7,0 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 4,78 (д, 2Н), 3,80 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 546,2 (рассчитано для C ₂₆ H ₁₆ F ₅ N ₃ O ₃ S, 545,48).

Пример 86.

4-{4-[2-(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 6,90 (дд, 1Н), 4,58-4,53 (м, 1Н), 3,89-3,86 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,50-3,43 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,53-1,47 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 531,2 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₃ S, 530,56).

Пример 87.

4-{4-[2-(2-Аминоэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил, соль HCl

трет-Бутиловый эфир (2-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}этил)карбаминовой кислоты получали, используя 4-[2-метокси-4-(2-метилсульфанил-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил)фенокси]-3-трифторметилбензонитрил и трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты, как описано в примере 5С.

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 563,1 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₅ S, 562,56).

трет-Бутиловый эфир (2-{5-[4-(4-циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-иламино}этил)карбаминовой кислоты (0,09 г, 0,14 ммоль) растворяли в смеси этилацетат/метанол 5/3 (6 мл). К реакционной смеси добавляли водный 4,0н. раствор HCl (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенное масло. К остатку добавляли простой диэтиловый эфир и растворитель выпаривали в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из МеОН и простого диэтилового эфира, получая соединение в виде твердого вещества (0,020 г, 30%).

¹ H ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,11 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 3,89-3,85 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,26-3,22 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 463,0 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₇ F ₃ N ₄ O ₃ S, 462,45).

Пример 88.

4-(4-{2-[(Фуран-3-илметил)амино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,98 (уш.с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,72-7,67 (м, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,53 (уш.с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 500,0 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₄ S, 499, 46).

Пример 89.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[(тиофен-3-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,06 (уш.с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 516,0 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₃ S ₂ , 515,53).

Пример 90.

4-{4-[2-(3-Фторпирролидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,96 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,21-7,20 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,79-7,76 (м, 1Н), 5,52-5,48 (м, 0,5Н), 5,39-5,35 (м, 0,5Н), 4,02-3,77 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,58-2,46 (м, 1Н), 2,35-2,16 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 492,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₄ N ₃ O ₃ S, 491,46).

Пример 91.

4-{4-[2-(2-Фторэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (с, 1,5Н), 7,82 (с, 1Н), 7,77 (с, 0,5Н), 7,68-7,65 (м, 1,5Н), 7,22-7,13 (м, 4,5Н), 6,77 (д, 1,5Н), 6,22 (уш.с, 1Н), 4,86-4,84 (м, 0,5Н), 4,76-4,72 (м, 2Н), 4,64-4,61 (м, 1Н), 4,11-4,08 (м, 1Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,82-3,81 (м, 4,5Н), 3,78-3,74 (0,5Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 466,2 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₅ F ₄ N ₃ O ₃ S, 465,42).

Пример 92.

4-{4-[2-(2,2-Дифторэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 8,33 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,40-7,30 (м, 1Н), 7,26 (дд, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,43-6,41 (м, 0,25Н), 6,29-6,26 (м, 0,5Н), 6,15-6,13 (м, 0,25Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 484,0 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₄ F ₅ N ₃ O ₃ S, 483,41).

Пример 93.

4-{4-[2-(3-Фторпирролидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (с, 1Н), 8,06-7,96 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,55 (уш.с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 5,59-5,56 (м, 0,5Н), 5,46-5,43 (м, 0,5Н), 4,11-3,83 (м, 3Н), 3,83-3,75 (м, 4Н), 2,42-2,18 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 492,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₄ N ₃ O ₃ S, 491,46).

Пример 94.

4-{2-Метокси-4-[2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,34 (д, 1Н), 8,01 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 3,97-3,94 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 517,0 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₄ S, 516,49).

Пример 95.

4-{4-[2-(3-Амино-2-гидроксипропиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,08 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,83 (д, 1Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,80-3,69 (м, 5Н), 3,58 (дд, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 493,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₄ S, 492,47).

Пример 96.

4-{2-Фтор-4-[2-(2-фторэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,98 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 3,96 (т, 0,85Н), 3,89 (т, 0,85Н), 3,72 (т, 0,15Н), 3,67 (т, 0,15Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 454,1 (рассчитано для C ₂₀ H ₁₂ F ₅ N ₃ O ₂ S, 453,39).

Пример 97.

4-{4-[2-(2,2-Дифторэтиламино)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-фторфенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,42 (с, 1Н), 8,15-8,09 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 6,43-6,41 (м, 0,25Н), 6,29-6,27 (м, 0,5Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 472,1 (рассчитано для C ₂₀ H ₁₁ F ₆ N ₃ O ₂ S, 471,38).

Пример 98.

4-{2-Фтор-4-[4-оксо-2-(2-[1,2,4]триазол-1-илэтиламино)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,05-7,93 (м, 4Н), 7,80-7,68 (м, 4Н), 7,44-7,23 (м, 7Н), 6,97-6,86 (м, 1Н), 4,84 (т, 4Н), 4,57-4,48 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м, 2Н), 4,00 (т, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 503,0 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₄ F ₄ N ₆ O ₂ S, 502,45).

Пример 99.

4-(2-Фтор-4-{4-оксо-2-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,04-7,98 (м, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,53-7,23 (м, 4Н), 6,96-6,88 (м, 1Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 3,90-3,82 (м, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,83-2,71 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 534,1 (рассчитано для C ₂₄ H ₁₉ F ₄ N ₅ O ₃ S, 533,50).

Пример 100.

4-(2-Фтор-4-{4-оксо-2-[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (уш,с, 1Н), 7,79-7,70 (м, 2Н), 7,46-7,25 (м, 4Н), 6,92 (дд, 1Н), 3,86 (д, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 3,47-3,38 (м, 2Н), 3,22 (д, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,60-2,72 (м, 3Н), 2,01 (т, 1Н), 1,97-1,87 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 548,1 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₁ F ₄ N ₅ O ₃ S, 547,53).

Пример 101.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,09-7,32 (м, 4Н), 6,78 (д, 1Н), 3,87 (кв, 1Н), 3,84-3,76 (м, 3Н), 3,59 (т, 1Н), 3,39-3,54 (м, 3Н), 3,22 (д, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,73-2,60 (м, 3Н), 2,0 (т, 1Н), 1,94-1,89 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 560,1 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₄ F ₃ N ₅ O ₄ S, 559,56).

Пример 102.

4-{4-[2-(3-Гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,96 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 4,12-3,99 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,78-3,47 (м, 2Н), 2,17-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,78 (м, 1Н), 1,75-1,60 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 504,2 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₀ F ₃ N ₃ O ₄ S, 503,49).

Пример 103.

4-{2-Фтор-4-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (с, 1Н), 7,78-7,71 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,17-3,99 (м, 3Н), 3,69-3,48 (м, 2Н), 2,17-1,92 (м, 3Н), 1,92-1,77 (м, 1Н), 1,77-1, 65 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 492,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₇ F ₄ N ₃ O ₃ S, 491,46).

Пример 104.

4-(2-Фтор-4-{2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (с, 1Н), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,58-2,48 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 534,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₃ F ₄ N ₅ O ₂ S, 533,54).

Пример 105.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (уш.с, 1Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,24-7,13 (м, 3Н), 7,03 (уш.с, 1Н), 6,81-6,75 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 4Н), 3,58 (т, 1Н), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,29-3,20 (м, 2Н), 2,91 (т, 1Н), 2,83-2,72 (м, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 546,1 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₂ F ₃ N ₅ O ₄ S, 545,33).

Пример 106.

1-{5-[4-(4-Циано-2-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 7,59 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,36 (д, 1Н), 4,13-3,95 (м, 4Н), 3,26-3,22 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 504,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₆ F ₃ N ₃ O ₅ S, 503,45).

Пример 107.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[(1H-тетразол-3-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 7,59 (с, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,36 (д, 1Н), 4,62 (уш.с, 2Н), 3,31 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 501,9 (рассчитано для C ₂₁ H ₁₄ F ₃ N ₇ O ₃ S, 501,44).

Пример 108.

4-(2-Фтор-4-{4-оксо-2-[(1Н-тетразол-5-илметил)амино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,18 (с, 1Н), 7,91-7,97 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,14 (с, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 489,9 (рассчитано для C ₂₀ H ₁₁ F ₄ N ₇ O ₂ S, 489,41).

Пример 109.

4-(2-Метокси-4-{4-оксо-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,02 (уш.с, 1Н), 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,26-7,14 (м, 2Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 4,02 (дд, 2Н), 3,89-3,82 (м, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 3,50-3,36 (м, 2Н), 1,93 (кв, 2Н), 1,81-1,65 (м, 4Н), 1,51-1,35 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 532,2 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₄ F ₃ N ₃ O ₄ S, 531,55).

Пример 110.

4-(2-Фтор-4-{4-оксо-2-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этиламино]-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (м, 1Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,47-7,28 (м, 3Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 1,90 (кв, 2Н), 1,76-1,62 (м, 4Н), 1,47-1,33 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 520,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₁ F ₄ N ₃ O ₃ S, 519,51).

Пример 111.

4-(4-{2-[1-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}-2-метоксифенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 7,97 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,71-7,64 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 6,81-6,74 (м, 1Н), 4,33-4,30 (м, 1Н), 3,85-3,78 (м, 3Н), 3,73-3,67 (м, 2Н), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,11-3,09 (м, 2Н), 2,73-2,62 (м, 2Н), 2,45-2,26 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 1,88-1,80 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 547,0 (рассчитано для C ₂₆ H ₂₅ F ₃ N ₄ O ₄ S, 546,56).

Пример 112.

4-(2-Фтор-4-{2-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-иламино]-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонитрил

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,01 (д, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,47-7,28 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1Н), 4,33-4,28 (м, 1Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,68-2,59 (м, 2Н), 2,36-2,28 (м, 2Н), 2,24-2,10 (м, 2Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,82-1,74 (м, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 535,2 (рассчитано для C ₂₅ H ₂₂ F ₄ N ₄ O ₃ S, 534,53).

Пример 113.

Метиловый эфир 1-{5-[3-метокси-4-(4-метоксикарбонил-2-трифторметилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,37 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,20-7,14 (м, 3Н), 6,75 (д, 1Н), 4,69-4,64 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,89-3,82 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 3,59-3,41 (м, 2Н), 2,79-2,67 (м, 1Н), 2,15-2,09 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 579,3 (рассчитано для C ₂₇ H ₂₅ F ₃ N ₂ O ₇ S, 578,56).

Пример 114.

4-{4-[2-(3-Гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксо-4Н-тиазол-5-илиденметил]-2-метоксифенокси}-3-трифторметилбензамид

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,25 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 4,00-3,90 (м, 2Н), 3,87-3,73 (м, 4Н), 3,71-3,56 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,80-1,59 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [М+1] ⁺ 522,3 (рассчитано для C ₂₄ H ₂₂ F ₃ N ₃ O ₅ S, 521,51).

Пример 115.

4-{2-Метокси-4-[4-оксо-2-(3-оксопиперазин-1-ил)-4Н-тиазол-5-илиденметил]фенокси}-3-трифторметилбензамид

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,22 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,53-3,46 (м, 2Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 521,0 (рассчитано для C ₂₃ H ₁₉ F ₃ N ₄ O ₅ S, 520,48).

Пример 116.

1-{5-[4-(4-Циано-2-трифторметилфенокси)-3-фторбензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 8,13 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,60-4,53 (м, 4Н), 3,62 (уш.с, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 492,2 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₃ F ₄ N ₃ O ₄ S, 491,42).

Пример 117.

2-[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]-5-[4-(2,4-бис-трифторметилфенокси)-3-метоксибензилиден]тиазол-4-он

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 8,08 (с, 1Н), 7,99-7,88 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45-7,32 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,35 (с, 4Н), 2,85 (с, 4Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 551,2 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₀ F ₆ N ₂ O ₅ S, 550,47).

Пример 118.

1-{5-[4-(2-Изопропилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

А. 4-(2-Изопропилфенокси)бензальдегид.

К смеси 4-фторбензальдегида (1,5 г, 12,08 ммоль) и 2-изопропилфенола (1,64 г, 12,08 ммоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (20 мл) добавляли гранулированный карбонат калия (3,7 г, 26,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150 °С в течение 18 ч и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната, насыщенным раствором соли, высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме, получая неочищенное масло. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (15% этилацетата в н-гептане), получая 4-(2-изопропилфенокси)бензальдегид в виде смолы (2,25 г, 77%).

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,91 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,45-7,33 (м, 1Н), 7,30-7,10 (м, 2Н), 7,07-9,96 (м, 3Н), 3,15 (дт, 1Н), 1,20 (д, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 241,2 (рассчитано для C ₁₆ H ₁₆ O ₂ , 240,30).

B. 5-[4-(2-Изопропилфенокси)бензилиден]-2-тиоксотиазолидин-4-он.

Указанное в заголовке соединение получали, используя роданин и 4-(2-изопропилфенокси)бензальдегид согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,68-7,55 (м, 3Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,33-7,20 (м, 2Н), 7,02 (д, 3Н), 3,11-3,04 (м, 1Н), 1,15 (д, 6Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 356,1 (рассчитано для C ₁₉ H ₁₇ NO ₂ S ₂ , 355,48).

C. 5-[4-(2-Изопропилфенокси)бензилиден]-2-метилсульфанилтиазол-4-он.

К раствору 5-[4-(2-изопропилфенокси)бензилиден]-2-тиоксотиазолидин-4-она (0,4 г, 1,12 ммоль) в этаноле (14 мл) добавляли CH ₃ I (0,32 г, 2,25 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,17 г, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли воду (40 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, получая 5-[4-(2-изопропилфенокси)бензилиден]-2-метилсульфанилтиазол-4-он в виде твердого вещества желтого цвета (0,42 г, 94%)

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,82 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,46 (дд, 1Н), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,02 (д, 3Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,82 (с, 3Н), 1,15 (д, 6Н)

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 370,0 (рассчитано для C ₂₀ H ₁₉ NO ₂ S ₂ , 369,50).

D. 1-{5-[4-(2-Изопропилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновую кислоту получали из 5-[4-(2-изопропилфенокси)бензилиден]-2-метилсульфанилтиазол-4-она и азетидин-3-карбоновой кислоты и заменяя MeCN на ДМФА, как описано в примере 5С.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 7,72 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 7,03-6,96 (м, 3Н), 4,64-4,48 (м, 4Н), 3,72-3,61 (м, 1Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 1,24 (д, 7Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 423,1 (рассчитано для C ₂₃ H ₂₂ N ₂ O ₄ S, 422,50).

Пример 119.

1-{5-[3-Метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновая кислота

А. 3-Метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензальдегид получали из 4-фтор-3-метоксибензальдегида и 2-трифторметилфенола, как описано в примере ХХХА.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CDCl ₃ ) δ 9,94 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 296,2 (рассчитано для C ₁₅ H ₁₁ F ₃ O ₃ , 296,24).

B. 5-[3-Метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-2-тиоксотиазолидин-4-он получали согласно общей методике В.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,77 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,34-7,10 (м, 5Н), 6,87 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 412,0 (рассчитано для C ₁₈ H ₁₂ F ₃ NO ₃ S ₂ , 411,42).

C. 5-[3-Метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-2-метилсульфанилтиазол-4-он получали из 5-[3-метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-2-тиоксотиазолидин-4-она и CH ₃ I согласно примеру ХХХС.

¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,90 (с, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,34-7,24 (м, 2Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 3,80-3,83 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 426,0 (рассчитано для C ₁₉ H ₁₄ F ₃ NO ₃ S ₂ , 425,45).

D. 1-{5-[3-Метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-4-оксо-4,5-дигидротиазол-2-ил}азетидин-3-карбоновую кислоту получали из 5-[3-метокси-4-(2-трифторметилфенокси)бензилиден]-2-метилсульфанилтиазол-4-она и азетидин-3-карбоновой кислоты и заменяя MeCN на ДМФА, как описано в примере 5С.

¹ Н ЯМР (400 МГц, CD ₃ OD) δ 7,82 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 7,09 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 4,60-4,53 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,66-3,64 (уш.с, 1Н);

LC/MS (m/z) [M+1] ⁺ 479,1 (рассчитано для C ₂₂ H ₁₇ F ₃ N ₂ O ₅ S, 478,44).

D) Общее введение, составление лекарственной формы и дозировки.

Соединения по изобретению являются обратными агонистами ERR- α и поэтому могут быть использованы для лечения, профилактики или ингибирования развития состояний, опосредуемых ERR- α, включая, но не ограничиваясь ими, анкилозирующий спондилит, артериосклероз, артрит (такой как ревматоидный артрит, инфекционный артрит, детский артрит, псориатический артрит, реактивный артрит), связанные с костями заболевания (включая заболевания, связанные с остеогенезом), рак молочной железы (включая виды, нечувствительные к антиэстрогеновой терапии), сердечно-сосудистые нарушения, связанное с хрящом заболевание (такое как повреждение/потеря хряща, дегенерация хряща и таковые, связанные с формированием хряща), хондродисплазию, хондросаркому, хроническое повреждение спины, хронический бронхит, хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническое обструктивное заболевание легких, диабет, нарушения гомеостаза энергии, подагру, псевдоподагру, липидные нарушения, метаболический синдром, множественную миелому, ожирение, остеоартрит, несовершенный остеогенез, остеолитический костный метастаз, остеомаляцию, остеопороз, болезнь Педжета, периодонтальное заболевание, ревматическую полимиалгию, синдром Рейтера, туннельный синдром, гипергликемию, повышенный уровень глюкозы крови и резистентность к инсулину и другие нарушения, заболевания или состояния, связанные с ними.

Изобретение характеризует способ лечения пациента, страдающего опосредуемым ERR- α заболеванием, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению. В частности, изобретение также относится к способу лечения или ингибирования развития рака молочной железы, артрита, воспалительного заболевания дыхательных путей или нарушений обмена веществ и связанных с этим симптомов или осложнений у пациента, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению.

Настоящее изобретение включает пролекарства соединений по изобретению. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению термин "введение" охватывает лечение различных описанных нарушений конкретно раскрытым соединением или соединением, которое не может быть конкретно раскрыто, но которое преобразуется в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать как полиморфы и также включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.

Если способы получения соединений согласно изобретению приводят к смесям стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или как индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, либо стереоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры стандартными методами, такими как образование стереоизомерных пар путем получения соли с оптически активным основанием с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободной кислоты. Соединения могут также быть разделены путем образования сложных эфиров или амидов стереоизомеров с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием колонки для хиральной ВЭЖХ. Следует понимать, что все стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры, цис-транс-изомеры и энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.

Е) Применение.

1. Дозировки.

Специалист в области лечения нарушений, заболеваний или состояний, опосредуемых ERR- α, может определить эффективное

суточное количество на основании результатов испытаний, представленных далее, и другой информации. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения по изобретению, конкретного подвергаемого лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое пациент может получать, в соответствии со своими общими знаниями. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения согласно настоящему изобретению. Эффективные диапазоны суточных количеств, указанные в описании, являются поэтому только приблизительными рекомендуемыми для осуществления настоящего изобретения.

Предпочтительно в способе лечения ERR- α-нарушений, описанных в настоящем изобретении, с использованием любого из соединений, определенных в описании, лекарственная форма будет содержать фармацевтически приемлемый носитель, содержащий от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг; конкретно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000 мг и более конкретно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг соединения и может быть составлена в любую форму, подходящую для выбранного способа введения. Дозировки, однако, могут варьировать в зависимости от требования пациентов, тяжести подвергаемого лечению состояния и используемого соединения. Может быть использовано либо введение один раз в сутки, либо постпериодическое введение.

Фармацевтические композиции по изобретению содержат на стандартную лекарственную форму, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п., от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг/кг/сутки (конкретно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг/сутки и более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки), и их можно давать в дозе от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг/сутки (конкретно от приблизительно 0,01 до приблизительно 2 мг/кг/сутки, более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мг/кг/сутки и еще более конкретно от приблизительно 0,5 до приблизительно 1 мг/кг/сутки).

Предпочтительно эти композиции находятся в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, сухие порошки для восстановления или ингаляции, гранулы, таблетки для рассасывания, стерильные парентеральные растворы или суспензии, отмеренные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, аутоинжекторные устройства или суппозитории для введения пероральным, внутриносовым, подъязычным, внутриглазным, чрескожным, парентеральным, ректальным, вагинальным путем, с помощью сухого порошкового ингалятора или другими средствами ингаляции или вдувания. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть адаптирована для получения препарата депо для внутримышечной инъекции.

Для получения твердых фармацевтических композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами для таблетирования, такими как разбавители, связующие, адгезивы, дезинтеграторы, лубриканты, антиадгезивы и глиданты. Подходящие разбавители включают, но не ограничены ими, крахмал (т.е. кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизован), лактозу (гранулированную, высушенную распылением или безводную), сахарозу, разбавители на основе сахарозы (кондитерский сахар; сахароза плюс приблизительно 7-10 мас.% инвертированного сахара; сахароза плюс приблизительно 3 мас.% модифицированных декстринов; сахароза плюс инвертированный сахар, приблизительно 4 мас.% инвертированного сахара, приблизительно от 0,1 до 0,2 мас.% кукурузного крахмала и стеарат магния), декстрозу, инозит, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (т.е. микрокристаллическую целлюлозу AVICEL ™, доступную от FMC Corp.), дикальцийфосфат, дигидрат сульфата кальция, тригидрат лактата кальция и т.п. Подходящие связующие и адгезивы включают, но не ограничены ими, аравийскую камедь, гуаровую камедь, трагакантовую камедь, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмал и производные целлюлозы (т.е. метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.), растворимые или диспергируемые в воде связующие (т.е. альгиновую кислоту и ее соли, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу [т.е. TYLOSE ™, доступную от Hoechst Celanese], полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, поливинилпирролидон, полиметакрилаты и прежелатинизированный (пептизированный) крахмал) и т.п. Подходящие дезинтеграторы включают, но не ограничены ими, крахмалы (кукурузный, картофельный и т.д.), натриевые гликоляты крахмала, пептизированные крахмалы, глины (алюмосиликат магния), целлюлозу (такую как сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, пептизированные крахмалы (т.е. кукурузный крахмал и т.д.), камеди (т.е. агар, гуар, смолу рожкового дерева, карайя, пектин и трагакант), поперечно-сшитый поливинилпирролидон и т.п. Подходящие лубриканты и антиадгезивы включают, но не ограничены ими, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, воски с тальком, стеаровет, борную кислоту, хлорид натрия, DL-лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и т.п. Подходящие глиданты включают, но не ограничены ими, тальк, кукурузный крахмал, диоксид кремния (т.е. диоксид кремния CAB-O-SIL ™, доступный от Cabot, диоксид кремния SYLOID ™, доступный от W.R. Grace/Davison, и диоксид кремния AEROSIL ™, доступный от Degussa) и т.п. К твердым лекарственным формам для жевания могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы для улучшения приятного вкуса пероральной лекарственной формы. Дополнительно, к твердой лекарственной форме могут быть добавлены или нанесены на нее красители и покрытия для простоты идентификации лекарственного средства или в эстетических целях. Эти носители составляют с фармацевтически активным ингредиентом для обеспечения точной, адекватной дозы фармацевтически активного ингредиента с терапевтическим профилем высвобождения.

Обычно эти носители смешивают с фармацевтически активным ингредиентом, образуя твердую композицию предварительного состава, содержащую гомогенную смесь фармацевтически активной формы согласно настоящему изобретению, или ее фармацевтически приемлемой соли. Обычно предварительный состав получают одним из трех общих способов: (а) мокрая грануляция, (b) сухая грануляция и (с) сухое смешение. Применительно к этим композициям предварительного состава термин "гомогенный" означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции так, чтобы композиция могла быть легко разделена на такие одинаково эффективные лекарственные формы, как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую композицию предварительного состава затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, могут также быть составлены в форме многослойных таблеток или пилюль для обеспечения продуктов замедленного или двойного высвобождения. Например, таблетка или пилюля двойного высвобождения могут включать внутренний компонент и внешний компонент, причем последний в форме покрытия по отношению к первому. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия разложению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или обеспечивает его отсроченное высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, включая множество полимерных материалов, таких как шеллак, ацетилцеллюлоза (т.е. фталат ацетилцеллюлозы, триметилат ацетилцеллюлозы), фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата, сополимеры метакрилата и метилметакрилата и т.п. Таблетки замедленного высвобождения могут также быть получены нанесением пленочного покрытия или мокрой грануляцией с использованием малорастворимых или нерастворимых веществ в растворе (которые для мокрой грануляции действуют как связующие) или низкоплавких твердых частиц в расплавленной форме (которые в случае мокрой грануляции могут захватывать активный ингредиент). Эти материалы включают природные и синтетические полимерные воски, гидрированные масла, жирные кислоты и спирты (т.е. пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и т.п.), эфиры жирных кислот металлических мыл и другие приемлемые материалы, которые могут быть использованы для грануляции, покрытия, захвата или другого ограничения растворимости активного ингредиента в целях достижения пролонгированного или замедленного высвобождения продукта.

Жидкие формы, в которые новые композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для перорального введения или введения инъекцией, включают, но не ограничены ими, водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные камеди, такие как гуммиарабик, агар, альгинат (т.е. альгинат пропилена, альгинат натрия и т.п.), гуар, карайя, смола рожкового дерева, пектин, трагакант и ксантановая камедь, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, и их комбинации, синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, карбомер (т.е. карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль; глины, такие как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит, и другие фармацевтически приемлемые суспендирующие агенты, такие как лецитин, желатин или т.п. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничены ими, докузат натрия, лаурилсульфат натрия, полисорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксамер 188, полиоксамер 235 и их комбинации. Подходящие дефлокулирующие или диспергирующие агенты включают лецитины фармацевтического качества. Подходящий флоккулирующий агент (коагулятор) включает, но не ограничен ими, простые нейтральные электролиты (т.е. хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), высокозаряженные нерастворимые полимеры и полиэлектролиты, растворимые в воде двухвалентные или трехвалентные ионы (т.е. соли кальция, алюминия или сульфаты, цитраты и фосфаты (которые можно использовать совместно в лекарственных формах в качестве буферов рН и коагуляторов). Подходящие консерванты включают, но не ограничены ими, парабены (т.е. метил, этил, н-пропил и н-бутил), сорбиновую кислоту, тимеросал, соли четвертичного аммония, бензиловый спирт, бензойную кислоту, хлоргексидина глюконат, фенилэтанол и т.п. Существует много жидких носителей, которые могут быть использованы в жидких фармацевтических лекарственных формах, однако жидкий носитель, который используется в конкретной лекарственной форме, должен быть совместим с суспендирующим агентом(агентами). Например, неполярные жидкие носители, такие как эфиры жирных кислот, и масляные жидкие носители лучше всего используются с суспендирующими агентами, такими как поверхностно-активные вещества с низким ГЛБ (HLB) (гидрофильно-липофильный баланс), гекторит стеаралкония, не растворимые в воде смолы, не растворимые в воде пленкообразующие полимеры и т.п. Наоборот, полярные жидкости, такие как вода, спирты, многоатомные спирты и гликоли, лучше всего используются с суспендирующими агентами, такими как поверхностно-активные вещества с высоким ГЛБ, силикаты глин, смолы, растворимые в воде производные целлюлозы, растворимые в воде полимеры и т.п. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Изотонические препараты, которые, как правило, содержат подходящие консерванты, используются, когда желательно внутривенное введение.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в интраназальную лекарственную форму путем топического применения подходящих интраназальных носителей или трансдермальных кожных пластырей, композиции которых известны специалисту в данной области. Для применения в форме трансдермальной системы доставки введение терапевтической дозы, конечно, должно быть непрерывным, а не периодическим в ходе всего режима введения.

Соединения согласно настоящему изобретению можно также вводить в форме липосомных систем доставки, таких как малые униламеллярные везикулы, большие униламеллярные везикулы, мультиламеллярные везикулы и т.п. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолины и т.п.

Суточная доза фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может варьировать в широких пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 5000 мг; предпочтительно доза находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг в сутки для среднего человека. Для перорального введения композиции предпочтительно используют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 или 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования введения подвергаемому лечению пациенту. Преимущественно соединение согласно настоящему изобретению можно вводить в однократной суточной дозе или общую суточную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки.

Для специалиста в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений по изобретению или их фармацевтической композиции варьирует в зависимости от желаемого эффекта. Поэтому оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистом и могут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, эффективности препарата и стадии болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с получающим лечение пациентом, включая возраст, массу тела, режим питания пациента и время введения, вызывают потребность в регулировке дозы для обеспечения адекватного терапевтического уровня. Вышеуказанные дозы являются, таким образом, примерными для среднего случая. Могут, конечно, иметь место индивидуальные случаи, когда требуются более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие диапазоны входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению можно вводить в любой из описанных выше композиций и в соответствии с любым из описанных выше режимов введения или посредством композиций и режимов введения, известных из уровня техники, всякий раз, когда для нуждающегося в этом пациента требуется использование соединений по изобретению в качестве обратных агонистов ERR- α.

2. Лекарственные формы.

Для получения фармацевтических композиций по изобретению одно или более соединений формулы (I) или их солей в качестве активного ингредиента тесно смешивают с фармацевтическим носителем согласно обычным фармацевтическим методикам компаундирования, причем носитель может принимать широкую разновидность форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, пероральной или парентеральной). Подходящие фармацевтически приемлемые носители известны из уровня техники. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей могут быть найдены в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном American Pharmaceutical Association и Pharmaceutical Society of Great Britain.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различные фармацевтические формы в целях введения. Способы составления фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al. и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; опубликованных Marcel Dekker, Inc.

3. Комбинированная терапия.

Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими фармацевтически активными средствами. Такие средства включают антагонисты ERR- α, модуляторы глюкокиназы, антидиабетические средства, другие липидпонижающие средства, прямые ингибиторы тромбина (DTI), а также липидпонижающие средства, такие как статиновые лекарственные средства и фибраты.

Антагонисты ERR- α включают, например, все соединения, раскрытые в US-2006-0014812-A1, особенно соединения формулы

в которой n=0 или 1;

Z обозначает -O-, -S-, > NH или > NR ^a , где R ^a обозначает алкил, циклоалкил, фенил или гетероциклоалкил;

X обозначает арильную или гетероарильную группу;

R ³ обозначает -Н или -О-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, галогена, -CN, -О-алкила и -N(R ^w )R ^x , где R ^w и R ^x обозначают, каждый независимо, -Н или алкил;

R ⁴ выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, -O-алкила, -CN, -NO ₂ и –COOH; и

R ⁵ и R ⁶ обозначают, каждый независимо, -CN; -COOH или фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -СОО-алкила, -(С=O)алкила, -(S=(О) _m )арила, где m=0, 1 или 2, циклоалкила, гетероциклоалкила, -(С=O)фенила, гетероарила и -(С=O)гетероциклоалкила; или

R ⁵ и R ⁶ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют необязательно бензоконденсированный гетероциклоалкил или циклоалкил;

причем каждый такой фрагмент незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН; =O; =S; алкила, необязательно замещенного -ОН, -O-алкилом, фенилом, -NH ₂ , -NH(алкил), -N(алкил) ₂ , галогеном, -CF ₃ , -COOH или -СОО-алкилом; -О-алкила; фенила; -O-фенила; бензила; -O-бензила; циклоалкила; -О-циклоалкила; -CN; -NO ₂ ; -N(R ^y )R ^z , где R ^y и R ^z , каждый независимо, обозначают -Н, алкил или -(С=O)алкил или R ^y и R ^z вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, в котором один кольцевой атом углерода необязательно заменен > O, > NH или > N-алкилом и где один кольцевой атом углерода необязательно замещен -ОН или =O; -(С=O)N(R ^y )R ^z ; -(N-R ^t )SO ₂ -алкила, где R ^t обозначает -Н или алкил; -(С=O)алкила; -(S=(О) _n )алкила, где n=0, 1 или 2; -SO ₂ N(R ^y )R ^z , где R ^y и R ^z определены выше; -SCF ₃ ; галогена; -CF ₃ ; -OCF ₃ ; -COOH и -COO-алкила;

или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически активный метаболит такого соединения.

Средства против ожирения могут быть классифицированы в несколько категорий на основании их механизма действия. Эти средства включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), агонисты серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы липазы поджелудочной железы, агонисты β3-адренорецептора, антагонисты NPY, агонисты рецептора меланокортина, лептин-направленные средства, антагонисты СВ1 (например, римонабант), ингибиторы обратного захвата моноамина (например, сибутрамин) и ингибиторы липазы (например, орлистат).

Сообщалось, что средства, являющиеся агонистами серотонина, такие как дексфенфлурамин и фенфлурамин, вызывают нарушения работы клапанов сердца при их использовании в предписанной дозировке в комбинации с фентермином. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) обычно используют для лечения депрессии. Эти средства включают флуоксетин (Прозак), пароксетин, флувоксамин и сертралин.

Примеры модуляторов серотонина приведены ниже.

(А) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI).

1. Циталопрам (1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, также известный как циталопрам гидробромид (USAN), ниталопрам, ниталапрам, ZD 211, LU 10171, Lu10-171, LU 10171-В, CIPRAMIL, SEROPRAM, CIPRAM, ELOPRAM, LUPRAM, SEPRAM, PRISDAL или CELEXA).

2. Флуоксетин (бензолпропанамин, N-метил-гамма-[4-(трифторметил)фенокси]-, ( ±) гидрохлорид, также известный как LY 110140, RENEURON, SARAFEM или PROZAC).

3. Флувоксамин (5-метокси-1-(4-(трифторметил)фенил)-1-пентанон(Е)-О-(2-аминоэтил)оксим, также известный как флувоксамин малеат (USAN), DU 23000, MK 264, SME 3110, FEVARIN, FLOXYFRAL, LUVOX, DUMYROX, DUMIROX, FLAVOXYL, FAVERIN или DEPROMEL).

4. Инделоксазин ((+,-)-2-((индел-7-илокси)метил)морфолин, также известный как иделоксазин, YM 08054, CI 874, ELEN или NOIN).

5. Пароксетин гидрохлорид ((3S,4R)-3-((1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)пиперидин гидрохлорид или пиперидин, 3-((1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-, (3S-транс)-, также известный как FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060A, NNC 207051, SI 211103, CASBOL, SEROXAT, AROPAX, PAXIL, TAGONIS, FROSINOR, DEROXAT, SEREUPIN, MOTIVAN или PAXIL CR).

6. Сертралин (1-нафталинамин, 4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-, (1S-цис)- или 1-нафталинамин, 4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-, (1S-цис), также известный как СР 51974, СР 51974 01, AREMIS, BESITRAN, GLADEM, LUSTRAL, SERAD, SERLAIN, SERLIFT, TATIG или ZOLOFT).

7. Тианептин (7-((3-хлор-6,11-дигидро-6-метилдибензо(с,f)(1,2)тиазепин-11-ил)амино)гептановой кислоты S,S-диоксид, также известный как S 1574 или STABLON).

8. Центпропазин (1-(п-пропионилфенокси)-3-(Nsup(4)-фенилпиперазинил)пропан-2-ол).

9. Пароксетин (система доставки лекарственного средства GEOMATRIX) (пиперидин, 3-((1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-, (3S-транс)-, также известный как пароксетин, GEOMATRIX, PAXIL CR).

10. Эсциталопрам ((1S)-1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил или 5-изобензофуранкарбонитрил, 1-(3-(диметиламино)пропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-, (S)-, также известный как эсциталопрам, ксалат (USAN), циталопрам, (S)(+)-циталопрам, LU 26042, LU 26054, Lu26-054 или CIPRALEX).

11. Литоксетин (4-[(2-нафталинил)метокси]пиперидин, также известный как SL 810385).

12. (S)-флуоксетин ((S)-N-метил-гамма-(4-(трифторметил)фенокси)бензолпропанамин).

13. Церикламин ((+,-)-3,4-дихлор-бета-(диметиламино)-бета-метилбензолпропанол, также известный как JO 1017 (+,-), JO 1239 (-) или JO 1240 (+)).

14. Дапоксетин ((+)-(S)-N,N-диметил-альфа-(2-(1-нафтилокси)этил)бензиламин HCl, также известный как LY-210448 или LY-243917).

15. Производные 6-нитрохипазина.

16. Ряд замещенных 6-нитрохипазинов (Pharmaprojects No. 3391).

17. AAL 13 (2-(4-(3-хлорпропил)-1-пиперазинил)хинолин).

18. Терапия депрессии (Vita Invest, Spain).

19. DUP 631 (C ₁₃ H ₂₃ NO ₂ S).

20. FI 4503 (Ferrer, Spain).

21. Ряд индолилциклогексиламинов (Pharmaprojects No. 6443, American Home Products).

22. LY 280253 (N-метил-N-[3-[4-(метилтио)фенокси)-3-фенилпропил]амин).

23. LY 285974 (Lilly).

24. Омилоксетин (этанон, 2-((3R,4S)-3-((1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил)-4-(4-фторфенил)-1-пиперидинил)-1-(4-фторфенил)-, rel-, также известный как FI-4500, FI-4501, FI-4503.

25. WF 31 (8-метил-2бета-пропаноил-3бета-(4-(1-метилэтил)фенил)-8-азабицикло[3.2.1]);

(B) Агонисты и частичные агонисты серотонина.

1. Дексфенфлурамин.

2. Фенфлурамин.

(C) Ингибитор обратного захвата серотонина с активностью агониста серотонина.

1. EMD-68843 (2-бензофуранкарбоксамид, 5-(4-(4-(5-циано-1Н-индол-3-ил)бутил)-1-пиперазинил)-, также известный как SB-659746-А).

2. ОРС-14523 (2(1Н)-хинолинон, 1-(3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидро-5-метокси).

3. Вилазодон (5-{4-[4-(5-циано-3-индолил)бутил]-1-пиперазинил}бензофуран-2-карбоксамид, также известный как EMD 68843 или SB 659746A).

4. Ряд конденсированных тиазолов (3-(бензо(b)тиофен-3-ил)-5,6-дигидроимидазо(2,1-b)тиазолмоногидробромид дигидрат, Pharmaprojects No. 5274, Abbott).

5. VN-2222 (VN-8522, Vita Invest, Spain).

Предпочтительные примеры модуляторов серотонина включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, инделоксазин, пароксетин гидрохлорид, сертралин, тианептин, центпропазин, пароксетин, эсциталопрам и литоксетин.

Далее приведены также средства против ожирения, пригодные для методов комбинированной терапии согласно настоящему изобретению.

(А) Амилин и аналоги амилина.

1. Прамлинтид (L-лизил - L-цистеинил - L-аспарагинил - L-треонил - L-аланил - L-треонил - L-цистеинил - L-аланил - L-треонил - L-глутаминил - L-аргинил - L-лейцил - L-аланил - L-аспарагинил - L-фенилаланил - L-лейцил - L-валил - L-гистидил -L-серил - L-серил - L-аспарагинил - L-аспарагинил - L-фенилаланилглицил - L-пролил - L-изолейцил - L-лейцил - L-пролил - L-пролил - L-треонил - L-аспарагинил - L-валилглицил - L-серил - L-аспарагинил - L-треонил - L-тирозинамид циклический (2-7)-дисульфид, также известный как прамлинтид ацетат, АС 137, АСО 137, АС 0137, SYMLIN, Трипроамилин или NORMYLIN).

2. Агонисты амилина.

3. АСО 253 (АС 253, GG 747, GR 1150747A или ANTAM).

(B) Цилиарные нейротрофические факторы (CNTF).

1. AXOKINE.

2. ПЭГ-AXOKINE.

3. Пептидный миметик цилиарного нейротрофического фактора (миметик CNTF, также известный как MYELOS).

4. Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF Fidia, Italy).

(C) Глюкагоноподобный пептид-1.

1. АС 2993 (также известный как эксендин-4, АС 2993 LAR, Medisord Exendin, AC 2993, Medisorb или эксендин-4, амилин).

2. Эксендин 4 (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амид, также известный как АС 2993, AC 2993 LAR, Медисорд Эксендин или АС 2993, Медисорб).

3. GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-17-36 амид).

4. Препарат на основе глюкагоноподобного пептида-1 для введения через слизистую оболочку ротовой полости.

5. Эксендин 3 (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амид).

(D) Лептин и миметики лептина.

1. Лептин (2-е поколение).

2. Агонисты лептина.

3. Модуляторы экспрессии лептина.

4. Модуляторы сигнального пути лептина.

5. Модулятор лептина.

6. Лептин (IC Innovations, UK).

7. Рецептор лептина, моноклональные антитела.

8. Рекомбинантный нативный лептин.

9. LY-355101.

10. Лептин, амилин.

(E) Агонист рецептора меланокортина (МС4).

1. НР-228 (глицинамид, N-ацетил - L-норлейцил - L-глутаминил - L-гистидил - D-фенилаланил - L-аргинил - D-триптофил-).

2. Агонист рецептора меланокортина-4 (Palatin, USA).

3. Агонист рецептора меланокортина-4 (Pharmacopeia, Roche).

4. Агонист МС-4 (Millennium, Chiron).

5. Агонист меланокортина-4 (Melacure Therapeutics, Sweden).

6. Модуляторы рецептора меланокортина (Pharmaprojects No. 5224, Neurocrine Biosciences, US).

7. Pharmaprojects No. 5967, Trega/Novartis.

(F) Антагонисты NPY.

1. AXC 0216.

2. AXC 1829.

3. SA-0204 (антагонист нейропептида Y, стимулятор апоптоза, модулятор метаболизма липидов).

4. Альфа-тринозит (D-миоинозит, 1,2,6-трис-(дигидрофосфат), также известный как РР-56).

5. Н 40922 (Н 409/22).

6. BMS-192548 (1,11 (4Н,5Н)-нафтацендион,2-ацетил-4а,12а-дигидро-3,4а,10,12,12а-пентагидрокси-8-метокси-, TAN 1612 изомер).

7. Аланекс (1,4-бис-{(4-амино-6-метоксифениламино-1,2-дигидро-1,3,5-триазин-2-ил)-4-феноксиметил}бензол, производные нейропептида Y).

8. PD-160170 (6-(2-изопропилбензолсульфонил)-5-нитрохинолин-8-иламин).

9. Производные 2,4-диаминопиридина (6-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-4-морфолино-2-(3-(2-пропенилоксикарбониламино)бензиламино)пиридин, Pharmaprojects No. 5618, Banyu/Merck).

10. Аналоги арпромидина.

11. Антагонист нейропептида Y (Pharmaprojects No. 4990, Pfizer).

12. 4-Метилзамещенные бензимидазолы (антагонист NPY-1, антагонист NPY-2).

13. LY-366337 (антагонист нейропептида Y1).

14. S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (все антагонисты нейропептида Y1/5).

15. Антагонист нейропептида Y (подтипы 1 и 5) и антагонист рецептора галанина (Pharmaprojects No. 4897, Bristol-Myers Squibb).

16. Производные бензиламина (1-арилпиперазинил-1-алкилоксифенил-4-алкилциклоалканы).

17. J-104870 (антагонист нейропептида Y1, подавитель аппетита).

18. LY-357897 (антагонист нейропептида Y1).

19. Антагонист нейропептида Y1 (Pfizer/Neurogen).

20. SR-120107A (антагонист нейропептида Y1).

21. BIBO-3304 ((R)-N-((4-(аминокарбониламинометил)фенил)метил)-N2-(дифенилацетил)аргининамид трифторацетат).

22. BIBP 3226 ((R)-N-(4-((аминоиминометил)амино)-1-((((4-гидроксифенил)метил)амино)карбонил)бутил)-альфа-фенилбензолацетамид или бензолацетамид, N-((1R)-4-((аминоиминометил)амино)-1-((((4-гидроксифенил)метил)амино)карбонил)бутил)-альфа-фенил-).

23. SR 120819A (бензолпропанамид, N-(1-((4-((((4-((диметиламино)метил)циклогексил)метил)амино)иминометил)фенил)метил)-2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил)-альфа-((2-нафталинилсульфонил)амино)-, (альфа-R-(N(R*(цис)), альфа-R*))-).

24. NGD-95-1 (CP-422935, NGD 951).

25. Соединения с бензазепиновыми ядрами (антагонист нейропептида Y1).

26. Антагонист нейропептида Y1 (Yamanouchi Pharmaceutical).

27. GI-264879A (антагонист нейропептида Y1).

28. GW-1229 ([2',4], [2,4']гомодимер Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH ₂ , где Dpr обозначает диаминопропионовую кислоту, также известную как 1229U91, MN-24, GR-231118).

29. BIIE-0246 (циклопентанацетамид, N-[(1S)-4-[(аминоиминометил)амино]-1-[[[2-(3,5-диоксо-1,2-дифенил-1,2,4-триазолидин-4-ил)этил]амино]карбонил]бутил]-1-[2-[4-(6,11-дигидро-6-оксо-5Н-дибенз[b,е]азепин-11-ил)-1-пиперазинил]-2-оксоэтил]-).

30. Антагонист нейропептида Y2 (Neurogen, USA).

31. Производные амида (антагонист нейропептида Y5).

32. Агонист и антагонист нейропептида Y - подтипы 1 и 5 (Schering-Plough).

33. N-(сульфонамидо)алкил-[3а,4,5,9b-тетрагидро-1Н-бензо[е]индол-2-ил]амин (RWJPRI).

34. Антагонист нейропептида Y5 (Novartis).

35. Антагонист нейропептида Y5 (Pfizer/Neurogen).

36. Антагонист нейропептида Y5 на основе пирроло[3,2-d]пиримидина.

37. CGP-71683 (Pharmaprojects No. 5651, CGP-71683A).

38. Агонист/антагонист нейропептида Y5 (Pharmaprojects No. 5664, Bayer).

(G) Антагонисты рецептора гистамина Н3.

1. GT-2331 (3-((1R,2R)-2-(5,5-диметил-l-гексинил)циклопропил)-1Н-имидазол, также известный как PERCEPTIN).

2. Ципроксифан (циклопропил-(4-(3-1Н-имидазол-4-ил)пропилокси)фенил)метанон, также известный как ВР 2359 или соединение 359).

3. Соединение 421 (производное имидазоилпропанола, INSERM (France)/Bioprojet).

4. FUB 181 (простой 3-(4-хлорфенил)пропил-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропиловый эфир).

5. GR 175737 (3-((4-хлорфенил)метил)-5-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-1,2-оксадиазол).

6. GT 2227 (4-(6-циклогексил-3(Z)-гексенил)имидазол малеат).

7. GT 2394 ((1R,2R-(транс-2-имидазол-4-илциклопропил)(циклогексилметокси)карбоксамид).

8. GT-2016 (пиперидин, 1-(5-циклогексил-1-оксопентил)-4-(1Н-имидазол-4-ил)-).

9. Имопроксифан (1-(4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)пропокси)фенил)этан-1-он оксим).

10. Импентамин (Berlin Free University).

11. Антагонист Н3 Abbott Laboratories для синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD).

12. Антагонист Н3 Gliatech (USA) для расстройства пищевого поведения.

13. Ряд новых карбаматов как производные 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропанолов с N-алкильной цепью.

14. Ряд аналогов с нейтральным линкером, приводящим к 4-(1Н-имидазол-4-илметил)бензолам.

15. Мочевина, N-4-(1Н-имидазол-4-илметил)фенилметил-N'-(3,5-дихлорфенил)-, моногидрохлорид.

16. Sch-50971 (1Н-имидазол, 4-[(3R,4R)-4-метил-3-пирролидинил]-).

17. Тиоперамид (N-[циклогексил-4-(1Н-имидазол-4-ил)-1-пиперидинкарботиоамид, также известный как MR 12842).

18. UCL-1283 (University College London).

19. UCL-1390 (4-(3-(1Н-имидазол-4-ил)пропокси)бензонитрил).

20. UCL-1409 ((феноксиалкил)имидазолы).

21. UCL-1972 (University College London).

22. Веронгамин (бензолпропанамид, 3-бром-альфа-(гидроксиимино)-N-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-4-метокси-, (Е)-).

23. VUF-9153 (карбамимидотиокислота, [(4-хлорфенил)метил]-, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропиловый эфир, также известный как клобенпропит).

(Н) Ингибиторы липазы поджелудочной железы.

1. Орлистат (L-лейцин, N-формил-, 1-((3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил)додециловый эфир, (2S-(2альфа(R*),3бета))- или N-формил-L-лейцин (2S-(2альфа(R*),3бета))-1-((3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил)додециловый эфир, также известный как Орлипастат, RO 180647, Тетрагидролипстатин (THL), ксеникал или зеникал).

2. ATL 962 (также известный как AZM 119 или ализим).

3. GelTex (терапия против ожирения).

4. AZM-131 (Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research).

5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom/BioClin).

(I) Аналоги альфа меланоцитостимулирующего гормона.

1. Меланотан II (ацетил-норлейцил-аспартил-гистидил-D-фенилаланил-аргинил-триптофил-лизинамид C-4.2-N-6.7-лактам, также известный как МТ II).

2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 и MBU-29 (все описаны в WO 009827113).

3. Слитый токсин MSH (также известный как DAB389MSH, антимеланома, химера).

4. SHU-9119 (L-лизинамид, N-ацетил-L-норлейцил-L-альфа-аспартил-L-гистидил-3-(2-нафталинил)-D-аланил-L-аргинил-L-триптофил-, (2.fwdarw.7)-лактам, также известный как МВХ 36).

5. SHU-9005 (замещенное производное альфа-MSH).

6. ZYC-200 (альфа-MSH, Schepens/ZYCOS с системой кассеты экспрессии BIOTOPE).

(J) Смешанный ингибитор обратного захвата серотонина с активностью серотонина или альфа-адренергического антагониста.

1. Нефазодон (2-(3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)-5-этил-2,4-дигидро-4-(2-феноксиэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он, также известный как MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, SERZONE, DUTONIN, RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX или SERZONIL).

2. YM 992 ((S)-2-(((7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)метил)морфолин гидрохлорид или (S)-2-(((7-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)окси)метил)морфолин гидрохлорид, также известный как YM 35992).

3. А 80426 ((R)-N-метил-N-((1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-1-нафталинил)метил)-6-бензофуранэтанамин).

4. 5-НТ1А антагонист (Vita-Invest, Spain).

5. Метаболит нефазодона (Sepracor, USA).

6. Ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина 1А (Wyeth-Ayerst).

(K) Подавители аппетита, действующие через адренергические механизмы.

1. Бензфетамин.

2. Фенметразин.

3. Фентермин.

4. Диэтилпропион.

5. Мазиндол.

6. Сибутрамин.

7. Фенилпропаноламин.

8. Эфедрин.

(L) Смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и допамина.

1. BL-1834 (1-пропанамин, 3-дибенз(b,е)оксепин-11(6Н)-илиден-N,N-диметил).

2. NS-2389 или NS-2347 (GW-650250A, GW 650250).

3. (R)-сибутрамин.

4. NS-2359 (NeuroSearch, Denmark).

5. RTI-112, или RTI-113, или RTI-177 (8-азабицикло(3.2.1)октан-2-карбоновая кислота, 3-(4-хлор-3-метилфенил)-8-метил-, метиловый эфир, гидрохлорид, (1R,2S,3S,5S)).

6. BSF-74681 (Abbott).

7. Гиперфорин триметоксибензоат (IDN-5491).

(М) Смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и антагонист допамина.

1. SLV-310 (Solvay, Belgium).

2. EMD 86006 (3-(2-(3-(4-фторфенил)бензиламино)этокси)бензонитрил).

3. SLV 301 (Solvay).

(N) Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и серотонина (NSRI).

1. Милнаципран (циклопропанкарбоксамид, 2-(аминометил)-N,N-диэтил-1-фенил-, цис-(+/-)- или (+)-цис-2-(аминометил)-N-диэтил-1-фенилциклопропанкарбоксамид гидрохлорид, также известный как F-2207, F-2641, TN-912, DALCIPRAN, IXEL, MIDACIPRAN, MIDALCIPRAN, MILNACIPRAN SR, TOLEDOMIN).

2. Трамадол, Purdue (циклогексанол, 2-((диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-, цис-(+/-), также известный как TRAMADOL, Tramadol, CR или Toray).

3. Милнаципран (система доставки лекарственного средства, замедленное высвобождение).

4. Дулоксетин ((S)-N-метил-гамма-(1-нафталинилокси)-2-тиофенпропанамин или (+)-(S)-N-метил-гамма-(1-нафтилокси)-2-тиофенпропиламин гидрохлорид, также известный как LY 248686, дулоксетин оксалат, LY-223332, LY-223743, LY-223994, LY-227750, LY-227942, LY-228993, LY-248686, LY-264452, LY-264453, LY-267826.

5. Налтрексон + трамадол (морфинан-6-он,17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-, (5альфа)-, в смеси с циклогексанол, 2-((диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-, цис-(+/-)-, также известный как PTI-601, трамадол + налтрексон, Pain T).

6. (S) сибутрамин ((S)-1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)циклобутанметанамин).

7. Трамадол, Labopharm (циклогексанол, 2-((диметиламино)метил)-1-(3-метоксифенил)-, цис-(+/-), также известный как трамадол, контрамид).

8. F 98214TA (FAES, Spain).

9. S 33005 ((-)-1-(1-диметиламинометил-5-метоксибензоциклобутан-1-ил)циклопентанол).

10. Аналоги такрина, SIDR.

(О) Ингибиторы обратного захвата серотонина, норэпинефрина и допамина.

1. Сибутрамин (циклобутанметанамин,1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)- или 1-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-альфа-(2-метилпропил)циклобутанметанамин гидрохлорид моногидрат, также известный как моногидрат гидрохлорида сибутрамина, BTS-54354, BTS-54505, BTS-54524, KES-524, MERIDIA, REDUCTIL, RADUCTIL, REDUCTASE, PLENTY, ECTIVA).

2. Венлафаксин (циклогексанол, 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил], также известный как WY 45030, WY 45651, WY 45655, DOBUPAL, EFECTIN, EFEXOR, EFFEXOR, ELAFAX, VANDRAL, TREVILOR).

3. Венлафаксин XR (циклогексанол, 1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)-, гидрохлорид, также известный как EFFEXOR XR,1 EFFEXOR ER, EFFEXOR XL, EFFEXOR LP, DOBUPAL RETARD, VANDRAL RETARD, EFFEXOR-EXEL 75, EFEXOR XR, EFEXOR DEPOT, ELAFAX XR).

4. Венлафаксин (система доставки лекарственного средства, OROS пероральное контролируемое высвобождение, также известный как венлафаксин, OROS или EFEXOR XR).

5. (+)-Десметилсибутрамин (также известный как DDMS, Дидесметилсибутрамин - Сепракор).

6. BTS-74398 (1-[1-(3,4-дихлорфенил)циклобутил]-2-(3-диметиламинопропилтио)этанон, Abbott Pharmaprojects No. 6247).

7. Десметилвенлафаксин (Sepracor).

(Р) Средства подавления аппетита, действующие через механизмы допамина.

1. Апоморфин.

(Q) Селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина).

1. Ребоксетин ((2S)-rel-2-((R)-(2-этоксифенокси)фенилметил)морфолин или морфолин, 2-[(2-этоксифенокси)фенилметил]-, (R,S)-, метансульфонат, также известный как ребоксетин мезилат (USAN), FCE 20124, FCE 21684, PNU 155950E, EDRONAX, PROLIFT, VESTRA, IRENON, NOREBOX).

2. Томоксетин ((гамма.R)-N-метил-гамма-(2-метилфенокси)бензолпропанамин или (-)-N-метил-3-фенил-3-(о-толилокси)пропиламин гидрохлорид, также известный как LY 139603, LY 135252, LY 139602).

3. Гидроксинортриптилин ((Е)-10-11-дигидро-5-(3-(метиламино)пропилиден)-5Н-дибензо-(a,d)циклогептен-10-ол).

4. LY 368975 ((R)-N-метил-3-[2-(метилсульфанил)фенокси]-3-фенилпропиламин гидрохлорид).

(R) Комбинированные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и допамина.

1. Бупропион (1-(3-хлорфенил)-2-((1,1-диметилэтил)амино)-1-пропанон, также известный как бупропион гидрохлорид (USAN), бупропин, амфебутамон, BW 323U, WELLBUTRIN, QUOMEM или ZYBAN).

2. GW 320659 ((2S-(2альфа,3альфа,5альфа))-2-(3,5-дифторфенил)-3,5-диметил-2-морфолинол гидрохлорид, также известный как 1555, 1555U88, BW1555U88).

3. Гидроксибупропион (также известный как бупропион, R- или R-бупропион).

4. (-)Дидесметилсибутрамин (также известный как (S)-дидесметилсибутрамин, десметилсибутрамин, (-)-DDMS или MERIDIA (урогенитальный)).

(S) Смешанный ингибитор обратного захвата норэпинефрина и антагонисты другого нейромедиатора.

1. Зотепин (2-((8-хлордибензо(b,f)тиепин-10-ил)окси)-N,N-диметилэтиламин, также известный как LODOPIN, NIPOLEPT, ZOLEPTIL, ZOPITE, SETOUS, MAJORPIN).

2. MCI 225 (4-(2-фторфенил)-2-метил-6-(пиперазин-1-ил)-3а,7а-дигидротиено(2,3-d)пиримидин или 4-(2-фторфенил)-6-метил-2-пиперазинотиено[2,3-d]пиримидин гидрохлорид гидрат).

3. 75200 ((R*,R*)-(+,-)-3-фенил-1-((6,7,8,9-тетрагидронафто(1,2-d)-1,3-диоксол-6-ил)метил)пирролидин).

(Т) Комбинированные ингибиторы обратного захвата серотонина и антагонисты сигма-рецептора.

1. Е-5296 (Esteve, Spain).

2. Е-6276 (Esteve, Spain).

3. Е-5842 (пиридин, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутил)-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)).

4. Е 5826 (цитратная соль Е-5842).

(U) Модуляторы другого нейромедиатора с активностью ингибитора захвата серотонина или норэпинефрина.

1. Пирлиндол (1Н-пиразино(3,2,1-jk)карбазол, 2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-, также известный как CAS-125, Pyrazidol, pirazidol, LIFRIL, IMPLEMENTOR).

2. NS-2330 (NeuroSearch, Denmark).

3. VAN-H36 (Vita-Invest, Spain).

4. UR 1827 (2- (1-бензилпиперидин-4-ил)-1-[4-(5-метилпиримидин-4-иламино)фенил]-1-этанон).

(V) C-75 (ингибитор синтазы жирных кислот).

(W) S 15261 (2-(2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этиламино)этиловый эфир L-4-(2-(2-(9-флуоренил)ацетамидо)этил)бензойной кислоты).

(X) С 100В (нейротрофический фактор).

(Y) Стимуляторы функции разобщающего белка.

(Z) Агонисты холецистокинина.

(АА) Андрогены.

1. Дегидроэпиандростерон.

2. Производные дегидроэпиандростерона (такие как этиохоландион).

(ВВ) Тестостерон.

(СС) Анаболические стероиды (например, оксандролон).

(DD) Стероидные гормоны.

(ЕЕ) Ингибиторы амилазы.

(FF) Агонисты/миметики энтеростатина.

(GG) Антагонисты орексина/гипокретина.

(НН) Антагонисты урокортина.

(II) Агонисты бомбезина.

(JJ) Модуляторы протеинкиназы А.

(КК) Миметики релизинг-фактора кортикотропина.

(LL) Миметики кокаин- и амфетамин-регулируемого транскрипта.

(ММ) Миметики пептида, родственного гену кальцитонина.

(NN) Низатидин (Axid).

Другие средства, пригодные для комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, включают модуляторы глюкокиназы, включая

Антидиабетические средства включают модуляторы RXR, такие как:

(1) бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; также известная как LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455);

(2) 9-цис-ретиноевая кислота;

(3) AGN-4326 (также известный как ALRT-4204, AGN-4204, ALRT-326, ALRT-324 или LGD 1324);

(4) LGD 1324 (ALRT 324);

(5) LG 100754;

(6) LY-510929;

(7) LGD 1268 (6-(1,1,4,4,6-пентаметил-1,2,3,4-тетрагидронафт-7-илциклопроп-1-ил)никотиновая кислота, известная как ALRT 268 или LG 100268) и

(8) LG 100264.

Антидиабетические средства также включают тиазолидиндионовые и нетиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина, которые уменьшают периферическую резистентность инсулина, усиливая эффекты инсулина в целевых органах и тканях.

Следующие средства известны как связывающие и активирующие ядерный рецептор, активируемый пролифератором пероксисомы гамма-рецептор (PPAR γ), что усиливает транскрипцию определенных чувствительных к инсулину генов. Примерами агонистов PPAR-гамма являются тиазолидиндионы, такие как:

(1) розиглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-, (Z)-2-бутендиоат (1:1) или 5-((4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как AVANDIA; также известный как BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 или розиглитазон малеат);

(2) пиоглитазон (2,4-тиазолидиндион, 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридинил)этокси)фенил)метил)-, моногидрохлорид, (+-)- или 5-((4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как ACTOS, ZACTOS или GLUSTIN; также известный как AD 4833, U 72107, U 72107А, U 72107E, пиоглитазона гидрохлорид (USAN));

(3) троглитазон (5-((4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил)метил)-2,4-тиазолидиндион, известный как NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN или PRELAY; также известный как CI 991, CS 045, GR 92132, GR 92132Х);

(4) изаглитазон ((+)-5-[[6-[(2-фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион или 5-((6-((2-фторфенил)метокси)-2-нафталинил)метил-2,4-тиазолидиндион или 5-(6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил)тиазолидин-2,4-дион, также известный как МСС-555 или неоглитазон) и

(5) 5-BTZD.

Дополнительно, нетиазолидиндионы, которые действуют как сенсибилизаторы инсулина, включают, но не ограничены ими:

(1) JT-501 (JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 или PNU 182716: изоксазолидин-3,5-дион, 4-((4-(2-фенил-5-метил)-1,3-оксазолил)этилфенил-4)метил-);

(2) KRP-297 (5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-(4-(трифторметил)бензил)бензамид или 5-((2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил)-2-метокси-N-((4-(трифторметил)фенил)метил)бензамид) и

(3) фарглитазар (L-тирозин, N-(2-бензоилфенил)-о-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)- или N-(2-бензоилфенил)-О-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этил)-L-тирозин, или GW2570, или GI-262570).

Было также показано, что другие антидиабетические средства обладают активностью модулятора PPAR, такого как PPAR гамма, SPPAR гамма и/или PPAR дельта/гамма агонистическая активность. Примеры приведены ниже.

(1) AD 5075.

(2) R 119702 ((+-)-5-(4-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил)тиазолин-2,4-дион гидрохлорид, или CI 1037, или CS 011).

(3) CLX-0940 (активируемый пролифератором пероксисомы агонист альфа-рецептора/активируемый пролифератором пероксисомы агонист гамма-рецептора).

(4) LR-90 (2,5,5-трис-(4-хлорфенил)-1,3-диоксан-2-карбоновая кислота, агонист PPAR дельта/ γ).

(5) Туларик (агонист PPAR γ).

(6) CLX-0921 (агонист PPAR γ).

(7) CGP-52608 (агонист PPAR).

(8) GW-409890 (агонист PPAR).

(9) GW-7845 (агонист PPAR).

(10) L-764406 (агонист PPAR).

(11) LG-101280 (агонист PPAR).

(12) LM-4156 (агонист PPAR).

(13) Ризарестат (CT-112).

(14) YM 440 (агонист PPAR).

(15) AR-H049020 (агонист PPAR);

(16) GW-0072 (4-(4-((2S,5S)-5-(2-(бис-(фенилметил)амино)-2-оксоэтил)-2-гептил-4-оксо-3-тиазолидинил)бутил)бензойная кислота).

(17) GW-409544 (GW-544 или GW-409544).

(18) NN 2344 (DRF 2593).

(19) NN 622 (DRF 2725).

(20) AR-H039242 (AZ-242).

(21) GW-9820 (фибрат).

(22) GW-1929 (N-(2-бензоилфенил)-О-(2-(метил-2-пиридиниламино)этил)-L-тирозин, известный как GW-2331, агонист PPAR альфа/ γ).

(23) SB 219994 ((S)-4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)бензолпропановая кислота, или 3-(4-(2-(N-(2-бензоксазолил)-N-метиламино)этокси)фенил)-2(S)-(2,2,2-трифторэтокси)пропионовая кислота, или бензолпропановая кислота, 4-(2-(2-бензоксазолилметиламино)этокси)-альфа-(2,2,2-трифторэтокси)-, (альфа-S)-, агонист PPAR альфа/ γ).

(24) L-796449 (агонист PPAR альфа/ γ).

(25) Фенофибрат (пропионовая кислота, 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метил-, 1-метилэтиловый эфир, известный как TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPAR альфа агонист).

(26) GW-9578 (агонист PPAR альфа).

(27) GW-2433 (агонист PPAR альфа/ γ).

(28) GW-0207 (агонист PPAR γ).

(29) LG-100641 (агонист PPAR γ).

(30) LY-300512 (агонист PPAR γ).

(31) NID525-209 (NID-525).

(32) VDO-52 (VDO-52).

(33) LG 100754 (активируемый пролифератором пероксисомы агонист рецептора).

(34) LY-510929 (активируемый пролифератором пероксисомы агонист рецептора).

(35) Бексаротен (4-(1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)этенил)бензойная кислота, известная как TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; также известная как LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455).

(36) GW-1536 (агонист PPAR альфа/ γ).

Другие сенсибилизаторы инсулина включают, но не ограничены ими:

(1) INS-1 (D-хироинозит или D-1,2,3,4,5,6-гексагидроксициклогексан);

(2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1 В (РТР-1В);

(3) ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (GSK3);

(4) агонисты бета-3-адренорецептора, такие как ZD 2079 ((R)-N-(2-(4-(карбоксиметил)фенокси)этил)-N-(2-гидрокси-2-фенетил)аммония хлорид, также известный как ICI D 2079) или AZ 40140;

(5) ингибиторы гликогенфосфорилазы;

(6) ингибиторы фруктоза-1,6-бис-фосфатазы;

(7) пиколинат хрома, ванадилсульфат (ванадий оксисульфат);

(8) KP 102 (соединение органо-ванадия);

(9) полиникотинат хрома;

(10) агонист калиевого канала NN 414;

(11) YM 268 (5,5'-метилен-бис-(1,4-фенилен)-бис-метилен-бис-(тиазолидин-2,4-дион);

(12) TS 971;

(13) Т 174 ((+-)-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-(2-нафтилметил)бензоксазол);

(14) SDZ PGU 693 ((+)-транс-2(S-((4-хлорфенокси)метил)-7альфа-(3,4-дихлорфенил)тетрагидропирроло(2,1-b)оксазол-5(6Н)-он);

(15) S 15261 (2-((2-метокси-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)этиловый эфир (-)-4-(2-((9Н-флуорен-9-илацетил)амино)этил)бензойной кислоты);

(16) AZM 134 (Alizyme);

(17) ARIAD;

(18) R 102380;

(19) PNU 140975 (1-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;

(20) PNU 106817 (2-(гидразиноиминометил)гидразино)уксусная кислота;

(21) NC 2100 (5-((7-(фенилметокси)-3-хинолинил)метил)-2,4-тиазолидиндион;

(22) МХС 3255;

(23) МВХ 102;

(24) ALT 4037;

(25) AM 454;

(26) JTP 20993 (диметиловый диэфир (2-(4-(2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензил)малоновой кислоты);

(27) декслипотам (5(R)-(1,2-дитиолан-3-ил)валериановая (пентановая) кислота, также известная как (R)-альфа липоевая кислота или (R)-тиоктиновая кислота);

(28) ВМ 170744 (2,2-дихлор-12-(п-хлорфенил)лауриновая кислота);

(29) ВМ 152054 (5-(4-(2-(5-метил-2-(2-тиенил)оксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);

(30) ВМ 131258 (5-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)бензотиен-7-илметил)тиазолидин-2,4-дион);

(31) CRE 16336 (EML 16336);

(32) HQL 975 (3-(4-(2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси)фенил)-2(S)-(пропиламино)пропионовая кислота);

(33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1-индолил)этокси)фенил)метил)тиазолидин-2,4-дион);

(34) DRF 554158;

(35) DRF-NPCC;

(36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 или CLX 0901;

(37) ингибиторы I каппа В киназы (IKK В);

(38) ингибиторы митогенактивируемой протеинкиназы (MAPK).

Стимуляторы р38 MAPK:

(39) фосфатидилинозитид трифосфат;

(40) ингибиторы рецептора рециркуляции инсулина;

(41) модулятор переносчика глюкозы 4;

(42) антагонисты TNF- α;

(43) антагонисты антигена дифференцировки клеток плазмы 1 (РС-1);

(44) ингибиторы липидсвязывающего белка адипоцитов (ALBP/aP2);

(45) фосфогликаны;

(46) галпаран;

(47) рецептрон;

(48) фактор созревания клеток островков;

(49) инсулинпотенцирующий фактор (IPF или инсулинпотенцирующий фактор-1);

(50) сочетание соматомедина С со связывающим белком (также известное как IGF-BP3, IGF-BP3, SomatoKine);

(51) диаб II (известный как V-411) или глюканин, выпускаемый Biotech Holdings Ltd или Volque Pharmaceutical;

(52) ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы;

(53) белок-переносчик глюкозы и жирных кислот;

(54) антагонисты рецептора глюкокортикоида и

(55) модуляторы глутамин:фруктоза-6-фосфат амидотрансферазы (GFAT).

Антидиабетические средства могут дополнительно включать бигуаниды, которые уменьшают продукцию глюкозы в печени и увеличивают захват глюкозы. Примеры бигуанидов включают метформин, такой как:

(1) 1,1-диметилбигуанид (например, Metformin - DepoMed, Metformin - Biovail Corporation или METFORMIN GR (полимер, задерживающий метформин желудка)) и

(2) метформин гидрохлорид (N,N-диметилимидодикарбонимидовой кислоты диамид моногидрохлорид, также известный как LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE или GLUCOPHAGE XR.

Дополнительно, антидиабетические средства включают ингибиторы альфа-глюкозидазы, которые ингибируют альфа-глюкозидазу. Альфа-глюкозидаза преобразует фруктозу в глюкозу, тем самым задерживая расщепление углеводов. Нерасщепленные углеводы затем задерживаются на уровне пищеварительного тракта, уменьшая возникающий после приема пищи пик глюкозы. Примеры ингибиторов альфа-глюкозидазы включают, но не ограничены ими, следующие соединения:

(1) акарбоза (D-глюкоза, O-4,6-дидезокси-4-(((1S-(1альфа,4альфа,5бета,6альфа))-4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил)амино)-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-О-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-, также известный как AG-5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA или ASCAROSE);

(2) миглитол (3,4,5-пиперидинтриол, 1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-, (2R(2альфа,3бета,4альфа,5бета))- или (2R,3R,4R,5S)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил-3,4,5-пиперидинтриол, также известный как BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTABOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL);

(3) CKD-711 (0-4-дезокси-4-((2,3-эпокси-3-гидроксиметил-4,5,6-тригидроксициклогексан-1-ил)амино)-альфа-b-глюкопиранозил-(1-4)-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкопираноза);

(4) эмиглитат (этиловый эфир 4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил)этокси)бензойной кислоты, также известный как BAY о 1248 или MKC 542);

(5) MOR 14 (3,4,5-пиперидинтриол, 2-(гидроксиметил)-1-метил-, (2R-(2альфа,3бета,4альфа,5бета))-, также известный как N-метилдезоксинопиримицин или N-метилморанолин) и

(6) воглибоз (3,4-дидезокси-4-{(2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-D-эпиинозит или D-эпиинозит,3,4-дидезокси-4-((2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил)амино)-2-С-(гидроксиметил)-, также известный как А 71100, АО 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT.

Антидиабетические средства также включают инсулины, такие как регулярные или инсулины короткого действия, среднего действия и длительного действия, неинъекционный инсулин или инсулин для ингаляций, тканеселективный инсулин, глюкофосфокинин (D-хироинозит), аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с незначительными отличиями в естественной аминокислотной последовательности и малые молекулы-миметики инсулина (миметики инсулина) и модуляторы эндосомы. Примеры включают, но не ограничены ими, следующие соединения:

(1) Biota;

(2) LP 100;

(3) (SP-5-21)-оксо-бис-(1-пирролидинкарбодитиоато-S,S')ванадий;

(4) инсулин аспарт (человеческий инсулин (28B-L-аспарагиновая кислота) или В28-Asp-инсулин, также известный как инсулин Х14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX или NOVOLOG);

(5) инсулин детемир (человеческий 29В-(N6-(1-оксотетрадецил)-L-лизин)-(1А-21А),(1В-29В)-инсулин или NN 304);

(6) инсулин лиспро (28В-L-лизин-29В-L-пролин инсулин человека или Lys (B28), Pro (B29) аналог человеческого инсулина, также известный как lys-pro инсулин, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 или HUMALOG MIX 50/50);

(7) инсулин гларгин (человеческий (А21-глицин, В31-аргинин, В32-аргинин)инсулин НОЕ 901, также известный как LANTUS, OPTISULIN);

(8) инсулин цинк суспензия, расширенная (Ultralente), также известная как HUMULIN U или ULTRALENTE;

(9) инсулин цинк суспензия (Lente), суспензия 70% кристаллического и 30% аморфного инсулина, также известная как LENTE ILETIN II, HUMULIN L или NOVOLIN L;

(10) HUMULIN 50/50 (50% изофан-инсулина и 50% инъекции инсулина);

(11) HUMULIN 70/30 (70% изофан-инсулина NPH и 30% инъекции инсулина), также известный как NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled;

(12) инсулин-изофан в суспензии, такой как NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;

(13) инъекция регулярного инсулина, такого как ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R или Regular U-500 (концентрированный);

(14) ARIAD;

(15) LY 197535;

(16) L-783281 и

(17) TE-17411.

Антидиабетические средства могут также включать модуляторы секреции инсулина, такие как:

(1) глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и его миметики;

(2) глюкоза-инсулинотропный пептид (GIP) и его миметики;

(3) эксендин и его миметики;

(4) ингибиторы дипептилпротеазы (DPP или DPPIV), такие как

(4а) DPP-728 или LAF 237 (2-пирролидинкарбонитрил, 1-(((2-((5-циано-2-пиридинил)амино)этил)амино)ацетил), известный как NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237);

(4b) ситаглиптин, также известный как Januvia;

(4с) Р 3298 или Р32/98 (ди-(3N-((2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноил)-1,3-тиазолидин)фумарат);

(4d) TSL 225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота);

(4е) валин пирролидид (valpyr);

(4f) 1-аминоалкилизохинолинон-4-карбоксилаты и их аналоги;

(4g) SDZ 272-070 (1-(L-валил)пирролидин);

(4h) ТМС-2А, ТМС-2В или ТМС-2С;

(4i) дипептид нитрилы (2-цианопирролидиды);

(4j) ингибиторы CD26 и

(4k) SDZ 274-444;

(5) антагонисты глюкагона, такие как AY-279955 и

(6) агонисты амилина, которые включают, но не ограничены ими, прамлинтид (АС-137, симлин, трипроамилин или прамлинтид ацетат).

Известные антидиабетические средства включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, AGI (ингибиторы альфа-глюкозидазы; например, Glyset), агонисты PPAR альфа и агонисты PPAR гамма и двойные агонисты PPAR альфа/гамма.

Примеры липидпонижающих средств включают секвестранты желчных кислот, производные фибриновой кислоты, никотиновую кислоту и ингибиторы HMGCoA редуктазы. Конкретные примеры включают статины, такие как LIPITOR ®, ZOCOR ®, PRAVACHOL ®, LESCOL ® и MEVACOR ®, и питавастатины (нисвастатин) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) и их формы пролонгированного высвобождения, такие как ADX-159 (ловастатин пролонгированного высвобождения), а также Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid и Tricor.

Примеры средств, понижающих кровяное давление, включают антигипертензивные средства, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec и Zestril), адреноблокаторы (такие как Cardura, Dibenzyline, Hylorel, Hytrin, Minipress и Minizide), альфа/бета-адреноблокаторы (такие как Coreg, Normodyne и Trandate), блокаторы кальциевого канала (такие как Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera-HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor и Verelan), мочегонные средства (диуретики), антагонисты рецептора ангиотензина II (такие как Atacand, Avapro, Cozaar и Diovan), бета-адреноблокаторы (такие как Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol-XL и Zebeta), сосудорасширяющие средства (вазодилататоры) (такие как Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, Nitro-Bid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat и Sorbitrate), и их комбинации (такие как Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).

Кроме того, второй модулятор ERR- α, как описано выше в разделах В) и Е), может также быть использован в качестве третьего антидиабетического средства при условии, что оно отличается от первого модулятора ERR- α.

F) Биологический пример.

Тест TR-FRET.

Эксперименты на флуоресцентный резонансный перенос энергии с временным разрешением (TR-FRET) проводили для исследования функционального ответа лигандов ERR1 (также известных как ERR- α или ERR-1). Тест TR-FRET, описанный в данном документе, основан на конформации ERR1 для связывания с пептидом-соактиватором: когда тестируемое соединение связывается с ERR1 и изменяет его конформацию, это может разорвать связывание пептида-соактиватора. Компоненты этого гомогенного вторичного теста включают: ⁶ His-меченый-ERR1 LBD, GST-меченый-hSRC2 полипептид-соактиватор и флуоресцентную пару донор/акцептор от CIS bio international htrf/bioassays (Bedford, MA) с использованием как α-GST европий-криптатной (Eu) метки, так и α ⁶ His-XL665 (аллофикоцианин) флуорофора.

Для измерений TR-FRET реакционную среду буферировали в 25 мМ Tris рН 8, 2,5 мМ Hepes, 20 мМ KCl, 1 мМ DTT и 0,05 мг/мл BSA (-липиды). Конечные концентрации реагентов составляли 6 нМ ERR1 LBD, 6 нМ пептида GST-SRC-2, 30 нМ Eu криптата и 7,5 нМ XL665. Реакциям давали достигнуть равновесия при 25 °С в течение 4-18 ч, после чего данные собирали на Analyst от LJL Biosystems (Molecular Devices Sunnyvale, CA). В качестве способа временного разрешения образцы возбуждали при 340 нм и эмиссию регистрировали в течение 1 мс при 615 и 665 нм с задержками 400 и 75 мс соответственно. Динамические характеристики дозы устанавливали, используя гиперболическое уравнение, и данные выражали как среднее от 3 независимых экспериментов.

Соединения, перечисленные в табл. II, проверяли в вышеописанном тесте, и все они оказались активными модуляторами ERR1.

Таблица II

Данные TR-FRET

Хотя в предшествующем описании принципы настоящего изобретения пояснены примерами, приведенными для иллюстрации, следует понимать, что практика изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения, и их эквиваленты.