Новый способ получения энтакапона включает реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С _4-8 -спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70 °С, охлаждение смеси до температуры 30 °С или ниже, внесение в смесь затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах, охлаждение смеси до температуры 5 °С или ниже, выделение кристаллизованного продукта и превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер (энтакапон).

[0001] Способ получения (Е)-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:

[0002] Способ по п.1, в котором С4-C8-спирт представляет собой н-бутанол.

[0003] Способ по п.1 или 2, в котором пониженное давление представляет собой давление 80 кПа или ниже.

[0004] Способ по любому из пп.1-3, в котором температура реакции составляет от 70 до 105 °С.

[0005] Способ по любому из пп.1-4, в котором катализатор включает гидрохлорид метиламина и пиперидин.

[0006] Способ по любому из пп.1-5, который включает отделение воды от реакционной смеси в процессе реакции.

[0007] Способ по любому из пп.1-6, в котором реакцию проводят в пределах периода времени от 45 мин до 6 ч.

[0008] Способ по любому из пп.1-7, в котором смесь со стадии а) охлаждают на стадии b) до температуры от 70 до 75 °С.

[0009] Способ по любому из пп.1-8, в котором в смесь со стадии а) или стадии b) на стадии с) вносят затравку, содержащую от 65 до 100 мас.% Е-изомера.

[0010] Способ по любому из пп.1-9, в котором смесь со стадии а) или стадии b) или стадии с) охлаждают на стадии d) до температуры от 25 до 30 °С.

[0011] Способ по любому из пп.1-10, в котором смесь охлаждают на стадии f) до температуры от -5 до 5 °С.

[0012] Способ по любому из пп.1-11, в котором в смесь на стадии е) вносят затравку, содержащую от 20 до 100 мас.% Z-изомера.

[0013] Способ по любому из пп.1-12, в котором смесь на стадии h) превращают в кристаллографически, по существу, чистый полиморф А Е-изомера.

[0014] Способ получения (Е)-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающий:

[0015] Способ получения фармацевтической композиции, включающей E-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид и фармацевтически приемлемый носитель, включающий способ получения по любому из пп.1-14.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения энтакапона.

Уровень техники

Энтакапон (E-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид) представляет собой ингибитор катехол-О-метил трансферазы (СОМТ), часто применяемый в комбинации с леводопа и ингибитором допа-декарбоксилазы (DDC) при лечении болезни Паркинсона. Энтакапон коммерчески доступен в однокомпонентной препаративной форме под торговыми марками Comtess ® и Comtan ®, и под торговой маркой Stalevo ® в составе комбинации (леводопа:карбидопа:энтакапон: 50 мг:12,5 мг:200 мг, 100 мг:25 мг:200 мг и 150 мг:37,5 мг:200 мг).

В патенте США № 5446194 описан способ получения N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида путем кипячения с обратным холодильником раствора, содержащего 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид, N,N-диэтил-2-цианоацетамид и каталитическое количество ацетата пиперидина в сухом этаноле. Выход упомянутого способа составляет 73%. Продукт представляет собой неочищенную смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, имеющую точку плавления 153-156 °С. Реакция конденсации, использованная в патенте США № 5446194 называется конденсацией Кневенагеля.

В патенте США № 5135950 описан способ получения стабильной и кристаллографически по существу чистой полиморфной формы А Е-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, имеющей точку плавления 162-163 °С. Упомянутый способ включает кристаллизацию описанной выше неочищенной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида из низшей алифатической карбоновой кислоты, содержащей каталитическое количество соляной или бромоводородной кислоты. Выход упомянутой кристаллографически чистой полиморфной формы А составляет 70-80%.

В WO 2005/070881 описан способ получения стабильной полиморфной формы А (Е)-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида без выделения неочищенной твердой смеси изомеров N,N-диэтил-2- циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида. В упомянутом способе, стадию конденсации Кневенагеля проводят в спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, н-бутанол, предпочтительно в изопропаноле, при температуре кипения с возвращением флегмы в присутствии приемлемого органического основания, такого как пиперидин, N-метилморфолин, пиридин, пиперазин и т.д., предпочтительно основания пиперидина. После завершения реакции, смесь выливают в смесь охлажденной воды и этилацетата. рН раствора доводят до значения от 3,5 до 4,0 путем добавления кислоты. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и концентрируют с получением полиморфной формы А (Е)-изомера. Серьезный недостаток способа, описанного в WO 2005/070881, состоит в том, что общий выход способа является низким, так как (Z)-изомер (около 30%), образующийся в течение реакции, не выделяют, и он остается в реакционном растворе, таким образом препятствуя кристаллизации Е-изомера.

В WO 2005/063696 описан способ получения N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида путем нагревания смеси 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, неочищенного N,N-диэтил-2-цианоацетамида, уксусной кислоты и диэтиламина в толуоле, с удалением воды, образующейся в течение реакции, посредством азеотропной отгонки. Значительный недостаток этого способа состоит в том, что требуется применение большого количества растворителя.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения впервые нашли способ получения энтакапона, который является промышленно применимым благодаря его хорошему качеству и выходу, контролируемости, и применению предпочтительно низких количеств реагентов и/или растворителей.

Один аспект изобретения представляет собой способ получения E-N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (энтакапона), включающий:

а) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С _4-8 -спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70 °С;

b) необязательно охлаждение смеси, полученной на стадии а);

c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии а) или стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 60 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси, полученной на стадии а) или стадии b) или стадии с), до температуры 30 °С или ниже;

e) внесение в охлажденную смесь со стадии d), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий в себя по меньшей мере 10 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси со стадии е) до температуры 5 °С или ниже;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

Дополнительные аспекты и преимущества по изобретению частично будут представлены в описании, которое следует ниже, и частично будет очевидно из описания, или могут быть установлены путем практического осуществления изобретения. Цели и преимущества изобретения будут понятны на основании элементов и комбинаций, особенно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Подразумевается, что вышеупомянутое общее описание и следующее подробное описание являются только типичными и поясняющими и не ограничивают изобретение, которое представлено в формуле изобретения.

Подробное описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что возможно производство энтакапона с хорошим выходом с помощью способа, который легко контролировать, в котором не требуется применение больших количеств реагентов, включая катализаторы и/или растворители.

Способ по изобретению включает следующие стадии:

a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии катализатора в С _4-8 -спирте при пониженном давлении и при температуре по меньшей мере 70 °С;

b) необязательно охлаждение смеси, полученной на стадии а);

c) необязательно внесение в смесь, полученной на стадии а) или стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 60 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси, полученной на стадии а) или стадии b) или стадии с), до температуры 30 °С или ниже;

e) внесение в охлажденную смесь со стадии d), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий по меньшей мере 10 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси из стадии е) до температуры 5 °С или ниже;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси; и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

Иллюстративные варианты осуществления

Реакцию между 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегидом и N,N-диэтил-2-цианоацетамидом проводят в линейном или разветвленном С _4- C ₈ -спирте, таком как н-бутанол или изоамиловый спирт. Проводимая при пониженном давлении (то есть, меньшим, чем атмосферное давление) реакция может быть проведена, например, при давлении 80 кПа или ниже, или при давлении от 10 до 80 кПа. Реакция протекает при температуре по меньшей мере 70 °С. Например, температура реакции может составлять от 70 до 115 °С, от 75 до 105 °С или от 80 до 85 °С.

Реакцию между 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегидом и N,N-диэтил-2-цианоацетамидом проводят в присутствии катализатора, такого как органические амины и/или их соли. Примеры катализаторов включают один или несколько из гидрохлорида метиламина, пиперидина, N-метилморфолина, пиридина и пиперазина. Например, реакция может быть проведена в присутствии гидрохлорида метиламина и пиперидина в присутствии по меньшей мере одного органического амина и по меньшей мере одной органической кислоты, например, в присутствии пиперидина и уксусной кислоты, в присутствии метиламина, пиперидина и уксусной кислоты, или в присутствии пиперидина и муравьиной кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения проведение реакции между 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегидом и N,N-диэтил-2-цианоацетамидом облегчается при применении отделения воды. Различные методики могут быть применены для проведения отделения воды, такие как азеотропная отгонка и использование водоотделителя по Дину-Старку. Отделение воды также может быть осуществлено путем добавления к реакционной смеси одного или нескольких компонентов, способных абсорбировать воду, таких как молекулярные сита, карбонаты или сульфаты щелочно-земельных металлов или щелочных металлов. Аналогично, могут быть добавлены один или несколько компонентов, способных удалять воду путем химической реакции, такие как карбодиимиды, например циклогексилкарбодиимиды.

Реакция может проходить в течение периода времени, достаточного для реакции 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом. Примеры продолжительности реакции включают в себя от 45 мин до 10 ч, от 45 мин до 6 ч или от 2 до 5 ч.

Смесь, полученную на стадии реакции а) необязательно охлаждают на стадии b), например, охлаждают до температуры от 70 до 75 °С. В смесь, полученную на стадии реакции а), или необязательно охлажденную на стадии b), на стадии с) может быть необязательно внесена затравка N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающая, по меньшей мере, 60% Е-изомера в затравочных кристаллах. В одном варианте осуществления, количество Е-изомера на необязательной стадии с) составляет от 65 до 100% затравочных кристаллов.

Смесь, полученную на стадии реакции а), или необязательно охлажденную смесь со стадии b), или необязательно засеянную затравкой смесь со стадии с), затем охлаждают на стадии d) до температуры 30 °С или ниже, например, до температуры от 25 до 30 °С. В одном варианте осуществления, смесь охлаждают на стадии d) до температуры от 25 до 30 °С, где скорость охлаждения составляет от 10 до 30 °С за час.

В охлажденную смесь со стадии d) затем на стадии е) вносят затравку N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида, включающую по меньшей мере 10% Z-изомера в затравочных кристаллах, в одном варианте осуществления, количество Z-изомера на стадии е) составляет от 20 до 100% затравочных кристаллов.

На стадии f) по изобретению засеянную затравкой смесь со стадии е) охлаждают до температуры 5 °С или ниже, например, до температуры от -5 до 5 °С. В одном варианте осуществления, смесь охлаждают на стадии f) при скорости охлаждения от 2 до 20 °С за час, или при скорости охлаждения от 3 до 10 °С за час.

Выделение на стадии g) может быть проведено с применением любой методики выделения, применяемой для выделения твердых веществ из жидкостей, например, фильтрования. Выделенное твердое вещество затем промывают. Цель промывки состоит в вытеснении грязной жидкости в осадке на фильтре и отделении катализатора и возможно других реагентов, например реагентов для удаления воды, из продукта. В случае, когда органические амины применяются как катализаторы (в противоположность их солям), удаление катализатора может быть облегчено подкислением реакционной смеси перед выделением.

На стадии h) по изобретению смесь Z- и Е-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида превращают в Е-изомер. В одном варианте осуществления смесь превращают в кристаллографически, по существу, чистый полиморф А Е-изомера, имеющий основные пики на порошковой рентгенограмме (XRD) при 9,0, 21,9 и 23,3, при проведении эксперимента на дифрактометре Phi-lips XTert PRO (PANalytical). Рентгеновская трубка с медным анодом (длина волны 0,1541 нм) работала под напряжением 45 кВ ×40 мА. Применяли детектор множественного сканирования реального времени X'Celerator. Полиморф А может быть приготовлен, например, как описано в патенте США №5135950, содержание которого включено сюда в виде ссылки.

В одном варианте осуществления, смесь превращают в полиморф D Е-изомера, имеющий основные пики XRD при 6,8, 24,6 и 27,4, при измерении с применением того же оборудования и условий, как указано выше. Полиморф D может быть получен несколькими способами, например, теми, что описаны в WO 2005/066117 и WO 2005/063696, содержание которых включено сюда в виде ссылки.

Один репрезентативный вариант осуществления изобретения включает следующие стадии:

a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в н-бутаноле при температуре от 80 до 85 °С;

b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75 °С;

c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси, полученной на стадии с) до температуры от 25 до 30 °С;

e) внесение в охлажденную смесь со стадии d) затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5 °С;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

Другой репрезентативный вариант осуществления изобретения включает следующие стадии:

a) реакцию 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида с N,N-диэтил-2-цианоацетамидом в присутствии по меньшей мере одного органического амина и/или его соли в изоамиловом спирте при температуре от 85 до 95 °С;

b) необязательно нейтрализацию органического амина и/или охлаждение полученной смеси до температуры от 70 до 75 °С;

c) необязательно внесение в смесь, полученную на стадии b), затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 60 до 100 мас.% Е-изомера в затравочных кристаллах;

d) охлаждение смеси, полученной на стадии с), до температуры от 25 до 30 °С;

e) внесение в охлажденную смесь со стадии d) затравки, представляющей собой N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид, включающий от 10 до 100 мас.% Z-изомера в затравочных кристаллах;

f) охлаждение смеси со стадии е) до температуры от -5 до 5 °С;

g) выделение кристаллизованного продукта из смеси и

h) превращение полученной смеси Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида в Е-изомер N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида.

В одном варианте осуществления двух вышеописанных репрезентативных способов смесь органического амина и соли другого органического амина применяют на стадии а), где упомянутый органический амин представляет собой пиперидин, и соль представляет собой гидрохлорид метиламина.

Если органический амин используют на стадии а) (в противоположность его соли), можно облегчить его последующее удаление путем нейтрализации после завершения реакции (например, на стадии b), например, путем добавления сначала воды и затем кислоты (или водной смеси кислоты), например сильной кислоты, такой как серная кислота или соляная кислота.

Как упомянуто выше, энтакапон представляет собой ингибитор катехол-О-метил трансферазы (СОМТ), который может быть применен в комбинации с леводопа и ингибитором допа-декарбоксилазы (DDC) для лечения болезни Паркинсона. Фармакологически эффективное количество энтакапона зависит от многочисленных факторов, известных для специалистов в данной области, таких как тяжесть состояния пациента, частота и желаемая продолжительность применения и т.д. Количество энтакапона в соответствующей препаративной форме типично составляет от 25 до 400 мг, например, от 25 до 300 мг, особенно от 50 до 200 мг.

Все комбинации леводопа+карбидопа (или бенсеразид, соответственно) могут быть применены совместно с энтакапоном, полученным согласно способу по изобретению. Они являются коммерчески доступными в виде комбинированных таблеток, продаваемых в Европе, например, под следующими торговыми марками: Nacom ® (распространяется X), Sinemet ® (распространяется X). Леводопа и бенсеразид являются коммерчески доступными в виде комбинированной таблетки в Европе под торговой маркой Madopar ® (распространяется Roche).

Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Примеры

Пример 1. Смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида

В реактор помещали 240 мл н-бутанола, 120 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 4,8 г гидрохлорида метиламина, 122 г N,N-диэтилцианоацетамида и 7,2 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме до приблизительно 82 °С, и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды в течение 4 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 240 мл горячей воды и добавляли 2,4 мл концентрированной серной кислоты.

Реакционную смесь охлаждали до температуры 75 °С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70% по массе Е-изомера). После внесение затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28 °С в течение 3 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е-изомер.

В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя около 30 мас.% Z-изомера) и перемешивали при приблизительно 28 °С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали медленно до 0 °С, в течение этого времени кристаллизовался Z-изомер.

Смесь фильтровали и промывали дважды 60 мл холодной воды и высушивали осадок на фильтре. Выход составляет около 90% и чистота более 99,5%.

Пример 2. Смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида

В реактор помещали 180 мл н-бутанола, 120 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 2,9 г гидрохлорида метиламина, 110 г N,N-диэтилцианоацетамида и 4,3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 82 °С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 5 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 180 мл горячей воды и добавляли 12 мл концентрированной серной кислоты.

Реакционную смесь охлаждали до температуры 75 °С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28 °С в пределах 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е-изомер.

В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Z-изомера) и перемешивали при приблизительно 28 °С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали медленно до 0 °С, в течение этого времени кристаллизовался Z-изомер.

Смесь фильтровали и промывали дважды 100 мл холодной воды и осадок на фильтре высушивали. Выход составляет около 96% и чистота более 99,5%.

Пример 3. Смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидро-5-нитрофенилакриламида

В реактор помещали 100 мл изоамилового спирта (3-метил-бутанол), 50 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 2 г гидрохлорида метиламина, 50 г N,N-диэтилцианоацетамида и 3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 90 °С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 3 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 220 мл горячей воды и добавляли 1 мл концентрированной серной кислоты.

Реакционную смесь охлаждали до температуры 75 °С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28 °С в течение 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е изомер.

В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Z-изомера) и перемешивали при приблизительно 28 °С в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до 0 °С, в течение этого времени кристаллизовался Z-изомер.

Смесь фильтровали и промывали 120 мл холодной воды и высушивали осадок на фильтре. Выход составлял 77,58 г (93,1% от теоретического выхода). Чистота продукта по ВЭЖХ составила более 99%.

Пример 4. Смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенилакриламида

В реактор помещали 100 мл изоамилового спирта (3-метил-бутанол), 50 г 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, 2 г гидрохлорида метиламина, 50 г N,N-диэтилцианоацетамида и 3 мл пиперидина. Температуру повышали, применяя отделение воды в вакууме, до приблизительно 89 °С и реакционную смесь кипятили при этой температуре, применяя отделение воды, в течение 3 ч. Затем реакцию продолжали с контролем по ВЭЖХ.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляли 220 мл горячей воды и добавляли 1 мл концентрированной серной кислоты.

Реакционную смесь охлаждали до температуры 75 °С и вносили в нее затравку, представляющую собой неочищенный N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламид (включает в себя 70 мас.% Е-изомера). После внесения затравки, смесь охлаждали до приблизительно 28 °С в пределах 2 ч, в течение этого времени кристаллизовался Е изомер.

В реакционную смесь вносили затравку, представляющую собой смесь Е- и Z-изомеров N,N-диэтил-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)акриламида (включает в себя около 30 мас.% Z-изомера) и перемешивали при приблизительно 28 °С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до 0 °С, в течение этого времени кристаллизовался Z-изомер.

Смесь фильтровали и промывали 120 мл холодной воды, высушивали осадок на фильтре. Выход составил 79,0 г (94,8% от теоретического выхода). Чистота продукта по ВЭЖХ составила более 99%.