Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, выбранное среди карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона и бета-ионона, а также изомеров, производных и их смесей, и содержащей по меньшей мере одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противоопухолевый агент. Изобретение применяется в области фармацевтических препаратов.

[0001] Противоопухолевая фармацевтическая композиция, включающая

[0002] Композиция по п.1, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвеол.

[0003] Композиция по п.1, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвакрол.

[0004] Композиция по п.1, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой тимол.

[0005] Композиция по п.1, в которой первое и второе терапевтически активные вещества суспендированы в водном растворе агара.

[0006] Композиция по п.1, не содержащая какого-либо детергента или растворителя.

[0007] Противоопухолевой набор, включающий

[0008] Применение композиции по любому из пп.1-6 для получения лекарственного препарата для лечения заболевания, вызванного опухолью у пациента.

[0009] Применение по п.8, в котором вводимые дозы составляют:

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей два терапевтически активных вещества, одно из которых оказывает потенцирующее действие на другое вещество, и к применению указанной композиции.

Предшествующий уровень техники

Известно, что эффективность терапевтических агентов зависит от применяемой дозы, и в случае частичной резистентности (устойчивости) это приводит к необходимости увеличения дозы терапевтических агентов для того, чтобы добиться желаемой эффективности. Указанное увеличение дозы приводит к проблемам с неблагоприятным воздействием и острой или хронической токсичности, что может существенно осложнять состояние лечащегося пациента.

Упомянутая частичная резистентность может перейти в полную резистентность. В этом случае увеличение дозы уже не дает никакого целебного терапевтического действия; наблюдается только токсический эффект. В таком случае лечение заключается в замене терапевтического агента.

Эта цепь событий может повторяться и привести к наиболее серьезной ситуации: полной резистентности в отношении множества терапевтических агентов (множественная лекарственная резистентность).

Например, в частности, становится все более трудно лечить пациентов с подавленным иммунитетом (иммунодепрессия), что соответственно сокращает их среднюю продолжительность жизни. Более того, качество их жизни существенно ухудшается в результате введения высоких доз терапевтических агентов.

Краткое описание изобретения

Целью настоящего изобретения является устранение этих проблем путем предложения сочетания по меньшей мере двух терапевтически активных веществ, одно из которых усиливает активность другого, что дает возможность не только снизить дозы каждого терапевтически активного вещества, но также излечивает пациентов, пораженных инфекциями, вызванными резистентными микроорганизмами.

В этом отношении изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую

по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, которое выбирают из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и изомеров, производных и их смесей; и

по меньшей мере одно другое терапевтически активное вещество, которое представляет собой противоопухолевый агент.

Первое терапевтически активное вещество может быть получено с помощью химического синтеза или из растительного источника.

Предпочтительно противоопухолевый агент в композиции согласно изобретению выбирают из группы, состоящей из фолатных антагонистов, антиметаболитов, алкилирующих агентов, платиновых солей, антрациклиновых и интеркалирующих агентов, антитопоизомеразы, агентов, действующих на клеточный остов, блеомицина, аспарагиназы и их смесей.

Более предпочтительно противоопухолевый агент выбирают из группы, состоящей из метотрексата, 5-фторурацила, фтордеоксиуридина, арабинозид цитозина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, мехлорэтамина, циклофосфамида, ифосфамида, мелфалана, хлорамбуцила, тиотепа, митомицина С, азиридинилбензохинона (AZQ), бусульфана, кармустина (BCNU), ломустина (CCNU), фотемустина, карбоплатины, даунорубицина, доксорубицина или адримицина, эпирубицина, дактиномицина или актиномицина D, митоксантрона, амсакрина, тенопозида, этопозида, иринотекана, топотекана, винкристина, винбластина, виндезина, винорелбина, таксала ® (паклитаксел), таксотера ® (доцетаксел) и их смесей.

Более конкретно предпочтительная противоопухолевая композиция представляет собой композицию, в которой первое терапевтически активное вещество представляет собой карвакрол и противоопухолевый агент является доксорубицином.

Другой, более конкретной предпочтительной противоопухолевой композицией является композиция, в которой указанное первое терапевтически активное вещество является тимолом и противоопухолевый агент представляет собой доксорубицин.

Еще одной более конкретной предпочтительной противоопухолевой композицией является композиция, в которой указанное первое терапевтически активное вещество является карвеолом и противоопухолевый агент представляет собой доксорубицин.

Кроме того, в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их изомеров и производных, и их смесей, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противоопухолевый агент.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания, вызванного опухолью, отличающийся тем, что пациенту с заболеванием, вызванным опухолью, вводится одновременно или последовательно по меньшей мере одно первое терапевтически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из карвеола, тимола, эвгенола, борнеола, карвакрола, альфа-ионона, бета-ионона и их изомеров и производных, а также их смесей, и по меньшей мере, одно второе терапевтически активное вещество, которое представляет собой противоопухолевый агент.

Предпочтительно в указанном способе пациенту с заболеванием, вызванным опухолью, вводится одновременно или последовательно между 10 и 200 мг/кг массы тела в сутки указанного первого терапевтически активного вещества и между 2 и 100 мг/кг массы тела в сутки указанного второго терапевтически активного вещества, которое представляет собой противоопухолевый агент.

Предпочтительно в этом способе указанное первое терапевтически активное вещество выбирают из группы, состоящей из карвакрола, эвгенола и карвеола, и указанное второе терапевтически активное вещество представляет собой доксорубицин.

Настоящее изобретение можно будет лучше понять, а его другие цели и преимущества станут более ясными из пояснительного описания, которое следует ниже.

Подробное описание изобретения

Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит в качестве первого терапевтически активного вещества тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол, карвеол, альфа-ионон, бета-ионон и их производные и изомеры, а также любые их смеси.

Первое терапевтически активное вещество должно быть чистым.

Эти вещества сами обладают хорошо известными противоопухолевыми свойствами.

Тимол, эвгенол, карвакрол, борнеол и карвеол, альфа-ионон, бета-ионон содержатся в различных соотношениях в экстрактах разнообразных эфиромасличных растений, т.е. они могут быть выделены в чистом виде из таких растений. Тем не менее они могут быть получены достаточно просто путем химического синтеза.

По существу, авторы изобретения обнаружили, что указанные вещества оказывают потенцирующее действие на многие терапевтически активные вещества, в том числе известные противоопухолевые агенты, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области.

Следовательно, второе терапевтически активное вещество, содержащееся в фармацевтической композиции согласно изобретению, представляет собой противоопухолевый агент, который сам по себе известен и уже используется в качестве лекарственного препарата конкретно в этой области, причем его активность усиливается.

Кроме того, могут быть использованы любые другие потенциальные противоопухолевые агенты.

Примеры известных противоопухолевых агентов, которые уже используются в качестве лекарственных препаратов конкретно в этой области, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции этого изобретения, и действие которых будет усиливаться с помощью первого чистого терапевтически активного вещества, представляют собой фолатные антагонисты, антиметаболиты, алкилирующие агенты, платиновые соли, антрациклиновые и интеркалирующие агенты, антитопоизомеразы и агенты, действующие на клеточный остов.

Метотрексат может быть упомянут в качестве фолатного антагониста, и 5-фторурацил, фтордеоксиуридин, арабинозид цитозина, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин могут быть упомянуты в качестве антиметаболитов.

Среди алкилирующих агентов, применяемых в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть упомянуты мехлороэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мефалан и хлорамбуцил.

Среди азиридинов могут быть упомянуты тиотеп, митомицин С, азиридинилбензохинон (AZQ), алкилированные сульфонаты, такие как бусульфан, и нитрозомочевины, такие как кармустин (BCNU), и ломустин (CCNU), и фотемустин.

Платиновые соли, используемые в композиции согласно изобретению, представляют собой цис-платину и карбоплатину.

Антрациклиновые и интеркалирующие агенты, используемые в композиции согласно изобретению, представляют собой даунорубицин, доксорубицин (или адримицин), эпирубицин, дактиномицин (или актиномицин D), митоксантрон и амсакрин.

Среди антитопоизомераз, которые успешно могут быть использованы в фармацевтической композиции изобретения, могут быть упомянуты тенопозид, этопозид, иринотекан и топотекан.

Среди действующих на клеточный остов агентов, используемых в фармацевтической композиции изобретения, могут быть упомянуты винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, таксол ®, таксотера ®.

Другие агенты, такие как блеомицин и аспарагиназа, успешно могут быть использованы в композиции изобретения в качестве второго терапевтически активного вещества и противоопухолевого агента.

Особенно предпочтительным является доксорубицин, более конкретно в сочетании с карвакролом, тимолом или карвеолом.

Следовательно, второе терапевтически активное вещество, содержащееся в фармацевтической композиции согласно изобретению, представляет собой противоопухолевый агент, который сам по себе известен, причем его активность усиливается первым терапевтически активным веществом.

Противоопухолевые агенты, применяемые в композиции настоящего изобретения, представляют собой фолатные антагонисты, антиметаболиты, алкилирующие агенты, платиновые соли, антрациклиновые и интеркалирующие агенты, антитопоизомеразы и агенты, действующие на клеточный остов.

Метотрексат может быть упомянут в качестве фолатного антагониста, и 5-фторурацил, фтордеоксиуридин, арабинозид цитозина, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин могут быть упомянуты в качестве антиметаболитов.

Среди алкилирующих агентов, применяемых в фармацевтической композиции настоящего изобретения, могут быть упомянуты мехлороэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мефалан и хлорамбуцил.

Среди азиридинов могут быть упомянуты тиотеп, митомицин С, азиридинилбензохинон (AZQ), алкилированные сульфонаты, такие как бусульфан, и нитрозомочевины, такие как кармустин (BCNU), и ломустин (CCNU), и фотемустин.

Платиновые соли, используемые в композиции согласно изобретению, представляют собой цис-платину и карбоплатину.

Антрациклиновые и интеркалирующие агенты, используемые в композиции согласно изобретению, представляют собой даунорубицин, доксорубицин (или адримицин), эпирубицин, дактиномицин (или актиномицин D), митоксантрон и амсакрин.

Указанные соединения могут быть использованы индивидуально или в сочетании друг с другом. Кроме того, могут быть использованы их производные, если они обладают противоопухолевой активностью.

Особенно предпочтительным является доксорубицин, более конкретно в сочетании с карвакролом, тимолом или карвеолом.

Разумеется, фармацевтическая композиция согласно изобретению не ограничивается использованием только тех противоопухолевых агентов, которые упомянуты выше. Фактически, рассмотрев потенцирующее действие, проявляемое первым терапевтически активным веществом, которое определено согласно изобретению, также успешно могут быть использованы другие известные или перспективные противоопухолевые агенты.

Рецептура фармацевтической композиции согласно изобретению может быть составлена таким образом, чтобы она подходила для одновременного или последовательного введения указанного, по меньшей мере, первого и второго терапевтически активных веществ.

Фармацевтическая форма фармацевтической композиции согласно изобретению должна быть приспособлена для применения. Например, она может быть использована в виде раствора, суспензии, таблетки или других форм. Обычно композиции для парентерального введения представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно могут быть получены непосредственно перед использованием.

Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, кунжутное масло или парафиновое масло, или сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора терапевтически активных веществ в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения при условии, что значение рН надлежащим образом отрегулировано и что они являются изотоническими, например, путем добавления достаточного количества хлорида натрия или глюкозы.

Фактически, рассмотрев химическую структуру противоопухолевых агентов и затем обсудив химическую структуру карвеола, карвакрола, тимола, эвгенола, борнеола, альфа-ионона и бета-ионона, можно заключить, без связи с какой-либо теорией, что карвеол, карвакрол, тимол, эвгенол, борнеол, альфа-ионон и бета-ионон и их изомеры, производные и их смеси взаимодействуют с противоопухолевыми агентами, образуя комплексы такой структуры, которые легче диффундируют в физиологические жидкости организма и легче диффундируют в цитоплазму намеченных опухолевых клеток.

Однако было показано, что при смешивании различных компонентов фармацевтической композиции согласно изобретению в присутствии таких поверхностно-активных веществ, как Tween или Triton, или таких растворителей, как этиловый спирт или ДМСО (диметилсульфоксид), активные молекулы первого и второго терапевтически активного вещества ассоциируются с молекулами поверхностно-активных веществ и растворителей, и потенцирующие комплексы не образуются.

В настоящем изобретении установлено, что потенцирующий комплекс образуется, когда используется водная суспензия агара, в качестве диспергирующего средства за счет вязкости.

Таким образом, фармацевтическая композиция изобретения предпочтительно может быть получена без поверхностно-активного вещества и без растворителя. Например, она может быть приготовлена в виде водной суспензии, которой придана вязкость за счет добавления агара в количестве, не приводящем к отвердеванию, например от 1 до 5 г агара на 1 л суспензии.

Фармацевтическая композиция изобретения обеспечивает лечение местных или системных заболеваний, которые не поддаются лечению, с использованием доз каждого из указанного первого и второго терапевтически активного вещества, которые меньше, чем дозы, необходимые для лечения тех же заболеваний, одним или другим из этих же указанных первого и второго терапевтически активных веществ, взятых отдельно. Фактически, композиция изобретения обеспечивает применение доз указанного первого терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным вторым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в 2-5 раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное первое терапевтически активное вещество используется индивидуально, и доз указанного второго терапевтически активного вещества, когда оно сочетается с указанным первым терапевтически активным веществом, которые приблизительно в 2-5 раз меньше доз, которые необходимы, когда указанное второе терапевтически активное вещество применяется индивидуально.

В результате предложен способ лечения инфекций, который имеет следующие преимущества:

эффективность при очень малых дозах против восприимчивых заболеваний;

эффективность против заболеваний, резистентных к терапевтическому агенту;

эффективность против заболеваний, резистентных к нескольким терапевтическим агентам;

контроль рецидивных явлений;

контроль явлений резистентной селекции.

Во всех этих случаях существует уменьшение рисков токсичности и/или неблагоприятных воздействий, которые хорошо известны специалистам в этой области техники, благодаря усилению действия, что обеспечивает введение очень малых доз.

Кроме того, снижаются затраты на курс лечения благодаря использованию малых количеств активных веществ.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в форме липосом или они ассоциированы с такими носителями, как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции этого изобретения представляют собой простые и эффективные средства для борьбы с проблемами, вообще связанными с опухолевыми заболеваниями, которые включают главным образом резистентность к терапевтическим агентам и их токсичность, обусловленную применением высоких доз.

Фактически, карвеол, тимол, эвгенол, борнеол, карвакрол, альфа-ионон, бета-ионон и их производные, смеси и изомеры являются простыми молекулами, которые ранее не были описаны, как вообще обладающие какой-либо токсичностью, и их добавление с потенцирующим действием на второе терапевтически активное вещество обеспечивает применение пониженных доз указанного второго терапевтически активного вещества.

Тогда, в первом варианте способ лечения пациентов, пораженных опухолевыми заболеваниями, заключается во введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, фармацевтической композиции согласно изобретению, которая содержит подходящие дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества в сочетании с подходящими дозами по меньшей мере одного указанного второго терапевтического вещества, т.е. соответствующего противоопухолевого агента.

Во втором варианте способ лечения пациентов, пораженных опухолевыми заболеваниями, заключается в последовательном введении указанным пациентам дозы, определяемой врачом, по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества с последующим введением подходящей дозы по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, т.е. соответствующего противоопухолевого агента, или наоборот.

В связи с этим в изобретении предложен набор, включающий по меньшей мере один первый контейнер, содержащий одно указанное первое терапевтически активное вещество, и по меньшей мере один второй контейнер, содержащий одно указанное второе терапевтически активное вещество.

Указанный набор дает возможность медицинскому персоналу приготовить по требованию или смесь подходящих доз желательного первого терапевтического вещества (веществ) и желательного противоопухолевого агента (агентов) для одновременного применения, или для последовательного и раздельного приема внутрь подходящей дозы по меньшей мере одного указанного первого терапевтически активного вещества с последующей подходящей дозой по меньшей мере одного указанного второго терапевтически активного вещества, т.е. подходящего противоопухолевого агента, или наоборот.

Тем не менее смесь для одновременного применения должна быть предпочтительной с целью обеспечения формирования потенцирующего комплекса, который оказывает незамедлительное действие после введения пациенту.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение станет более понятным из следующих примеров, в которых описаны различные варианты осуществления и которые приведены с целью иллюстрации, но не для ограничения.

Пример. Обработка опухолевых клеток доксорубицином.

Испытания in vivo проводят на клеточных линиях HEP (карцинома человеческой гортани), BSR (карцинома почек хомяка) и Р815 (мышиная мастоцитома), которые культивируют в среде DMEM (модифицированная среда Dulbecco eagles) с добавкой 5%-ной плодной сыворотки коровы (Gibco BRL, Франция), 1%-ной смеси пеницилин-стрептомицин-неомицин, 0,2%-ного гидрокарооната натрия. Эти проценты даны как отношение массы к общему объему среды.

С целью определения концентрации, которая обеспечивает индуцированную цитотоксичность для 50% обработанных опухолевых клеток, а именно IC ₅₀ , с одной стороны, для одного доксорубицина (торговая марка адримицин), одного карвакрола, одного тимола и одного карвеола и, с другой стороны, для композиции согласно изобретению, содержащей различные концентрации доксорубицина, смешанного с 0,012% (12 мг/100 мл раствора наполнителя) или карвакрола, или тимола, и 0,016% (16 мг/100 мл раствора наполнителя) карвеола.

В этих композициях наполнителем является агаровый раствор.

Цитотоксическую активность измеряют по методу МТТ в соответствии с публикацией Mosmann T., 1983 (Быстрый колориметрический анализ клеточного роста и выживания: применение для анализов пролиферации и цитотоксичности. J. Immunol. Methods. 1983).

Определяют величины IC ₅₀ . Полученные результаты приведены в таблице, в которой величины IC ₅₀ даны в мкг/мл каждой указанной композиции для каждой клеточной линии.

Из таблицы видно, что величины IC ₅₀ одного карвакрола и одного тимола составляют 0,03% (30 мг/100 мл) и что IC ₅₀ одного карвеола равна 0,04% (40 мг/ 100 мл раствора наполнителя). Таким образом, в испытанных композициях согласно изобретению концентрации карвакрола, тимола и карвеола не оказывают какого-либо цитотоксического действия на клеточные линии, использованные в этом анализе.

Данные таблицы демонстрируют, что величина IC ₅₀ доксорубицина, использованного индивидуально, находится между 15 и 25 мк/мл в зависимости от клеточной линии.

Результаты, представленные в таблице, ясно демонстрируют, что композиция согласно изобретению обеспечивает индуцированный цитотоксический эффект для 50% испытанных опухолевых клеток при концентрации доксорубицина в 3 раза ниже.

Таким образом, композиции согласно изобретению проявляют замечательную противоопухолевую активность по сравнению с индивидуальными доксорубицином, или тимолом, или карвакролом, или карвеолом.

Более того, для доксорубицина величина IC ₅₀ , равная 8 мкг/мл, не обладает цитотоксической активностью в отношении клеточных линий, использованных в анализе.

Аналогичные результаты были получены для других семейств известных противоопухолевых агентов с использованием в качестве потенцирующих агентов эвгенола, борнеола и их изомеров и производных.

Рассмотрев химическую структуру противоопухолевых агентов и химическую структуру потенцирующих агентов, авторы полагают, без связи с какой-либо теорией, что потенцирующие агенты, такие как карвакрол, тимол, карвеол, и их производные и аналоги взаимодействуют с противоопухолевыми агентами, образуя комплексы такой структуры, которые легче диффундируют в физиологические жидкости организма и легче диффундируют в цитоплазму намеченных опухолевых клеток.

Разумеется, настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными в заявке вариантами осуществления, которые приведены только с целью иллюстрации, но не для ограничения.

Напротив, изобретение включает в себя все технические эквиваленты описанных здесь способов, а также их сочетаний, причем все они проводятся в духе настоящего изобретения.