Изобретение относится к N-циклическим сульфонамидным соединениям формулы I

в которой А, В, R ₁ , R _1a , R ₂ , R _2a , R ₃ и R _3a являются такими, как описано в описании. Соединения формулы I могут быть использованы в лечении или профилактике когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, способы получения соединений формулы I и способы лечения когнитивных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера.

[0001] Соединения формулы

[0002] Соединения или соли по п.1, имеющие следующую формулу:

[0003] Соединения или соли по п.2, где В-кольцо имеет следующую формулу:

[0004] Соединения или соли по п.2, в которых R1 обозначает C1-C6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенил-C1-C6-алкил, фенилокси-С1-С6-алкил или нафтилокси-C1-C6-алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген C1-C4-алкил, галоген C1-C4-алкокси,-С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН2)1-2-OH, -CO2R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R1a, R2a, R3 и R3a обозначают Н.

[0005] Соединения или соли по п.3, в которых R2 и R2a вместе образуют оксо.

[0006] Соединения или соли по п.1, имеющие формулу

[0007] Соединения или соли по п.6, где В-кольцо имеет следующую формулу:

[0008] Соединения или соли по п.7, в которых R1 обозначет пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C1-C6-алкил, бензофуранилокси C1-C6-алкил, бензотиенилокси C1-C6-алкил, хинолинилокси C1-C6-алкил, изохинолинилокси C1-C6-алкил, хиноксалинилокси C1-C6-алкил, хиназолинилокси C1-C6-алкил, -C1-C6-алкил-ОС(О)NR'R", -C1-C6-алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C1-C6-алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C1-C6-алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, галоген С1-С4-алкил, галоген C1-C4-алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН2)1-2-OH, -CO2R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R1a, R2a, R3 и R3a обозначают Н.

[0009] Соединения или соли по п.8, в которых R2 обозначает пиридил, пиримидил, -СО2-С1-С4-алкил, С1-С4-алкил, -С1-С4-алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил и R1 обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C1-C4-алкил.

[0010] Соединения или соли по п.8, в которых гетероарил представляет собой пиридил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, CF3, OCF3, ОН, амино или моно- или ди(С1-С4-алкил)амино.

[0011] Способ лечения болезни Альцгеймера, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли по п.1.

[0012] Композиция, включающая соединение или соль по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.

[0013] Соединения по п.1, которые представляют собой следующие соединения:

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно временной заявке на патент США № 60/741366, поданной 1 декабря 2005, раскрытие которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.

Предпосылки к созданию изобретенияОбласть изобретения

Изобретение относится к соединениям 5-(арилсульфонил)пиразолопиперидина, которые ингибируют высвобождение гамма-секретазы и β-амилоидного пептида и/или его синтез. Поэтому N-циклические сульфонамидные соединения могут быть использованы в профилактике когнитивных нарушений у пациентов, у которых возможно развитие когнитивных нарушений, и/или в лечении пациентов с когнитивными нарушениями, для ингибирования дальнейшего ухудшения в их состоянии.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой дегенеративное мозговое нарушение, клинически характеризующееся прогрессивной потерей памяти, способности к познанию, рассуждению, суждению и эмоциональной стабильности, которая постепенно приводит к глубокому нарушению психики и, в конечном счете, к смерти. AD представляет собой весьма распространенную причину прогрессивной умственной деградации (деменция) у людей в возрасте и, как считается, представляет четвертую наиболее распространенную медицинскую причину смерти в Соединенных Штатах. AD наблюдали у различных рас и этнических групп во всем мире, и она представляет собой значительную проблему для здравоохранения в настоящее время и в будущем. Это заболевание, как в настоящее время оценивается, затрагивает приблизительно два-три миллиона человек только в Соединенных Штатах. AD в настоящее время неизлечима. В настоящее время не известны виды лечения, которые эффективно предотвращали бы AD или обращали ее симптомы и течение.

Мозг людей с AD обнаруживает характерные поражения, называемые сенильными (или амилоидными) бляшками, амилоидной ангиопатией (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярными клубками. Большое количество этих поражений, особенно амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно обнаруживают в нескольких областях мозга человека, важных для функции памяти и когнитивной функции у больных с AD. Меньшее число этих поражений в более рестриктивном анатомическом распределении также обнаруживается в мозге большинства людей старшего возраста, которые не имеют клинической картины AD. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характеризуют мозг людей с трисомией по 21 хромосоме (синдром Дауна) и наследственной церебральной геморрагией с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D). В настоящее время для постановки окончательного диагноза AD обычно требуется наблюдение вышеупомянутых поражений в мозговой ткани пациентов, умерших от этого заболевания, или, редко, в малых пробах биопсии мозговой ткани, забранной в ходе инвазивной нейрохирургической процедуры.

Основным химическим компонентом амилоидных бляшек и амилоидных отложений в сосудах (амилоидная ангиопатия), характерных для AD и других упомянутых выше нарушений, является белок из приблизительно 39-43 аминокислот размером приблизительно 4,2 килодальтон (кДа), называемый β-амилоидным пептидом ( β АР) или иногда А β, А β P или β /А4. β-Амилоидный пептид был впервые очищен, и его частичная аминокислотная последовательность была получена Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984). Процедура выделения и данные последовательности для первых 28 аминокислот описаны в патенте США 4666829.

Молекулярный биологический и белковый химический анализы показали, что β-амилоидный пептид является малым фрагментом белка-предшественника намного большего размера, который называют предшественником амилоидного белка (АРР), который обычно продуцируется клетками во многих тканях различных животных, включая человека. Исследование структуры гена, кодирующего АРР, показало, что β-амилоидный пептид возникает как фрагмент пептида, который отщепляется от АРР протеазным ферментом(ами). Последовательный процессинг белка-предшественника ферментами, в целом называемыми бета- и гамма-секретазами, дает начало фрагменту β-амилоидного пептида. Оба фермента в настоящее время молекулярно клонированы и охарактеризованы на различных уровнях.

Несколько линий доказательств показывают, что прогрессивное депонирование β-амилоидного пептида в мозге играет ключевую роль в патогенезе AD и может, на годы или десятилетия, предшествовать когнитивным симптомам. См., например, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). Самой важной линией доказательства является открытие того, что миссенс-мутации ДНК в аминокислоте 717 изоформы АРР из 770 аминокислот могут быть найдены у пораженных, но не у непораженных членов нескольких семейств с наследственной (семейной) формой AD (Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846 (1989); и Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991)). Другая такая мутация, известная как шведский вариант, состоит из двойной мутации с заменой лизин ⁵⁹⁵ -метионин ⁵⁹⁶ на аспарагин ⁵⁹⁵ -лейцин ⁵⁹⁶ (в этом отношении изоформа 695 была обнаружена в шведском семействе), о чем сообщалось в 1992 (Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992)). Исследования генетической связи показали, что эти мутации, также как некоторые другие мутации в гене АРР, являются специфической молекулярной причиной AD у пораженных членов таких семейств. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы АРР из 770 аминокислот были идентифицированы как причина заболевания, вызванного депонированием β-амилоидного пептида, HCHWA-D, и замена аланина на глицин в аминокислоте 692, по-видимому, приводит к фенотипу, который у некоторых пациентов напоминает AD, а у других - HCHWA-D. Открытие этих и других мутаций в АРР в генетически обусловленных случаях AD доказывает, что изменение метаболизма АРР и последующее депонирование его фрагмента β-амилоидного пептида может вызывать AD.

Несмотря на прогресс, который был сделан в понимании основных механизмов AD и других связанных с β-амилоидным пептидом заболеваний, сохраняется потребность в разработке способов и композиции для лечения заболевания(й). В идеале способы лечения должны быть предпочтительно основаны на лекарственных средствах, которые могли бы ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез in vivo.

Один подход в отношении ингибирования синтеза амилоидного пептида in vivo заключается в ингибировании гамма-секретазы, фермента, ответственного за С-концевое расщепление, приводящее к продукции фрагментов β-амилоидного пептида из 40 или 42 остатков в длину. Непосредственными субстратами для гамма-секретазы являются β-расщепленные, а также α-расщепленные С-концевые фрагменты (CTF) АРР. Сайт расщепления гамма-секретазой на β- и α-фрагментах CTF встречается в предсказанном трансмембранном домене АРР. Было показано, что ингибиторы гаммы-секретазы воздействуют на амилоидную патологию на моделях трансгенных мышей (Dovey, H.F., V. John, J.P. Anderson, L.Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L.Y. Fang, S.B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E.J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain." J Neurochem 76(1): 173-81).

Гамма секретаза является комплексом из множества субъединиц, состоявшим из пресенилинов (PS1 или PS2), никастрина, Aph-1 и Pen 2 (De Strooper, В. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J.T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W.T., M.J. LaVoie, B.L. Ostaszewski, W. Ye, M.S. Wolfe and D.J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci USA 100(11): 6382-7). Существует множество свидетельств того, что PS включает каталитическую группу комплекса, в то время как другие идентифицированные субъединицы необходимы для правильного созревания и субклеточной локализации активного ферментного комплекса (рассматривается в De Strooper, В. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12.) Согласно этой гипотезе: мыши с PS-нокаутом показывают значительные сокращения продукции р-амилоида (De Strooper, В., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, С. and D.J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical КО of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); точечные мутации предполагаемых остатков аспартата активного центра в трансмембранных доменах PS ингибируют продукцию р-амилоида в клетках доминантно-негативным образом (Wolfe, M.S., W. Xia, В. L. Ostaszewski, T.S. Diehl, W.T. Kimberly and D.J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W.T., W. Xia, T. Rahmati, M.S. Wolfe and D.J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); активные сайт-направленные изостеры переходного состояния на основе субстрата, предназначенные для ингибирования гамма-секретазы, непосредственно конъюгируют с PS (Esler, W.P., W.T. Kimberly, B.L. Ostaszewski, T.S. Diehl, C.L. Moore, J.Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D.J. Selkoe and M.S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y.M., M. Xu, M.T. Lai, Q. Huang, J.L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, С. Lellis, A. Nadin, J.G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently Label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); наконец, аналогично было показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы непосредственно связываются с PS (Seiffert, D., J.D. Bradley, C.M. Rominger, D.H. Rominger, F. Yang, J.E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L.A. Thompson, S.M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91.)

Существующие свидетельства показывают, что в дополнение к процессингу АРР, приводящему к синтезу β-амилоида, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление другого типа трансмембранных белков (рассматривается в Fortini, M.E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, см. также Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36.) Примечательным среди известных субстратов гаммы-секретазы является Notch 1 млекопитающих. Белок Notch 1 важен для определения предназначения клетки в ходе развития и для гомеостаза ткани во взрослом организме. После вовлечения лигаида через экто-домен Notch, Notch претерпевает последовательный внеклеточный и внутримембранный процессинг, аналогичный процессингу АРР. Внутримембранный процессинг Notch, опосредуемый гамма-секретазой, ведет к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD). Фрагмент NICD опосредует сигнальный путь Notch через транслокацию к ядру, где он регулирует экспрессию генов, опосредующих дифференцировку клеток во многих тканях в ходе развития, а также во взрослом организме.

Разрыв сигнального пути Notch через генетический нокаут (КО) приводит к летальному эмбриональному фенотипу у мышей (Swiatek, P.J., СЕ. Lindsell, F.F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R.A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45.) Фенотип Notch KO является очень схожим с фенотипом, наблюдаемым у мышей PS1 КО, и в точности воспроизводится у PS1/PS2 двойных КО-мышей (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D.B., A.K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P.S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2.) Эта конвергенция фенотипов, наблюдаемая у нокаут-мышей как по субстрату (Notch), так и по ферменту (PS), позволяет предположить, что ингибиторы гамма-секретазы, которые также ингибируют функцию Notch, могут быть использованы как терапевтические средства вследствие важности функции Notch во взрослых тканях (Fortini, М. Е. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84.). Поскольку АРР нокаут-мыши развиваются нормально и без явного фенотипа, данные, накопленные Zheng, H., M. Jiang, M.E. Trumbauer, R. Hopkins, D.J. Sirinathsinghji, K.A. Stevens, M.W. Conner, H.H. Slunt, S.S. Sisodia, H.Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M.E. Trumbauer, D.J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D.W. Smith, R.P. Heavens, G.R. Dawson, S. Boyce, M.W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31, позволяют поэтому предположить, что предпочтительные ингибиторы гамма-секретазы будут иметь селективность в отношении ингибирования процессинга АРР гамма-секретазами по сравнению с процессингом Notch гамма-секретазами.

Сущность изобретения

В широком аспекте изобретение относится к соединениям формулы I

их стереоизомерам, таутомерам, смесям стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемым солям, в которой

А-кольцо представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где каждое кольцо может быть замещено в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, С ₂ -С ₆ -алкенилом, С ₂ -С ₆ -алкинилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -галогеналкилом, C ₁ -С ₆ -галогеналкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоилом, С ₀ -С ₃ -алкил-С(О)OR', гетероарилом, гетероциклоалкилом, арилом, арилалкилом или -SO ₂ -NR'R", где

каждый из R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил, или R' и R" с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное кольцо, в случае необходимости включающее дополнительный гетероатом, такой как N, О или S;

В-кольцо представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, С ₂ -С ₆ -алкинил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ ди-алкиламино, -S(О) _0-2 R', гидроксил, гидроксиалкил, галоген, C ₁ -C ₂ -галогеналкил, C ₁ -С ₂ -галогеналкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO ₂ R", -C(O)R', -CO ₂ R', -С(О)-алкилОС(O)R', -C(O)NR'R", оксо, CN или C ₀ -C ₁ -алкиларил, где арил может быть замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -галогена, С ₁ -С ₆ -алкила, -С(О)OR', C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксила, CN, NO ₂ , арилокси, -S(О) _0-2 -(C ₁ -C ₆ -алкил), -C(O)NR'R", -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоила, пиридила, фенила и -SO ₂ NR'R"; и

R ₁ , R _1a , R ₂ и R _2a независимо обозначают водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил-С ₁ -С ₆ -алкил, арил, арил-С ₁ -С ₆ -алкил, гетероарил, CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где -галогеналкил может быть замещен С ₁ -С ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, арилокси-С ₁ -С ₆ -алкил, гетероарилокси C ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", гидроксил или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, причем каждый арил, гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген-С ₁ -С ₄ -алкил, галоген-С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил;

R ₃ и R _3a независимо обозначают водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, ОН или NR'R";

R ₁ и R _1a или R ₂ и R _2a или R ₃ и R _3a вместе образуют =O или =N-OR, где R обозначает водород, C ₁ -C ₆ -алкил, арил (такой как фенил) или арилалкил (такой как бензил или фенетил); или

R ₁ и R _1a или R ₂ и R _2a или R ₃ и R _3a вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют С ₃ -С ₆ циклоалкил, в котором один из атомов углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из N, О или S, и в котором указанное кольцо может быть замещено C ₁ -С ₆ -алкилом; или

R ₁ и R ₃ образуют двойную связь.

Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез и поэтому могут быть использованы в профилактике болезни Альцгеймера (AD) у больных с риском развития AD и/или в лечении пациентов, страдающих AD, для противодействия дальнейшему ухудшению в их состоянии.

Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, и способы, в которых используют такие соединения или композиции в лечении когнитивных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

Изобретение также относится к способу лечения у пациента или предотвращения развития у пациента заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, для того чтобы помочь предупредить или задержать начало развития болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с умеренным когнитивным нарушением (MCI) и для профилактики или задержки начала развития болезни Альцгеймера у лиц, у которых MCI может прогрессировать до AD, для лечения синдрома Дауна, для лечения лиц, которые имеют наследственную церебральную геморрагию с амилоидозом голландского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предотвращения ее потенциальных последствий, то есть единичных и повторных долевых кровоизлияний, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, связанную с болезнью Паркинсона, деменцию, связанную с прогрессивным надъядерным параличом, деменцию, связанную с кортико-базальной дегенерацией, возрастную дегенерацию желтого пятна или болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений по изобретению, а также промежуточных соединений, которые могут быть использованы для получения соединений по изобретению.

Подробное описание изобретения

Как описано выше, изобретение относится к соединениям формулы I.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 2, то есть соединениям формулы I, в которой А-кольцо представляет собой фенил или нафтил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении, галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкилом, C ₁ -С ₆ -галогеналкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, бензилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -C ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом, бензилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый из R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 3, то есть соединениям формулы I, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, индолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -C ₂ -галогеналкил, C ₁ -C ₂ -галогеналкокси, или C ₀ -C ₁ -алкилфенил, могут быть замещены 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₄ -галогеналкил, C ₁ -C ₄ -галогеналкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, -NR'R", -CO ₂ R', -CONR'R", CN или NO ₂ .

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 4, то есть соединениям формулы I, в которой R ₁ обозначает C ₁ -C ₆ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил C ₁ -С ₆ -алкил, фенил, дифенил, фенил-С ₁ -С ₆ -алкил, пиридил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидил, -CO ₂ R', -CONR'R', C ₁ -С ₆ -галогеналкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, фенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, нафтилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси С ₁ -С ₆ -алкил, хиназолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", гидроксил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алканоил, -С(O)NR'R", -NR'R", -O-(CH ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 4а, то есть соединениям Формулы I, в которой R ₂ и R _2a независимо обозначают водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -C ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиазолилокси C ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", гидроксил или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый арил, гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 5, то есть соединениям формулы 4, где

А-кольцо представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -галогеналкилом, С ₁ -С ₆ -галогеналкокси, гидроксилом, CN, фенилокси, бензилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый из R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил; и

В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидил, имидазопиримидил, пиразолопиримидил, изоксазолил, индолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -С ₂ -галогеналкил, С ₁ -С ₂ -галогеналкокси, бензил или фенил, где циклические части бензила или фенила могут быть замещены 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₄ -галогеналкил, С ₁ -С ₄ -галогеналкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, -NR'R", -CO ₂ R', -CONR'R", CN или NO ₂ .

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6, то есть соединениям формулы 5, имеющим формулу

в которой,

R ₁₂ обозначает Н, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -галогеналкил или CN;

R ₁₃ обозначает Н, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, который может быть замещен -СО ₂ -(С ₁ -С ₆ -алкилом), C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -галогеналкилом, C ₁ -С ₆ -галогеналкокси, CN, арилокси, изоцианато, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -C ₆ -алканоилом, пиридилом или фенилом; или

R ₁₄ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, -SO ₂ -NR'R" или галоген;

где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил; или

R ₁₃ и R ₁₄ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо; или

R ₁₀ и R ₁₁ , в каждом случае независимо, обозначают Н, галоген или C ₁ -С ₆ -алкил, где алкил может быть замешен фенилом, где фенил может быть замещен 1-5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₄ -галогеналкил, C ₁ -C ₄ -галогеналкокси, CN или NO ₂ ; или

R ₁₀ , R ₁₄ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-1, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-2, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, амино, C ₁ -C ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-3, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-4, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-5, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-6, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-6а, то есть соединениям согласно любой из формул 6-3, 6-4, 6-5 или 6-6, где R ₂₀ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₂₀ связана с углеродом, R ₂₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₂₀ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-7, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкокси, амино, С ₁ -С ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-8, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₃₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-9, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-10, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11a, то есть соединениям согласно любой из формул 6-8, 6-9 или 6-10, где R ₃₀ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₃₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₃₀ связана с углеродом, R ₃₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₃₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-11b, то есть соединениям согласно любой из формул 6-8, 6-9 или 6-10, где R ₃₀ обозначает амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -ди-алкиламино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-12, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-13, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-14, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 6-15, то есть соединениям формулы 6, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7, то есть соединениям формулы 6 или любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил или нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7а, то есть соединениям формулы 7, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил-С ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенил-С ₁ -С ₆ -алкил, нафтил-С ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7b, то есть соединениям формулы 7, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -C ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -C ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7с, то есть соединениям формулы 7, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -C ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С ₁ -С ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R" или -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7d, то есть соединениям формулы 7, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероцикло-алкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1, то есть соединениям формулы 6 или любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11a, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиназолинилокси-C ₁ -С ₆ -алкил, -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1а, то есть соединениям формулы 7-1, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил-С ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтил-С ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1b, то есть соединениям формулы 7-1, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -C ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -C ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1с, то есть соединениям формулы 7-1, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -C ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R" или -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, С ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-1d, то есть соединениям формулы 7-1, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-2, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1a, 7-1b, 7-1c или 7-1d, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-3, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1a, 7-1b, 7-1c или 7-1d, в которых R ₁ обозначает пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -C ₆ -алкил или хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-4, то есть соединениям формулы 7-1, 7-1a, 7-1b, 7-1c или 7-1d, в которых R ₁ обозначает -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-5, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает -CO ₂ R', -CONR'R", C ₁ -C ₄ -галогеналкил или С ₁ -С ₄ гидроксиалкил; и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает С ₁ -С ₄ гидроксиалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₂ гидрокси-алкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -C ₂ гидроксиалкил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-6, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси, R ₂ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси, и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкокси. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₆ -алкокси. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-7, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают С ₂ -С ₄ -алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как F или Cl), и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают С ₂ -алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как F). R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-8, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают C ₁ -C ₂ -галогеналкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают -CH ₂ F, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CHF ₂ , CF ₃ или -CF ₂ CH ₃ .

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-9, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают бензил или фенетил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают бензил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-10, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которой R ₁ и R ₂ обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают метил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-11, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части R ₁ могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил или C ₁ -C ₄ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-12, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-13, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-14, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-15, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-16, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-17, то есть соединениям формулы 7-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-18, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ и R ₂ независимо обозначают Н или -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₂ -алкил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает -СО ₂ -Et, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает -СО ₂ -C ₁ -С ₂ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают -CO ₂ -Et.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-19, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ и R ₃ образуют двойную связь, и R _1a и R _3a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -Et. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-20, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, С ₃ -С ₆ циклоалкил или тиенил, R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил или С ₃ -С ₆ циклоалкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-21, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-22, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-23, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-24, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-25, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-26, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-27, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-28, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-29, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ циклоалкил. В одном варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₃ циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-30, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-31, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает метил ити этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-32, то есть соединениям формулы 7-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает Сз, С ₅ или С ₆ циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-33, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкил, -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₁ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил. Когда R ₁ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-34, то есть соединениям формулы 7-33, где R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-35, то есть соединениям формулы 7-33, где R ₂ обозначает -СО-Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-36, то есть соединениям формулы 7-33, где R ₂ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-37, то есть соединениям формулы 7-33, где R ₂ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-38, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₂ и R _2a вместе образуют оксо.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-39, то есть соединениям формулы 7-38, где R ₁ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, С ₃ -C ₆ -циклоалкил или -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-40, то есть соединениям формулы 7-38, где R ₁ обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-41, то есть соединениям формулы 7-38, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает С ₃ циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает C ₅ или C ₆ -циклоалкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-42, то есть соединениям формулы 7-38, где R ₁ обозначает -C ₁ -C ₂ -алкил-ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н, метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-43, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₃ обозначает NR'R", ОН, галоген, R _3a обозначает Н или -галоген; или R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₂ -алкил. R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил; R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _la и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-44, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ обозначает независимо метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-45, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и R ₂ обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил, или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-46, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-47, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; R ₂ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-48, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пропил (н- или изо-).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-49, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-50, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает галоген; R _3a обозначает Н или галоген; и R ₁ и R ₂ обозначают независимо метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₃ и R _3a являются одинаковыми. Когда R ₃ и R _3a являются одинаковыми, они могут оба обозначать F.

В еще одном аспекте изобретение отьосится к соединениям формулы 7-51, то есть соединениям формулы 7-43, где R ₃ обозначает ОН; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-52, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил) или С ₃ -С ₆ -циклоалкил; R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _la и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-53, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-54, то есть соединениям формулы 7-53, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-55, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-56, то есть соединениям формулы 7-55, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-57, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-58, то есть соединениям согласно формуле 7-53 или 7-55, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-59, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-60, то есть соединениям формулы 7-59, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-61, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-62, то есть соединениям формулы 7-61, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R1 обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-63, то есть соединениям согласно формуле 7-59 или 7-61, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-64, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-65, то есть соединениям формулы 7-64, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает H.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-66, то есть соединениям формулы 7-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-67, то есть соединениям формулы 7-66, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-68, то есть соединениям согласно формуле 7-64 или 7-66, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-69, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкил, -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₂ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил. Когда R ₂ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-70, то есть соединениям формулы 7-69, где R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-71, то есть соединениям формулы 7-69, где R ₁ обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-72, то есть соединениям формулы 7-69, где R ₁ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-73, то есть соединениям формулы 7-69, где R ₁ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 7-74, то есть соединениям согласно любой из формул 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-6, 6-6а, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 6-11, 6-11а, 6-11b, 6-12, 6-13, 6-14 или 6-15, в которых R ₁ обозначает -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; R ₂ обозначает Н или -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R"; и R _1a , R ₂ , R ₃ и R _3a обозначают Н; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₃ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -СН ₂ -ОС(О)NR'R". В другом варианте осуществления R' и R" оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из R' и R" является изопропилом.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8, то есть соединениям согласно любой из формул с 7 до и включая 7-74, в которых R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ и R ₁₄ независимо друг от друга обозначают Н, галоген, CF ₃ , CHF ₂ или метил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-1, то есть соединениям формулы 8, в которой R ₁₂ и R ₁₄ независимо обозначают Н, галоген или метил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-2, то есть соединениям формулы 8, в которой R ₁₃ обозначает Н, галоген (в одном аспекте F или Cl), C ₁ -C ₆ -алкил, который может быть замещен -СО ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкилом), C ₁ -C ₆ -алкокси, CF ₃ , OCF ₃ или CN.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-3, то есть соединениям формулы 8 в которой R ₁₃ обозначает фенилокси, -SO ₂ -(С ₁ -С ₆ -алкил), -NR'R", С ₁ -С ₆ -алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, имидазолил, пиридил, фуранил, тиенил или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-4, то есть соединениям формулы 8, в которой R ₁₃ обозначает -NR'R".

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-5, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой R ₁₃ обозначает хлор.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-6, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой R ₁₃ обозначает фтор.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-7, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой R ₁₃ обозначает CF ₃ .

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-8, то есть соединениям формулы 8, 8-1, 8-2 или 8-5, в которой R ₁₃ обозначает OCF ₃ .

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 8-9, то есть соединениям согласно любой из формул 8, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7 или 8-8, в которой R ₁₂ , R ₁₄ , R ₁₀ и R ₁₁ обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 9, то есть соединениям формулы 4, в которой А-кольцо представляет собой С ₃ -C ₈ -циклоалкил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, арилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкилом), -NR'R", С ₁ -С ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил; и В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, амино, C ₁ -C ₆ -алкиламино, C ₁ -C ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -С ₂ -галогеналкил, C ₁ -С ₂ -галогеналкокси или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10, то есть соединениям формулы 9, имеющей следующую формулу:

циклоалкил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -C ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, фенилокси, бензилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -C ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-1, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-2, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-3, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-4, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-5, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, С ₁ -С ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-6, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-6а, то есть соединениям согласно любой из формул 10-3, 10-4, 10-5 или 10-6, где R ₂₀ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₂₀ связана с углеродом, R ₂₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₂₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-7, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₃ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-8, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-9, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-10, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-11, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям 10-11а формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 10-8, 10-9 или 10-10, где R ₃₀ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₃₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₃₀ связана с углеродом, R ₃₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₃₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям 10-11b формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 10-8, 10-9 или 10-10, где R ₃₀ обозначает амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ ди-алкиламино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-12, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-13, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-14, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 10-15, то есть соединениям формулы 10, в которой В-кольцо имеет формулу:

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11, то есть соединениям формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15, в которых R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкилалкил, фенил, диенил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил или нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11а, то есть соединениям формулы 11, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11b, то есть соединениям формулы 11, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси С ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -С ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -C ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11с, то есть соединениям формулы 11, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -C ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С ₁ -С ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R" или -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11d, то есть соединениям формулы 11, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероцикло-алкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -O-(CH ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1, то есть соединениям формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -C ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1а, то есть соединениям формулы 11-1, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ циклоалкил, С ₃ -С ₆ цикло-алкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1b, то есть соединениям формулы 11-1, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -C ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси С ₁ -С ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -С ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1с, то есть соединениям формулы 11-1, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', -CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R" или -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-1d, то есть соединениям формулы 11-1, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тигшолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-2, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1с или 11-1d, в которых R1 обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-3, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1с или 11-1d, в которых R ₁ обозначает пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -С ₆ -алкил или хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-4, то есть соединениям формулы 11-1, 11-1a, 11-1b, 11-1с или 11-1d, в которых R ₁ обозначает -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -C ₀ -C ₆ -алкил-NR'R", -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-5, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает -CO ₂ R', -CONR'R", C ₁ -C ₄ -галогеналкил или С ₁ -С ₄ гидроксиалкил; и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает С ₁ -С ₄ -гидроксиалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₂ -гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -C ₂ -гидроксиалкил и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-6, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкокси, R ₂ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси, и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₆ -алкокси. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-7, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -С ₄ -алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как F или Cl), и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как F). R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-8, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают C ₁ -C ₂ -галогеналкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают -CH ₂ F, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CHF ₂ , CF ₃ или -CF ₂ CH ₃ .

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-9, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают бензил или фенетил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают бензил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-10, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают Н или С ₁ -С ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают метил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один

из R ₁ и R ₂ обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-11, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части R ₁ могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил или С ₁ -С ₄ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-12, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-13, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl)

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-14, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-15, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-16, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-17, то есть соединениям формулы 11-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-18, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₂ независимо обозначают Н или -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает -CO ₂ -C ₁ -C ₂ -алкил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает -CO ₂ -Et, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₂ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -CO ₂ -Et.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-19, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ и R ₃ образуют двойную связь, и R _1a и R _3a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -Et. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначаем тиазолил, пиридил или пиримидил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-20, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил или тиенил, R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил или С ₃ -С ₆ циклоалкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-21, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-22, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-23, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-24, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-25, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-26, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или C ₆ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-27, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или C ₆ -циклоалкил и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-28, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение откосится к соединениям формулы 11-29, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-30, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-31, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает тиенил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-32, то есть соединениям формулы 11-20, где R ₁ обозначает тиенил и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-33, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкил, -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил и R ₁ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или С ₁ -С ₄ -алкил. Когда R ₁ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-34, то есть соединениям формулы 11-33, где R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил и R ₁ обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил и R ₁ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил и R ₁ обозначает H. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил и R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-35, то есть соединениям формулы 11-33, где R ₂ обозначает обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-36, то есть соединениям формулы 11-33, где R ₂ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-37, то есть соединениям формулы 11-33, где R ₂ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-38, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₂ и R _2a вместе образуют оксо.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-39, то есть соединениям формулы 11-38, где R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил или -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил и R _1a обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-40, то есть соединениям формулы 11-38, где R ₁ обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-41, то есть соединениям формулы 11-38, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает C ₅ или С ₆ -циклоалкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-42, то есть соединениям формулы 11-38, где R ₁ обозначает -C ₁ -C ₂ -алкил-ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н, метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-43, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₃ обозначает NR'R", ОН, галоген, R _3a обозначает Н или галоген; или R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил. R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил; R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a оба обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-44, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-45, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и R ₂ обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-46, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает пиридил или пиримидил и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-47, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-48, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пропил (н- или изо-).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-49, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-50, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает галоген; R _3a обозначает Н или -галоген; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R1 обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₃ и R _3a являются одинаковыми. Когда R ₃ и R _3a являются одинаковыми, они могут оба обозначать F.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-51, то есть соединениям формулы 11-43, где R ₃ обозначает ОН; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-52, то есть соединениям согласие любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11а, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил) или С ₃ -С ₆ циклоалкил; R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-53, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ -циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-54, то есть соединениям формулы 11-53, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-55, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-56, то есть соединениям формулы 11-55, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-57, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₁ и R ₂ оба обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-58, то есть соединениям согласно формуле 11-53 или 11-55, где R ₁ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-59, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ -циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-60, то есть соединениям формулы 11-59, где R ₂ обозначает Н, С ₃ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₂ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-61, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-62, то есть соединениям формулы 11-61, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-63, то есть соединениям согласно формуле 11-59 или 11-61, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-64, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ цикло-алкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-65, то есть соединениям формулы 11-64, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R1 обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-66, то есть соединениям формулы 11-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-67, то есть соединениям формулы 11-66, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-68, то есть соединениям согласно формуле 11-64 или 11-66, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-69, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R1 обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкил, -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₂ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или С ₁ -С ₄ -алкил. Когда R ₂ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-70, то есть соединениям формулы 11-69, где R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-71, то есть соединениям формулы 11-69, где R ₁ обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-72, то есть соединениям формулы 11-69, где R ₁ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-73, то есть соединениям формулы 11-69, где R ₁ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-74, то есть соединениям согласно любой из формул 10, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-6а, 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-11a, 10-11b, 10-12, 10-13, 10-14 или 10-15, в которых R ₁ обозначает -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; R ₂ обозначает Н или -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; и R _1a , R ₂ , R ₃ и R _3a обозначают Н; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₃ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -СН ₂ -ОС(О)NR'R". В другом варианте осуществления R' и R" оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из R' и R" является изопропилом.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-75, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых C ₃ -C ₈ -циклоалкил представляет собой циклопропил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-76, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С ₃ -С ₈ -циклоалкил представляет собой циклобутил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-77, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С ₃ -С ₈ -циклоалкил представляет собой циклопентил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-78, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С ₃ -C ₈ -циклоалкил представляет собой циклогексил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 11-79, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С ₃ -C ₈ -циклоалкил представляет собой циклогептил.

В еще одном аспекте изобретение откосится к соединениям формулы 11-80, то есть соединениям согласно любой из формул с 10 до и включая 10-15, или любой из формул с 11 до и включая 11-74, в которых С ₃ -C ₈ -циклоалкил представляет собой циклооктил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 12, то есть соединениям формулы 4, в которой А-кольцо представляет собой гетероарил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоилом, гетероарилом, арилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил; и

В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -C ₆ -диалкиламино, C ₁ -C ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -C ₂ -галогеналкил, C ₁ -C ₂ -галогеналкокси или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13, то есть соединениям формулы 12, формул

в которой гетероарил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -C ₆ -алкилом, C ₁ -C ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -C ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-1, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-2, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, амино, C ₁ -C ₆ -алкиламино, C ₁ -C ₆ -диалкиламино, C ₁ -C ₆ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-3, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-4, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, С ₁ -С ₄ -алкиламино, C ₁ -C _4- диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-5, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-6, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям 13-6а формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 13-3, 13-4, 13-5 или 13-6, где R ₂₀ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₂₀ связана с углеродом, R ₂₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₂₀ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-7, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₃₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-8, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-9, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-10, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11а, то есть соединениям согласно любой из формул 13-8, 13-9 или 13-10, где R ₃₀ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₃₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₃₀ связана с углеродом, R ₃₀ обозначает С ₁ -С ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₃₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-11b, то есть соединениям согласно любой из формул 13-8, 13-9 или 13-10, где R ₃₀ обозначает амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -ди-алкиламино.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-12, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-13, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-14, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 13-15, то есть соединениям согласно формуле 13, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которой R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил или нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14а, то есть соединениям формулы 14, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14b, то есть соединениям формулы 14, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -C ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -C ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -C ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -C ₆ -алкил или -C ₀ -C ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадказолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14с, то есть соединениям формулы 14, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен С ₁ -С ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -C ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -C ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14d, то есть соединениям формулы 14, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C ₁ -C ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -C ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиназолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1а, то есть соединениям формулы 14-1, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1b, то есть соединениям формулы 14-1, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -C ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -C ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -C ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1с, то есть соединениям формулы 14-1, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -C ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -C ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -C ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-1d, то есть соединениям формулы 14-1, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил,-О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-2, то есть соединениям согласно любой из формул 14-1, 14-1a, 14-1b, 14-1c или 14-1d в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-3, то есть соединениям согласно любой из формул 14-1, 14-1a, 14-1b, 14-1c или 14-1d в которых R ₁ обозначает пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -C ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -С ₆ -алкил или хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-4, то есть соединениям согласно формуле 14-1, 14-1а, 14-1b, 14-1c или 14-1d в которых R1 обозначает -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-5, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает -CO ₂ R', -CONR'R", C ₁ -C ₄ -галогеналкил или C ₁ -C ₄ -гидроксиалкил; и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает C ₁ -C ₄ -гидроксиалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₂ -гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -C ₂ гидрокси-алкил и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-6, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси, R ₂ обозначает Н или С ₁ -С ₆ -алкокси, и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -С ₆ -алкокси. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-7, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -С ₄ -алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как F или Cl), и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -алкенил, замещенный двумя галогенами (такими как F). R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-8, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают C ₁ -C ₂ -галогеналкил и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают -CH ₂ F, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CHF ₂ , CF ₃ или -CF ₂ CH ₃ .

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-9, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают бензил или фенетил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают бензил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-10, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₂ обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, R _1a и R _2a оба обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают метил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-11, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, бензил, фенетил или фенил, где части фенила R ₁ могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, С ₁ -С ₄ -алкил или C ₁ -C ₄ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-12, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-13, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-14, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-15, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R1 обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-16, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-17, то есть соединениям формулы 14-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-18, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₂ независимо обозначают Н или -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₂ -алкил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает -CO ₂ -Et, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₂ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -CO ₂ -Et.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-19, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ и R ₃ образуют двойную связь, и R _1a и R _3a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -Et. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-20, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил или тиенил, R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил или С ₃ -С ₆ -циклоалкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-21, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-22, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-23, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-24, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-25, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-26, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-27, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-28, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-29, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-30, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-31, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-32, то есть соединениям формулы 14-20, где R ₁ обозначает тиенил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-33, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкил, -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₁ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, Когда R ₁ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-34, то есть соединениям формулы 14-33, где R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-35, то есть соединениям формулы 14-33, где R ₂ обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-36, то есть соединениям формулы 14-33, где R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-37, то есть соединениям формулы 14-33, где R ₂ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-38, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₂ и R _2a вместе образуют оксо.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-39, то есть соединениям формулы 14-38, где R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил или -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-40, то есть соединениям формулы 14-38, где R ₁ обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-41, то есть соединениям формулы 14-38, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает С ₅ или С ₆ -циклоалкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-42, то есть соединениям формулы 14-38, где R ₁ обозначает -C ₁ -C ₂ -алкил-ОС(O)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н, метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-43, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₃ обозначает NR'R", ОН, галоген, R _3a обозначает Н или галоген; или R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH, или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил. R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил; R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-44, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R1 обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-45, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и R ₂ обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-46, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-47, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-48, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пропил (н- или изо-).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-49, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-50, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает -галоген; R _3a обозначает Н или галоген; и R ₁ и R ₂ обозначает независимо метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₃ и R _3a являются одинаковыми. Когда R ₃ и R _3a являются одинаковыми, они могут оба обозначать F.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-51, то есть соединениям формулы 14-43, где R ₃ обозначает ОН; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковьми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-52, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH, или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил) или С ₃ -С ₆ -циклоалкил; R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-53, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-54, то есть соединениям формулы 14-53, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил.

В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-55, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-56, то есть соединениям формулы 14-55, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-57, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-58, то есть соединениям согласно формуле 14-53 или 14-55, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-59, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ -циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-60, то есть соединениям формулы 14-59, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает лиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-61, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-62, то есть соединениям формулы 14-61, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-63, то есть соединениям согласно формуле 14-59 или 14-61, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-64, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-65, то есть соединениям формулы 14-64, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R1 обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-66, то есть соединениям формулы 14-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-67, то есть соединениям формулы 14-66, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-68, то есть соединениям согласно формуле 14-64 или 14-66, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-69, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкил, -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₂ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил. Когда R ₂ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-70, то есть соединениям формулы 14-69, где R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-71, то есть соединениям формулы 14-69, где R ₁ обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-72, то есть соединениям формулы 14-69, где R ₁ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-73, то есть соединениям формулы 14-69, где R ₁ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -С ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-74, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых R ₁ обозначает -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; R ₂ обозначает Н или -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; и R _1a , R ₂ , R ₃ и R _3a обозначают Н; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₃ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -СН ₂ -ОС(О)NR'R". В другом варианте осуществления R' и R" оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из R' и R" является изопропилом.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-75, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представляет собой пиридил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, CF ₃ , OCF ₃ , ОН, амино или моно- или ди(С ₁ -С ₄ -алкил)амино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-76, то есть соединениям 14-75, в которых пиридил замещен одной группой, которая представляет собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, CF ₃ , OCF ₃ , ОН, амино или моно- или ди(С ₁ -С ₄ -алкил)амино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-77, то есть соединениям формулы 14-76, в которых пиридил замещен в положении 4.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-78, то есть соединениям формулы 14-77, в которых пиридил замещен одной группой, которая является галогеном (предпочтительно хлором).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-79, то есть соединениям формулы 14-78, в которой гетероарил имеет следующую структуру:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-80, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представлеят собой незамещенный пиридил. В одном варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-2-ил. В другом варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-3-ил. В другом варианте осуществления пиридил представляет собой пирид-4-ил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-81, то есть соединениям согласно любой из формул 13, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-6а, 13-7, 13-8, 13-9, 13-10, 13-11, 13-11a, 13-11b, 13-12, 13-13, 13-14 или 13-15, в которых гетероарил представляет собой тиенил, который может быть замещен 1 или 2 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, CF ₃ , OCF ₃ , ОН, амино или моно- или ди(С ₁ -С ₄ -алкил)амино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-82, то есть соединениям формулы 14-81, где тиенил замещен одной группой, которая представляет собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, CF ₃ , OCF ₃ , ОН, амино или моно- или ди(С ₁ -С ₄ -алкил)амино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-83, то есть соединениям формулы 14-82, в которой тиенил замещен одним галогеном (предпочтительно Cl).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-84, то есть соединениям формулы 14-83, в которой тиенил имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-85, то есть соединениям формулы 14-81, в которой тиенил является незамещенным.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 14-86, то есть соединениям формулы 14-85, в которой тиенил имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 15, то есть соединениям формулы 4, в которой

А-кольцо представляет собой гетероцикло-алкил, который может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, арилокси, арил-алкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоилом, гетероарилом, арилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил; и

В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -C ₂ -галогеналкил, C ₁ -С ₂ -галогеналкокси или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16, то есть соединениям формулы 4 или формулы 15, в которых

в которой гетероциклоалкил может быть замещен в подходящем для замещения положении галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкилом, галогеналкокси, гидроксилом, CN, арилокси, арил-алкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкилом), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоилом, пиридилом, фенилом или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-1, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых незамещен.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-2, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-3, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-4, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-5, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-6, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям 16-6а формулы, то есть соединениям согласно любой из формул 16-3, 16-4, 16-5 или 16-6, где R ₂₀ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₂₀ связана с углеродом, R ₂₀ обозначает С ₁ -С ₄ -алкокси, С ₁ -С ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₂₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-7, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

где R ₃₀ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ ди-алкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-8, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-9, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-10, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11а, то есть соединениям согласно любой из формул 16-8, 16-9 или 16-10, где R ₃₀ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₃₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₃₀ связана с углеродом, R ₃₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₃₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-11b, то есть соединениям согласно любой из формул 16-8, 16-9 или 16-10, где R ₃₀ обозначает амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, С ₁ -С ₄ -ди-алкиламино.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-12, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-13, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-14, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 16-15, то есть соединениям формулы 16, в которой В-кольцо имеет формулу:

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17, то есть соединениям формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает C ₁ -С ₆ -алкил, С ₃ -С ₆ циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилалкил, фенил, дифенил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил (такой как бензил или фенетил), фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил или нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17а, то есть соединениям формулы 17, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17b, то есть соединениям формулы 17, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -С ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -С ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17с, то есть соединениям формулы 17, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(O)NR'R", -C ₀ -C ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17d, то есть соединениям формулы 17, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1, то есть соединениям формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -C ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -C ₆ -алкил, хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)NR'R", -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(С)-морфолинил, причем каждый гетероарил и гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой-галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1а, то есть соединениям формулы 17-1, в которой R ₂ обозначает водород, галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алкенил, где алкенил может быть замещен одним или более галогенами; С ₂ -С ₆ -алкинил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил, С ₃ -С ₆ циклоалкилС ₁ -С ₆ -алкил, фенил, нафтил, фенилС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилС ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1b, то есть соединениям формулы 17-1, в которой R ₂ обозначает водород, пиридил, тиазолил, пиримидил, пиразолил, пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, пиримидилокси C ₁ -С ₆ -алкил, тиенилокси С ₁ -С ₆ -алкил, пирролилокси C ₁ -С ₆ -алкил или тиазолилокси C ₁ -С ₆ -алкил, или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем каждый гетероарил и гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -C(O)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1с, то есть соединениям формулы 17-1, в которой R ₂ обозначает водород, -CO ₂ R', CONR'R", C ₁ -С ₆ -галогеналкил, где галогеналкил может быть замещен C ₁ -C ₄ -алкокси; C ₁ -C ₄ -галогеналкоксиалкил, гидрокси C ₁ -С ₆ -алкил, С ₂ -С ₆ -алканоил, фенилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, нафтилоксиС ₁ -С ₆ -алкил, -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", причем каждый арил может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-1d, то есть соединениям формулы 17-1, в которой R ₂ обозначает водород или -С ₀ -С ₆ -алкил-ОС(О)-гетероциклоалкил, где гетероцикло-алкил представляет собой пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил, причем гетероциклоалкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, С ₁ -С ₆ -алканоил, галоген С ₁ -С ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -С(О)OR', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-2, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1a, 17-1b, 17-1с или 17-1d, в которых R ₁ обозначает пиридил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил или хиназолинил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-3, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1a, 17-1b, 17-1с или 17-1d, в которых R ₁ обозначает пиридилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензофуранилокси C ₁ -С ₆ -алкил, бензотиенилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, изохинолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, хиноксалинилокси C ₁ -С ₆ -алкил или хиназолинилокси C ₁ -С ₆ -алкил, причем каждый гетероарил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген С ₁ -С ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-4, то есть соединениям формулы 17-1, 17-1a, 17-1b, 17-1с или 17-ld, в которых R ₁ обозначает -С ₀ -С ₆ -алкил-OC(O)NR'R", -С ₀ -С ₆ -алкил-NR'R", -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-пиперидинил, -C ₁ -С ₆ -алкил-ОС(О)-пирролидинил или -C ₁ -C ₆ -алкил-ОС(О)-морфолинил, причем каждый гетероцикло-алкил может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -алкокси, галоген C ₁ -C ₄ -алкил, галоген C ₁ -C ₄ -алкокси, -С(О)NR'R", -NR'R", гидроксил, -О-(СН ₂ ) _1-2 -O-, -CO ₂ R', фенил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-5, то есть соединениям формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает -CO ₂ R', -CONR'R", C ₁ -C ₄ -галогеналкил или C ₁ -C ₄ гидрокси-алкил; и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает метил, этил или циклопропил. В другом варианте осуществления R ₁ имеет значение, определенное выше, и R ₂ обозначает C ₁ -C ₄ -гидроксиалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₂ -гидроксиалкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -C ₂ -гидроксиалкил, и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-6, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которой R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкокси, R ₂ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкокси, и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает C ₁ -C ₆ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкокси. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ независимо обозначают C ₁ -C ₆ -алкокси. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-7, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -С ₄ -алкенил, который может быть замещен одним или более галогенами (такими как F или Cl), и R _1a и R _2a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₂ -алкенил, замещенный с двумя галогенами (такими как F). R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-8, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают C ₁ -C ₂ -галогеналкил, и R _1a и R _2a оба обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают -CH ₂ F, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CHF ₂ , CF ₃ или -CF ₂ CH ₃ .

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-9, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают бензил или фенетил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают бензил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-10, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₂ оба обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают метил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают изопропил. В другом варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает метил, в то время как другой обозначает изопропил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-11, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, бензил, фенетил или фенил, где фенильные части R ₁ могут быть замещены 1, 2 или 3 группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₄ -алкил или C ₁ -C ₄ -алкокси, и R ₂ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-12, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления только один из R ₁ и R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-13, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl), или R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl)

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-14, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-15, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-16, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает фенил, замещенный одним или двумя галогенами (такими как F или Cl).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-17, то есть соединениям формулы 17-11, где R ₂ обозначает метил или этил, и R ₁ обозначает бензил, замещенный одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген (такой как F или Cl), метил, этил, метокси или этокси.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-18, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₂ независимо обозначают Н или -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или трансконфигурацию по отношению друг к другу. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает -CO ₂ -C ₁ -C ₂ -алкил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает -CO ₂ -Et, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает -CO ₂ -C ₁ -C ₂ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -CO ₂ -Et.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-19, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ и R ₃ образуют двойную связь, и R _1a и R _3a обозначают Н. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает -CO ₂ -Et. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, пиридил или пиримидил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-20, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, С ₃ -С ₆ циклоалкил или тиенил, R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил или С ₃ -С ₆ -циклоалкил, и R _1a и R _2a обозначают Н. R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-21, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-22, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиридил и R ₂ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-23, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-24, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-25, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-26, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает пиримидил и R ₂ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-27, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил и R ₂ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-28, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-29, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил, и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления один из R ₁ и R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-30, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает тиенил и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-31, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает тиенил и R ₂ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-32, то есть соединениям формулы 17-20, где R ₁ обозначает тиенил и R ₂ обозначает С ₃ , C ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает С ₃ -циклоалкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-33, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, -СО ₂ -С ₁ -С ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкил, -С ₁ -С ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₁ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил. Когда R ₁ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-34, то есть соединениям формулы 17-33, где R ₂ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил, и R ₁ обозначает метил или этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиридил, и R ₁ обозначает метил или этил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил, и R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-35, то есть соединениям формулы 17-33, где R ₂ обозначает -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-36, то есть соединениям формулы 17-33, где R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-37, то есть соединениям формулы 17-33, где R ₂ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или С ₁ -С ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-38, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₂ и R _2a вместе образуют оксо.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-39, то есть соединениям формулы 17-38, где R ₁ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, С ₃ -С ₆ -циклоалкил или -C ₁ -C ₄ -алкил-OC(O)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил, и R _1a обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-40, то есть соединениям формулы 17-38, где R ₁ обозначает Н, метил или этил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-41, то есть соединениям формулы 17-38, где R ₁ обозначает С ₃ , С ₅ или С ₆ -циклоалкил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает С ₃ -циклоалкил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает С ₅ или С ₆ -циклоалкил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-42, то есть соединениям формулы 17-38, где R ₁ обозначает -C ₁ -С ₂ -алкил-ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н, метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-43, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₃ обозначает NR'R", ОН, галоген, R _3a обозначает Н или -галоген; или R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил. R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, С ₁ -С ₄ -алкил; R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a ба обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-44, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-45, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает Н, метил, этил или пропил (н- или изо-); и R ₂ обозначает Н, пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает тиазолил, или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-46, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; и R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-47, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает NR'R"; R _3a обозначает Н; R ₁ обозначает пиридил или пиримидил; и R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-48, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₁ обозначает Н, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₂ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает пропил (н- или изо-).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-49, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₂ обозначает Н, и R ₁ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пропил (н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-50, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает галоген; R _3a обозначает Н или галоген; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₃ и R _3a являются одинаковыми. Когда R ₃ и R _3a являются одинаковыми, они могут оба обозначать F.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-51, то есть соединениям формулы 17-43, где R ₃ обозначает ОН; R _3a обозначает Н; и R ₁ и R ₂ независимо обозначают метил, этил или пропил (н- или изо-). В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми, и они имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил или этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-). В другом варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает метил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В еще одном варианте осуществления R ₁ обозначает этил, и R ₂ обозначает метил, этил или пропил (н- или изо-), и R ₁ и R ₂ имеют трансконфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-52, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₃ и R _3a вместе образуют оксо, =N-OH или =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; R ₁ обозначает Н, пиридил, пиримидил, С ₁ -С ₄ -алкил (метил, этил) или С ₃ -С ₆ -циклоалкил; R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил (метил, этил, изопропил), пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил; и R _1a и R _2a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-53, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ -циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-54, то есть соединениям формулы 17-53, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-55, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют оксо; и R ₁ обозначает Н или С ₁ -С ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-56, то есть соединениям формулы 17-55, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-57, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₁ и R ₂ обозначают Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-58, то есть соединениям согласно формуле 17-53 или 17-55, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-59, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-60, то есть соединениям формулы 17-59, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-61, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-OH; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-62, то есть соединениям формулы 17-61, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает С ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-63, то есть соединениям согласно формуле 17-59 или 17-61, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-64, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает С ₃ -С ₆ -циклоалкил, пиридил или пиримидил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-65, то есть соединениям формулы 17-64, где R ₂ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает Н.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-66, то есть соединениям формулы 17-52, где R ₃ и R _3a вместе образуют =N-O-C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁ обозначает Н или C ₁ -C ₄ -алкил (такой как метил, этил или изопропил).

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-67, то есть соединениям формулы 17-66, где R ₂ обозначает Н, С ₁ -С ₄ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает метил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил, в другом варианте осуществления R ₂ обозначает изопропил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -C ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ обозначает C ₁ -С ₄ -алкил, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R _a и R ₂ являются одинаковыми и обозначают метил или этил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-68, то есть соединениям согласно формуле 17-64 или 17-66, где R ₂ обозначает пиримидил, пиридил, тиазолил или имидазолил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает тиазолил или имидазолил. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют цис-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления, когда R ₁ не обозначает Н, тогда R ₁ и R ₂ имеют транс-конфигурацию по отношению друг к другу. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиримидил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает пиридил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил. В другом варианте осуществления R ₁ обозначает циклопропил, и R ₂ обозначает пиримидил или пиридил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-69, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11а, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, -CO ₂ -C ₁ -C ₄ -алкил, С ₁ -С ₄ -алкил, -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R", бензимидазолил, тиазолил или имидазолил, и R ₂ обозначает Н, метил или этил; где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₄ -алкил. Когда R ₂ обозначает метил или этил, R ₁ и R ₂ могут иметь цис- или транс-конфигурацию по отношению друг к другу.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-70, то есть соединениям формулы 17-69, где R ₁ обозначает пиридил, пиримидил, тиазолил, бензимидазолил или имидазолил.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-71, то есть соединениям формулы 17-69, где R ₁ обозначаеи -СО ₂ -Ме или -CO ₂ -Et.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-72, то есть соединениям формулы 17-69, где R ₁ обозначает метил, этил или пропил (или н- или изо-).

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-73, то есть соединениям формулы 17-69, где R ₁ обозначает -СН ₂ -ОС(О)NR'R", где R' и R" независимо обозначают Н или C ₁ -C ₂ -алкил. В одном варианте осуществления R ₂ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂ обозначает этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-74, то есть соединениям согласно любой из формул 16, 16-1, 16-2, 16-3, 16-4, 16-5, 16-6, 16-6а, 16-7, 16-8, 16-9, 16-10, 16-11, 16-11a, 16-11b, 16-12, 16-13, 16-14 или 16-15, в которых R ₁ обозначает -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; R ₂ обозначает Н или -C ₁ -C ₄ -алкил-ОС(О)NR'R"; и R _1a , R ₂ , R ₃ и R _3a обозначает Н; где R' и R" независимо обозначают Н или С ₁ -С ₃ -алкил. В одном варианте осуществления R ₁ и R ₂ оба обозначают -СН ₂ -ОС(О)NR'R". В другом варианте осуществления R' и R" оба обозначают Н, метил или этил. В еще одном варианте осуществления по меньшей мере один из R' и R" является изопропилом.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоил, пиридил, фенил или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75а, то есть соединениям формулы 17-75, где морфолинил не связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-75b, то есть соединениям формулы 17-75, где морфолинил связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой тиоморфолинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоил, пиридил, фенил или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76а, то есть соединениям формулы 17-76, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-76b, то есть соединениям формулы 17-76, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой тиоморфолинил-S,S-диоксид, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкил), NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоил, пиридил, фенил или -SO ₂ -NR'R", где каждый

R' и R" независимо обозначает Н или С ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77а, то есть соединениям формулы 17-77, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-77b, то есть соединениям формулы 17-77, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -С ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -С ₆ -алканоил, пиридил, фенил или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78а, то есть соединениям формулы 17-78, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-78b, то есть соединениям формулы 17-78, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79, то есть соединениям согласно любой из формул с 16 до и включая 16-15, или любой из формул с 17 до и включая 17-74, в которых гетероциклоалкил представляет собой пиперазинил, который может быть замещен одной или более группами, которые независимо представляют собой галоген, C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксил, CN, арилокси, арилалкилокси, -SO ₂ -(C ₁ -C ₆ -алкил), -NR'R", C ₁ -C ₆ -алканоил, пиридил, фенил или -SO ₂ -NR'R", где каждый R' и R" независимо обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79а, то есть соединениям формулы 17-79, где тиоморфолинил не связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 17-79b, то есть соединениям формулы 17-79, где тиоморфолинил связан с атомом серы группы SO ₂ через кольцевой атом азота.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18, то есть соединениям формул 1 или 2, в которых R ₁ обозначает фенил, бензил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил, -CO ₂ R',-CONR'R", метил, этил, изопропил, изобутил, втор-бутил,

где Het в каждом случае независимо обозначает пиридазинил, пиразинил, пиримидил, тиазолил, пиридил, N-метилпиразолил, N-бензилпиразолил, оксадиазолил, оксазолил или имидазолил;

Ph обозначает фенил;

Ру обозначает пиридил;

В-кольцо представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолил, пиримидил или пиридил, каждый из которых может быть замещен в подходящем для замещения положении группой, которая независимо представляет собой C ₁ -С ₆ -алкил, C ₁ -С ₆ -алкокси, амино, C ₁ -С ₆ -алкиламино, C ₁ -С ₆ -диалкиламино, C ₁ -С ₆ -алкилтио, галоген, C ₁ -C ₂ -галогеналкил, C ₁ -C ₂ -галогеналкокси или фенил;

R ₈ =Н или C ₁ -С ₆ -алкил (такой как метил);

R ₂ =метил, этил, изопропил, винил или аллил; и

R' =Н или метил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-1, то есть соединениям формулы 18, где В-кольцо имеет формулу

где R ₂₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-2, то есть соединениям формулы 18-1, где R ₂₀ обозначает Н или C ₁ -С ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает фенил. В еще одном варианте осуществления R ₂₀ обозначает Н. В другом варианте осуществления R ₂₀ обозначает метил или этил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-3, то есть соединениям формулы 18, где В-кольцо имеет формулу

где R ₃₀ обозначает Н, C ₁ -C ₄ -алкил, C ₁ -C ₄ -алкокси, амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-4, то есть соединениям формулы 18-3, где R ₃₀ обозначает Н или C ₁ -C ₆ -алкил. В другом варианте осуществления R ₃₀ обозначает фенил. В другом варианте осуществления, когда группа R ₃₀ связана с углеродом, R ₃₀ обозначает C ₁ -C ₄ -алкокси, C ₁ -C ₄ -алкилтио, галоген, CF ₃ или фенил. В еще одном варианте осуществления R ₃₀ обозначает Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям формулы 18-5, то есть соединениям формулы 18-4, где R ₃₀ обозначает амино, C ₁ -C ₄ -алкиламино, C ₁ -C ₄ -диалкиламино.

В другом аспекте, если не указано иное, изобретение относится к соединениям согласно любой из вышеуказанных формул, где R ₃ и R _3a обозначают Н.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям, выбранным из следующих соединений:

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-дициклопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

цис-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5Н)-он;

4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин;

6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-c]пиридин;

4,6-диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

(4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-циклопропил-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-c]пиридин;

5-(4-фторфенилсульфонил)-4,6-диметил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

4,6-диметил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(1,1-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

1,1'-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диил)диэтанон;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2-дифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(фторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(дифтор(метокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис((трифторметокси)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диизопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5'-(4-хлорфенилсульфонил)-1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,4'-пиразоло[4,3-c]пиридин];

6-метил-4-(пиримидин-5-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;

6-метил-4-(пиридин-3-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;

6-метил-4-(пиридин-4-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он О-метилоксим;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-N,N-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-амин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-амин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7-ол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7-фтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-7,7-дифтор-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-метил-4-(тиазол-2-ил)-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

4-(1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

4-(1Н-имидазол-2-ил)-6-метил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-бис(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-изопропил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6- (4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

6-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлор-бензолсульфонил)-4-пиримидин-5-ил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-этилкарбоксилат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-этилкарбоксилат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5Н)-он;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилат;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диил)диметанол;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-1-(диметилкарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-5-(4-хлор-бензолсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он оксим;

5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-этилкарбоксилат;

4,6-диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат;

2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)тиазол;

2-(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)тиазол;

(5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метанол;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4,6-диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин;

4,6-диметил-5-(4-(трифторметил)фенилсульфонил)-5,6-дигидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-7(4Н)-он;

и их стереоизомеры, таутомеры, смеси стереоизомеров и/или таутомеров или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы Ia.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль формулы 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.

В другом аспекте изобретение относится к композиции, включающей соединение или соль или формулы Ia и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, адъювант, эксципиент, носитель, связующее или дезинтегрирующий агент.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы I.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или соли формулы Ia.

В другом аспекте соединения по изобретению проявляют минимальное взаимодействие или, предпочтительно, не проявляют взаимодействия Notch.

Определения

Ниже даны определения и объяснения для терминов, которые используется по всему этому документу, включая как описание, так и формулу изобретения.

Следует отметить, что, как используется в настоящем описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают также множественное число, если содержание ясно не указывает обратное. Таким образом, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает смесь двух или более соединений. Следует также отметить, что термин "или" обычно используется в его значении, включая "и/или", если содержание ясно не указывает обратное.

Если указано, что множество заместителей присоединены к структуре, следует понимать, что заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, например, "R _m может быть замещен 1, 2 или 3 группами R _q " означает, что R _m может быть замещен 1, 2 или 3 группами R _q , где группы R _q могут быть одинаковыми или разными. Специалисту будет понято относительно любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не подразумевают введение таких заместителей или такие схемы замещения, которые являются пространственно непрактичными и/или невозможными с точки зрения синтеза.

АРР, предшественник амилоидного белка, определяют как любой полипептид АРР, включая варианты, мутации и изоформы АРР, например, как раскрыто в патенте США 5766846. Бета, бета-амилоидный пептид, определяют как любой пептид, образующийся в результате опосредуемого бета-секретазой расщепления АРР, включающий пептиды из 39, 40, 41, 42 и 43 аминокислот и простирающийся от сайта расщепления бета-секретазой до аминокислот 39, 40, 41, 42 или 43.

Фармацевтически приемлемый обращается к свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с токсикологической точки зрения и/или точки зрения безопасности.

Терапевтически эффективное количество определяют как количество, эффективное для уменьшения выраженности по меньшей мере одного симптома подвергаемого лечению заболевания или уменьшения или задержки начала развития одного или более клинических маркеров или симптомов заболевания.

"Алканоил" обозначает ацильный радикал Alk-C(O)-, в котором Alk обозначаеталкил, как определено в настоящем описании. Примеры алканоила включают ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, 2-метилбутирил, 2,2-диметилпропионил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и т.п.

"Алкил" и "C ₁ -С ₆ -алкил" в настоящем изобретении означаеталкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил. Следует понимать, что в случаях, где-алкильная цепь заместителя (например, алкила, алкокси или алкенила) короче или длиннее, чем 6 атомов углерода, это будет обозначено во втором "С", например, "C ₁ -С ₁₀ " указывает максимум атомов 10 углерода. Термин также включает замещенный алкил и относится к алкильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота.

Под "алкиленом" понимают группу алкильных радикалов, в которой алкил имеет значение, определенное выше.

"Алкокси" и "C ₁ -С ₆ -алкокси" в настоящем изобретении обозначают алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие 1-6 атомов углерода, присоединенных по меньшей мере через один двухвалентный атом кислорода, такие как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, пеопентокси, гексокси и 3-метилпентокси.

"Алкенил" и "С ₂ -С ₆ -алкенил" означают прямые или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и от одной до трех двойных связей, и включают, например, этенил, пропенил, 1-бут-3-енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п. Термин также включает замещенные алкенильные группы и относится к алкенильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят: ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, циклоалкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота, например, 1Н-пиррол-2-илметилен.

"Алкинил" и "С ₂ -С ₆ -алкинил" означают трямой и разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и одну или две тройные связи и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п. Термин также включает замещенные алкинильные группы и относится к алкинильной группе, в которой 1 или более атомов водорода замещены заместителем, независимо выбранным из группы, в которую входят: ацил, ацилокси, алкокси, амино (причем аминогруппа может быть циклическим амином), арил, гетероарил, гетероциклил, карбоксил, оксо, амидо, циано, циклоалкил, цикло-алкенил, галоген, гидроксил, нитро, сульфамоил, сульфанил, сульфинил, сульфонил и сульфокислота.

"Арил" означает ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное кольцо (например, фенил) или множество конденсированных колец, из которых по меньшей мере одно является ароматическим (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил), которое является моно-, ди- или трехзамещенным. Предпочтительными арильными группами согласно настоящему изобретению являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, флуоренил, тетралинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенил. Арильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящем для замещения положениях различными группами. Например, такие арильные группы могут быть замещены, например, C ₁ -C ₆ -алкилом, С ₁ -С ₆ -алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно (C ₁ -C ₆ )-алкиламино, ди(C ₁ -C ₆ )-алкиламино, C ₂ -C ₆ -алкенилом, С ₂ -С ₆ -алкинилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкокси, амино(С ₁ -С ₆ )-алкилом, моно (C ₁ -C ₆ )-алкиламино (C ₁ -C ₆ )-алкилом или ди (С ₁ -С ₆ )-алкиламино (C ₁ -C ₆ )-алкилом.

"Арилалкил" или "аралкил" означают группу алкиленарил, в которой алкилен и арил являются такими, как определены выше.

"Арилокси" означает группу -О-арил, в которой арил является таким, как определен выше.

"Арилалкилокси" или "аралкилокси" означают группу -O-C _1-4 -алкиленарил, причем арил и алкилен являются такими, как определены выше. Примером арилалкилокси является бензилокси (или -О-СН ₂ -фенил).

"Циклоалкил" означает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть моноциклическим, полициклической конденсированной системой или би- или полициклической соединенной мостиковой связью системой, такой как адамантил или бицикло[2.2.1]гептил. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие циклоалкильные группы могут быть замещены, например, C ₁ -С ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(C ₁ -С ₆ )-алкиламино, ди(C ₁ -C ₆ )-алкиламино, С ₂ -С ₆ -алкенилом, С ₂ -С ₆ -алкинилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкокси, амино(C ₁ -C ₆ )-алкилом, моно(C ₁ -C ₆ )-алкиламино(C ₁ -С ₆ )-алкилом или ди(C ₁ -C ₆ )-алкиламино-(C ₁ -C ₆ )-алкилом.

Под термином "галоген" в настоящем изобретении понимают фтор, бром, хлор и/или йод.

"Галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий значение, как определено выше, в котором один или более атомов водорода замещен галогеном. Примеры таких галогеналкилов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.

"Гетероарил" означает по меньшей мере одну или более ароматических кольцевых систем, состоящих из 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированные кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащих по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Гетероарильные группы согласно настоящему изобретению включают пиридил, пиримидил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил N-оксид, пиримидил N-оксид, пиридазинил N-оксид, пиразинил N-оксид, хинолинил N-оксид, индолил N-оксид, индолинил N-оксид, изохинолил N-оксид, хиназолинил N-оксид, хиноксалинил N-оксид, фталазинил N-оксид, имидазолил N-оксид, изоксазолил N-оксид, оксазолил N-оксид, тиазолил N-оксид, индолизинил N-оксид, индазолил N-оксид, бензотиазолил N-оксид, бензимидазолил N-оксид, пирролил N-оксид, оксадиазолил N-оксид, тиадиазолил N-оксид, триазолил N-оксид, тетразолил N-оксид, бензотиопиранил S-оксид, бензотиопиранил S,S-диоксид. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, хинолинил, бензотиенил, индолил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил и пирролил. Более предпочтительные гетероарильные группы включают пиридил, пиримидил, тиенил, пиразолил, оксазолил, тиазолил и пирролил. Еще более предпочтительными являются пиридил, пиримидил, тиенил, пирролил и тиазолил. Гетероарильные группы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие гетероарильные группы могут быть замещены, например, C ₁ -C ₆ -алкилом, C ₁ -С ₆ -алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(C ₁ -C ₆ )-алкиламино, ди(C ₁ -C ₆ )-алкиламино, С ₂ -С ₆ -алкенилом, С ₂ -С ₆ -алкинилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкокси, амино(С ₁ -С ₆ )-алкилом, моно(C ₁ -C ₆ )-алкиламино(C ₁ -С ₆ )-алкилом или ди(C ₁ -C ₆ )-алкиламино (C ₁ -C ₆ )-алкилом.

"Гетероцикл", "гетероциклоалкил" или "гетероциклил" означают одну или более карбоциклических кольцевых систем из 4-, 5-, 6- или 7-членных колец, которые включают конденсированный кольцевые системы из 9-11 атомов, содержащих по меньшей мере один и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительные гетероциклы согласно настоящему изобретению включают морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид и гомотиоморфолинил S-оксид. Боле предпочтительными являются пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S,S-диоксид, тетрагидрофуранил или имидазолидинил. Гетероциклы являются незамещенными или замещены в одном или более подходящих для замещения положениях различными группами. Например, такие гетероциклы могут быть замещены, например, C ₁ -C ₆ -алкилом, C ₁ -C ₆ -алкокси, галогеном, гидроксилом, циано, нитро, амино, моно(C ₁ -C ₆ )-алкиламино, ди(С ₁ -С ₆ )-алкиламино, С ₂ -С ₆ -алкенилом, С ₂ -С ₆ -алкинилом, C ₁ -C ₆ -галогеналкилом, C ₁ -С ₆ -галогеналкокси, амино (C ₁ -C ₆ )-алкилом, моно (C ₁ -C ₆ )-алкиламино (C ₁ -C ₆ )-алкилом, ди (C ₁ -C ₆ )-алкиламино (С ₁ -С ₆ )-алкилом или =O.

"Гидроксиалкил" означает алкил, замещенный гидроксилом, такой как гидроксиметил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксиэтил или 3-гидроксибутил.

Большинство соединений называли, используя Autonom 2000 4.01.305, который является доступным от Beilstein Information Systems, Inc, Энглвуд, Колорадо, или ChemDraw v. 9.0.1 или 10.0, (доступный от Cambridgesoft, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). Альтернативно, названия основаны на правилах IUPAC.

Термин "rel" используется для обозначения относительной конфигурации любого центра асимметрии относительно другого стереоцентра в той же самой молекуле или, альтернативно, для обозначения относительной конфигурации любого центра асимметрии в одной молекуле относительно того же самого стереоцентра в его энантиомере, когда абсолютные конфигурации не были определены.

Соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода, так что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Эти соединения могут быть, например, рацематами, хиральными нерацемическими или диастереомерами. В этих ситуациях отдельные энантиомеры, то есть оптически активные формы, могут быть получены асимметрическим синтезом или разделением рацематов. Разделение рацематов может быть осуществлено, например, обычными способами, такими как кристаллизация в присутствии разделяющего агента; хроматография с использованием, например, колонки для хиральной ВЭЖХ; или дериватизация рацемической смеси с разделяющим агентом с получением диастереомеров, с разделением диастереомеров с помощью хроматографии и удалением разделяющего агента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любая из указанных процедур может быть повторена для увеличения энантиомерной чистоты соединения.

Нетоксичные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, пирофосфорная, бромисто-водородная и азотная, или соли органических кислот, таких как муравьиная, лимонная, яблочная, малеиновая, фумаровая, винная, янтарная, уксусная, молочная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, 2-гидроксиэтилсульфоновая, салициловая и стеариновая. Точно также фармацевтически приемлемые катионы включают, но не ограничены ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний. Специалисту известны разнообразные нетоксичные фармацевтически приемлемые соли присоединения. Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I.

Изобретение также охватывает ацилированные пролекарства соединений формулы I. Специалисту известны различные методы синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых солей присоединения и ацилированных пролекарств соединений, охваченных формулой I.

Термин "кислотная группа пролекарства" обозначает группу, которая преобразуется in vivo в активное соединение карбоновой кислоты формулы I. Такие группы пролекарства являются общеизвестными в уровне техники и включают группы формирования сложного эфира, с помощью которых можно образовывать сложноэфирное пролекарство, такие как бензилокси, ди(С ₁ -С ₆ )-алкиламиноэтилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, этоксикарбонилоксиэтил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметил и (C ₁ -C ₆ )-алкокси, который может быть замещен N-морфолино и амид-образующими группами, такими как ди(С ₁ -С ₆ )-алкиламино. Предпочтительные группы пролекарства включают С ₁ -С ₆ -алкокси, формирующий сложный эфир, и O ^- М ⁺ , где М ⁺ обозначает катион для образования соли с кислотой. Предпочтительные катионы включают натрий, калий и аммоний. Другие катионы включают магний и кальций. Другие предпочтительные группы пролекарства включают O ^- М ⁺⁺ , где М ⁺⁺ обозначает двухвалентный катион, такой как магний или кальций.

Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, это означает, что соединения включают цис-, транс-, Z- и Е-конфигурации. Аналогично, все таутомерные формы также включены в настоящее изобретение.

Изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I. Специалисту известны различные способы синтеза, которые могут использоваться для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых пролекарств соединений, охваченных формулой I. Специалисту известны различные нетоксичные фармацевтически приемлемые сольваты, такие как вода, этанол, минеральное масло, растительное масло и диметилсульфоксид.

Соединения общей формулы I могу вводиться перорально, топически, парентерально, ингаляцией или спреем, или ректально в стандартных лекарственных составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые основы, адъюванты и носители. Термин "перентеральный" в рамках изобретения включает чрескожную, подкожную, внутрисосудистую (например, внутривенную), внутримышечную или внутриоболочковую инъекцию или инфузию и т.п. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическому составу, включающему соединение общей формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Одно или более соединений общей формулы I могут присутствовать в комбинации с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или растворителями и/или адъювантами и, если желательно, другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров.

Композиции, предназначенные для перорального использования, могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить фармацевтически превосходные и приемлемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или они могут иметь покрытие, нанесенное известными методиками. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены известными методиками, чтобы задержать разложение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться пролонгирующий материал, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат.

Составы для перорального использования могут также быть представлены в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в форме мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Составы для перорального использования могут также быть представлены в форме таблеток.

Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропил-метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие вещества могут быть натуральным фосфатидом, например, лецитином, или продуктами конденсации эпоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеатом, или продуктами конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеатом. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители и ароматизаторы могут быть добавлены для обеспечения приемлемых для перорального введения препаратов. Эти композиции могут быть подвергнуты консервации путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества или суспендирующие агенты иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсий типа "масло в воде". Масляная фаза может быть растительным маслом или минеральным маслом или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут быть натуральными смолами, например, гуммиарабиком или трагакантом, природными фосфатидами, например, из сои, лецитином и сложными эфирами или неполными сложными эфирами многоатомного спирта, полученными из жирных кислот и гексита, ангидридами, например, сорбитанмоноолеатом, и продуктами конденсации указанных неполных эфиров многоатомного спирта с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеатом. Эмульсии могут также содержать ароматизаторы и подсластители.

Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом, глюкозой или сахарозой. Такие составы могут также содержать смягчающее средство, консервант и ароматизатор, и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть составлена согласно известному уровню техники с использованием подходящих диспергаторов или смачивающих веществ и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в форме раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут использоваться, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении форм для инъекций.

Соединения общей формулы I могут также вводиться в форме суппозиториев, например, для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при температуре прямой кишки и будет поэтому плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.

Соединения общей формулы I могут вводиться парентерально в стерильной питательной среде. Лекарственное средство, в зависимости от носителя и используемой концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. Предпочтительно, адъюванты, такие как местные анестезирующие средства, консерванты и буферные средства, могут быть растворены в носителе.

Для нарушений глаза или других внешних тканей, например рта и кожи, составы предпочтительно наносят как топический гель, спрей, мазь или крем или в форме суппозитория, и они содержат активные ингредиенты в общей сумме, например, от 0,075 до 30 вес.%, предпочтительно от 0,2 до 20 вес.% и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15 вес.%. В форме мази активные ингредиенты могут использоваться с парафиновой или с водорастворимой основой мази.

Альтернативно активные ингредиенты могут быть составлены в форме крема с основой для крема масло-в-воде. Если желательно, водная фаза основы для крема может включать, например, по меньшей мере 30 вес.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Топический состав может по желанию включать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области. Примеры таких кожных усилителей проникновения включают диметилсульфоксид и аналоги. Соединения по изобретению могут также вводиться с помощью трансдермального устройства. Предпочтительно топическое введение осуществляют, используя пластырь резервуарного типа или типа пористой мембраны, или с различными твердыми матрицами. В любом случае активное средство непрерывно доставляется из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного средства адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активное средство абсорбируется через кожу, реципиенту вводится контролируемый и предопределенный поток активного средства. В случае микрокапсул, инкапсулирующее средство может также функционировать как мембрана. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителя с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсий по изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может включать просто эмульгатор, она может включать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или с маслом или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Вместе, эмульгатор(ы) со стабилизатором(ами) или без них образуют так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в составе по изобретению, включают, среди прочих, Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил моностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желательных косметических свойств, так как растворимость активного соединения в большинстве используемых в фармацевтических эмульсионных составах масел очень низка. Таким образом, крем должен предпочтительно быть несальным, неокрашивающим и моющимся продуктом с подходящей консистенцией, во избежание утечки из тюбиков или других емкостей. Могут использоваться моно- или двуосновные сложные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как ди-изоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля с жирными кислотами кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями. Они могут использоваться индивидуально или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.

Составы, подходящие для топического введения в глаз, также включают капли для глаз, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и особенно приблизительно 1,5 вес.%. В терапевтических целях активные соединения этой комбинации по изобретению обычно комбинируют с одним или более адъювантами, подходящими для указанного пути введения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, сложными алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, солями натрия и кальция фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который можно получить путем дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более носителей или разбавителей, упомянутых для использования в составах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие присадки и способы введения хорошо и широко известны в области фармации.

Уровни дозы порядка от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 140 мг на килограмм массы тела в сутки пригодны для лечения вышеуказанных состояний (от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г на пациента в сутки). Количество активного ингредиента, который может быть комбинирован с материалами-носителями с получением отдельной лекарственной формы, варьирует в зависимости от конкретного пациента и специфического способа введения. Стандартные лекарственные формы содержат от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг активного ингредиента. Суточная доза может вводиться в виде одной-четырех доз в сутки. В случае состояний кожи может быть предпочтительным нанесение топического препарата соединений по изобретению на обрабатываемую область два-четыре раза в день.

Понятно, однако, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность определенного используемого соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, режима питания, времени введения, пути введения и скорости выведения, комбинации лекарственного средства и серьезности конкретного заболевания, подвергаемого терапевтическому лечению.

Для введения животным композиция может также быть добавлена к корму или питьевой воде. Может быть предпочтительно составлять композиции корма и питьевой воды так, чтобы животное получало композицию в терапевтически адекватном количестве наряду с пищей. Может также быть предпочтительным получать композицию в форме заранее приготовленной смеси для добавления к пище или питьевой воде.

Раскрытия в этом документе относительно всех статей и литературных источников, включая патенты, включены в настоящее описание ссылкой в полном объеме.

Изобретение иллюстрируется далее следующими примерами, которые не должны быть рассмотрены как ограничение объема или духа изобретения частными процедурами, описанными в них.

Исходные материалы и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерческих источников, получены из коммерчески доступных соединений и/или получены с использованием известных способов синтеза.

Общие процедуры синтеза

Соединения по изобретению могут быть получены с использованием способов, известных в области органического синтеза. Например, соединения по изобретению, а также все промежуточные соединения могут синтезироваться известными процессами с использованием методик раствора или твердой фазы, как показано ниже. Примеры процедур для получения соединений по изобретению приведены в следующих схемах.

Дополнительно, как будет очевидным специалисту, обычные защитные группы могут потребоваться во избежание нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия присоединения и удаления защитных групп для конкретных функциональных групп известны в уровне техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в Т. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и в указанных там ссылках.

Некоторые аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

BiNAP относится к 2,2'-бис-дифенилфосфанил-[1,1']бинафталинилу;

конц. относится к концентрированному;

DBU относится к 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ену;

DCM относится к дихлорметану;

DDC относится к дициклогексилкарбодиимиду;

DIEA относится к N,N-диизопропиламину;

DMA относится к N,N-диметилацетамиду;

DMAP относится к диметиламинопиридину;

DMF относится к диметилформамиду;

DMF-DMA относится к диметилформамиддиметилацеталю;

DMSO относится к диметилсульфоксиду;

EDC относится к 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлориду;

Et ₂ O или эфир относится к простому диэтиловому эфиру;

EtOAc относится к этилацетату;

HATU относится к О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфату;

HBTU относится к 1-гидроксибензтриазолилтетраметилуронию;

ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии;

IC ₅₀ относится к молярной концентрации лекарственного средства, которая производит 50% максимального возможного ингибирования для этого лекарственного средства;

LCMS относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии;

МеОН относится к метанолу;

MMNG относится к 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидину;

MP-TsOH относится к макропористому полистирольному каркасу, сшитому (10-25%) с дивинилбензолом, который был функционализирован с группой сульфокислоты;

MS означает масс-спектр;

m/z относится к массе к соотношению реагирующих веществ;

ЯМР относится к ядерному магнитному резонансу;

RT относится к комнатной температуре;

насыщ. относится к насыщенному;

THF относится к тетрагидрофурану;

TMS относится к тетраметилсилану;

TMS-Cl относится к триметилхлорсилану.

Схема 1

В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше. Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.

Способ 1.

Сульфонилглиоксальдегидимины 1 (полученные согласно Лит.: Synlett, (1991), pp.29-30) конденсировали с диеном Данишефского в растворителе при нагревании с обратным холодильником (например 50-250 °С в толуоле, ксилоле и т.д.) или при более низкой температуре (от -78 до 50 °С) в растворителе (тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле и т.д.) с металлическим катализатором и лигандом (например, Cu(ClO ₄ )(MeCN) ₄ и S-ди(п-толил)BiNAP). Реакционная смесь может быть обработана и очищена согласно литературе с получением сложного эфира енонсульфамидов 2.

Способ 2.

Реакция сложного эфира енонов 2 с органическим соединением меди или органокупратом (например, винил(Me)CuCN в Лит.: J. Am. Chem. Soc. (2003), Vol. 68, pp.8867-8878 или J. Org. Chem. (1996), Vol. 61, 4594-4599) при низкой температуре (от -100 до 25 °С) дает енолат, который может быть захвачен как енольный эфир с использованием TMS-Cl или другого электрофила. После остановки реакции енольные эфиры 3 выделяют после обычной обработки.

Способ 3.

Енольные эфиры 3 могут генерировать енолат при добавлении метиллития или другого нуклеофила в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Енолат может реагировать с различными электрофилами, включая этилформиат, формилпивалат, этилтрифторацетат, пирувонитрил и другие, получая енольные кетоны 4 после обычной обработки и очистки.

Способ 4.

Енольные кетоны 4 конденсировали с гидразином или замещенным гидразином (раствором свободного гидразина или его соли) в простом растворителе или комбинации этанола, уксусной кислоты, тетрагидрофурана, толуола или других с добавлением или без добавления основания, такого как ацетат натрия. После обычной обработки пиразолы 5 могут быть очищены хроматографией или кристаллизацией.

Способ 5.

Сложноэфирная группа пиразолов 5 (или, альтернативно, кислота пиразолов 5, образовавшаяся в результате гидролиза сложного эфира) в обычном полярном растворителе (тетрагидрофуране, тетрагидропиране и т.д.) и при низких температурных условиях (от -100 до 25 °С) может быть введена в реакцию с одними или более нуклеофилами, последовательно с промежуточной обработкой или без нее. Нуклеофилы, такие как реактивы три-втор-бутилборгидрида лития, литий-три-трет-бутоксиалюминийгидрида, алкил- или арилмагния или лития, органических соединений церия или органических соединений цинка, могут реагировать с получением вторичного или третичного спирта 6 после обработки и очистки.

Альтернативно кислота пиразола 5 может быть преобразована в амид Вайнреба и далее обработана с получением, например, кетона из кислоты.

Альтернативно кислота пиразола 5 может быть введена в реакцию с некоторым другим сочетающим или активирующим реагентом (таким как DCC, EDC, HATU, HBTU и т.д), с получением соединений, которые могут далее быть обработаны с получением, например, амида из кислоты.

Способ 6.

Спиртовые пиразольные продукты 6 могут алкилироваться в положении О-Н с использованием различных электрофильных реагентов, таких как алкилгалогениды, бензиловые галоидные соединения и гетерозамещенные алкил и арилалкил галогениды, с использованием обычного растворителя (ацетонитрил и т.д.) и основания (триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, карбонат цезия, оксид серебра (I) и т.д.), или с использованием активирующих и вытеснительных условий (то есть условий Mitsunobu с кислотной нуклеофильной группой, такой как сульфонамид, ацилированный амин и т.д.). Спирты 6 могут также ацилироваться с использованием обычных условий (в отношении ацилирования см. WO 2003/014075 или US 20050085506). После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией могут быть получены эфир- или аминзамещенные пиразолы 7.

Способ 7.

В случае пиразольных продуктов 7 с защитной группой на одном из атомов азота пиразола, эта группа может быть удалена в обычных кислых, нуклеофильных, окислительных или восстановительных условиях, общих для этой защитной группы, с получением свободных NH пиразолов 8.

Способ 8.

В случае пиразольных продуктов 7 пли 8 без углеродного заместителя (R ₂₀ =H), это положение С-Н может быть галогенировано такими реагентами, как N-хлорсукцинимид, бром и т.д. (в отношении бромирования см. WO 2003/066634). После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией галогенированные пиразолы 9 могут быть далее замещены в этом положении нуклеофилами или подвергнуты опосредуемому палладием сочетанию.

Схема 2

В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше, в то время как alk обозначает C ₁ -С ₆ -алкил. Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.

Способ 9.

4-Метоксипиридин 10 может быть введен в реакцию согласно Лит. (Tetrahedron Lett., (1986), Vol. 27 (38), pp.4549-4552 or J. Am. Chem. Soc. (2003), Vol. 68, pp.8867-8878) с органическим соединением магния и хлорформиатом (например, бензилхлорформиатом или фенилхлорформиатом) при более низкой температуре (от -78 до 50 °С) в растворителе (тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле и т.д.). Реакционная смесь может быть обработана и очищена согласно Лит. с получением енонкарбамата 11.

Способ 10.

Реакция енонкарбамата 11 согласно способу 2 обеспечивает енолоксикарбамат 12.

Способ 11.

Енольный эфир 12 может генерировать енолат в результате добавления метиллития или другого нуклеофила как в способе 3 и может быть введен в реакцию с получением енолкетона 13. Альтернативно енольный эфир 12 может быть введен в реакцию с различными электрофилами (например, дихлорметилметиловым эфиром, триметоксиметаном и т.д.) и кислотой Льюиса (хлорид олова, хлорид титана и т.д.), получая енолкетон 13 после обычной обработки и очистки.

Способ 12.

Енолкетон 13 может быть обработан как в способе 4, с получением пиразолкарбамата 14, который может быть очищен хроматографией или кристаллизацией.

Способ 13.

Пиразолкарбамат 14 может подвергаться удалению защитной группы стандартными средствами, адекватными используемой защитной группе (обработка триметилсилилйодидом, каталитическое гидрирование, обработка алкоголятом натрия и т.д.), как описано в Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), p. 473. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией пиразолпиперидин 15 может быть получен в форме свободного амина или в форме соли.

Способ 14.

Пиразолпиперидин 5 может быть сульфонилирован сульфонилхлоридом и органическим или неорганическим основанием (например, триэтиламином, пиридином, водным раствором гидроксида натрия и т.д.) с растворителем, таким как дихлорметан или тетрагидрофуран, или без растворителя, при температурах от 0 до 25 °С. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией может быть получен пиразолсульфонамид 16.

Способ 15.

В случае пиразольных продуктов 16 с защитной группой на одном из атомов азота пиразола, эта группа может быть удалена в обычных кислых, нуклеофильных, окислительных или восстановительных условиях, общих для защитной группы, получая свободным NH пиразол 17.

Способ 16.

В случае пиразольных продуктов 17 без углеродного заместителя (R ₂₀ =H), это положение С-Н может быть галогенировано такими реактивами, как N-хлорсукцинимид, бром и т.д. (в отношении бромирования см. WO 2003/066634.) После обычной обработки и очистки хроматографией или кристаллизацией галогенированные пиразолы 18 могут быть далее замещены в этом положении нуклеофилами или подвергнуты опосредуемому палладием сочетанию.

Схема 3

В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше, в то время как каждый alk независимо обозначает C ₁ -C ₆ -алкил (предпочтительно метил, этил, изопропил или трет-бутил). Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.

Способ 20.

Арилимины 22 получают путем нагревания 21 с обратным холодильником с подходящим арилальдегидом и кислотой Льюиса, такой как TiCl ₄ , в подходящем растворителе, таком как толуол, бензол и т.д., согласно процедуре: W. Brian Jennings, et al., Tetrahedron (1991), Vol. 47, No. 29, pp. 5561-5568.

Способ 21.

Соединения 23 получают из соединений 22 реакцией Дильса-Адлера согласно описанной в литературе процедуре: Geoffrey R. Heintzelman, et al., J. Org. Chem., (1996), Vol. 61, pp. 4594-4599.

Способ 22.

Соединения 24 получают из соединений 23 гидрированием с Н ₂ и подходящим катализатором, таким как Pd на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол и т.д. Соединения 24 могут также быть получены с использованием L-селектрида в соответствии с процедурой: Williams, Alfred L.; Abad Grillo, Teresa; Comins, Daniel L. Department of Chemistry, North Carolina State University, Raleigh, NC, USA. Journal of Organic Chemistry (2002), No.67 (6), pp. 1972-1973. Альтернативно соединения 24 могут быть получены согласно способу 2, как описано выше, или способу 32, как описано ниже.

Соединения 25 могут быть получены путем использования соединений 24 в способе 3 и способе 4, как показано выше.

Схема 4

В вышеуказанной схеме каждая из переменных независимо содержит определения, как описано выше, в то время как Р обозначает защитную группу. Специалисту понятно, что вышеуказанная схема может использоваться для селективного получения отдельного диастереомера и/или отдельного энантиомера.

Способ 30.

Бензил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат 31 (приобретенный у Aldrich, St. Louis, МО) обрабатывали бромом в этиленгликоле, получая соединение 32.

Способ 31.

Удаление соединений 32 с основанием, таким как DBU, DIEA и т.д., в подходящем растворителе, таком как DMSO, DMF, DMA и т.д., с последующим гидролизом дает соединения 33.

Способ 32.

1,4-присоединение ариловых реактивов Гриньяра к 33 с образованным in-situ комплексом BF ₃ .OEt ₂ /органическое соединение меди приводило к соединениям 34. Альтернативно соединения 34 могут быть получены согласно способу 2, описанному выше. Альтернативно соединения 34 могут быть получены асимметрически катализируемым родием 1-4-присоединением органоцинковых реактивов к соединениям 33, как описано Hayashi JACS. (2004), Vol. 125, pp.6240-41. Альтернативно соединения 34 могут быть получены асимметрически катализируемым родием/фосфорамидитом присоединением конъюгата арилбороновых кислот к соединениям 33, как описано de Vries, Feringa, and Minnaard. Org. Lett. (2005), Vol.7, pp. 2433-35.

Соединения 36 получают формилированием или ацилированием кетонов 34 с использованием способа 3 и способа 4.

Способ 33.

Соединения 36 могут быть подвергнуты удалению защитной группы стандартными средствами, адекватными типу используемой защитной группы, как описано в Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp. (обработка триметилсилилйодидом, каталитическое гидрирование, обработка алкоголятом натрия и т.д.).

Способ 34.

Сульфонилирование выполняют с сульфонилхлоридом и органическим или неорганическим основанием (например, триэтиламином, пиридином, водным раствором гидроксида натрия, DIEA и т.д.) с растворителем, таким как дихлорметан или тетрагидрофуран, или без него, при температурах от 0 до 25 °С. После обычной обработки и дополнительной очистки хроматографией или кристаллизацией получают ди-сульфонилированные продукты 37 и 38.

Способ 35.

Ди-сульфонилированные продукты 37 и 38 селективно расщепляли путем гидролиза с основанием, таким как NaOH, NaOMe и т.д., в подходящем растворителе, таком как THF, МеОН, диоксан, H ₂ O и т.д., получая продукты 39.

Экспериментальные процедуры

Некоторые соединения по изобретению получают из других соединений по изобретению с помощью известных реакций и превращений функциональной группы. Примерами таких превращений являются гидролиз сложного эфира, формирование амида и гидроалкилирование; примеры этих превращений описаны ниже в примерах получения. Исходные материалы получены из коммерческих источников или получены известными способами, как описано в примерах ниже.

Соединения, включенные в рамки изобретения, иллюстрируются следующими примерами, которые не должны быть рассмотрены как ограничение диапазона этого раскрытия. Аналогичные структуры и альтернативные пути синтеза в рамках изобретения будут очевидны для специалиста.

Реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков, использовались без дальнейшей очистки, если не указано иное. Тонкослойную хроматографию проводили на планшетах, предварительно покрытых 0,25 мм силикагеля (Е. Merck, силикагель 60, F254). Визуализацию получали, используя УФ-освещение или окрашивание фосфорномолибденовой кислотой, трикетогидринденгидратом или другими общими реактивами для окрашивания. Флэш-хроматографию проводили, используя систему Biotage Flash 40 и предварительно заполненные колонки с силикагелем или колонки, заполненные вручную (Е. Merck Силикагель 60, 230-400 меш). Препаративную ВЭЖХ проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Varian Prepstar. ¹ H ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Varian Gemini 300 МГц или на спектрометре Bruker Avance 300 МГц. Химические сдвиги выражали в ppm ( δ) и калибровали, используя недейтеризованный резонанс растворителя в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре серии Agilent 1100, подключенном к аппаратуре для ВЭЖХ Agilent серии 1100.

Чистоту соединений определяли анализом ВЭЖХ/MS с использованием различных аналитических способов:

[1]=20%[В]: от 80%[А] до 70%[В]: 30%[А] градиент в 1,75 мин, затем удерживание при 2 мл/мин, где [А]=0,1% трифторуксусной кислоты в воде; [В]=0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле на колонке Phenomenex Luna C18 (2) 4,6 мм × 30 см, заполнение 3 мкм, детекция при 210 нм при 35 °С.

[2]: изократический градиент с использованием 10-20% EtOH или изопропанола в гексане на колонке Chiralcel OD или Chiralcel OJ 2 см × 25 см, детекция при 220 нм при комнатной температуре.

Пример 1. Получение 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c] пиридина (55).

Синтез трет-бутилового эфира 5-гидроксиметилен-4-оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (51). К суспензии пиперидин-4-она (50) (442 мг, 1,61 ммоль) и 75 мг NaH (60%-ая суспензия в минеральном масле, 1,77 ммоль) в 10 мл бензола добавляли 1,3 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 40 мкл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (5 мл), и отделяли органический слой. К водному слою добавляли NaHSO ₄ (10%-ый водный раствор), чтобы отрегулировать рН в диапазоне 3-4 и затем экстрагировали EtOAc дважды (2 ×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл) один раз и высушивали (MgSO ₄ ). После выпаривания растворителя желтое масло использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки. LCMS 326,1 (М+23).

Синтез трет-бутилового эфира 6-фенил-1,4,6,7-тетрагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (52). Соединение 51 (310 мг, 1,02 ммоль) с предыдущей стадии растворяли в МеОН (3 мл). К раствору добавляли гидразин моногидрат (0,1 мл, 2,04 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая целевой продукт в форме желтого геля. LCMS 300,2 (М+1).

Синтез 1,5-бис-(4-хлор-бензолсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина (53) и его региоизомера (54). Соединение 52 с предыдущей стадии (1,1 г, 3,67 ммоль) растворяли в этилацетате (15 мл). HCl (г) барботировали в раствор в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток повторно растворяли в пиридине (15 мл). К раствору добавляли 4-хлорфенилсульфонил хлорид (1,55 г, 2,2 экв.) при нуле градусов. Смесь перемешивали при нуле градусов и температуру медленно повышали до комнатной температуры после перемешивания в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат (100 мл), и раствор промывали конц. NaHCO ₃ (2 ×25 мл), 10%-ым раствором HCl (2 × 25 мл) и солевым раствором (10 мл). Образец высушивали над (MgSO ₄ ) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc/гексан (15:85), получая твердое вещество белого цвета как смесь двух региоизомеров. LCMS 569,9 (М+23).

Синтез 5-(4-хлор-бензолсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c]пиридина (55)- Региоизомеры 53 и 54 с предыдущей стадии (197 мг, 0,36 ммоль) растворяли в смеси THF и воды (2:1, 4,5 мл). К раствору добавляли NaOH (1,1 мл, 1,0 М) и смесь перемешивали при 75 °С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат (50 мл) и смесь промывали солевым раствором дважды. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая твердое вещество грязно-белого цвета как чистый продукт. LCMS 374,0 (М+1).

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,29-7,19 (м, 6Н), 5,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3.84 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=16,8, 6, 9 Гц, 1Н).

Изомеры разделяли на хиральные изомеры, используя способ ВЭЖХ [2].

Энантиомер А: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,29-7,19 (м, 6Н), 5,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,84 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=16,8, 6,9 Гц, 1Н).

Энантиомер В: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,29-7,19 (м, 6Н), 5,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,84 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J =16,8, 6,9 Гц, 1Н).

Пример 2

Синтез 2-(4-хлорфенилсульфонамидо)метилбутаноата (57). 2-Аминометилбутаноат гидрохлорид 56 (25 г, 0,163 моль) суспендировали в CH ₂ Cl ₂ (100 мл) и к смеси добавляли триэтиламин (50 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (37,8 г, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли с 200 мл CH ₂ Cl ₂ и промывали водой (3 ×50 мл), конц. NaHCO ₃ (2 ×50 мл), солевым раствором (50 мл) и высушивали (MgSO ₄ ). Растворитель удаляли на роторном испарителе, получая продукт 57 в форме желтого масла. LCMS 292,0 (М+Н).

Синтез 2-(4-хлор-N-(пент-1-ин-3-ил)фенилсульфонамидо)метилбутаноата (59). В охлажденную сухую колбу добавляли соединение 57 (5,0 г, 17,14 ммоль), трифенилфосфин (4,25 г, 16,34 ммоль) и THF (50 мл). Колбу охлаждали до 0 °С, и к вышеуказанному раствору добавляли 1-пентил-3-ол 58 (1,35 мл, 15,59 ммоль) в THF (50 мл). Затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,2 мл, 16,24 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение выходных. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и остаток повторно растворяли в EtOAc, промывали водой, конц. NaHCO ₃ , солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). После концентрации в вакууме сырой материал очищали флэш-хроматографией, получая продукт 59 в форме твердого вещества белого цвета. LCMS 380,0 (М+23).

Синтез 2-(4-хлор-N-(пент-1-ин-3-ил)фенилсульфонамидо)бутановой кислоты (60). Соединение 59 (584 мг, 1,63 ммоль) растворяли в THF (10 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (134 мг, 2,0 экв.), затем 10 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и раствор доводили до рН 3-4 с использованием 3Н HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (4 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). После удаления растворителя твердое вещество белого цвета получали в качестве продукта 60. LCMS 366,0 (М+23).

Синтез 4-хлор-N-(1-диазо-2-оксопентан-3-ил)-N-(пент-1-ин-3-ил) бензолсульфонамида (61). К раствору соединения 50 (498 мг, 1,45 ммоль) в 7,5 мл Et ₂ O добавляли последовательно 0,24 мл триэтиламина (1,2 экв.), 0,23 мл изобутилхлорформиата (1,2 экв.) при -30 °С. После перемешивания при -30 °С в течение 15 мин к вышеуказанной смеси при 0 °С добавляли диазометан (полученный путем смешивания MNNG и KOH в диэтиловом эфире) (избыток) и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли ледяной НОАс (1,5 мл), чтобы разрушить лишний диазометан, и раствор экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали конц. NaHCO ₃ , водой, солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). LCMS 368,1 (M+1).

Синтез (4R,6S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-она (62). Вышеуказанный раствор 61 перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней. Цис-изомер подвергался 2+3 циклоприсоединениям, получая целевой продукт, который отделяли от транс-нециклизованного продукта флэш-хроматографией.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,09 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=6,6, 9,9 Гц, 1Н), 2,11-1,75 (м, 4Н), 1,27-1,15 (м, 6Н); MS (m/z) 368,1 (М+Н) ⁺ .

Синтез (4R,6S,Z)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он оксима (63). К раствору соединения 612 (67 мг, 0,17 ммоль) в смеси МеОН/Н ₂ О (5:1, 9 мл) добавляли NaOAc (141 мг, 1,7 ммоль), затем гидроксиламин гидрохлорид (131,6 мг, 1,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток суспендировали в EtOAc. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). После удаления растворителя при пониженном давлении сырой продукт очищали флэш-хроматографией, получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта 63. ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 10,28 (с ушир., 1Н), 7,56 (д, J =9,0 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,20 (д, J =9,0 Гц, 2Н), 5,48 (дд, J =4,5, 10,5 Гц, 1Н), 4,97 (т, J =7,5 Гц, 1Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,91-1,77 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,22 (т, J =6,9 Гц, 3Н), 1,14 (т, J =7,2 Гц, 3Н); MS (m/z) 383,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 3

Синтез 6-бром-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-бензилкарбоксилата (65). Перемешиваемый раствор соединения 64 (5,0 г, 21,43 ммоль) в 40 мл сухого этиленгликоля обрабатывали бромом (27 мл, 52 ммоль) в малой части в течение 3 ч при 35-40 °С в атмосфере азота. Бром добавляли со скоростью, которая была достаточна для поддержания красно-оранжевого цвета. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. К реакционной смеси добавляли безводный карбонат калия (4,15 г, 21,43 ммоль), и перемешивание продолжали до прекращения барботирования. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (5 ×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Хроматография остатка на силикагеле с 20% EtOAc/гексаны дала желаемый продукт 65.

Синтез 4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-бензилкарбоксилата (66). Соединение 65 с предыдущей стадии (2,1 г, 5,8 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (30 мл). В атмосфере азота добавляли DBU (0,98 мл, 1,14 экв.), и смесь нагревали при 80 °С в течение ночи. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 ×60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). Растворитель удаляли на роторном испарителе, и белое масло очищали флэш-хроматографией, получая продукт 67 в форме белого масла.

Синтез 2-(4-хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилата (67). Комплекс CuBr ∙SMe ₂ (1,49 г, 7,26 ммоль) добавляли к 25 мл безводного THF и охлаждали до -78 °С. 4-Хлорфенилмагнийбромид (7,26 мл, 1,0 М в THF, 7,26 ммоль) добавляли медленно через шприц. Перемешивание при -78 °С в течение 1 ч приводило к сначала оранжевой, затем зеленоватой суспензии. Бортрифторид диметилэфират (0,92 мл, 7,26 ммоль) добавляли и перемешивали в течение 5 мин. К полученному комплексу добавляли за 1 ч раствор соединения 66 (1,0 г, 4,32 ммоль) в 15 мл безводного THF. После перемешивания в течение 2 ч при -78 °С добавляли 16 мл смеси 20% водного раствора NH ₄ Cl/конц. NH ₄ OH (1:1), и смеси давали нагреться до комнатной температуры. EtOAc использовали для экстракции (3 ×100 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали (MgSO ₄ ). Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток очищали флэш-хроматографией, получая продукт 67 в форме бесцветного масла.

Пример 4

Синтез (Е)-4-хлор-N-(пиримидин-5-илметилен)бензолсульфонамид (69). К раствору 5-формилпиримидина (68, 1,0 г, 9,3 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонамида (1,95 г, 10,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли молекулярные сита 4 Å (1,0 г) и MP-TsOH (1,0 г). Аппарат Дина-Старка с обратным холодильником присоединяли к реактору и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 2,12 г (81%) 69 в форме твердого вещества светло-коричневого цвета. ¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 9,42 (с, 1Н), 9,25 (с, 2Н), 9,15 (с, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,57 (д, 2Н).

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-2-(пиримидин-5-ил) пиперидин-4-она (71). К раствору 69 (2,12 г, 7,5 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2-(триметилсилил)-1,3-бутадиен (70, 2,18 г, 15 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая 3,33 г сырого материала. Остаток очищали флэш-хроматографией (3:1 гексаны/EtOAc), получая 1,05 г (40%) 71 в форме твердого вещества желтого цвета. ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 9,16 (с, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 5,65 (д, 1Н), 4,11-4,04 (м, 1Н), 3,24-3,14 (м, 1Н), 2,96-2,82 (м, 2Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,40-2,34 (м, 1Н).

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-2-(пиримидин-5-ил)пиперидин-4-она и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-2-(пиримидин-5-ил)пиперидин-4-она (72а, 72b). Соединение 71 (0,20 г, 0,57 ммоль) растворяли в DMF-DMA (1 мл) и нагревали при 70 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 230 мг (99%) 72 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. MS (m/z) 407 (М+Н) ⁺ .

Синтез (rel S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридина, (rel R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридина, (rel S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c] пиридина и (rel R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридина (73, 74, 75, 76). В колбу загружали соединение 72 (230 мг, 0,55 ммоль) и растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,083 мл, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в EtOAc. Органический слой промывали конц. NaHCO ₃ , солевым раствором, высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,17 г сырого материала в виде смеси региоизомеров. Остаток очищали хроматографией, используя способ [2], получая четыре отдельных соединения.

5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (энантиомеры А и В).

¹ H ЯМР (CD ₃ OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,71 (с, 2Н), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,16 (дд, J=14,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,62 (дд, J=16,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н); MS (m/z) 376,0 (М+Н) ⁺ .

5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиримидин-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (энантиомеры А и В).

¹ H ЯМР (CD ₃ OD) δ 9,03 (с, 1Н), 8,59 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,43 (с ушир., 1Н), 5,78 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,96-3,91 (м, 1Н), 2,93 (дд, J=16,8, 6,3 Гц, 1Н); MS (m/z) 376,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 5

Синтез (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола (78). Соединение 77 (1,22 г, 3,3 ммоль) растворяли в THF (25 мл). Медленно добавляли борогидрид лития (5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой (25 мл) и солью Рочелла (2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,9 г 78 в форме белой пены (83%). ¹ Н ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,81 (м, 2Н), 7,46 (м, 3Н), 5,09-5,07 (м, 1Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 2Н), 3,52-3,25 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 2Н); MS (m/z) 328 (М+Н) ⁺ .

Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-карбальдегида (79). Соединение 78 (0,50 г, 1,5 ммоль) растворяли в CH ₂ Cl ₂ (5 мл). Добавляли NaHCO ₃ (0,3 г, 3,6 ммоль), затем перйодинат Десс-Мартина (0,78 г, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и гасили конц. NaHCO ₃ (10 мл) и 10% вес./об. бисульфита натрия (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали CH ₂ Cl ₂ , и объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,4 г 79 в форме твердого вещества белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.

Синтез 4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло [4,3-с]пиридина (80). В колбу загружали диоксид кремния (0,06 г) и CH ₂ Cl ₂ (5 мл). Добавляли по каплям тионилхлорид (0,015 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли соединение 79 (0,05 г, 0,15 ммоль), затем фенилендиамин (0,017 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли EtOH и полученную суспензию фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ, используя способ [1], получая 7,8 мг (13%) 80 в форме белого порошка. ¹ Н ЯМР (CD ₃ OD) δ 9,13 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,85-7,73 (м, 2Н), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=9,0 Гц), 3,42-3,34 (м, 3Н); MS (m/z) 414,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 6

Синтез 2-этил-4-оксо-3,4-дигидропиридин-1(2Н)-бензилкарбоксилата (82). К раствору 4-метоксипиридина 81 (4,41 г, 40,5 ммоль) в толуоле (200 мл) при -20 °С добавляли по каплям CbzCl (5,7 мл, 40,5 ммоль) в толуоле (200 мл). Через 15 мин добавляли по каплям этилмагнийбромид (23 мл, 2М в THF, 46 ммоль). Через 1 ч добавляли 10%-ый водный раствор HCl (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разделяли и органический слой промывали конц. NaHCO ₃ и солевым раствором. Его высушивали и концентрировали, получая 82 (9 г, 36,4 ммоль, 89,9%), который использовали непосредственно в следующей реакции.

Синтез 2-(4-хлорфенил)-6-этил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилата (83). CuBr ∙ SMe ₂ (5,6 г, 27,2 ммоль) добавляли к сухому THF (64 мл). Смесь охлаждали до -78 °С. К смеси при -78 °С медленно добавляли в течение 1 ч 4-хлорфенилмагнийбромид (27,2 мл, 1М в THF, 27,2 ммоль). Затем добавляли BF ₃ ∙ Et ₂ O (3,44 мл, 27,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем медленно за 1 ч при -78 °С добавляли кетон 82 (4 г, 8,1 ммоль) в THF (55 мл). После перемешивания в течение 2 ч при -78 °С добавляли водный раствор NH ₄ Cl/конц. NH ₄ OH (1:1, 20%, 60 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали до получения остатка, и очищали хроматографией на силикагеле (0-40%EtOAc/гексаны), получая чистый 83 (1 г, 2,7 ммоль, 33%) в виде смеси цис-стереоизомеров.

Синтез 4-(4-хлорфенил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилата и 6-(4-хлорфенил)-4-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилата (84, 85). К соединению 83 (0,91 г, 2,4 ммоль) в бензоле (24 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (193 мг, 60% в минеральном масле, 4,8 ммоль) и МеОН (10 мл). Добавляли этилформиат (0,44 мл, 5,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. TLC показала расход 83. Смесь разделяли между водным раствором лимонной кислоты (20%, 20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором. Его высушивали и концентрировали до получения остатка. Остаток растворяли в МеОН (20 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,24 мл, 4,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали до получения остатка и очищали хроматографией на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc/гексаны), получая соединения 84 (0,2 г, 0,5 ммоль, 22%) и 85 (0,5 г, 1,3 ммоль, 54%).

Пример 7

Синтез 4-(4-хлорфенил)-2,5-бис(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло [4,3-c]пиридина и 4-(4-хлорфенил)-1,5-бис(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина (86, 87). К соединению 84 (0,2 г, 0,5 ммоль) в CH ₃ CN (3 мл) при -10 °С в темноте добавляли TMSI (0,17 мл, 1,2 ммоль). Раствор перемешивали в темноте при нагревании до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до -10 °С и добавляли HCl в МеОН (1,25 М, 1,7 мл, 2,1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь упаривали досуха, затем добавляли EtOAc (5 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин и растворитель декантировали. Этот процесс повторяли еще 2 раза. Твердое вещество высушивали и растворяли в пиридине (2 мл). Добавляли п-хлорфенилсульфонилхлорид (0,27 г, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Пиридин удаляли и остаток разделяли между EtOAc и Н ₂ О. Органический слой промывали 10%-ой лимонной кислотой, конц. NaHCO ₃ и солевым раствором. Его высушивали и концентрировали, и очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 40% EtOAc/гексаны), получая соединения 86 и 87 (70 мг, 0,1 ммоль, 20%) в виде смеси цис региоизомеров.

Синтез 4-(4-хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c] пиридина (88). К соединениям 86 и 87 (70 мг, 0,1 ммоль) в THF (3,4 мл) добавляли водный раствор NaOH (1M, 1,7 мл, 1,7 ммоль) и Н ₂ О (1,7 мл). Смесь нагревали при 75 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и Н ₂ О. Органический слой высушивали, и концентрировали, и очищали хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc/гексаны), получая соединение 88 (50 мг, 0,1 ммоль, 100%) в виде смеси цис-стереоизомеров.

Пример 8

Синтез цис и транс-1-бензил-2,6-диметилпиперидин-4-она (90, 91). В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной меш-алкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления, загружали раствор ацетондикарбоновой кислоты (40 г, 0,28 моль) в воде (100 мл). Перемешиваемый раствор обрабатывали уксусным альдегидом (25,3 г. 0,55 моль) при комнатной температуре, в течение 10 мин, затем бензиламин (30 мл, 0,28 моль) добавляли небольшими частями в течение 15 мин. Энергичное выделение газа наблюдали и уменьшали при помощи охлаждающей ванны (вода со льдом). Полученный желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 78 ч. Перемешивали реакционную смесь, подкисляли водным раствором 1Н HCl до рН 2, перемешивали в течение 1 ч, затем нейтрализовывали водным раствором бикарбоната натрия до рН 7 и экстрагировали CH ₂ Cl ₂ (3 ×250 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором и высушивали безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали, получая коричневую жидкость, 57 г. Изомерные пиперидиноны разделяли флэш-хроматографией, элюируя смесью CH ₂ Cl ₂ -EtOAc (9:1). Выход соединения, элюируемого первым и идентифицированного как цис-изомер, составил 20 г. Выход соединения, элюируемого вторым и идентифицированного как транс-изомер, составил 25 г. Также получали небольшое количество неразделенного материала (приблизительно 4,7 г).

Пример 9

Синтез цис-2,6-диметилпиперидин-4-она (91). Цис-N-бензил-2,6-диметилпиперидон-4-она 90 (1,85 г) растворяли в EtOH (15 мл) и добавляли катализатор (0,5 г, Pd/C 5%). Энергично перемешиваемый жидкий раствор сохраняли в атмосфере водорода (60 psi) в течение 90 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат упаривали при 3 мм рт.ст./40 °С. Остаток 91 (приблизительно 1,12 г) использовали в следующем эксперименте без дальнейшей очистки.

Синтез цис-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-она (92). Сырой цис-2, 6-диметилпиперидин-4-он 91 с предыдущего эксперимента (1,1 г, 8,6 ммоль) растворяли в CH ₂ Cl ₂ (50 мл) и добавляли триэтиламин (5 мл, 35 ммоль). Перемешиваемый раствор обрабатывали 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (2,2 г, 9,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч, затем разделяли между водой (100 мл) и CH ₂ Cl ₂ (100 мл). Органический слой промывали 0,2Н лимонной кислотой, водой, солевым раствором и высушивали над безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:3). Получали 60 мг (2% после двух стадий).

Пример 10

Синтез транс-2,6-диметилпиперидин-4-она (93). Транс-N-бензил-2,6-диметилпиперидин-4-он (91; 7,5 г) растворяли в EtOH (20 мл) и добавляли катализатор (0,8 г, Pd/C 5%). Жидкий раствор энергично перемешивали и оставляли в атмосфере водорода (60 psi) в течение 90 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат упаривали при 3 мм рт.ст./4 0 °С. Остаток (приблизительно 5,2 г) использовали без дальнейшей очистки.

Синтез транс-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-она (94). Транс-2,6-диметилпиперидин-4-он (93; 5,2 г, 39 ммоль) растворяли в CH ₂ Cl ₂ (100 мл) и добавляли триэтиламин (22 мл, 155 ммоль). Раствор перемешивали и обрабатывали 4-хлорбензолсульфонилхлоридом (9,2 г, 43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 ч и затем разделяли между водой (300 мл) и CH ₂ Cl ₂ (300 мл). Органический слой промывали 0,2Н лимонной кислотой, водой, солевым раствором, высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (6,7 г) очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:3), получая 3,6 г (35%, 2 стадии) продукта 94.

Пример 11

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (96). Раствор этилглиоксалата 95 (4,5 мл, 23 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилизоцианата (5,0 г, 23 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-(триметилсилил)-1,3-бутадиен (3,3 г, 23 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (5% EtOAc/гексаны), получая 1,05 г (13%) 96 в форме бежевого масла. ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,73 (д, 2Н), 7,46 (д, 2Н), 4,87 (д, 1Н), 4,76-4,75 (м, 1Н), 4,17-3,76 (м, 5Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 1,12 (т, 3Н).

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (97, 98). Соединение 96 (0,82 г, 2,4 ммоль) растворяли в DMF-DMA (10 мл) и нагревали при 40 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая 900 мг (94%) смеси соединений 97 и 98 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.

Синтез (rel S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-этилкарбоксилата, (rel R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилата, (rel S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-этилкарбоксилата и (rel R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилата (99, 100, 101, 102). В колбу загружали соединения 97 и 98 (900 мг, 2,24 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл). Добавляли гидрат гидразина (0,194 мл, 4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в EtOAc. Органический слой промывали конц. водным раствором NaHCO ₃ , солевым раствором, высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 0,55 г сырого материала в виде смеси региоизомеров. Остаток очищали ВЭЖХ, используя способ [2], получая соединения 99, 100, 101 и 102.

5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-этилкарбоксилат (энантиомеры А и В).

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 5,15 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=13,8 Гц, 1Н), 4,03-3,85 (м, 2Н), 3,36 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=15,9, 6,6 Гц, 1Н), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 1,04 (т, J=6,9 Гц, 3Н); MS (m/z) 376,0 (М+Н) ⁺ .

5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилат (энантиомеры А и В). ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,11-4,06 (м, 3Н), 3,57-3,47 (м, 1Н), 2,72-2,70 (м, 2Н), 1,19 (т, J=7,1 Гц, 3Н); MS (m/z) 370,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 12

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-этилкарбоксилата (103). Раствор этилглиоксалата (27 мл, 0,14 моль) и 4-хлорбензолсульфонилизоцианата (20 мл, 0,14 моль) в толуоле (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1-метокси-3-триметилсилил-1,3-бутадиен (27 мл, 0,14 моль). Реакционную смесь нагревали при 50 °С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией (20% EtOAc/гексаны), получая 16,0 г (34%) соединения 103 в форме желтого масла. ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,81 (д, 2Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 5,40 (д, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,13-4,03 (м, 3Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 1,16 (т, 3Н).

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-этилкарбоксилата (104).

Соединение 103 (5,0 г, 15 ммоль) растворяли в DMF-DMA (20 мл) и нагревали при 100 °С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая соединение 104 в форме желтого масла, которое использовали без дальнейшей очистки.

Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридиы-4-этилкарбоксилата (105). В колбу загружали соединение 104 (5,8 г, 14,6 ммоль), уксусную кислоту (10 мл) и EtOH (10 мл). Добавляли гидрат гидразина (1,4 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в EtOAc. Органический слой промывали конц. водным раствором NaHCO ₃ , солевым раствором, высушивали над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой материал, который очищали флэш-хроматографией (50% EtOAc/гексаны), получая 1,63 г (30%) соединения 105 в форме желтой пены. ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,76 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 7,48-7,41 (м, 3Н), 6,90-6,87 (м, 1Н), 5,96-5,93 (м, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 2Н), 1,24-1,18 (м, 3Н); MS (m/z) 368,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 13

Синтез 7-(4-хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и 5-(4-хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина (107, 108). В запаянную трубку загружали соединение 106 (177 мг, 0,46 ммоль), пропаргиламин (59 мкл, 0,92 ммоль), NaAuCl ₄ ∙H ₂ O (4,5 мг, 0,012 ммоль) и EtOH (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80 °С в течение 6,5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, концентрировали и остаток суспендировали в CH ₂ Cl ₂ . Органическую часть промывали 1,0Н ∙HCl (3 ×10 мл), водой (1 ×10 мл), конц. водным раствором NaHCO ₃ (3 ×10 мл), солевым раствором (1 ×10 мл), высушивали (MgSO ₄ ), фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Очистка препаративной TLC с элюированием смесью 2:1 гексаны/EtOAc привела к 37 мг менее полярного региоизомера 107 (TLC: 1:1 EtOAc/гексаны, Rf=0,38) и 34 мг более полярного региоизомера 108 (TLC: 1:1 EtOAc/гексаны, Rf=0,25).

5-(4-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 8,46-8,44 (м, 1Н), 7,59 (д, J=8,80, 2Н), 7,31-7,25 (м, 5Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 2,86-2,81 (м, 2Н); MS (m/z) 419,0 (М+Н) ⁺ .

7-(4-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 8,42 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,28-7,08 (м, 6Н), 5,52 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 4,09 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 3,32 (дд, J=17,4, 2,2 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=17,5, 6,6 Гц, 1Н); MS (m/z) 419,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 14

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (109). CuBr ₂ ∙ SMe ₂ (19,13 г, 93,1 ммоль) помещали в высушенную пламенем колбу наряду с THF (250 мл). Смесь охлаждали до -78 °С и медленно добавляли этилмагнийбромид (31 мл, 3,0 М в эфире, 93,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин в атмосфере азота. Добавляли бортрифториддиметилэфират (11,7 мл, 93,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. 1-(4-хлорфенилсульфонил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-этилкарбоксилат (103; 8,0 г, 23,3 ммоль) добавляли через шприц за период в 2 ч, поддерживая температуру ванны равной -78 °С. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и гасили 1:1 раствором 2% NH ₄ Cl/NH ₄ OH. Добавляли равное количество EtOAc и воды и смесь фильтровали, чтобы удалить твердые частицы. Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще двумя частями EtOAc. Органические слои объединяли, и высушивали над Na ₂ SO ₄ , и концентрировали, получая бесцветное масло (7,74 г). Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты EtOAc/гексаны, получая 5,84 г (67%) смеем цис/транс (4:96) изомеров.

Синтез 8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-этилкарбоксилата (110). 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилат (109; 5,31 г, 14,2 ммоль), TMSCl (5,41 мл, 42,6 ммоль) и этиленгликоль (3,96 мл, 71,0 ммоль) добавляли к CH ₂ Cl ₂ (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и суспендировали в равных частях EtOAc и воды. Водный слой промывали еще несколькими частями EtOAc, высушивали над Na ₂ SO ₄ и концентрировали, получая 5,67 г (96%) смеси цис/транс (4:96) изомеров в форме прозрачного масла, которое затвердевало при отстаивании. Материал использовали без дальнейшей очистки.

Синтез (8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метанола (111). 8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-этилкарбоксилат (110; 2,47 г, 5,92 ммоль) и боргидрид лития (4,7 мл, 2,0 М в THF, 9,48 ммоль) добавляли к THF (15 мл). Смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота при комнатной температуре, что приводило только к 25%-ому преобразованию в желаемый спирт. Твердый боргидрид лития добавляли в эквивалентных частях и реакцию отслеживали до потребления исходного сложного эфира. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли равные части EtOAc и соли Рочелла. Водный слой промывали еще несколькими частями EtOAc, высушивали Na ₂ SO ₄ и концентрировали, получая 2,44 г сырого масла. Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты EtOAc/гексаны, получая 1,26 г (57%) смеси цис/транс изомеров.

Синтез (8-(4-хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метилдиметилкарбамата (112). (8-(4-Хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метанол (111; 1,19 г, 3,18 ммоль) и триэтиламин (2,21 мл, 15,9 ммоль) добавляли к CH ₂ Cl ₂ (15 мл) в высушенной пламенем колбе и помещали в атмосферу N ₂ . Добавляли DMAP (77,8 мг, 637 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли по каплям диметилкарбамоилхлорид (0,88 мл, 1,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли равные части EtOAc и воды. Водный слой экстрагировали еще несколькими частями EtOAc. Объединенные органические слои промывали разбавленным раствором NaOH, 10%-ой лимонной кислотой, солевым раствором, высушивали над Na ₂ SO ₄ и концентрировали, получая 940 мг 112 в форме желтого масла. Материал очищали хроматографией на колонках, используя градиенты EtOAc/гексаны, получая 836 мг (59%) смеси цис/транс изомеров.

Синтез (1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата (113). (8-(4-Хлорфенилсульфонил)-9-этил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-7-ил)метилдиметилкарбамата (112; 820 мг, 1,83 ммоль) растворяли в 4М HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выделяли соединение 113 как сырое масло 113 (715 мг, 97%). Этот материал использовался без дальнейшей очистки.

Синтез (1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата и (1-(4-хдорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамата (114, 115). (1-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-ил)метилдиметилкарбамат (113; 0,69 г, 1,71 ммоль) растворяли в DMF-DMA (3,41 мл, 25,6 ммоль) и нагревали до 90 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и использовали без дальнейшей очистки.

Синтез ((rel 4R,6R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6ил) метилдиметилкарбамата, ((rel 4R,6S)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамата, ((rel 4R,6R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамата и ((rel 4S,6R)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-гохразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамата (116, 117, 118, 119). Соединения 114 и 115 (780 мг с предыдущей стадии, 1,71 ммоль) растворяли в EtOH (6 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл). Гидрат гидразина (0,41 мл, 8,55 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой материал (600 мг) очищали ВЭЖХ, используя способ [1], получая 118 (16,8 мг), 119 (7,6 мг), 116 (49,4 мг) и 117 (5,6 мг).

цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,74 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,56 (с, 1Н), 7,44 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 5,41 (т, 1Н, J=6,9 Гц), 4,38 (дд, 1Н, J=11,9 Гц), 4,25-4,10 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,91 (м, 1Н), 2,60 (д, 1Н, J=16,4 Гц), 2,29 (д, 1Н, J=16,4 Гц), 1,58 (м, 1Н, J=7,2 Гц), 1,47 (м, 1Н, J=7,2 Гц), 1,02 (т, 3Н, J=7,2 Гц); 427,1.

цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,74 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 5,57 (дд, 1Н, J=8,4 Гц), 4,34 (дд, 1Н, J=8,4 Гц), 4,21 (дд, 1Н, J=5,1 Гц), 3,59 (м, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,82 (дд, 1Н, J=4,0 Гц), 2,68 (дд, 1Н, J=11,0 Гц), 2,11 (м, 1Н, J=7,0 Гц), 1,87 (м, 1Н, J=7,0 Гц), 0,98 (т, 3Н, J=7,0 Гц); MS (m/z) 427,1 (М+Н) ⁺ .

транс-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)метилдиметилкарбамат.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,67 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 5,85 (дд, 1Н, J=8,4 Гц), 4,32 (дд, 1Н, J=8,4 Гц), 4,19 (дд, 1Н, J=5,1 Гц), 3,63 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 2,84 (дд, 1Н, J=5,0 Гц), 2,70 (дд, 1Н, J =10,0 Гц), 1,87 (м, 2Н, J =7,0 Гц), 0,85 (т, 3Н, J =7,0 Гц); MS (m/z) 427,1 (М+Н) ⁺ .

транс-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,77 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,34 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,19 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 6,49 (с ушир., 1Н), 5,33 (д, 1Н, J=7,1 Гц), 3,40 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,96-2,79 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н, J=7,2 Гц), 0,86 (т, 3Н, J=7,2 Гц); MS (m/z) 427,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 15

Синтез 1-(4-хлорфенилсульфонил)-3-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата и 1-(4-хлорфенилсульфонил)-5-((диметиламино)метилен)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилата (120, 121). 1-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4-оксопиперидин-2-этилкарбоксилат (109; 0,32 г, 0,86 ммоль) растворяли в DMF-DMA (1,71 мл, 12,8 ммоль) и нагревали при 90 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая смесь соединений 120 и 121, которую использовали без дальнейшей очистки.

Синтез 5-(4-хлорфенилсульфонил)-6-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-этилкарбоксилата (122). Смесь соединений 120 и 121 (352 мг, 0,82 ммоль) растворяли в EtOH (3 мл) и уксусной кислоте (0,25 мл). Добавляли по каплям гидрат гидразина (0,20 мл, 4,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой материал очищали ВЭЖХ, получая 78 мг (28%) соединения 122. ¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,91 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,75 (с, 1Н), 4,24 (м, 4Н), 2,65 (д, 1Н, J=15 Гц), 2,42 (дд, 1Н, J=6,8 Гц), 1,53 (м, 1Н), 1,32 (т, 3Н, J=6,8 Гц), 1,25 (м, 1Н), 90 (т, 3Н, J=6,8 Гц); MS (m/z) 398,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 16

Синтез 1-бензил-2,6-диэтилпиперидин-4-она (123). В 1-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, обратным холодильником, термометром и воронкой для добавления, загружали раствор пропиональдегида (25,3 г, 0,4 моль) в воде (150 мл) и перемешивали. Раствор охлаждали в ванне со льдом до 5 °С. Раствор обрабатывали бензиламингидрохлоридом (37,2 г, 0,26 моль) и перемешивали при 5 °С в течение 30 мин. При 5 °С добавляли твердую ацетондикарбоновую кислоту 89 (31,6 г, 0,2 моль), затем в течение 5 мин - раствор ацетата натрия (7,65 г, 0,093 моль) в воде (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5 °С в течение 1 ч, и затем давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение 70 ч. Добавляли CH ₂ Cl ₂ (350 мл) и рН смеси доводили до рН 9 осторожным добавлением твердого карбоната натрия. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CH ₂ Cl ₂ (300 мл). Объединенные экстракты промывали конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл), солевым раствором (200 мл) и высушивали над безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали, получая коричневую жидкость, приблизительно 57 г. Ее разбавляли CH ₂ Cl ₂ (100 мл) и фильтровали через фильтр из основного оксида алюминия (приблизительно 3 ×2 мл), промывали CH ₂ Cl ₂ (1 л). Объединенные фильтраты упаривали, получая продукт 123 в виде светло-оранжевой жидкости, 50,1 г, которую использовали без дальнейшей очистки.

Синтез (rel 7R,9S)-8-бензил-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана и (rel 7R,9R)-8-бензил-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (124, 125). 1-Бензил-2,6-диэтилпиперидин-4-он (123; 11,5 г, 46,7 ммоль) растворяли в толуоле (400 мл) и помещали в 3-горлую 1-литровую круглодонную колбу, оборудованную приводной мешалкой, термометром, ловушкой Дина-Старка и обратным холодильником. Раствор обрабатывали безводным этиленгликолем (13,5 мл, 240 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислотой (9,0 г, 53 ммоль). Полученный темный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, при этом ловушку дренировали несколько раз. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (500 мл) и нейтрализовывали конц. водным раствором карбоната натрия до рН 9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (250 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (250 мл) и высушивали над Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали, получая 19 г темно-коричневой жидкости. Изомерные продукты разделяли флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:9). Соединение, элюирующее первым, было идентифицировано как транс-N-бензил-1,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (125), выход 5,45 г (40%), соединение, элюирующее вторым, было идентифицировано как цис-N-бензил-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (124), выход 7,78 г (57%).

Пример 17

Синтез (rel 7R, 9S)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (126). Цис-N-бензил-7,9-диэтил-1, 4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (124; 9,1 г, 31 ммоль) растворяли в EtOH (50 мл). Добавляли катализатор (Pd/C 5%, 3,0 г) и жидкий раствор энергично перемешивали в атмосфере водорода (60 psi) при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через целит (1 ×1 в), промывая EtOH (250 мл). Объединенные фильтраты упаривали досуха, получая продукт 126 в виде светло-желтой вязкой жидкости, 6,1 г (выход > 99%), которую использовали без дальнейшей очистки.

Синтез (rel 7R,9S)-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (127). Цис-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан 126 (2,48 г, 12,5 ммоль) растворяли в безводном пиридине (10 мл). Добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (8,3 г, 39,3 ммоль) и раствор помещали в стеклянную ампулу на 20 мл, оборудованную магнитной мешалкой, герметизировали в атмосфере азота и облучали в микроволновом реакторе при 150 °С в течение 10 мин. Продукты двух идентичных реакций, как описано выше, объединяли, разбавляли EtOAc (400 мл), промывали водой (2 ×200 мл), 0,2Н лимонной кислотой (2 ×200 мл), водой (200 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и высушивали над безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:9), получая 2,16 г (24%) продукта 127.

Синтез (rel 2S,6R)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диэтилпиперидин-4-она (128). Цис-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (2,2 г, 5,88 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и обрабатывали конц. водным раствором HCl (8 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли EtOAc (250 мл), органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и высушивали над безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали, получая продукт в виде масла, которое затвердевало при отстаивании, выход 1,85 г (95%) соединения 128.

Пример 18

Синтез (rel 7R,9R)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декана (129). Транс-N-бензил-7, 9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (125; 6,5 г, 22 ммоль) растворяли в EtOH (50 мл). Добавляли катализатор (Pd/C 5%, 2,4 г), и жидкий раствор энергично перемешивали в атмосфере водорода (60 psi) при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Катализатор удаляли фильтрацией через целит (1 ×1 мл), промывая EtOH (250 мл). Объединенные фильтраты упаривали досуха, получая продукт в виде светло-желтой вязкой жидкости, 4,4 г (выход > 99%) соединения 129, которое использовали без дальнейшей очистки.

Синтез (rel 7R,9R)-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (130). Транс-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (129; 3,6 г, 18 ммоль) растворяли в безводном пиридине (15 мл). Добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (9,8 г, 47 ммоль) и раствор помещали в стеклянную ампулу на 20 мл, оборудованную магнитной мешалкой, герметизировали в атмосфере азота и облучали в микроволновом реакторе при 150 °С в течение 10 мин. Продукт разбавляли EtOAc (300 мл), промывали водой (2 ×200 мл), 0,2Н лимонной кислотой (2 ×200 мл), водой (200 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и высушивали безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упарива и, остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc-гексан (1:9), получая 3,8 г (57%) продукта 130.

Синтез (rel 2R,6R)-1-(4-хлорфенилсульфонил)-2,6-диэтилпиперидин-4-она (131). Транс-8-(4-хлорфенилсульфонил)-7,9-диэтил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (130; 3,7 г, 10 ммоль) растворяли в THF (80 мл) и обрабатывали конц. водным раствором HCl (10 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли EtOAc (250 мл), органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл), конц. водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и высушивали над безводным Na ₂ SO ₄ . Раствор фильтровали и упаривали, получая продукт в форме масла, которое затвердевало при отстаивании, получая 2,55 г (77%) продукта.

Пример 19. 6-Бензил-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получали как описано в отношении соединения 55 в примере 1 с использованием 2-(фенилметил)-4-пиперидинона.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,10 (м, 2Н), 4,86 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,68 (кв, J=6,5 Гц, 1Н), 4,25 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 2,73 (м, 4Н), MS (m/z) 388,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 20. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,84 (д, J=16,б Гц, 1Н), 4,19 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 2,50 (дд, J=16,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3Н), MS (m/z) 340,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 21. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин.

2-(4-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере с использованием 4-фторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,74 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,61 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,78 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,22 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=16,5, 6,6 Гц, 1Н), MS (m/z) 392,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 22. 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

2-(4-Хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат 67 формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединений 50 и 51 в примере 1, получая 6-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат, который затем подвергали удалению защитной группы и сульфониировали, как описано для соединения 84 в примере 7.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,56 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=15,90 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=16,50 Гц, 1Н), 2,91 (дд, J=16,50, 6,6 Гц, 1Н), MS (m/z) 408,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 23. 6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин (энантиомеры А и В).

2-(4-Хлорфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат 67 формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединений 50 и 51 в примере 1, получая 6-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат, затем подвергали удалению защитной группы и сульфониировали, как описано для соединения 84 в примере 7. Энантиомеры разделяли ВЭЖХ, используя способ [2].

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,71 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,56 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=15,90 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=16,50 Гц, 1Н), 2,91 (дд, J=16,50, 6,6 Гц, 1Н); MS (m/z) 408,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 24. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин.

2-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием 3,5-дифторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,76 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 5,56 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 3,17 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 2,90 (дд, J=16,5, 6,6 Гц, 1Н).

Пример 25. 5-(5-Хлортиофен-2-илсульфонил)-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин.

Получен как описано в примере 1 с использованием 5-хлор-2-тиофенсульфонилхлорида.

MS (m/z) 410,0, (М+Н) ⁺ .

Пример 26. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3,5-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин (энантиомеры А и В).

2-(3,5-дифторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием 3,5-дифторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,73 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 6,76 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,72-6,65 (м, 1Н), 5,56 (д, J=6 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,17 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 2,90 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1Н) MS (m/z) 410,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 27. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

2-(3-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием (3-фторфенил)магнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,73 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 1Н), 7,02 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 5,60 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,89 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 3,22 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=18,0, 6,0 Гц, 1Н); MS (m/z) 392,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 28.

5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (энантиомеры А и В).

2-(4-Фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере с использованием 4-фторфенилмагнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,74 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,61 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,78 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 3,22 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=16,5, 6,6 Гц, 1Н); MS (m/z) 392,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 29. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,84 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 2,50 (дд, J=16,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3Н); MS (m/z) 436,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 30. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (энантиомеры А и В).

2-Изопропил-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием изопропилмагнийхлорида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 4,84 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 4,19 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,85 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 2,50 (дд, J=16,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 3Н); MS (m/z) 436,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 31. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (энантиомеры А и В).

2-(3-фторфенил)-4-оксопиперидин-1-бензилкарбоксилат, полученный как описано в отношении соединения 67 в примере 3 с использованием (3-фторфенил)магнийбромида, формилировали и обрабатывали гидратом гидразина, как описано для соединения 50 в примере 1, получая 6-изопропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-бензилкарбоксилат. Это соединение затем подвергали удалению защитной группы и обрабатывали 4-хлорфенилсульфонилхлоридом, затем NaOH, как описано для соединения 52 в примере 1. Энантиомеры разделяли, используя способ ВЭЖХ [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,73 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,95-6,89 (м, 2Н), 5,59 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,78 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 3,88 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 3,21 (д, J=16,5 Гц, 1Н), 2,92 (дд, J=16,8, 6,6 Гц, 1Н); MS (m/z) 392,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 32. цис-6-(4-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-этил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получен как описано в отношении соединения 88 в примере 7 с использованием соединения 85.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,43 (с, 1Н), 7,19 (с, 4Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,05 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,30 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,84 (дд, J=10,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,63 (дд, J=15,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=15,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,06 (т, J =7,2 Гц, 3Н); MS (m/z) 436,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 33. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин.

транс-1-(4-Хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-он (94) обрабатывали DMF-DMA, затем гидратом гидразина, как описано для соединения 71 в примере 4.

1H-ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,81-7,79 (м, 2Н), 7,62 (м, 3Н), 5,38 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 4,20-4,13, (м, 1Н), 2,78 (дд, J=16,2, 4,4 Гц, 1Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 1,54-1,47 (м, 6Н); MS (m/z) 326,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 34. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло [4,3-c] пиридин.

цис-1-(4-Хлорфенилсульфонил)-2,6-диметилпиперидин-4-он (92) обрабатывали DMF-DMA, затем гидратом гидразина, как описано для соединения 71 в примере 4.

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,88-7,79 (м, 2Н), 7,58-7,50 (м, 3Н), 5,36 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=15,9, 4,4 Гц, 1Н), 2,53-2,48 (м, 1Н), 1,53-1,47 (м, 6Н); MS (m/z) 436,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 35. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-т-пиразоло[4,3-c]пиридин и 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получены как описано в примере 4 с использованием пиридин-3-карбоксальдегида.

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD) δ 8,93 (с, 1Н), 8,68-8,56 (м, 4Н), 8,38-8,35 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,99-7,98 (м, 1Н), 7,86-7,75 (м, 4Н), 7,55-7,51 (м, 5Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 6,56 (с, 0,5Н), 5,86-5,83 (м, 1Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 2,96-2,89 (м, 1Н), 2,58-2,42 (м, 1,5Н); MS (m/z) 375,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 36. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин и 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин.

Получены как описано в примере 4 с использованием пиридин-4-карбоксальдегида.

¹ H ЯМР (CD ₃ OD) δ 8,44 (с ушир., 3Н), 7,88 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (м, 3Н), 5,71 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 3,94 (д, 16,3 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=16,6, 6,3 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=21,0 Гц, 1Н); MS (m/z) 375,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 37. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 128.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 9,05 (с ушир., 1Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=6,9, 14,3 Гц, 1Н), 2,55 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 2,27 (дд, J =6,6, 16,5 Гц, 1Н), 1,93 (септ., J=7,5 Гц, 1Н), 1,78 (септ., J=6,9 Гц, 1Н), 1,58 (септ., J=7,5 Гц, 1H), 1,44 (септ., J=6,9 Гц, 1Н), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н); MS (m/z) 354,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 38. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (энантиомеры А и В).

Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 128 с последующим разделением ВЭЖХ энантиомеров с использованием способа [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 9,05 (с ушир. 1Н), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 4,97 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,18 (дд, J=6,9, 14,3 Гц, 1Н), 2,55 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 2,27 (дд, J=6,6, 16,5 Гц, 1Н), 1,93 (септ., J=7,5 Гц, 1Н), 1,78 (септ., J=6,9 Гц, 1Н), 1,58 (септ., J=7,5 Гц, 1Н), 1,44 (септ., J=6,9 Гц, 1Н), 1,18 (т, J=6,9 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3Н); MS (m/z) 354,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 39. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 131.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,66 (д, J =8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 5,11 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 2,63 (дд, J=3,9, 15,9 Гц, 1Н), 2,40 (дд, J =11,4, 15,9 Гц, 1Н), 2,22 (септ., J=7,2 Гц, 1Н), 1,85-1,65 (м, 3Н), 1,02-0,97 (м, 6Н);

MS (m/z) 354,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 40. 5-(4-Хлорфенилсульфонил)-6-этил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-он.

Получен окислением 5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-c] пиридина с помощью CrO ₃ /H ₅ IO ₆ . См. Yamazaki, S. Org. Lett. 1999, 1(13), 2129.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ ) δ 8,04 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,49 (с, J=8,3 Гц, 2Н), 5,02-4,94 (м, 1Н), 3,20 (дд, J=5,7, 13,5 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=1,5, 16,5 Гц, 1Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,54 (м, 1Н), 0,96 (т, J =7,8 Гц, 3Н); MS (m/z) 340,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 41. (5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол.

Получен восстановлением сложного эфира 100, как описано для соединения 110 в примере 14.

¹ H ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,48-7,45 (м, 3Н), 5,10 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,75-3,59 (м, 2Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 2,52 (дд, J=16,2, 3,9 Гц, 1Н), 2,43-2,32 (м, 1Н), 2,15 (с, 1Н), MS (m/z) 328,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 42. транс-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин (энантиомеры А и В).

Получен как описано в отношении соединения 122 в примере 15 с использованием соединения 131 с последующим разделением ВЭЖХ энантиомеров с использованием способа [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,66 (д, J =8,7 Гц, 2Н), 7,34-7,30 (м, 3Н), 5,11 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 3,51-3,44 (м, 1Н), 2,63 (дд, J =3,9, 15,9 Гц, 1Н), 2,40 (дд, J =11,4, 15,9 Гц, 1Н), 2,22 (септ., J=7,2 Гц, 1Н), 1,85-1,65 (м, 3Н), 1,02-0,97 (м, 6Н); MS (m/z) 354,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 43. Цис-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилат.

Получен сульфонилированием диметилового эфира цис-4-оксо-2,6-пиперидиндикарбоновой кислоты (Hermann, K.; Dreiding, A.S. Helvetica Chimica Acta 1976, 59(2), 626-42) с последующим формилированием и образованием пиразола, как показано в примере 1.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,01 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,54 (с, 3Н), 3,18 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 2,89 (дд, J=6,6, 16,2 Гц, 1Н); MS (m/z) 413,9 (М+Н) ⁺ .

Пример 44. цис-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4,6-диил)диметанол.

Получен восстановлением цис-5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c] пиридин-4,6-диэтилдикарбоксилата с использованием LiBH ₄ , как показано в примере 14.

¹ H ЯМР (ДМСО) δ 12,49 (с ушир., 1Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (с ушир., 1Н), 5,12 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 5,10 (с ушир., 1Н), 4,98-4,79 (м, 1Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 3,21-3,10 (м, 3Н), 2,72 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 2,15 (дд, J=5,9, 16,1 Гц, 1Н); MS (m/z) 358,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 45. (5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метилдиметилкарбамат.

Получен обработкой (5-(4-хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола диметилкарбамилхлоридом, как описано для соединения 111 в примере 14.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,80 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 5,41 (дд, 1Н, J=4,6, 8,8 Гц), 4,29-4,13 (м, 3Н), 3,50 (м, 1Н), 2,93 (с, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 2,56 (дд, 1Н, J=4,6, 16,3 Гц), 2,32 (м, 1Н); MS (m/z) 399,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 46. цис-5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,6-диэтил-5,6-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7(4Н)-он (энантиомеры А и В).

Получен как описано в примере 2 с последующим разделением энантиомеров с использованием способа ВЭЖХ [2].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,58 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,09 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=6,6, 9,9 Гц, 1Н), 2,11-1,75 (м, 4Н), 1,27-1,15 (м, 6Н); MS (m/z) 368,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 47. цис-4,6-Диэтил-5-(пиридин-2-илсульфонил)-4,5,6,7-гетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получен обработкой 2,6-диэтил-1-(пиридин-2-илсульфонил)пиперидин-4-она, который был получен сульфонилированием соединения 126 с использованием пиридин-2-сульфонилхлоридгидрохлорида, с последующим удалением защитной группы, как показано в примере 17, с DMF-DMA, с последующим образованием пиразола с использованием гидрата гидразина, как показано в примере 15.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ 8,52 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 4,96 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 4,45-4,42 (м, 1Н), 2,55-2,54 (м, 2Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,72-1,62 (м, 1Н), 1,51-1,42 (м, 1Н), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3Н); MS (m/z) 321,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 48. цис-4,6-Диэтил-5-(4-фторфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин.

Получен обработкой 2,6-диэтил-1-(4-фторфенилсульфонил)пиперидин-4-она, который был получен сульфонилированием соединения 126 с использованием 4-фторбензолсульфонилхлорида, с последующим удалением защитной группы, как показано в примере 17, с DMF-DMA, с последующим образованием пиразола с использованием гидрата гидразина, как показано в примере 15.

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD) δ 7,81-7,76 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 4,98 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 4,21-4,09 (м, 1Н), 2,51 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,95-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м, 1Н), 1,64-1,62 (м, 1Н), 1,47-1,42 (м, 1Н), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3Н); MS (m/z) 338,1 (М+Н) ⁺ .

Пример 49. 2-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)тиазол.

Получен как описано в отношении соединений 75 и 76 в примере 4 с использованием 2-тиазолкарбоксальдегида.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,78 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 5,93 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 4,89 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 4,20 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 3,19-3,11 (м, 1Н); MS (m/z) 381,0 (М+Н) ⁺ .

Пример 50. 2-(5-(4-Хлорфенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)тиазол.

Получен как описано в отношении соединений 73 и 74 в примере 4 с использованием 2-тиазолкарбоксальдегида. Н ЯМР (CDCl ₃ ) δ 7,80-7,75 (м, 3Н), 7,69 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,23-4,18 (м, 1Н), 3,49-3,39 (м, 1Н), 2,80 (с, 2Н); MS (m/z) 381,0 (М+Н) ⁺ .

Биологические примеры

Тест на сигналы Notch в отношении селективных ингибиторов гамма-секретазы.

Совпадение признаков показывает, что гамма-секретазный комплекс, состоящий из субъединиц пресенилина, опосредует внутримембранное расщепление предшественника амилоидного белка (АРР) и белков семейства Notch (De Strooper, В., P. Saftig, К. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; De Strooper, В., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J.S. Mumm, E. H. Schroeter, V. Schrijvers, M.S. Wolfe, W.J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-Like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22; Mumm, J.S., E.H. Schroeter, M.T. Saxena, A. Griesemer, X. Tian, D.J. Pan, W.J. Ray and R. Kopan (2000). "A ligand-induced extracellular cleavage regulates gamma-secretase-like proteolytic activation of Notchl." Mol Cell 5(2): 197-206; Zhang, Z., P. Nadeau, W. Song, D. Donoviel, M. Yuan, A. Bernstein and B.A. Yankner (2000). "Presenilins are required for gamma-secretase cleavage of beta-APP and transmembrane cleavage of Notch-1." Nat Cell Biol 2(7): 463-5). Расщепление APP гамма-секретазой приводит к синтезу бета-амилоидного белка. Расщепление Notch1 гамма-секретазой приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD), который перемещается к ядру и активизирует экспрессию генов (Jarriault, S., С. Brou, F. Logeat, E.H. Schroeter, R. Kopan and A. Israel (1995). "Signalling downstream of activated mammalian Notch." Nature 377(6547): 355-8; Kopan, R., E.H. Schroeter, H. Weintraub and J. S. Nye (1996). "Signal transduction by activated Notch: importance of proteolytic processing and its regulation by the extracellular domain." Proc Natl Acad Sci USA 93(4): 1683-8; Schroeter, E.H., J.A. Kisslinger and R. Kopan (1998). "Notch-1 signalling requires ligand-induced proteolytic release of intracellular domain." Nature 393(6683): 382-6). В частности, передача сигналов Notch активирует транскрипцию гомолога млекопитающих фактора транскрипции Drosophila hairy-enhancer of split (Hes). Активация транскрипции Hes1 опосредуется дерепрессией CBF1/RBPJk после связывания NICD в ядре. Эти факты были использованы для разработки теста на основе репортерного гена для Notch Signaling Hsieh, J.J., Т. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M.G. Peterson and S.D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9; Lu, F.M. and S.E. Lux (1996). "Constitutively active human Notchl binds to the transcription factor CBF1 and stimulates transcription through a promoter containing a CBF1-responsive element." Proc Natl Acad Sci USA 93(11): 5663-7).

Было обнаружено, что ингибиторы гамма-секретазы блокируют образование NICD и ингибируют передачу сигналов Notch (De Strooper, В., W. Annaert, P. Cupers, P. Saftig, K. Craessaerts, J.S. Mumm, E.H. Schroeter, V. Schrijvers, M.S. Wolfe, W.J. Ray et al. (1999). "A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain." Nature 398(6727): 518-22). Вследствие важности передачи сигналов Notch в определении судьбы клеток и дифференцировке тканей, как в ходе развития, так и во взрослом состоянии, можно предположить, что ингибирование сигналов Notch ингибиторами гамма-секретазы является ограничивающим фактором их терапевтической пригодности. Для идентификации селективных ингибиторов гамма-секретазы авторы изобретения использовали тест передачи сигналов Notch на основе репортерного гена с использованием конститутивно активной конструкции Notch1 крысы (ZEDN1), предоставленную Доктором Джерри Вайнмастером (Gerry Weinmaster), Калифорнийский Университет, Лос-Анджелес (UCLA), как описано в Shawber, С, D. Nofziger, J.J. Hsieh, С. Lindsell, О. Bogler, D. Hayward and G. Weinmaster (1996). "Notch signaling inhibits muscle cell differentiation through a CBFl-independent pathway." Development 122(12): 3765-7, в комбинации с репрессируемым репортерным геном CBF1 Люциферазы, 4xwtCBF1Luc (Hsieh, J.J., Т. Henkel, P. Salmon, E. Robey, M.G. Peterson and S.D. Hayward (1996). "Truncated mammalian Notchl activates CBF1/RBPJk-repressed genes by a mechanism resembling that of Epstein-Barr virus EBNA2." Mol Cell Biol 16(3): 952-9).

Когда 4xwtCBF1 Люциферазы совместно трансфицируют с Notch δ E (ZEDN1), гамма-секретазное расщепление Notch δ E высвобождает внутриклеточный домен Notch (NICD), который перемещается к ядру и снимает подавление CBF1-опосредуемой транскрипции, приводя к транскрипции репортерного гена Люциферазы. Активность Люциферазы легко может быть испытана в экстрактах клеток, используя коммерчески доступные наборы. Активность репортерного гена имеет прямую корреляцию с гамма-секретазным расщеплением Notch δ E, и также сокращение активности Люциферазы обеспечивает удобную меру ингибирования гамма-секретазы распад Notch δ E. Сравнение значений IC ₅₀ соединений в отношении ингибирования сигналов Notch с ингибированием продукции бета-амилоидного белка в клетках 293sw используют для осуществления отбора соединений, которые имеют желательное свойство мощного ингибитора синтеза бета-амилоидного белка при минимальном ингибировании передачи сигналов Notch.

Соединение 2а имеет значение IC ₅₀ менее 100 нМ. Соединение 7а имеет значение IC ₅₀ менее 50 нМ. соединения 1а, 3а, 4а, 5а и 6а имеют значение IC ₅₀ менее 25 нМ.

Гамма-секретазный тест

Гамма-секретазный тест с использованием фермента АРР был разработан для измерения специфического протеолитического расщепления субстрата АРР (слитый белок МВР-С125 Swe) в сайте А β 40. В этом тесте использовали частично очищенный экстракт мембран клеток IMR-32 в качестве препарата гамма-секретазного фермента и рекомбинантный слитый белок, содержащий 125 С-концевых аминокислот шведского варианта АРР (MBP-C125swe) в качестве субстрата. Этот тест включал две стадии, начиная с ферментативной реакции, генерирующей продукт расщепления, который захватывался иммобилизированным антителом, специфическим в отношении нео-эпитопа сайта А β 40. Захваченный продукт расщепления затем обнаруживался в сэндвич-тесте ELISA с биотинилированным репортерным антителом, которое является специфическим для А β (17-28). Затем добавляли связанную со стрептавидином щелочную фосфатазу, что продуцировало флуоресцентный сигнал, пропорциональный количеству продукта расщепления. Этот тест использовали для обнаружения малых молекул-ингибиторов гамма-секретазы.

Материалы и методы

Кратко, раствор 149 мг/мл детергента BIGCHAP готовили с водой при 42 °С и затем перемешивали в течение 30 мин при той же самой температуре. Этот нагретый раствор детергента BigCHAPS (N,N-бис(3-D-глюконамидопропил)холамид) использовали для растворения Экстрактов Мозговой Ткани Типа-V (липид, содержащий минимум 40% фосфатидилэтаноламина) от Sigma (St. Louis, Mo.) в концентрации 8 мг/мл. Этот раствор, содержащий BigCHAPS и липид в концентрации 8 мг/мл, затем разбавляли до концентрации липида 0,53 мг/мл предварительно нагретым раствором Hepes и хлорида натрия. Этот конечный раствор, содержащий буфер Hepes, хлорид натрия, детергент BigCHAPS и липид, использовали, чтобы создать рабочие растворы гамма-секретазы (25 Единиц) и субстрата МВР-С125 (0,05 мг/мл).

Гамма-секретазу добавляли на планшеты для микротитрования с 96 лунками и затем инкубировали с различными концентрациями ингибитора в течение 30 мин при 37 °С. Затем добавляли субстрат МВРС125, чтобы инициировать реакцию, которую проводили в течение двух часов при 37 °С. Реакцию останавливали добавлением SDS до конечной концентрации 0,1%, и затем 100 мкл реакционной смеси переносили на планшет для ELISA и инкубировали в течение ночи при 4 °С. Детекцию продукта расщепления осуществляли, используя стандартный сэндвич-тест ELISA, и количественно определяли с использованием стандартной кривой с шестью точками.

Результаты

Следующие соединения при тестировании, как описано выше, показали ингибирование с IC ₅₀ в диапазоне 300 нМ-150 нМ (А), в диапазоне 150 нМ-50 нМ (В) или менее 50 нМ (С).

Изобретение и способ его создания и использования описаны в полных, прозрачных, кратких и точных терминах, чтобы позволить специалисту в данной области получать и использовать его. Следует понимать, что выше описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения и что в них могут быть внесены изменения без отхода от сущности или объема изобретения, как оно сформулировано в формуле изобретения. Для четкого понимания предмета, расцененного как изобретение, служит следующая далее формула изобретения.