Настоящее изобретение относится к лечению ревматического заболевания и/или остеоартрита введением лекарственной формы глюкокортикоида с отсроченным высвобождением субъекту, нуждающемуся в этом.

[0001] Способ лечения пациента, страдающего от признаков и симптомов основного ревматического заболевания и/или остеоартрита, который включает введение указанному субъекту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере около двух недель.

[0002] Способ по п.1, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно четырех недель.

[0003] Способ по п.2, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно восьми недель.

[0004] Способ по п.3, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати недель.

[0005] Способ по п.4, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати месяцев.

[0006] Способ по п.1, в котором доза глюкокортикоида превышает 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида в начале лечения.

[0007] Способ по пп.1-5, в котором доза глюкокортикоида является равной или меньшей чем 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида, для поддерживающего лечения.

[0008] Способ по п.1, в котором ревматическое заболевание является ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и/или ревматической полимиалгией.

[0009] Способ по п.1, в котором указанного пациента предварительно не лечили оральным глюкокортикоидом с немедленным высвобождением и/или NSAID, DMARD, ингибитором TNF α, ингибитором IL-1, ингибитором IL-6, обезболивающим средством или их комбинациями.

[0010] Способ по п.1, в котором указанный пациент предварительно подвергался лечению средством, выбранным из оральной лекарственной формы глюкокортикоида с немедленным высвобождением и/или NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или их комбинаций.

[0011] Способ по п.10, в котором указанный пациент является рефрактерным к указанному лечению оральной лекарственной формой глюкокортикоида с немедленным высвобождением.

[0012] Способ по п.1, который дополнительно включает введение указанному пациенту эффективного количества NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или их комбинаций.

[0013] Способ по п.1, в котором указанное лечение, по существу, состоит во введении указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно двух недель.

[0014] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 2 до приблизительно 6 ч после введения.

[0015] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 3 до приблизительно 5 ч после введения.

[0016] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время растворения, равное или меньшее чем 2 ч после того, как время задержки достигнуто.

[0017] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет характер высвобождения лекарственного средства, который является независимым от pH.

[0018] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением является таблеткой или капсулой.

[0019] Способ по п.1, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением включает нерастворимое/неразбухающее покрытие и сердцевину, содержащую активное вещество и дезинтегрирующий и/или разбухающий агент.

[0020] Способ по п.1, в котором глюкокортикоид представляет собой кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флюдрокортизон, флюокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон или их соответствующие соли и сложные эфиры.

[0021] Способ по п.20, в котором глюкокортикоид представляет собой преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флюокортолон, клопреднол и дефлазакорт и их соответствующие соли и сложные эфиры.

[0022] Способ по п.1, в котором указанная лекарственная форма с отсроченным высвобождением является эффективной при более низкой дозе глюкокортикоида по сравнению с введением указанного глюкокортикоида в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

[0023] Способ по п.1, в котором указанный пациент страдает от воспаления.

[0024] Способ по п.1, в котором глюкокортикоид вводят вечером.

[0025] Способ по п.22, в котором глюкокортикоид вводят приблизительно между 9:00 после полудня и 11:00 после полудня.

[0026] Способ лечения пациента, страдающего от утренней скованности и боли вследствие основного ревматического заболевания и/или остеоартрита, который включает введение указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно двух недель.

[0027] Способ по п.26, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно четырех недель.

[0028] Способ по п.26, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно восьми недель.

[0029] Способ по п.26, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати недель.

[0030] Способ по п.26, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати месяцев.

[0031] Способ по п.26, в котором доза глюкокортикоида составляет больше чем 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида в начале лечения.

[0032] Способ по п.26, в котором доза глюкокортикоида является равной или меньшей чем 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида, для поддерживающего лечения.

[0033] Способ по п.26, в котором ревматическое заболевание является ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и/или ревматической полимиалгией.

[0034] Способ по п.26, в котором указанного пациента предварительно не лечили оральным глюкокортикоидом с немедленным высвобождением, NSAID, DMARD, ингибитором TNF α, ингибитором IL-1, ингибитором IL-6, обезболивающим средством или их комбинациями.

[0035] Способ по п.26, в котором указанный пациент предварительно подвергался лечению средством, выбранным из оральной лекарственной формы глюкокортикоида с немедленным высвобождением, NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или их комбинаций.

[0036] Способ по п.35, в котором указанный пациент является рефрактерным к указанному лечению оральной лекарственной формой глюкокортикоида с немедленным высвобождением.

[0037] Способ по п.26, который, кроме того, включает введение указанному пациенту эффективного количества NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или комбинаций этого.

[0038] Способ по п.26, в котором указанное лечение, по существу, состоит во введении указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно двух недель.

[0039] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 2 до приблизительно 6 ч после введения.

[0040] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 3 до приблизительно 5 ч после введения.

[0041] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время растворения, равное или меньшее чем приблизительно 2 ч после того, как достигнуто время задержки.

[0042] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет характер высвобождения лекарственного средства, который является независимым от pH.

[0043] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением является таблеткой или капсулой.

[0044] Способ по п.26, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением включает нерастворимое/неразбухающее покрытие и сердцевину, содержащую активное вещество и дезинтегрирующий и/или разбухающий агент.

[0045] Способ по п.26, в котором глюкокортикоид представляет собой кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флюдрокортизон, флюокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон или их соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

[0046] Способ по п.45, в котором глюкокортикоид представляет собой преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флюокортолон, клопреднол и дефлазакорт или их соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

[0047] Способ по п.26, в котором указанную лекарственную форму с отсроченным высвобождением вводят при более низкой дозе глюкокортикоида по сравнению с введением указанного глюкокортикоида в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

[0048] Способ по п.26, в котором указанный пациент страдает от воспаления.

[0049] Способ по п.26, в котором глюкокортикоид вводят вечером.

[0050] Способ по п.49, в котором глюкокортикоид вводят приблизительно между 9:00 после полудня и 11:00 после полудня.

[0051] Способ лечения пациента, имеющего ежедневные колебания уровней интерлейкина-6 вследствие основного воспаления, который включает введение указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно двух недель и в котором лекарственную форму с отсроченным высвобождением вводят так, что глюкокортикоид высвобождается в то время или перед тем временем, когда уровень интерлейкина-6 у пациента находится на суточном пике.

[0052] Способ по п.51, в котором указанный пик уровня интерлейкина-6 имеет место между 4 и 8 до полудня.

[0053] Способ по п.51, в котором повышенные уровни интерлейкина-6 вызваны ревматическим заболеванием.

[0054] Способ по п.53, в котором ревматическое заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, ревматической полимиалгии, астмы и их комбинаций.

[0055] Способ по п.51, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно четырех недель.

[0056] Способ по п.51, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно восьми недель.

[0057] Способ по п.51, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати недель.

[0058] Способ по п.51, в котором лечение включает введение глюкокортикоида в течение по меньшей мере приблизительно двенадцати месяцев.

[0059] Способ по п.51, в котором доза глюкокортикоида составляет больше чем 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида в начале лечения.

[0060] Способ по п.51, в котором доза глюкокортикоида является равной или меньшей чем 10 мг/день преднизона или эквивалентное количество другого глюкокортикоида, для поддерживающего лечения.

[0061] Способ по п.51, в котором указанного пациента предварительно не лечили оральным глюкокортикоидом с немедленным высвобождением, NSAID, DMARD, ингибитором TNF α, ингибитором IL-1, ингибитором IL-6, обезболивающим средством или их комбинациями.

[0062] Способ по п.51, в котором указанный пациент предварительно подвергался лечению средством, выбранным из оральной лекарственной формы глюкокортикоида с немедленным высвобождением, NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или их комбинаций.

[0063] Способ по п.62, в котором указанный пациент является рефрактерным к указанному лечению оральной лекарственной формой глюкокортикоида с немедленным высвобождением.

[0064] Способ по п.51, который дополнительно включает введение указанному пациенту эффективного количества NSAID, DMARD, ингибитора TNF α, ингибитора IL-1, ингибитора IL-6, обезболивающего средства или их комбинаций.

[0065] Способ по п.51, в котором указанное лечение, по существу, состоит во введении указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяют один раз ежедневно в течение по меньшей мере приблизительно двух недель.

[0066] Способ по п.51, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 2 до приблизительно 6 ч после введения.

[0067] Способ по п.51, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время задержки приблизительно от 3 до приблизительно 5 ч после введения.

[0068] Способ по п.51, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время растворения, равное или меньшее чем приблизительно 2 ч после того, как достигнуто время задержки.

[0069] Способ по п.51, в котором вводят лекарственную форму с отсроченным высвобождением, имеющую независимый от pH характер высвобождения лекарственного средства.

[0070] Способ по п.51, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением является таблеткой или капсулой.

[0071] Способ по п.51, в котором лекарственная форма с отсроченным высвобождением включает нерастворимое/неразбухающее покрытие и сердцевину, содержащую активное вещество и дезинтегрирующий и/или разбухающий агент.

[0072] Способ по п.51, в котором глюкокортикоид представляет собой кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флюдрокортизон, флюокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон или их соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

[0073] Способ по п.72, в котором глюкокортикоид представляет собой преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флюокортолон, клопреднол и дефлазакорт или их соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры.

[0074] Способ по п.51, в котором указанную лекарственную форму с отсроченным высвобождением вводят при более низкой дозе глюкокортикоида по сравнению с введением указанного глюкокортикоида в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

[0075] Способ по п.51, в котором глюкокортикоид вводят вечером.

[0076] Способ по п.75, в котором глюкокортикоид вводят приблизительно между 9:00 после полудня и 11:00 после полудня.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению ревматического заболевания и/или остеоартрита введением лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида субъекту, нуждающемуся в этом.

Сведения о предшествующем уровне техники

Роль терапии низкими дозами кортикоидов в клинической практике.

Болезни ревматоидной природы, подобные ревматоидному артриту (RA), представляют собой хронические аутоиммунные расстройства, при которых воспаление выстилки синовиального соединения сопровождается суставной болью и скованностью и обычно приводит к разрушению, деформации кости и сустава, нетрудоспособности и даже смерти. RA поражает около 1% популяции и распространен в 2-3 раза больше среди женщин, чем среди мужчин (CPMP/EWP/556/95). Для благоприятного исхода необходимыми считаются раннее обнаружение, подавление воспаления и настойчивая стратегия лечения (Pincus, 2005). Для лечения болезни широко применяют глюкокортикоиды и часто их вводят в комбинации с другими препаратами, особенно противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания (DMARD), и нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID) (Bijlsma, 2003). Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон входят в число наиболее распространенных глюкокортикоидов для лечения RA.

Применение и типы оральной терапии RA кортикоидами различаются в соответствии с областью, причем опубликованные оценки расходятся. Согласно одному источнику в 2002 г. примерно от 40 до 50% пациентов во Франции, Германии, Италии и Испании получали такую терапию по сравнению примерно с 20% в Соединенном Королевстве (UK). Преднизон был наиболее распространенным кортикоидом во Франции, Италии и Испании (94, 59 и 43% леченых пациентов соответственно), тогда как преднизолон был наиболее общепринят в Соединенном Королевстве (50 и 100% соответственно). Исследование на 150 пациентах, которые посещали клиники США в течение периода с 1999 по 2001 г., показало, что 144 пациента (96%) принимали преднизон в комбинации с DMARD (86%) или отдельно (10%) (Pincus, 2005).

Глюкокортикоиды имеют широкий диапазон противовоспалительных и иммунодепрессивных эффектов. Они действуют посредством ингибирования транспорта в лейкоцитах, мешая функциям лейкоцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и подавляя синтез и действие воспалительных цитокинов, включая интерлейкин-6 (IL-6) (Buttgereit, 2005). В начале применения глюкокортикоиды вводили пациентам с RA в течение длительных периодов в высоких дозах, достигающих 10 мг/день преднизона или эквивалента. Эти высокодозовые длительные режимы были высоко эффективными, но были связаны с плейотропными эффектами и неприемлемыми неблагоприятными реакциями. Это привело к развитию низкодозовых режимов с целью уменьшения доли побочных эффектов и оптимизирования соотношения польза-риск (Buttgereit, 2005). Высокие дозы кортикоидов в настоящее время считаются подходящими для кратковременной терапии в отдельных случаях (например, для лечения тяжелого приступа RA). Снижение установленной дозы кортикоидов проиллюстрировано оценкой пациентов, которые обращались в клиники США между 1984 и 1986 гг. (когорта 1985 г.) или между 1999 и 2001 гг. (когорта 2000) (Pincus, 2005 г.). Величина дозы преднизона составляла 7,8 мг/день в 1985 г. по сравнению с 4 мг/день в 2000 г., со средними дозами 5 и 4 мг/день соответственно.

Низкодозовая длительная терапия кортикоидами (определенная как ежедневные дозы ≤10 мг преднизона или эквивалента) в настоящее время признана важной частью стандартного лечения RA (руководство ACR, Conn, 2001). Ежедневная доза ниже 10 мг должна быть постепенно снижена до самой низкой, но все еще эффективной дозы с целью достижения контроля над болезнью. Кроме обеспечения незамедлительного облегчения таких симптомов, как утренняя скованность и боль, низкодозовый режим терапии кортикоидами также предотвращает прогрессию болезни. Некоторые рандомизированные исследования, выполненные позже в середине 1990-х гг., показали, что низкодозовый предниз(ол)он замедляет скорость разрушения сустава (как измерено с помощью радиографических изображений) у пациентов с ранним активным RA. В двойном слепом исследовании под контролем плацебо преднизолон в дозе 7,5 мг/день уменьшал разрушение сустава, когда его применяли в течение 2 лет в комбинации с другими стандартными видами лечения RA (Kirwan, 1995). После прекращения приема преднизолона разрушение сустава возвращалось к тому же самому уровню, как в контрольной группе (Hickling, 1998). В более позднем двойном слепом исследовании под контролем плацебо преднизон (10 мг/день) замедлял прогрессию повреждения сустава в течение периодов 2 и 5 лет у пациентов, которых не лечили предварительно DMARD (van Everdingen, 2002, Jacobs, 2005). В двойном слепом исследовании под контролем плацебо (Wassenberg, 2005) и открытом (без контроля плацебо), DMARD-контролируемом исследовании (Svenson, 2005), преднизолон в дозах 5 и 7,5 мг/день соответственно снижал рентгенографическую прогрессию, когда его назначали в комбинации с DMARD в течение 2 лет. Увеличение количества данных о модифицирующих течение заболевания эффектах низкодозового лечения кортикоидами несомненно способствует восстановлению интереса к данному режиму лечения и повышает его использование в клинической практике.

Безопасность длительной терапии кортикоидами в низких дозах.

Вскоре после того, как глюкокортикоиды были включены в лечение RA в 1950-х гг., стало очевидно, что длительное применение высоких доз было связано с клинически существенными побочными явлениями, которые включают остеопороз, непереносимость глюкозы, инфекции, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечения в пищеварительном тракте, катаракту и глаукому, а также и атеросклеротическую болезнь. Были проведены некоторые клинические исследования и сделаны литературные обзоры, чтобы оценить профиль безопасности низкодозовой длительной терапии кортикоидами. Общепризнано, что побочные явления могут быть уменьшены применением настолько низкой дозы, насколько возможно для каждого отдельного пациента. Одно исследование, которое сравнивало RA пациентов с лечением и без лечения преднизоном, привело к выводу, что длительное применение преднизона в дозах ≥5 мг/день было связано с дозозависимым развитием определенных нежелательных явлений (AE) (Saag, 1994). Однако это исследование было ретроспективным с историческими случайными контролями и включало дозы преднизона вплоть до 15 мг/день. Недавно рабочая группа ревматологов и экспертов из других терапевтических областей провела обширный литературный обзор неблагоприятных результатов низкодозовой ( ≤10 мг/день эквивалента преднизолона) длительной терапии глюкокортикоидами посредством первичного поиска руководств и обзорных статей (da Silva, 2006). Их обзор также включал анализ данных из 4 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых преднизолон (от 5 до 10 мг/день) давали пациентам с RA в течение 2 лет (Capell, 2004, Kirwan, 1995, van Everdingen, 2002, Wassenberg, 2005). Обычные побочные явления, наблюдаемые при высоких дозах, не наблюдались при низких дозах или были менее частыми. Специалисты сделали вывод, что "всеобщая боязнь токсичности глюкокортикоидов при RA, как приводится в руководствах и обзорных статьях, вероятно, является завышенной на основе данных наблюдения за лечением высокими дозами. Баланс рисков и суммарный выход низкодозовой терапии несомненно отличается от баланса средне- и высокодозовой терапии...". Остеопороз, ожирение, гипертензия, семейный анамнез диабета или глаукомы были отнесены к факторам риска, требующим более тщательного наблюдения. В дополнение к остеопорозу были определены неблагоприятные воздействия, которые нуждаются в систематических проверках, такие как синдром Кушинга, связанная с отменой кортикоидов острая недостаточность функции коры надпочечников, впервые выявленный сахарный диабет, ухудшение контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом, катаракта, глаукома, язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в комбинации с NSAID) и гипертензия.

Таблетки преднизона с модифицированным высвобождением.

Пациенты с активной формой RA страдают от клинических признаков и симптомов, которые включают скованность суставов, боль и опухание. Пациенты определяли эти симптомы (и связанные факторы, такие как нетрудоспособность и подвижность) как являющиеся важными результатами лечения RA (Ahlmen et al. 2005, Carr et al. 2003, Hewlett et al. 2005). Клинические симптомы изменяются в течение дня и рано утром после пробуждения являются более сильными, чем после полудня или вечером (Cutolo et al. 2003, Cutolo и Masi, 2005). Действительно, утренняя скованность является таким типичным симптомом RA, что он становится стандартным диагностическим критерием болезни (Arnett et al. 1988, ACR Guideline, 2002).

Механизмы, ответственные за циркадные изменения симптомов RA, являются комплексными и затрагивают HPA-ось (гипоталамо-гипофизо-надпочечная ось) и эндогенные воспалительные медиаторы. Воспаление вызывает повышенную выработку воспалительных цитокинов. Следовательно, по сравнению со здоровыми субъектами пациенты с RA имеют в сыворотке более высокие концентрации интерлейкинов (IL), особенно IL-6 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), причем уровни демонстрируют выраженный циркадный ритм с более высокими концентрациями в ночное время, которые достигают максимума от 02:00 до 06:00 (Arvidson et al. 1994; Crofford, 1997; Cutolo, 2003, 2005).

Увеличенные уровни IL-6 вырабатываются в ответ на воспаление, но IL-6 представляет собой мощный активатор HPA-оси и стимулирует высвобождение кортизола из коры надпочечников для противодействия воспалению (Cutolo, 2005, Mastorakos, 2000). По-видимому, у пациентов с RA ответ перманентно стимулированной HPA-оси является неадекватным, и уровни эндогенного кортизола являются недостаточными для противодействия воспалению (Gudbjornsson, 1996). Введение экзогенных глюкокортикоидов действует (наряду с другими терапевтическими воздействиями) как заместительная терапия и дополняет неадекватные уровни эндогенного кортизола (Cutolo, 2005).

Эндогенный кортизол и экзогенные терапевтические глюкокортикоиды ингибируют синтез IL-6 и других провоспалительных цитокинов. В этом контексте предниз(ол)он и метилпреднизолон являются идеально подходящими экзогенными кортикоидами вследствие их сравнительно короткого периода полураспада - 3-4 ч. С целью симптоматического облегчения обычно назначают предниз(ол)он или метилпреднизолон в низкой дозе для перорального приема в виде однократной утренней дозы для того, чтобы свести к минимуму возможное вмешательство HPA-оси. Однако чтобы максимально уменьшить утреннюю скованности и суставную боль и облегчить состояние пациента, было предложено, что лекарство следует давать незадолго до ожидаемого ночного увеличения IL-6. В рандомизированном исследовании была изучена эффективность стандартного IR (немедленного высвобождения) преднизолона в низкой дозе (5 или 7,5 мг/день), который давали в 02:00 или 07:30 в течение четырех дней 26 пациентам с активной формой RA, которых лечили стандартными противоревматическими препаратами (преимущественно NSAID), но которые не получали глюкокортикоидов в течение трех месяцев перед исследованием (Arvidson et al. 1997). Введение преднизолона в ночное время в 02:00 приводило к статистически высокозначимому улучшению утренней скованности, суставной боли, а также подавлению концентраций IL-6 в сыворотке (p <0,01). После обычной утренней дозировки в 07:30 наблюдались намного меньшие результаты (p <0,05) улучшения утренней скованности и концентраций IL-6. Авторы заключают, что низкие дозы глюкокортикоидов улучшают симптомы острого RA, если они были введены перед циркадной вспышкой повышенного синтеза IL-6 и воспалительной активности. Однако остается непонятным, что может произойти с пациентами, если их лечить в течение более длительного периода времени.

В 2002 Karatay et al. исследовали введение низкодозовой таблетки IR преднизона в течение шести месяцев в 02:00 против 07:30. Результаты были неутешительными, так как различия в утренней скованности не наблюдалось. Одним объяснением этого могло быть то, что краткосрочные результаты, наблюдаемые Arvidson, исчезали через несколько дней или недель после терапии. Таким образом, результаты введения глюкокортикоидов в ночное время в течение долгосрочного периода оставались непонятными.

Кроме того, все пациенты в обоих исследованиях (Arvidson, 1997; Karatay, 2002) не подвергались воздействию кортикоидов. Таким образом, возник вопрос, как низкодозовый преднизон в ночное время будет работать у пациентов, уже предварительно леченных кортикоидами в низких дозах, и что может случиться, если они будут получать ночную дозу в течение более длительного периода времени при более высокой степени согласия.

Несмотря на то что введение глюкокортикоидов в 02:00 приводило к большей эффективности в одном из двух исследований, на практике оно весьма неудобно для пациента и вероятно приводит к плохим качеству сна и/или комплаентности.

Патент США 5792476 описывает фармацевтическую композицию для перорального применения при ревматоидном артрите, которая включает глюкокортикоид в качестве активного ингредиента и которая приводит к высвобождению в тонкой кишке.

Композиция представляет собой гранулят, который расслаивается на внутренний слой, являющийся устойчивым к значению pH 6,8, и на внешний слой, который является устойчивым к значению pH 1,0.

Патент США 6488960 описывает фармацевтическую лекарственную форму для контролируемого высвобождения кортикоидов, ссылка сделана на составы, описанные в патенте США 5792476.

WO 01/08421 описывает таблетку, имеющую внутреннюю часть (сердцевину), покрытую по меньшей мере двумя слоями, один из которых полностью окружает другой.

Покрывающие слои можно получить нанесением покрытия методом распыления и/или прессованием.

WO 01/68056 раскрывает фармацевтический препарат, имеющий профиль высвобождения с временной задержкой, включающий внутреннюю часть и по меньшей мере одно гидрофильное или липофильное покрытие, окружающее сердцевину, где покрытие является медленно набухающим, растворимым, стираемым или изменяемым по его структуре другим способом благодаря воде, присутствующей в высвобождающей среде, так что сердцевина или части сердцевины становятся доступны для высвобождающей среды. Покрытие может быть сформировано, например, как прессованное покрытие.

WO 02/072034 раскрывает фармацевтическую лекарственную форму для отсроченного высвобождения, имеющую сердцевину, которая включает активный ингредиент глюкокортикоид, и материал, который обеспечивает отсроченное высвобождение и включает по меньшей мере одну природную или синтетическую камедь.

WO 2004/093843 раскрывает таблетку со специальной конфигурацией сердцевины, чтобы высвобождать активный ингредиент особым образом отсрочено.

WO 2006/027266 раскрывает фармацевтическую лекарственную форму с контролируемым по месту и времени высвобождением в желудочно-кишечном тракте активного вещества, особенно кортикостероида. Фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно представляет собой покрытую таблетку, имеющую сердцевину, содержащую кортикостероид и способный разбухать и распадаться адъювант, и инертное внешнее покрытие. Покрытие сжато под давлением, выбранным так, чтобы давать в результате высвобождение кортикостероида в заранее установленном месте в желудочно-кишечном тракте.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения осуществили клиническое исследование, чтобы проверить эффективность таблетки преднизона с отсроченным высвобождением по сравнению со стандартной таблеткой с немедленным высвобождением. Было обнаружено, что длительное применение таблетки преднизона с отсроченным высвобождением демонстрирует неожиданно повышенную эффективность по сравнению с лечением стандартной таблеткой с немедленным высвобождением преднизона. Таким образом, первый аспект изобретения относится к применению лекарственной формы кортикостероида с отсроченным высвобождением для производства медикамента для длительного лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита.

Следующий аспект изобретения относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита у:

(i) пациентов с тяжелой степенью заболевания;

(ii) пациентов с умеренной степенью заболевания;

(iii) пациентов с легкой степенью заболевания;

(iv) пациентов с короткой продолжительностью заболевания ( <2 лет);

(v) пациентов со средней продолжительностью заболевания (2-5 лет);

(vi) пациентов с продолжительным заболеванием (> 5 лет).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита у:

1) пациентов с тяжелой, продолжительной утренней скованностью;

2) пациентов с умеренной утренней скованностью;

3) пациентов с легкой утренней скованностью;

4) пациентов с тяжелой, продолжительной болью;

5) пациентов с умеренной болью;

6) пациентов с легкой болью.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита у:

(i) пациентов с высокими уровнями интерлейкина-6;

(ii) пациентов со средними уровнями интерлейкина-6;

(iii) пациентов с низкими уровнями интерлейкина-6.

Следующим аспектом настоящего изобретения является применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита у:

(i) пациентов, которых предварительно лечили лекарственной формой с немедленным высвобождением глюкокортикоида;

(ii) пациентов, которые являются рефрактерными к лечению лекарственной формой с немедленным высвобождением глюкокортикоида;

(iii) пациентов, не подвергнутых воздействию.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматических заболеваний у:

(i) пациентов, которых предварительно лечили другими медикаментами, подобными NSAID, DMARD, ингибитору TNF α, ингибитору IL-1, ингибитору IL-6 и/или болеутоляющими средствами или любой комбинацией этого;

(ii) пациентов, которых предварительно не лечили любыми другими медикаментами, подобными NSAID, DMARD, ингибитору TNF α, ингибитору IL-1, ингибитору IL-6 и/или болеутоляющими средствами.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита в комбинации по меньшей мере с одним добавочным медикаментом, который является NSAID, DMARD, ингибитором TNF, ингибитором IL-1, ингибитором IL-6 и/или болеутоляющим средством.

Следующим аспектом настоящего изобретения является применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита без какого-либо добавочного медикамента.

Следующим аспектом настоящего изобретения является применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения ревматического заболевания и/или остеоартрита в комбинации с уменьшенными дозами по меньшей мере одного добавочного медикамента, который является NSAID, DMARD, ингибитором TNF, ингибитором IL-1, ингибитором IL-6 и/или болеутоляющим средством.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения анкилозирующего спондилита, ревмагической полимиалгии и/или остеоартрита.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида для производства медикамента для лечения утренней скованности, боли и/или параметров воспаления, таких как высвобождение цитокинов, например, при ревматическом заболевании и/или остеоартрите.

Следующим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от признаков и симптомов основного ревматического заболевания и/или остеоартрита, который включает введение указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяется один раз в день по меньшей мере около двух недель.

Следующим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от утренней скованности и боли вследствие основного ревматического заболевания и/или остеоартрита, который включает введение указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяется один раз в день по меньшей мере около двух недель.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, имеющего ежедневные колебания уровней интерлейкина-6 вследствие основного воспаления, который включает введение указанному пациенту эффективного количества глюкокортикоида, содержащегося в лекарственной форме с отсроченным высвобождением, в котором указанное лечение применяется один раз в день по меньшей мере около двух недель и в котором указанное лечение применяется так, что глюкокортикоид высвобождается во время или до времени, когда уровень интерлейкина-6 у пациента находится на суточном пике.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к применению лекарственной формы с отсроченным высвобождением глюкокортикоида. Высвобождение активного ингредиента предпочтительно происходит в течение периода 2-10 ч после приема, предпочтительно 2-6 ч, более предпочтительно 3-5 ч после приема, активный ингредиент может высвобождаться в верхних и/или в нижних отделах кишечника. Более предпочтительно активный ингредиент высвобождается в верхних отделах кишечника в течение периода 2-6 ч. Лекарственная форма с отсроченным высвобождением предпочтительно вводится пациенту в вечернее время или непосредственно перед сном, более предпочтительно вечером, например от около 21:00 до около 23:00, особенно 22:00 ±30 мин. Так как воспаление сопровождается циркадными колебаниями концентрации провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-6), которая достигает максимума во время часов сна, введение препарата во время подготовки ко сну позволяет достичь эффективной концентрации активного ингредиента, т.е. ее максимума.

Лекарственная форма с отсроченным высвобождением предпочтительно является таблеткой, например, как описано в WO 2006/027266, которая включена в данное описание путем отсылки. Лекарственная форма предпочтительно включает:

(a) внутреннюю часть (сердцевину), имеющую по меньшей мере один глюкокортикоидоактивный ингредиент и имеющую по меньшей мере один способный к разбуханию адъювант и/или дезинтегрирующий агент, при условии, что активный ингредиент является быстро высвобождаемым из лекарственной формы, когда сердцевина соприкасается с желудочно-кишечными жидкостями;

(b) инертное, например нерастворимое и неразбухающее покрытие, сжатое с сердцевиной (прижатое к сердцевине) указанное покрытие способно предотвратить значительное высвобождение активного ингредиента в течение определенного периода времени после проглатывания лекарственной формы.

Инертное покрытие в начале предотвращает высвобождение активного ингредиента или комбинации активного ингредиента в течение точно определенного периода для того, чтобы не происходила абсорбция. Вода, присутствующая в желудочно-кишечном тракте, медленно проникает через покрытие, причем она достигает сердцевины после периода времени, которое заранее установлено с помощью выбора давления для сжатия. Ингредиенты покрытия не показывают ни разбухания, ни растворения частей покрытия. При достижении сердцевины проникающая внутрь вода очень быстро абсорбируется гидрофильными ингредиентами сердцевины, так что объем сердцевины значительно увеличивается и, как следствие этого, покрытие полностью взламывается, и активный ингредиент и комбинация активного ингредиента соответственно высвобождается очень быстро.

Особенно выгодный вариант осуществления этой таблетки с отсроченным высвобождением, покрытой с помощью прессования, достигается, когда заранее сжатая сердцевина таблетки впоследствии сжимается при помощи многослойного таблеточного пресса до сжатой прессованием таблетки.

Для достижения профиля замедленного высвобождения покрытие таблеток обычно состоит из следующих материалов:

полимера или сополимера акриловой кислоты, метакриловой кислоты и т.д. (например, эудрагиты или карбопол);

производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы;

поливинилового спирта;

полиэтиленгликоля;

солей высших жирных кислот, сложных эфиров одноатомных или многоатомных спиртов с коротко-, средне- или длинноцепочечными, насыщенными или ненасыщенными жирными кислотами. Особенно используются триглицериды стеариновой кислоты (например, динерсан) или глицерилбегенат (например, компритол).

Кроме того, также можно добавить следующие адъюванты к этим материалам, чтобы можно было уплотнить покрытие таблетки. Типично используемыми сейчас являются такие наполнители, как лактоза, различные крахмалы, целлюлозы и кальция гидрофосфат или двухосновный фосфат кальция. Применяемым глидантом обычно является стеарат магния, в исключительных случаях также тальк и глицерилбегенат. В покрывающий материал также часто добавляют пластификатор, предпочтительно из группы, включающей полиэтиленгликоль, дибутилфталат, диэтилцитрат или триацетин.

Для достижения оптимального профиля высвобождения покрытие таблетки также должно выполнять определенные задачи и проявлять определенные свойства. Таким образом, после того, как проходит фаза задержки, профиль быстрого высвобождения достигается, если к внутренней части добавляют обычные дезинтегрирующие вещества, которые происходят, например, из группы следующих веществ: производные целлюлозы, производные крахмала, поперечносшитый поливинилпирролидон. Применение шипучего вещества, например, получающегося в результате комбинации слабой кислоты и карбоната или бикарбоната, может также способствовать быстрому высвобождению. Внутренняя часть таблетки дополнительно содержит матриксные или наполняющие ингредиенты (например, лактозу, производные целлюлозы, кальция гидрофосфат или другие вещества, известные из литературы) и смазочный материал или глидант (обычно стеарат магния, в исключительных случаях также тальк и глицерин бехенат).

Размер сердцевины таблетки предпочтительно не должен превышать 6 мм (предпочтительно 5 мм) в диаметре, так как иначе таблетка, покрытая оболочкой с помощью прессования, становится слишком большой для того, чтобы ее было удобно проглатывать. В результате этого дозировки активного ингредиента находятся в пределах от 0,1 до 50 мг, конкретнее между 1 и 20 мг.

Профиль высвобождения лекарственной формы in vitro согласно изобретению предпочтительно является таким, что меньше чем 5% активного ингредиента высвобождается в течение фазы задержки. После начала фазы высвобождения предпочтительно > 80%, особенно предпочтительно > 90%, активного ингредиента высвобождается в течение одного часа. Более предпочтительно лекарственная форма с отсроченным высвобождением имеет время растворения, равное или меньше чем около 2 ч после того, как время задержки достигнуто. Высвобождение in vitro предпочтительно определяют с помощью модели растворения в воде с мешалкой согласно Фармакопее Соединенных Штатов (USP).

Применяемые активные ингредиенты происходят из группы глюкокортикоидов и все демонстрируют сравнимые физико-химические свойства. Таковые включают кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флюдрокортизон, флюокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон или соответствующие фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры этого. Это касается, в частности, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, будесонида, дексаметазона, флюокортолона, клопреднола и дефлазакорта или соответствующих фармацевтически приемлемых солей и/или сложных эфиров этого.

В данном случае таблетки с отсроченным высвобождением доказывают, что для достижения высвобождения с контролируемым временем и местом (с исключением pH и влияния пищи) особенно подходящей является комбинация материалов сердцевины и покрывающих материалов, описанная ниже. Покрытие предпочтительно включает

гидрофобные, восковые вещества со значением HLB меньше чем около 5, предпочтительно около 2. Предпочтительно применяются для этого воск карнаубы, парафины, цетиловые сложные эфиры восков. Доказано, что особенно пригодным является глицерин бехенат. Доказано, что является очень выгодным применение в покрытии около 20-60%, в особенности около 30-50%;

нежирных, гидрофобных наполнителей, таких как соли фосфата кальция, например двухосновной фосфат кальция. Доказано, что применение в покрытии около 25-75% этих наполнителей, конкретнее около 40-60%, является очень полезным здесь;

кроме того, покрытие таблетки также предпочтительно состоит из связующих веществ, например поливинилпирролидона (PVP), обычно в концентрациях около 4-12%, особенно около 7-10%, и глидантов, таких как стеарат магния, в концентрациях около 0,1-2%, в конкретном случае около 0,5-1,5%. В качестве регулятора течения (потока) может быть использован, например, коллоидный диоксид кремния, обычно в концентрациях около 0,25-1%. Кроме того, для распознавания различных дозировок к покрытию таблетки может быть добавлен краситель, предпочтительно пигмент оксида железа в концентрациях около 0,001-1%.

Внутренняя часть таблетки предпочтительно включает

активный ингредиент или комбинацию активного ингредиента из группы глюкокортикоидов, предпочтительно преднизон, преднизотон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флюдрокортизон, флюокортолон, клопреднол, дефлазакорт и триамцинолон и соответствующие соли и сложные эфиры этого. Дозировки активных ингредиентов составляют в пределах около 0,1-50 мг, в особенности между около 1 и 20 мг;

кроме того, внутренняя часть таблетки предпочтительно включает наполнитель, например, такой как лактоза, производные крахмала или производные целлюлозы. Предпочтительно используется лактоза.

Наполнитель обычно присутствует в концентрациях около 50-90%, в особенности около 60-80%. Дополнительно присутствует дезинтегрирующий агент, являющийся обычно поперечносшитый PVP или натрий карбоксиметилцеллюлозой, обычно в концентрациях около 10-20%. Кроме того, возможно присутствие связующего вещества, например PVP, обычно в концентрациях около 2-10%, особенно около 5,5-9%, и смазочного вещества, такого как стеарат магния, обычно в концентрациях около 0,1-2%, в отдельном случае около 0,5-1,5%. В качестве регулятора течения (потока) обычно применяют коллоидный диоксид кремния, обычно в концентрациях около 0,25-1%. Кроме того, возможно добавление красителя для визуального различия сердцевины от покрытия, предпочтительно пигмента оксида железа обычно в концентрациях около 0,01-1%.

Предпочтительно лекарственную форму с отсроченным высвобождением назначают в качестве длительного лечения субъекту, нуждающемуся в этом, в течение времени, необходимого для того, чтобы уменьшить и/или уничтожить болезнь и/или симптомы болезни. Длительное лечение обычно включает ежедневное введение медикамента в течение длительного периода времени, например по меньшей мере двух недель, предпочтительно в течение по меньшей мере 4 недель, более предпочтительно 8 недель, даже более предпочтительно в течение по меньшей мере 12 недель и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев.

Следовательно, настоящее изобретение касается нового лечения групп пациентов, страдающих от ревматических заболеваний и/или остеоартрита. Эти группы пациентов выбраны из:

(i) пациентов с тяжелой формой заболевания, охарактеризованной по шкале активности болезни (DAS) > 5,1 (Le Loet, 2006) и/или по врачебной оценке;

(ii) пациентов с умеренной формой заболевания, охарактеризованной по шкале активности болезни (DAS) > 3,2, но < 5,1 и/или по врачебной оценке;

(iii) пациентов с легкой формой заболевания, охарактеризованной по шкале активности болезни (DAS) < 3,2 и/или по врачебной оценке;

(iv) пациентов с короткой продолжительностью заболевания меньше чем 2 года;

(v) пациентов со средней продолжительностью заболевания 2-5 лет или

(vi) пациентов с продолжительным заболеванием больше чем 5 лет.

Следующие группы пациентов могут быть выбраны из:

(i) пациентов с тяжелой, продолжительной утренней скованностью, характеризующейся продолжительностью утренней скованности > 180 мин;

(ii) пациентов с умеренной утренней скованностью между 100 и 180 мин;

(iii) пациентов с легкой утренней скованностью меньше чем 100 мин.

(iv) пациентов с тяжелой, продолжительной болью, характеризующейся по шкале VAS > 70 мм;

(v) пациентов с умеренной болью, характеризующейся по шкале VAS > 50-70 мм;

(vi) пациентов с легкой болью, характеризующейся по шкале VAS < 50 мм.

Следующие группы пациентов могут быть выбраны из:

(i) пациентов с высокими уровнями интерлейкина-6, например больше чем 3000 М.Е./л;

(ii) пациентов со средними уровнями интерлейкина-6, например между 3000 и 1000 М.Е./л;

(iii) пациентов с низкими уровнями интерлейкина-6, например меньше чем 1000 М.Е./л.

Следующие группы пациентов могут быть выбраны из:

(i) пациентов, которых предварительно лечили лекарственной формой с немедленным высвобождением глюкокортикоида;

(ii) пациентов, которые являются рефрактерными к лечению лекарственной формой с немедленным высвобождением глюкокортикоида;

(iii) пациентов, не подвергнутых воздействию глюкокортикоида.

Следующие группы пациентов могут быть выбраны из:

(i) пациентов, которых предварительно лечили другими медикаментами, подобными NSAID, DMARD, ингибитору TNF α и/или болеутоляющим средством или любой комбинацией этого;

(ii) пациентов, которых предварительно не лечили любыми другими медикаментами, подобными NSAID, DMARD, ингибитору TNF α, ингибитору интерлейкина-1, ингибитору интерлейкина-6 и/или болеутоляющим средством.

Посредством применения таблетки с отсроченным высвобождением ежедневная доза глюкокортикоида может быть существенно уменьшена по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением глюкокортикоида. Пониженная доза может быть назначена от начала терапии. Альтернативно, более высокая доза, например больше чем около 10 мг/день преднизона или эквивалентного количества другого глюкокортикоида, может быть назначена от начала терапии для того, чтобы уменьшить и/или остановить воспалительные процессы. После соответствующего периода времени, например через 2-4 недели, дозу можно понизить до дозы для поддержания лечения, которая является равной или меньше чем 10 мг/день преднизона или эквивалентного количества другого глюкокортикоида. Таким образом, эффект торможения болезни может быть получен с помощью значительно более низкой дозы активного ингредиента, посредством чего уменьшается появление и/или интенсивность побочных эффектов. Например, ежедневную дозу глюкокортикоида можно уменьшить по меньшей мере на 10%, более предпочтительно по меньшей мере на 20%, например 10-50%, по сравнению с таблеткой с немедленным высвобождением. Таким образом, уменьшенная ежедневная доза предниз(ол)она в таблетке преднизона с отсроченным высвобождением предпочтительно находится в пределах от 1 до 5 мг/день по сравнению с 6-10 мг/день для стандартной IR таблетки.

Лекарственная форма может содержать комбинацию доз разных величин, например таблетки, содержащие различные количества активного ингредиента. Для преднизона является предпочтительной комбинация из таблеток 1, 2 и 5 мг.

Лечение согласно настоящему изобретению может включать лечение ревматического заболевания и/или остеоартрита без какого бы то ни было добавочного медикамента. С другой стороны, изобретение может включать лечение ревматического заболевания и/или остеоартрита в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным медикаментом, который предпочтительно является выбранным из группы NSAID, DMARD, ингибиторов TNF, ингибиторов IL-1, ингибиторов IL-6, обезболивающих средств или их комбинаций. Особенно предпочтительной является комбинация с таренфлюрбилом.

NSAID являются предпочтительно выбранными из арилалкановых кислот (диклофенак, индометацин, сулиндак), из 2-арилпропионовых кислот (карпрофен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, кеторолак, лаксопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота), из N-арилантраниловых кислот (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота), из оксикамов (пироксикам, мелоксикам) или из коксибов (целекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб) или из их комбинаций. Особенно предпочтительной является комбинация с таренфлюрбилом.

DMARD являются предпочтительно выбранными из препаратов золота, хлороквина, азатиоприна, сульфасалазина, циклофосфамида, пеницилламина, гидроксихлороквина, метотрексата, суспензии диоксида тория, левамизола, циклоспорина, интерферона, лефлюномида или из их комбинаций.

Ингибиторы TNF α и ингибиторы IL 1 являются предпочтительно выбранными из антител или растворимых рецепторов, таких как этанерцепт, инфликсима, анакинра, адалимумаб и из их комбинаций.

Ингибиторы IL-6 являются предпочтительно выбранными из антител или растворимых рецепторов, таких как тоцилизумаб.

Обезболивающие средства являются предпочтительно выбранными из салицилатов (аспирин, метилсалицилат, дифлюнизал, бенорилат, феисламин, амоксиприм), из производных пиразолидина (фенилбутазон, оксифенилбутазон) или парацетамола или из комбинаций этого.

Доза по меньшей мере одного добавочного медикамента может быть в значительной степени уменьшена, например, по меньшей мере на 10%, предпочтительно по меньшей мере на 20%, например на 10-50%. Альтернативно, первое применение ингибиторов TNF α или ингибиторов IL-6 может быть отсрочено до более позднего момента времени.

Настоящее изобретение особенно относится к лечению ревматического заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, ревматической полимиалгии и/или к лечению остеоартрита. Исходя из результатов клинических испытаний, описанных в настоящем изобретении, доказано, что лекарственная форма с отсроченным высвобождением глюкокортикоида, особенно длительное лечение, является терапевтически выгодной. Особенно в случае остеоартрита или ревматического заболевания, имеющего остеоартритный компонент, применение лекарственной формы с отсроченным высвобождением является эффективным без нежелательных побочных явлений.

Доза глюкокортикоида может изменяться в течение курса лечения. Например, пациенту может быть назначена относительно высокая доза во время начала лечения (например, около 10-40 мг/день или выше преднизона, или эквивалентного количества другого глюкокортикоида), которая может быть уменьшена в течение некоторого периода времени (например, в течение 3-4 недель), в соответствии с ответом пациента, до поддерживающей терапевтической дозы около 10 мг/день или меньше преднизона, или эквивалентного количества другого глюкокортикоида. Альтернативно, пациент может начинать с относительно низкой дозы, которая может быть повышена в течение некоторого периода времени (например, в течение 3-4 недель) до поддерживающей терапевтической дозы около 10 мг/день или меньше преднизона, или эквивалентного количества другого глюкокортикоида.

В дальнейшем настоящее изобретение описано более детально с помощью следующих примеров.

Пример.

Клинические исследования.

Программа клинической разработки, поддерживающая настоящее изобретение, относительно таблетки с отсроченным высвобождением преднизона "Преднизон с отсроченным высвобождением", включала три исследования фазы I и одно исследование фазы III.

Исследования фазы I. Эти рандомизированные, без контроля плацебо, перекрестные исследования, проводившиеся на 69 здоровых мужчинах, изучали сравнительную биодоступность и фармакокинетические характеристики 6 экспериментальных галеновых формулировок с отсроченным высвобождением, каждая из которых содержала 5 мг преднизона. Исследования были выполнены, чтобы выбрать таблетку с отсроченным высвобождением с соответствующими характеристиками для вечернего применения у пациентов с RA (т.е. подходящим временем задержки и высокой биодоступностью, на которую не оказывала влияния пища). Однократные дозы каждой из таблеток с отсроченным высвобождением сравнивали с однократной дозой контрольной таблетки преднизона с немедленным высвобождением (IR) (таблетки Декортина ® 5 мг, продаваемые Merck KGaA).

Исследования фазы III. В этом рандомизированном, с параллельными группами, двойном слепом исследовании с двойной имитацией, проводившемся на 288 взрослых пациентах с RA, окончательную рецептуру преднизона в виде таблетки с отсроченным высвобождением давали вечером в течение 12 недель. Ежедневная доза преднизона от 3 до 10 мг была доведена до 1 и 5 мг. Эффективность и безопасность сравнивали с контрольным IR-продуктом, который давали утром.

Такое исследование является новой моделью исследования, которая не применялась Arvidson (1997) или Karatay (2002), пациентами в этих исследованиях были пациенты, не подвергнутые воздействию кортикоидов. В тех исследованиях сравнивали введение стандартной IR таблетки предниз(ол)она в 2.00 и 8.00.

План исследования и методология.

Дизайн исследования. Исследования были специально разработаны, чтобы сравнить эффективность и безопасность преднизона с отсроченным высвобождением, применяемого вечером, со стандартным преднизоном IR (Декортин ®, Merck KGaA), который давали утром в 08:00 в течение периода 12 недель. И преднизон с отсроченным высвобождением и контрольный продукт содержали то же самое лекарство (преднизон) и различались только в отношении момента времени, в который оно высвобождалось в желудочно-кишечном тракте. Установление времени вечерней дозы (22:00 ±30 мин) было основано на результатах предшествующего фармакокинетического исследования преднизона с отсроченным высвобождением, которое продемонстрировало первые определимые концентрации преднизона и его активного метаболита преднизолона через 4 ч, а максимальные концентрации в плазме примерно через 6 ч после введения. Полагают, что этот специфический плазменный профиль с C _max в 04:00 подавляет известное раннее утреннее повышение провоспалительных цитокинов и таким образом уменьшает утреннюю скованность.

Включение подразделения плацебо не рассматривалось как необходимое или этическое вследствие доказанной эффективности преднизона. Исследование "вслепую" было существенным в этом исследовании, чтобы избежать предубеждения. Так как таблетки "Преднизон с отсроченным высвобождением" и таблетки контрольного продукта различались по внешнему виду, для сохранения лечения "вслепую" использовали метод двойной имитации.

У исследования был период скрининга от 1 до 2 недель, за которым следовал 12-недельный период двойного слепого лечения с визитами после 2 и 6 недель. Полагали, что этот 12-недельный период является достаточно продолжительным для того, чтобы продемонстрировать различия в конечных точках первичной и вторичной эффективности (см. ниже). В конце 12-недельного двойного слепого периода пациентам, которые завершили 12-недельный двойной слепой период, было предложено продолжать участие в 9-месячном без контроля плацебо завершающем периоде, в течение которого все пациенты получали активное лечение преднизоном с отсроченным высвобождением.

Доза преднизона. Пациенты оставались на той же самой стабильной низкой дозе преднизона (или эквивалента), которую они получали в месяце перед вхождением в исследование. В течение исследования были достигнуты дозы преднизона от 3 до 10 мг/день соответствующими комбинациями преднизона с отсроченным высвобождением или таблетками IR, содержащими 1 и 5 мг преднизона; ежедневные дозы 2,5 и 7,5 мг преднизона были приведены до 3 и 8 мг соответственно. Постоянную низкую дозу преднизона давали на всем протяжении фазы лечения, чтобы гарантировать, что любые различия между лечебными группами наблюдались не в результате изменения дозы.

Главная цель и основной критерий эффективности. Главная цель исследования - показать, было ли лучше применение формулировки преднизона с отсроченным высвобождением (т.е. преднизон с отсроченным высвобождением) вечером относительно стандартного утреннего применения преднизона с немедленным высвобождением (IR) для уменьшения продолжительности утренней скованности. Была разработана соответствующая ежедневная карточка пациента для записи значимых моментов времени в минутах: пробуждение, утренний прием лекарства, время прекращения утренней скованности. Главной переменной было "относительное изменение продолжительности утренней скованности от исходного уровня в конце индивидуального исследования в фазе двойного слепого лечения", в соответствии с чем продолжительность утренней скованности составляла разницу между временем прекращения утренней скованности и временем пробуждения. Утренняя скованность была выбрана в качестве главной переменной, так как было предположено, что ее непосредственно затрагивает ингибирование ночных пиков IL-6 после отсроченного высвобождения преднизона.

Дополнительный критерий эффективности. В дополнение к утренней скованности исследование включало полный набор вспомогательных дополнительных критериев, которые были основаны на нормативных рекомендациях (CPMP/EWP/556/95 rev 1). Пациенты оценивали качество сна, интенсивность боли (VAS) и общую активность болезни (VAS). Они также документировали использование анальгетиков и заполняли утвержденный вопросник по статусу их здоровья (HAQ) и качеству жизни (SF36). Исследователи подсчитывали количества отечных и болезненных суставов (28 суставов) и оценивали общую активность болезни (5-балльная шкала). Лабораторные переменные (ESR, CRP, IL-6) были оценены по образцам крови, взятым утром как можно раньше, чтобы исследовать степень воспалительного процесса. Также был измерен остеокальцин, как индикатор костного метаболизма.

Были использованы две утвержденные сложные переменные: шкала активности болезни (DAS 28) и скорость ответа ACR 20. DAS 28 вычисляли по суставному счету, ESR и общей оценке активности болезни у пациента. Ответ ACR был определен, если у пациента наблюдалось улучшение по меньшей мере на 20% исходных значений суставного счета по болезненности, суставного счета по припухлости и по меньшей мере 3 из следующих 5 переменных: интенсивность боли, общая оценка исследователя, общая оценка пациента, индекс нетрудоспособности HAQ или ESR.

Критерий включения был разработан, чтобы включать взрослых пациентов (от 18 до 80 лет) с активной формой RA, которые были типичны для общей популяции с RA, которых лечили комбинацией постоянного (неизменного) кортикоидного препарата и DMARD. Пациенты должны были иметь документальную историю RA и активные симптомы болезни, т.е. утреннюю скованность 45 мин, боль > 30 мм (VAS), ≥3 болезненных суставов, ≥1 отечных суставов и повышенные ESR и/или CRP.

Пациенты должны были быть леченными следующими современными препаратами для RA в течение по меньшей мере трех месяцев до включения в исследование:

DMARD (если только они не были непереносимыми);

предниз(ол)он в низкой стабильной дозе от 2,5 до 10 мг преднизона (или эквивалента) в течение по меньшей мере одного месяца до скрининга.

Пациенты продолжали принимать свои препараты от RA в той же дозе на протяжении 12-недельной фазы двойного слепого лечения. Эти ограничения считаются надлежащими, так как они гарантируют, что любые различия между группами, подвергающимися лечению, наблюдались вследствие различных режимов введения доз преднизона, а не вследствие изменений дозы кортикоида или сопутствующего DMARD.

Результаты исследования.

Всего лечили 288 рандомизированных пациентов, 144 пациента - преднизоном с отсроченным высвобождением и 144 - контрольным IR-продуктом. Исходные характеристики двух групп, подвергающихся лечению, были сопоставимы (средние значения для полной популяции): возраст (55 лет), пол (85% женщин), утренняя скованность (173 мин), продолжительность болезни (115 месяцев), DAS 28 (5,9), ежедневная доза предниз(ол)она (6,6 мг), препараты до скрининга (DMARD 94%, нестероидные противовоспалительные препараты [NSAID] 80% пациентов). Также была сопоставима медицинская история пациентов в обеих группах, подвергающихся лечению. Табл. 1 суммирует характеристики болезни. Были включены пациенты с разной продолжительностью болезни (короткая, среднепродолжительная и продолжительная) и разной активностью болезни (DAS - легкая, умеренная и тяжелая).

Таблица 1Характеристики болезни на исходном уровне (ITT популяция - все больные, включенные в исследование)

Данные об эффективности.

Главная переменная эффективности и утренняя скованность. Как планировалось, первичный анализ эффективности в исследовании был выполнен на популяции, начавшей получать лечение (все пациенты были рандомизированными, т.е. включены методом случайной выборки) с использованием методологии "переноса данных последнего наблюдения".

Таблица 2Продолжительность утренней скованности после 12 недель лечения (все больные, включенные в исследование)

Главной переменной было "относительное изменение продолжительности утренней скованности от исходного значения в конце индивидуального исследования в фазе двойного слепого лечения" в соответствии с тем, что продолжительностью утренней скованности была разница между временем снижения (прекращения) утренней скованности и временем пробуждения. Уменьшение продолжительности утренней скованности при лечении преднизоном с отсроченным высвобождением было выше, чем при применении стандартного IR-преднизона на протяжении всего 12-недельного периода лечения.

В конце первой недели лечения наблюдалось различие на 10% между двумя лечебными группами. Относительное снижение между исходным значением и завершающей неделей лечения составляло 22,7% в группе, получавшей преднизон с отсроченным высвобождением, и 0,4% в группе, получавшей стандартный преднизон. Таким образом, было показано, что преднизон с отсроченным высвобождением лучше таблетки стандартного IR-преднизона со статистической значимостью (p <0,025, одностороннее), и цель первичного исследования была достигнута.

Различие между двумя группами является очевидным с первой недели, однако при более длительном лечении различия в пользу преднизона с отсроченным высвобождением являются более выраженными. Это проиллюстрировано в табл. 3 и на фиг. 1.

Таблица 3Значение ежедневной продолжительности утренней скованности за неделю (все больные, включенные в исследование)

Еженедельная оценка средней величины ежедневной продолжительности утренней скованности показала, что уменьшение и, таким образом, улучшение начинается уже после двух недель лечения в группе с применением преднизона с отсроченным высвобождением. Средняя величина ежедневной продолжительности утренней скованности после этого продолжает постоянно уменьшаться, тогда как в группе со стандартным преднизоном не наблюдалось отчетливой тенденции к изменениям в течение 12 недель лечения.

Этот результат является неожиданным, так как Karatay показал в 2002 г., что такие эффекты не могут быть ожидаемыми.

Благодаря преимуществу преднизона с отсроченным высвобождением относительно стандартного преднизона, возможно снижение ежедневной дозы, например на 25-30%, при терапии преднизоном с отсроченным высвобождением при получении того же самого действия на утреннюю скованность.

Преимущество очень низкой дозы преднизона в новой таблетке с отсроченным высвобождением по сравнению со стандартной IR-таблеткой преднизона может быть показано в III фазе испытаний, поддерживая предлагаемое снижение дозы.

Табл. 4 показывает частоту начальных стабильных доз преднизона в группах, включенных в исследование больных (ITT-популяция), подвергавшихся лечению преднизоном с отсроченным высвобождением и стандартным преднизоном. Профили повторяемости доз в обеих группах, подвергавшихся лечению, были похожи, с наиболее общей дозой 5 мг (50% субъектов), за которой следовали дозы 7 и 10 мг (приблизительно 20% каждая).

Таблица 4Повторяемость стабильных доз преднизона в начале исследования (ITT популяция)

Медианное значение средней ежедневной дозы преднизона среди всех субъектов в ITT популяции была 5,18 мг. Анализы подгрупп были выполнены по главной переменной эффективности (т.е. относительному изменению от исходного уровня продолжительности утренней скованности) у субъектов со средней ежедневной дозой преднизона ≤ 5,18 мг и > 5,18 мг.

Для получения сведений о сопоставимости подгрупп были проанализированы избранные демографические и базовые характеристики: возраст, пол, этническое происхождение, вес тела, рост, продолжительность RA, HAQ-DI, интенсивность боли (VAS), SF36 и DAS28. Комментарии относительно возраста, продолжительности RA и DAS28, как наиболее клинически значимых параметров, включены ниже. Не наблюдалось клинически значимых диспропорций между подгруппами в других основных переменных.

Описательная статистика для основных демографических параметров и главная переменная эффективности для средних ежедневных доз преднизона ≤ 5,18 мг и > 5,18 мг в каждой группе, подвергнутой лечению, ITT-популяции представлены в табл. 5. Также дано различие по главной переменной эффективности между группами, подвергнутыми лечению (как подсчитано с помощью метода ANOVA, модель A).

Таблица 5Основные демографические переменные и главная переменная эффективности у субъектов со средней ежедневной дозой преднизона ≤5,18 мг или > 5, 18 мг (ITT популяция)

* 5,18 мг является медианой средней ежедневной дозы преднизона среди всех субъектов в ITT популяции.

LS = среднеквадратическое, SE = стандартная ошибка.

Не было различий в среднем возрасте, средней продолжительности RA или средней оценке DAS28 между субъектами, получавшими среднюю ежедневную дозу преднизона ≤ 5,18 мг и теми, которые получали среднюю ежедневную дозу > 5,18 мг в каждой из двух групп, подвергнутых лечению.

В группе, которую лечили преднизоном с отсроченным высвобождением, утренняя скованность уменьшалась в обеих дозовых подгруппах, с большим уменьшением у субъектов со средней ежедневной дозой преднизона ≤ 5,18 мг, чем у субъектов с ежедневной дозой > 5,18 мг.

В группе, которую лечили стандартным преднизоном, субъекты со средней ежедневной дозой ≤ 5,18 мг продемонстрировали увеличение продолжительности утренней скованности. У субъектов со средней ежедневной дозой > 5,18 мг утренняя скованность уменьшалась, но уменьшение не было таким же большим, как в любой дозовой подгруппе, которую лечили преднизоном с отсроченным высвобождением.

Повторное появление скованности в течение дня.

Примерно 58% субъектов в обеих группах, подвергнутых лечению, сообщали о повторном появлении скованности в течение дня в начале исследования. После двух недель лечения процент стал немного ниже в обеих группах, подвергнутых лечению; после шести недель лечения проценты стали заметно ниже в обеих группах, подвергнутых лечению, без значительного различия между видами лечения; после 12 недель лечения процент таких субъектов был вновь заметно ниже по сравнению с 6-недельным значением в обеих группах, подвергнутых лечению.

Вспомогательные переменные эффективности.

Таблица 6Интенсивность боли (VAS) после 12 недель лечения (все больные, включенные в исследование)

Согласно относительным изменениям интенсивность боли (VAS) была улучшена после 12 недель лечения двумя способами лечения. В ITT-совокупности (наборе) различие в лечении было вычислено по относительному изменению интенсивности боли (VAS) и составило 4,91% (SD 8,08%). Наблюдалось различие между двумя группами в пользу преднизона с отсроченным высвобождением, которое было более резко выражено в списке выполнивших все условия протокола (-19% для преднизона с отсроченным высвобождением против -5% для стандартного преднизона). Среднее число дней с анальгетиками в неделю заметно не изменялось после начала лечения в обеих группах, подвергнутых лечению. Не было различия между двумя группами, подвергнутыми лечению, после 2, 6 и 12 недель лечения. Однако так как при приеме преднизона с отсроченным высвобождением интенсивность боли понижалась, можно было предполагать, что у пациентов с ранним RA или при длительном лечении также будет наблюдаться уменьшение приема болеутоляющих средств. Не наблюдалось различий во всех других переменных эффективности, как будет перечислено ниже.

Качество сна.

Среднее ежедневное качество сна (VAS) не улучшилось в обеих лечебных группах. Не наблюдалось заметных различий между исходными значениями двух лечебных групп и средними значениями абсолютных изменений после 2, 6 и 12 недель лечения.

Шкала активности болезни (DAS 28).

Счет по шкале активности болезни (DAS 28) уменьшался в обеих лечебных группах. После двух недель лечения понижения были небольшими, тогда как после 6 и 12 недель лечения понижения были выражены более резко. Абсолютные и относительные изменения были сходны между двумя лечебными группами после 2, 6 и 12 недель лечения.

Подсчет болезненности и опухания суставов.

Счет по болезненности и опуханию суставов уменьшался в обеих лечебных группах. После двух недель лечения понижения стали заметными и дальнейшие понижения наблюдались в обеих лечебных группах после 6 и 12 недель лечения.

Общая оценка субъектом активности заболевания.

Среднее значение общей оценки субъектами активности заболевания (VAS) уменьшалось в обеих лечебных группах после начала лечения с незначимыми различиями между моментами времени и видами лечения.

Индекс нетрудоспособности (HAQ-DI) и качество жизни (SF36) по опроснику состояния здоровья.

Оценки по HAQ-DI и SF36 были сходными в обеих группах, подвергнутых лечению, на исходном уровне, а также после 12 недель лечения.

Общая врачебная оценка активности заболевания.

В обеих лечебных группах количество и процент субъектов, у которых активность заболевания была оценена врачом как легкая, увеличивались в течение курса лечения; количество и процент субъектов, у которых активность заболевания была оценена врачом как тяжелая, уменьшались.

Признаки воспаления.

Средние значения признаков воспаления CRP и IL-6 на исходном уровне, а также после 2, 6 и 12 недель лечения и соответствующие относительные изменения представлены в табл.7.

Таблица 7Признаки воспаления (CRP, IL-6) (все больные, включенные в исследование)

Значения медианы CRP заметно не изменялись в течение 12 недель лечения в обеих лечебных группах.

Значения IL-6 уменьшались в течение 12-недельного лечения в группе, получавшей лечение преднизоном с отсроченным высвобождением, но оставались неизменившимися в группе, получавшей лечение стандартным преднизоном. После 12 недель лечения значения медианы казались уменьшенными наполовину препаратом преднизона с отсроченным высвобождением, причем полный размах был намного меньше. Изменчивость была очень высокой в обеих группах. Однако изменение при приеме преднизона с отсроченным высвобождением от исходного значения до 12 недель было значимо ниже (p <0,001). Также наблюдалось статистически значимое различие между двумя лечебными группами после 12 недель.

Остеокальцин.

Остеокальцин представляет собой чувствительную меру костного метаболизма (Heshmati, 1998). Средние значения остеокальцина на исходном уровне (скрининг), а также после 12 недель лечения и соответствующие относительные изменения представлены в табл. 8.

Таблица 8Остеокальцин (все больные, включенные в исследование)

Не наблюдалось различий между исходным уровнем и конечными точками или между двумя видами лечения. Таким образом, можно сделать вывод, что применение в ночное время низкой дозы преднизона не оказывает отрицательного влияния на костный метаболизм и риск остеопороза.

Продолжающаяся эффективность в течение 9-месячного открытого периода последующего наблюдения.

Кроме 288 пациентов, включенных в двойной слепой период лечения, всего 249 субъектов вошли в открытую фазу последующего наблюдения исследования, 219 субъектов завершили эту фазу (см. табл. 9).

Таблица 9

Хотя эффективность не являлась главной целью этого открытого последующего исследования, порядок отчетности был такой же, как в предыдущем отчете об исследовании в двойной слепой фазе. На последующей открытой фазе интерпретация данных об эффективности была сфокусирована на следующих трех аспектах:

сохранении действия на продолжительность скованности, которое было достигнуто преднизоном с отсроченным высвобождением в течение двойной слепой фазы в первой (предшествующей) группе с применением преднизона с отсроченным высвобождением;

уменьшении утренней скованности в одинаковой степени у субъектов первой группы со стандартным преднизоном после трех месяцев лечения преднизоном с отсроченным высвобождением на время визита 6;

дальнейшем уменьшении утренней скованности в исследуемой популяции после визита 6 вплоть до 9 месяцев (визит 8) или после 12 месяцев лечения преднизоном с отсроченным высвобождением соответственно.

Среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности.

Среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности в начале двойного слепого периода (визит 2), в начале последующего открытого периода (визит 5) и в конце исследования (визит 8), а также и относительные изменения представлены в табл. 10 и на фиг. 2 для исследуемой популяции.

Таблица 10Средняя ежедневная продолжительность утренней скованности на 9 месяцев последующего периода (визит 8)

При начале лечения преднизоном с отсроченным высвобождением с более длинной продолжительностью скованности на время визита 5 первая (бывшая) группа со стандартным преднизоном достигла почти такого же уменьшения, когда процент относительного изменения вычисляют от визита 8 до визита 5 или от визита 8 до визита 2. В последующей фазе у всех субъектов исследуемой популяции было получено дальнейшее среднее снижение 11,22% (визит 8 по сравнению с визитом 5). Общее уменьшение продолжительности скованности 49,71% наблюдалось во время долгосрочного периода лечения между визитами 2 и 8.

Среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности после начала лечения преднизоном с отсроченным высвобождением (визит 2/визит 5)

В табл. 11 представлены средние значения ежедневной продолжительности утренней скованности в начале двойного слепого периода (визит 2), а также в начале последующего периода (визит 5) и после 3, 6, 9 и 12 месяцев (3-месячные интервалы) лечения преднизоном с отсроченным высвобождением, включая соответствующие относительные изменения.

Таблица 11Среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности после начала лечения преднизоном с отсроченным высвобождением (визит 2/визит 5)

Относительные изменения относятся к значениям, представленным жирным шрифтом.

* Включая преждевременное завершение.

В табл. 11 продолжительность утренней скованности представлена как продолжительность лечения преднизоном с отсроченным высвобождением независимо от визитов. Относительные изменения были вычислены из данных на время визита 2 для первой группы с преднизоном с отсроченным высвобождением и из данных визита 5 для первой группы со стандартным преднизоном. Используя максимальное количество доступных данных, интерпретация результатов была выполнена по суммарным данным.

Перед началом лечения преднизоном с отсроченным высвобождением среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности составляло 153 мин. После трех месяцев лечения продолжительность скованности уменьшалась до среднего значения 92 мин и затем после шести месяцев - до 74 мин. После девяти месяцев лечения преднизоном с отсроченным высвобождением среднее значение ежедневной продолжительности утренней скованности составляло 78 мин. Для субъектов первой группы, получавших преднизон с отсроченным высвобождением, также имелись в распоряжении данные после 12 месяцев лечения преднизоном с отсроченным высвобождением. Для этих субъектов продолжительность скованности была сходна с продолжительностью скованности после шести и девяти месяцев лечения (73 мин). Не наблюдалось эффектов, связанных с отменой (препарата). Таким образом, значение продолжительности утренней скованности было уменьшено до половины после шести месяцев лечения преднизоном с отсроченным высвобождением.

Признаки воспаления.

Средние значения признаков воспаления CRP и IL-6 в течение открытого последующего периода (от визита 5 до визита 8) и соответствующие абсолютные изменения представлены в табл. 12 и на фиг. 3.

Таблица 12Признаки воспаления (CPR, IL-6)

* Значения < 1,0 мг/л были приняты равными 1,0 для анализа.

** Значения < 200 IU/л были приняты равными 200 для анализа.

*** Включая преждевременное завершение.

Средние значения CRP не изменялись заметно в течение девяти месяцев открытого последующего лечения преднизоном с отсроченным высвобождением, кроме первой группы со стандартным преднизоном к времени визита 6, где значение CRP было снижено наиболее сравнимо относительно визита 5.

Так как изменчивость значений IL-6 была высокой в обеих группах, для сравнения была выбрана медиана, а не среднее значение. Значения IL-6 заметно уменьшались в первой группе со стандартным преднизоном от 1050 М.Е./л до 570 М.Е./л. Таким образом, концентрации IL-6 были уменьшены наполовину у субъектов первой стандартной группы. Это снижение IL-6 было похоже на снижение IL-6 в группе с преднизоном с отсроченным высвобождением, описанное в двойной слепой фазе. Не наблюдалось дальнейшего снижения у субъектов первой группы с преднизоном с отсроченным высвобождением.

Общие представления о безопасности.

Профиль безопасности глюкокортикоидов при лечении ревматоидного артрита (RA) хорошо установлен. Основные побочные явления состоят из остеопороза, приводящего к переломам, желудочно-кишечных расстройств, сердечно-сосудистых расстройств, повышенному риску инфекций, гипергликемии, подавления оси HPA и офтальмологических расстройств. Признано, что многие из этих побочных явлений наблюдаются при высоких или умеренных дозах, но не при низких дозах (Bijlsma et al. 2003, Bijlsma et al. 2005, Boers, 2004, Buttgereit et al. 2005, Conn, 2001, Da Silva et al. 2005, Saag et al. 1994).

Преднизон с отсроченным высвобождением предназначен для лечения RA при низких дозах (от 3 до 10 мг преднизона/день) и содержит тот же самый активный ингредиент препарата как стандартные низкодозовые IR-продукты. Преднизон с отсроченным высвобождением отличается от стандартных продуктов только в отношении рекомендованного времени применения и момента времени высвобождения лекарства в желудочно-кишечном тракте. Профиль безопасности преднизона в низких дозах хорошо определен и отражен в этикетировании для стандартных IR продуктов. Не ожидается клинически значимых различий.

Краткое изложение побочных эффектов во время фазы III исследования при применении преднизона с отсроченным высвобождением.

В этом исследовании 59 (41,0%) субъектов из группы, которую лечили преднизоном с отсроченным высвобождением, и 59 (41,0%) субъектов из группы, которую лечили стандартным преднизоном, испытывали по меньшей мере один побочный эффект, появившийся за время лечения (AE). Всего 35 субъектов (12,2%) испытывали AE, которые исследователи рассматривали как связанные с преднизоном. AE, вызвавшие приостановку приема преднизона, испытывали 22 субъекта (7,6%).

Один субъект, получавший стандартный преднизон, умер во время исследования не позднее 18 дней после первой дозы преднизона. Семь субъектов (2,4%) испытывали SAE, и из этих 7 субъектов у одного субъекта, SAE был оценен исследователем как связанный с преднизоном.

Табл. 13 суммирует количество субъектов, испытывавших побочные эффекты (AE) по типу АЕ (предпочтительный термин по "Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности" (MedDRA) по меньшей мере у 1,0% группы, подвергнутой лечению).

Таблица 13Наиболее частые AE и AE, связанные с лекарственным средством, в исследовании 003

Наиболее часто сообщаемыми AE (частота > 1,0% субъектов группы по исследованию безопасности) по предпочтительной терминологии по "Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности" (MedDRA) были ревматоидный артрит, включая некоторые термины для ухудшения (ухудшение, эскалация, обострение, вспышка и т.д.) (24 субъекта, 8,3%), боли в верхней части живота (13 субъектов, 4,5%) и назофарингит (12 субъектов, 4,2%). Частота возникновения этих AE была схожа в обеих лечебных группах.

В течение 9 месяцев открытого продолжающегося периода 127 субъектов (51,0%) испытывали по меньшей мере один побочный эффект, появившийся за время лечения (AE). Всего 27 субъектов (10,8%) испытывали AE, которые исследователи рассматривали, как связанные с преднизоном с отсроченным высвобождением. 13 субъектов (5,2%) испытывали AE, вызвавшие приостановку приема преднизона с отсроченным высвобождением; 68 субъектов (27,3%) имели побочные эффекты (AE), которые, как известно, не были вылечены к концу исследования.

Табл. 14 суммирует наиболее общие побочные эффекты (AE) по типу AE (предпочтительный термин по "Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности" (MedDRA) больше чем у 2% субъектов).

Таблица 14Наиболее частые побочные эффекты (частота > 1,0% от общего числа)

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями (AE) (предпочтительная терминология по MedDRA) были ревматоидный артрит (36 субъектов, 14,5%) и гиперемия (13 субъектов, 5,2%). О гиперемии сообщали только субъекты, которые участвовали в CRH тестировании. Об инфекции верхних дыхательных путей, повышенном весе или боли в спине сообщалось менее часто (семь субъектов (2,8%) в каждом случае).

Заключения о суммарной пользе и рисках.

Преднизон с отсроченным высвобождением является новой таблеткой с отсроченным высвобождением, которая разработана для оптимизации эффективности орального приема преднизона в низкой дозе при лечении RA. Показано, что преднизон с отсроченным высвобождением повышает эффективность по сравнению со стандартным преднизоном у пациентов с RA без увеличения дозы преднизола. Это улучшение было получено исключительно в результате уникальных свойств высвобождения преднизона с отсроченным высвобождением. Профили безопасности преднизона с отсроченным высвобождением и стандартного преднизона были сравнимы и, таким образом, пациенты не подвергались повышенному риску.

Суммарные выгоды и основные характеристики преднизона с отсроченным высвобождением могут быть суммированы, как следующие.

Значительное уменьшение утренней скованности наблюдали у пациентов с продолжительным RA, которых предварительно лечили преднизоном и DMARD. Уменьшение на 10% по сравнению с исходным значением было очевидно уже на 2 неделе лечения. При продолжающемся лечении это уменьшение скованности увеличивалось по величине и выходило на плато примерно от 30 до 40% от 7 недели и дальше. У 50% пациентов (средние значения) продолжительность утренней скованности уменьшалась по меньшей мере на одну треть (33,9%) в течение фазы двойного слепого исследования. В конце 9-месячного периода последующего наблюдения при отсутствии плацебо наблюдалось уменьшение продолжительности утренней скованности на 49% по сравнению с исходным значением (средняя исходная продолжительность утренней скованности составляла 3 ч). Утренняя скованность является одним из наиболее тяжелых симптомов для пациентов с RA и, таким образом, наблюдаемое продолжительное уменьшение в течение по меньшей мере 12 месяцев под действием преднизона с отсроченным высвобождением может считаться клинически значимым улучшением.

И в двойном слепом, и в 9-месячном открытом периоде последующего наблюдения уменьшение утренней скованности сопровождалось продолжительным параллельным снижением уровней провоспалительного цитокина IL-6, таким образом, подтверждая предполагаемую фармакологическую причину для согласования времени приема преднизона с циркадным ритмом RA.

Эти результаты являются неожиданными, так как их нельзя было ожидать из предшествующих исследований (Karatay, 2002). Также является неожиданным продолжительное действие преднизона с отсроченным высвобождением в течение 12 месяцев на снижение уровней IL-6. Кроме того, из предшествующих исследований нельзя было предполагать продолжительную корреляцию уменьшения IL-6 и утренней скованности.

Максимальные уровни преднизона в плазме в ранние утренние часы наблюдались при применении преднизона с отсроченным высвобождением около 22:00, это время является приемлемым временем для пациента.

Таблетки преднизона с отсроченным высвобождением могут использоваться пациентами с тяжелой, умеренной или легкой болезнью.

Таблетки преднизона с отсроченным высвобождением могут использоваться пациентами с короткой, среднепродолжительной или длительной болезнью.

Таблетки преднизона с отсроченным высвобождением могут быть использованы для лечения пациентов, получавших предварительное лечение кортикостероидами, тех пациентов, которые являются устойчивыми к лечению, или пациентов, не подвергавшихся действию кортикоидов.

Таблетки преднизона с отсроченным высвобождением могут быть использованы как монотерапия или более вероятно в комбинации с DMARD, NSAID, ингибиторами TNF α и/или болеутоляющими средствами.

Таблетки преднизона с отсроченным высвобождением можно использовать для короткого, среднего или продолжительного лечения.

Литература.

1. ACR (American College of Rheumatology) Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2002; 46:328-46.

2. Ahlmen M., Nordenskiold U., Archenholtz B., Thyberg I., Ronnqvist R., Linden L., et al. Rheumatology outcomes: the patient's perspective. A muiticentre focus group interview study of Swedish rheumatoid arthritis patients. Reumatology, 2005; 44:105-10.

3. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F., Cooper N.S., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1988; 31:315-24.

4. Arvidson N.G., Gudbjornsson B., Elfman L., Ryden A.C., Totterman T.H., Hallgren R. Circadian rhythm of serum lnterleukin-6 in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1994; 53:521-4.

5. Arvidson N.G., Gudbjornsson B., Larsson A, Hallgren R. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 1997; 56:27-31.

6. Bijlsma J.W.J., Boers M., Saag K.G., Furst D.E. Giucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis, 2003; 62:1033-7.

7. Bijlsma J.W.J., Saag, K.G., Buttgereit F., da Silva J.A.P. Developments in glucocorticoid therapy. Rheum Dis ClinN Am 2005; 31:1-17.

8. Boers M. Giucocorticoids in rheumatoid arthritis: a senescent research agenda on the brink of rejuvenation? Best Practice Research Clin Rheumatol, 2004; 18(1):21-9.

9. Buttgereit F., Burmester G.-R., Lipworth B.J. Optimised glucocorticoid therapy: the sharpening of an old spear. Lancet, 2005; 365:801-3.

10. Buttgereit F., Saag K.G., Cutolo M., da Silva J.A.P., Bijlsma J.W.J. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to giucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis. Scand J. Rheumatol, 2005; 34:14-21.

11. Buttgereit F., Straub R.H., Wehling M., Burmester G.R. Giucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum, 2004; 50:3408-17.

12. Capell H.A., Madhok R., Hunter J.A., Porter D., Morrison E., Larkin J., et al. Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 2004; 63:797-803.

13.Carr A., Hewlett S., Hughes R., Mitchell H., Ryan S., Carr M., et al. Rheumatology outcomes: the patient's perspective. J. Rheumatol, 2003; 30:880-3.

14. Conn D.L. Resolved: Low-dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2001; 45:462-7.

15. Crofford L.J., Kalogeras K.T., Mastorakos G., Magiakou M.A., Wells J., Kanik K.S., et al. Circadian relationships between Interleukin (IL)-6 and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones: failure of IL-6 to cause sustained hypercortisolism in patients with early untreated rheumatoid arthritis. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1997; 82:1279-83.

16. Cutolo M., Maestroni G.J.M., Otsa K., Aakre O., Villaggio B., Capellino S., et al. Circadian melatonin and cortisol levels in rheumatoid arthritis patients in winter time: a north and south Europe comparison. Ann Rheum Dis, 2005; 64:212-6.

17. Cutolo M., Masi A.T. Circadian rhythms and arthritis. Rheum Dis Clin N Am, 2005; 31:115-29.

18. Cutolo M., Seriolo B., Craviotto C., Pizzorni C., Sulli A. Circadian rhythms in RA. Ann Rheum Dis, 2003; 62:593-6.

19. Da Silva J.A.P., Jacobs J.W.G., Kirwan J.R., Boers M., Saag K.G., Ines L.B.S., et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheumatol Dis, 2006; 65:285-93.

20. Gudbjornsson B., Skogseid B., Oberg K., Wide L., Haligren R. Intact adrenocorticotropic hormone secretion but impaired cortisol response in patients with active rheumatoid arthritis. Effect of glucocorticoids. J. Rheumatol, 1996; 23:596-602.

21. Heshmati H.M., Riggs B.L., Burritt M.F., McAlister C.A., Wollan P.C., Khosla S. Effects of the circadian variation in serum cortisol on markers of bone turnover and calcium homeostasis. in normal postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1998; 83:751-6.

22. Hewlett S., Carr M., Ryan S., Kirwan J., Richards P., Carr A., et al. Outcomes generated by patients with rheumatoid arthritis: How important are they? Musculoskeletal Care, 2005; 3:131-42.

23. Hickling P., Jacoby R.K., Kirwan J.R. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br. J. Rheumatol, 1998; 37:930-6.

24. Hudson M., Baron M. Morning stiffness is a better predictor of function in early inflammatory arthritis than are swollen and tender joints. Arthritis Rheum, 2005; 52 Suppl. 9: abstract 1036.

25. Jacobs J.W.G., van Everdingen A.A., Verstappen S.M.M., Bijlsma J.W.J. Followup radiographic data on patients with rheumatoid arthritis who participated in a two-year trial of prednisone therapy or placebo. Arthritis Rheum, 2006; 54:1422-8.

26. Karatay S. et al., The timing of low dose glucocorticoid therapy in the treatment of rheumatoid arthritis, The Pain Clinic, 2002, 13, 4, 305-312.

27. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Giucocorticoid Study Group. N. Engl. J. Med, 1995; 333:142-6.

28. Kirwan J.R., Boers M., Shea B. Glucocorticoids strongly suppress joint damage in rheumatoid arthritis: A meta-analysis of 1,414 patients in 15 trials. Arthritis Rheum, 2005; 52 Suppl. 9: abstract 891.

29. LeLoet X. et al. Clinical practice decision tree for the coice of the first disease modifying antirheumatic drag for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology, Annals of Rheum Dis, 2006; 65:45-50

30. Mastorakos G., Ilias I. Relationship between lnterleukin-6 (IL-6) and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol, 2000; 59(Suppl 2):75-9.

31. Petrovsky N., McNair P., Harrison L.C. Diurnal rhythms of pro-inflammatory cytokines: regulation by plasma cortisol and therapeutic implications. Cytokine, 1998; 10:307-12.

32. Pincus T., Sokka T., Kautiainen H. Patients seen for standard rheumatoid arthritis care have significantly better articular, radiographic, laboratory, and functional status in 2000 than in 1985. Arthritis Rheum, 2005; 52:1009-19.

33. Saag K.G., Criswell L.A., Sems K.M., Nettleman M.D., Kolluri S. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis - A meta-analysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum, 1996; 39:1818-25.

34. Saag K.G., Koehnke R., Caldwell J.R., Brasington R., Burmeister L.F., Zimmerman B., et al. Low dose long-term corticoid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am. J. Med, 1994; 96:115-23.

35. Stucki G., Cieza A. The international classification of functioning, disability and health (ICF) core sets for rheumatoid arthritis: a way to specify functioning. Ann Rheum Dis, 2004; 63 (Suppl 2):40-5.

36. Svensson B., Boonen A., Aibertsson K., van der Heijde D., Keller C., Hafstrom J. Low-dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying is antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum, 2005; 52:3360-70.

37. van Everdingen A.A., Jacobs J.W.G., Siewertsz van Reesema D.R., Bijlsma J.W.J. Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med, 2002; 136:1-12.

38. van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L., Zhang B., Cooper C. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology, 2000; 39:1383-9.

39. Wassenberg S., Rau R., Steinfeld P., Zeidler H. Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years. Arthritis Rheum, 2005:52:3371-80.