Представлена жидкая композиция для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту, содержащая бупивакаин, изобутират ацетата сахарозы в качестве фармацевтически приемлемого носителя и бензиловый спирт в качестве растворителя для указанного носителя.

[0001] Жидкая композиция для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту, содержащая бупивакаин, изобутират ацетата сахарозы в качестве фармацевтически приемлемого носителя и бензиловый спирт в качестве растворителя для указанного носителя.

[0002] Композиция по п.1, где бупивакаин присутствует в форме свободного основания.

[0003] Композиция по п.1 или 2, где бупивакаин присутствует в количестве от 25 до 5 мас.% от общей массы композиции.

[0004] Композиция по п.3, где указанное количество составляет от 20 до 10 мас.% от общей массы композиции.

[0005] Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанный носитель присутствует в количестве от 75 до 25 мас.% относительно общей массы композиции.

[0006] Композиция по любому из предшествующих пунктов, состоящая из 66 мас.% изобутирата ацетата сахарозы, 22 мас.% бензилового спирта и 12 мас.% бупивакаина.

[0007] Применение бупивакаина, изобутирата ацетата сахарозы в качестве фармацевтически приемлемого носителя и бензилового спирта в качестве растворителя для указанного носителя для изготовления жидкой композиции для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту.

[0008] Применение по п.7, где участком введения является хирургическая рана.

[0009] Применение по п.8, где указанную композицию вводят в рану и/или по соседству с раной.

[0010] Применение по любому из пп.7-9, где указанную композицию вводят посредством заливки.

[0011] Применение по любому из пп.7-10, где указанным субъектом является человек, перенесший хирургическую пластику грыжи или аппендэктомию.

[0012] Применение по любому из пп.7-11, где указанную композицию используют для лечения послеоперационной боли.

[0013] Применение по любому из пп.7-12, где бупивакаин присутствует в форме свободного основания.

[0014] Применение по любому из пп.7-13, где бупивакаин присутствует в количестве от 25 до 5 мас.% от общей массы композиции.

[0015] Применение по п.14, где указанное количество составляет от 20 до 10 мас.% от общей массы композиции.

[0016] Применение по любому из пп.7-15, где указанный носитель присутствует в количестве от 75 до 25 мас.% от общей массы композиции.

[0017] Применение по любому из пп.7-16, где указанная композиция состоит из 66 мас.% изобутирата ацетата сахарозы, 22 мас.% бензилового спирта и 12 мас.% бупивакаина.

Техническая область

Изобретение в основном относится к области систем контролируемой доставки и более конкретно - систем контролируемой доставки, содержащих активное вещество, способное обеспечивать местный анестетический эффект, где системы являются пригодными для применения в связи с хирургическим и медицинским лечением и в качестве лекарственных средств для применения в процедурах послеоперационного восстановления.

Предпосылки изобретения

Биоразлагаемые системы для контролируемой доставки активных веществ хорошо известны в данной области. Биоразлагаемые носители для доставки лекарственного средства являются применимыми, поскольку они устраняют необходимость удалять устройство с истощившимся лекарственным средством.

Наиболее распространенными материалами носителей, применяемыми для систем контролируемой доставки, являются полимеры. Область биоразлагаемых полимеров быстро развивалась с тех пор, как синтез и биоразлагаемость полимолочной кислоты были описаны Kulkarni et al. (1966). Arch. Surg. 93:839. Примеры других полимеров, которые были опубликованы как применимые в качестве связующего материала для систем контролируемой доставки, включают в себя полиангидриды, полиэфиры, такие как полигликолиды и сополимеры лактида и гликолида, полиаминокислоты, такие как полилизин, полимеры и сополимеры полиэтиленоксида, полиэтиленоксид с концевой акрильной группой, полиамиды, полиуретаны, полиортоэфиры, полиакрилонитрилы, и полифосфазены. См., например, патенты США № № 4891225 и 4906474 (полиангидриды); 4767628 (полилактид, сополимер молочной и гликолевой кислот); 4530840 (полилактид, полигликолид и сополимеры); и 5234520 (биоразлагаемые полимеры для контролируемой доставки при лечении периодонтального заболевания).

Хорошо известны разлагаемые материалы биологического происхождения, включая, например, поперечно-сшитый желатин. Гиалуроновую кислоту сшивали и использовали в качестве разлагаемого набухающего полимера для биомедицинских применений (см., например, патент США 4957744 и Della Valle et al. (1991) Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735).

Разработаны также биоразлагаемые гидрогели для использования в системах контролируемой доставки, и они служат носителями биологически активных материалов, таких как гормоны, ферменты, антибиотики, антинеопластические средства и суспензии клеток. См., например, патент США № 5149543.

Композиции гидрогеля также являются общеупотребительными в качестве субстратов для культуры клеток и тканей, слепочных материалов для протезирования, перевязочных материалов, или в качестве твердофазных материалов для применений в вытеснительной или аффинной хроматографии. Например, непористые, деформированные и/или дериватизированные композиции агарозного гидрогеля использовали в способах высокоэффективной жидкостной хроматографии и аффинной хроматографии (Li et al. (1990) Preparative Biochem. 20:107-121), а суперпористые шарики агарозного гидрогеля применяли в качестве подложки в хроматографии гидрофобного взаимодействия (Gustavsson et al. (1999) J. Chromatography 830:275-284).

В настоящее время в качестве носителей веществ, в частности биологически активных соединений, используют многие дисперсионные системы. Дисперсионные системы, используемые для фармацевтических и косметических составов, можно классифицировать или как суспензии, или как эмульсии. Суспензии состоят из твердых частиц, размером в диапазоне от нескольких нанометров до сотен микрон, диспергированных в жидкой среде с использованием суспендирующих средств. Твердые частицы включают в себя микросферы, микрокапсулы и наносферы. Эмульсии в основном представляют собой дисперсии одной жидкости в другой, стабилизированные пленкой на границе раздела из эмульгаторов, таких как сурфактанты и липиды. Эмульсионные составы включают в себя эмульсии вода в масле и масло в воде, гетерогенные эмульсии, микроэмульсии, микрокапельки и липосомы. Микрокапельки представляют собой однослойные фосфолипидные везикулы, состоящие из сферического липидного слоя с масляной фазой внутри, например, описанные в патентах США № № 4622219 и 4725442. Липосомы представляют собой фосфолипидные везикулы, полученные смешиванием не растворимых в воде полярных липидов с водным раствором. Неблагоприятная энтропия, обусловленная смешиванием нерастворимого липида с водой, приводит к высокоупорядоченному агрегату концентрических замкнутых мембран фосфолипида с заключенным водным раствором.

Описан ряд систем для образования имплантата in situ. Например, в патенте США № 4938763 описан способ образования имплантата путем растворения нереакционноспособного, не растворимого в воде термопластического полимера в биологически совместимом, водорастворимом растворителе для получения жидкости, помещения жидкости внутрь организма и позволения растворителю рассеиваться для получения твердого имплантата. Раствор полимера можно поместить в организм посредством шприца. Имплантат может принимать форму окружающей полости. Альтернативно, имплантат можно образовать из реакционноспособных, жидких олигомерных полимеров, не содержащих растворителя и отверждаемых на месте для формирования твердых веществ, обычно добавлением отверждающего катализатора.

В данной области описан ряд полимерных систем контролируемой доставки для доставки местных анестетиков. Хотя такие полимерные системы доставки могут обеспечивать подходящие свойства контролируемого высвобождения анестетика и дополнительно преодолевать недостатки, связанные с инъекцией чистых анестетиков (например, рассеивание от участка-мишени, вход в кровоток и системную токсичность), трудно преодолеть конкретные недостатки, связанные с полимерными системами, такие как неспособность избежать начального системного выброса высвобождения анестетика или необходимость предоставлять усиливающие средства, чтобы преодолеть слишком низкое высвобождение анестетика из систем.

Сущность изобретения

Предоставлены неполимерные системы носителя для контролируемой доставки для введения интересующего анестетического средства. То есть, таким образом, целью настоящего изобретения является получение длительно действующей системы контролируемой доставки, высвобождающей анестетик в течение длительного периода времени, достаточного для обеспечения местного анестетического действия в участке введения по меньшей мере приблизительно 24 ч после введения, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 36-48 ч после введения и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 48-72 ч после введения. Целью настоящего изобретения является также то, что высвобождение активного анестетического средства из длительно действующей анестетической композиции происходит без начального выброса.

Более конкретно, целью настоящего изобретения является получение композиции, содержащей анестетик и фармацевтически приемлемый неполимерный носитель. Неполимерный носитель контролирует высвобождение анестетика с обеспечением анестетического действия, характеризующегося длительной местной анестезией после введения субъекту без начального выброса и продолжительностью по меньшей мере приблизительно 24 ч после введения, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 36-48 ч после введения и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 48-72 ч после введения.

Соответственно настоящее изобретение предоставляет жидкую композицию для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту, содержащую бупивакаин, изобутират ацетата сахарозы в качестве фармацевтически приемлемого носителя и бензиловый спирт в качестве растворителя для указанного носителя для изготовления жидкой композиции для обеспечения длительной местной анестезии после введения субъекту.

Носитель является неполимерным носителем. Носитель является, по существу, нерастворимым в воде или в водной биологической системе. Композиция дополнительно содержит растворитель, который является растворимым в воде или водной системе. Растворитель, таким образом, способен рассеиваться, диффундировать или вымываться из композиции при помещении в биологическую систему, в результате чего носитель затем может образовывать твердый имплантат in situ.

Носитель является жидким. Он является материалом носителя с высокой вязкостью ("HVLCM"), обладающим вязкостью по меньшей мере приблизительно 5000 сП при 37 °С, который без примесей не кристаллизуется в условиях окружающей среды или в физиологических условиях. Такие жидкие материалы носителя можно сочетать с растворителем, в котором материал носителя является растворимым. Растворитель являлся достаточным для снижения вязкости HVLCM.

Настоящее изобретение таким образом предоставляет композицию, содержащую анестетик и фармацевтически приемлемый неполимерный носитель. Неполимерный носитель контролирует высвобождение анестетика с обеспечением анестетического действия, характеризующегося длительной местной анестезией после введения субъекту, где композиция в дальнейшем способна обеспечивать длительную устойчивую среднюю концентрацию анестетика в плазме (C _ss ) по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл на период по меньшей мере приблизительно 24 ч, когда композицию вводят подкожно, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 250 нг/мл, или по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, или по меньшей мере приблизительно 350 нг/мл.

В одном аспекте изобретения композиция способна обеспечивать длительную устойчивую среднюю концентрацию в плазме (C _ss ) на период по меньшей мере приблизительно 48 ч. В другом аспекте композиция дополнительно характеризуется как не обладающая каким-либо существенным начальным выбросом. В других аспектах неполимерный носитель является достаточным для обеспечения либо контролируемого профиля высвобождения анестетика первого порядка, либо профиля высвобождения анестетика псевдо-нулевого порядка. В предпочтительном варианте осуществления анестетик представляет собой бупивакаин в форме свободного основания.

Представлен способ обеспечения анестезии после введения субъекту. Способ включает введение композиции в соответствии с изобретением в участок, возле или по соседству с участком введения. Неполимерный носитель контролирует высвобождение анестетического средства для обеспечения анестетического действия, характеризующегося замедленной местной анестезией, после введения субъекту без начального выброса имеет время действия по меньшей мере около 24 ч после введения.

Композицию вводят посредством местного введения, трансдермального введения, посредством инъекции или в виде импланта в участок. В некоторых воплощениях композицию вводят в хирургическую рану, а также в рану/или по соседству с раной.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показаны средние уровни бупивакаина в плазме в течение 0-144 ч (фармакодинамические результаты) из примера 4, когорта 1.

На фиг. 2 показаны средние уровни бупивакаина в плазме в течение 0-12 ч (фармакодинамические результаты) из примера 4, когорта 1.

На фиг. 3 показаны средние уровни бупивакаина в плазме в течение 0-300 ч (фармакодинамические результаты) из примера 4, когорта 2, где данные подгруппы 3 представлены на нижней кривой ( ♢), данные подгруппы 2 представлены на средней кривой ( □), и данные подгруппы 1 представлены на верхней кривой ( Δ).

На фиг. 4 показаны средние уровни бупивакаина в плазме в течение 0-12 ч (фармакодинамические результаты) из примера 4, когорта 2, где данные подгруппы 3 представлены на нижней кривой ( ♢), данные подгруппы 2 представлены на средней кривой ( □), и данные подгруппы 1 представлены на верхней кривой ( Δ).

На фиг. 5 показаны средние показатели боли в участке разреза "в покое", записанные с использованием 0-100 мм визуально-аналоговой шкалы (VAS) из примера 4, когорта 2, где данные подгруппы 3 представлены на верхней кривой ( Δ), данные подгруппы 2 представлены на средней кривой ( □), и данные подгруппы 1 представлены на нижней кривой ( Δ).

Подробное описание конкретных вариантов осуществления

Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понимать, что данное изобретение не ограничено приведенными в качестве конкретных примеров материалами носителя или параметрами способа, так как они, конечно, могут меняться. Следует понимать также, что применяемая здесь терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления по изобретению и не предназначена, чтобы быть ограничивающей.

Полное содержание всех публикаций, патентов и патентных заявок, процитированных здесь, или выше, или ниже, приведено здесь в качестве ссылки.

Следует отметить, что, как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают в себя объекты ссылки во множественном числе, если содержание ясно не требует иного. Таким образом, например, обозначение "неполимерный носитель" включает в себя смесь двух или более таких носителей, обозначение "растворитель" включает в себя смесь двух или более таких растворителей, обозначение "анестетик" включает в себя смесь двух или более таких средств, и т.п.

Фраза "без начального выброса" означает, что конкретное упомянутое средство не высвобождается из композиции при нормальном введении и становится фармакологически доступным в существенном количестве в течение предопределенного начального периода. Специалист в данной области может легко определить наличие и уровень начального выброса средства из данной композиции с применением общепринятых способов фармакологического тестирования, хорошо известных в данной области. Подходящие способы характеризации выброса высвобождения in vitro включают способ лопастного USP II с использованием стандартного буфера, условий смешивания и нагревания. Характеристики выброса высвобождения данной композиции можно также легко определить с использованием общепринятого тестирования in vivo, такого как мониторинг концентрации интересующего средства в плазме субъекта-животного в течение данного периода времени. В композициях по настоящему изобретению предпочтительно менее чем приблизительно 40-60% анестетического средства высвобождается в течение первых 24 ч, более предпочтительно менее чем приблизительно 30-50% и даже более предпочтительно менее чем приблизительно 20-40% высвобождается в течение начального периода времени. В других конкретных предпочтительных вариантах осуществления менее чем приблизительно 5-10% анестетического средства высвобождается в течение первого часа, более предпочтительно менее чем приблизительно 3-7% высвобождается в течение данного начального периода времени.

Соответственно, композиции по настоящему изобретению содержат анестетическое средство бупивакаин в системе контролируемого высвобождения, которая высвобождает анестетик в течение длительного периода времени. В конкретных вариантах осуществления анестетик присутствует в настоящей композиции в количестве от приблизительно 95 до приблизительно 1 мас.% относительно общей массы композиции (мас.%), в количестве от приблизительно 30 до 1 мас.%, в количестве от приблизительно 25 до 5 мас.% или в количестве приблизительно 20-10 мас.% в зависимости от особенностей анестетика и его предполагаемого использования.

Способность анестетического средства обеспечивать состояние длительной местной анестезии относится к способности указанного средства вызывать поддающееся оценке состояние локализованного (местного) полного или частичного ингибирования сенсорного восприятия и/или моторной функции. Различные способы и инструменты для осуществления такой оценки будут ясно очевидны специалисту в данной области. Что касается субъектов-животных, не относящихся к человеку, данные способы включают измерение спонтанной локомоции у тестируемых крыс (с использованием, например, коммерчески доступного оборудования и программного обеспечения от Med Associates Inc., St. Albans, VT), где для тестируемых субъектов могут быть собраны данные об общей пройденной дистанции, показателях ходьбы, стереотипии, подъему на задние лапы, времени, проведенному в различных движениях и времени, проведенному на отдыхе; визуализацию реакции на укол булавкой у крыс; и модель отдергивания лап крыс от горячей пластины, например, согласно способу, подробно описанному в IACUC No. 9511- 2199.

Сенсорное исследование у субъектов-людей также является применимым способом оценки местного анестетического действия. Тестирование сфокусировано на трех основных областях, механическом тестировании (укол булавкой, волокна Фрея), термическом (теплое, горячее, холодное) и тактильном тестировании (прикосновение). Способы такого тестирования описаны в литературе. См., например, Dahl, et al. (1993) Pain 53:43-51; Moiniche, et al. (1993) Brit. J. of Anesthesia 71:201-205; Moiniche, et al. (1993) Regional Anesthesia 18:300-303; Pedersen, et al. (1996) Anesthesiology 84(5): 1020-1026; Pedersen, et al. (1996) Brit. J. of Anesthesia 76(6): 806-810; и Pedersen, et al. (1998) Pain 74:139-151. Например, местную анестетическую активность тестируемого средства можно исследовать по отношению к началу, пиковому значению и длительности действия с использованием конкретных способов: 1) механическое сенсорное тестирование (порог распознавания механической боли с использованием волокон Фрея); 2) сверхпороговое (механическое) тестирование с использованием отдельного волокна Фрея; 3) термическое сенсорное тестирование (порог распознавания теплого); 4) порог распознавания боли от горячего; 5) сверхпороговое (горячее) тестирование; 6) порог распознавания холодного; и 7) тактильное сенсорное тестирование (порог распознавания механического прикосновения). Эти данные являются показательными для ощущаемого субъектом местного облегчения боли, местного онемения и/или местной блокады нерва в ответ на введение тестируемого анестетического средства. Болевую реакцию можно характеризовать с использованием вербальной шкалы оценок 0-10 (например, где 0 = отсутствие боли, а 10 = наихудшая вообразимая боль) или визуальной аналоговой шкалы от 0 до 100 мм (например, где 0 = отсутствие боли, а 100 мм = наихудшая вообразимая боль).

Неполимерный материал носителя, изобутират ацетата сахарозы (SAIB), применяют для контроля высвобождения по анестетического средства из композиций по настоящему изобретению таким способом, чтобы обеспечивать длительную местную анестезию с началом в течение приблизительно 2 ч от введения и продолжительностью по меньшей мере приблизительно 24 ч или дольше. В некоторых композициях по настоящему изобретению неполимерный материал носителя является достаточным для обеспечения по меньшей мере для одного анестетика либо контролируемого профиля высвобождения первого порядка, либо профиля высвобождения псевдо-нулевого порядка. Соответственно, неполимерный носитель будет присутствовать в композиции в количестве от приблизительно 99,5 до приблизительно 1 процента по массе относительно общей массы композиции (мас.%), или в количестве приблизительно от 95 до 10 мас.%, или в количестве приблизительно от 75 до 25 мас.%.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных компонентов, например фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые могут действовать как носители, стабилизаторы, вещества, способствующие скольжению, антиоксиданты, регуляторы рН, вещества, препятствующие раздражению, и т.п. Опытный специалист в данной области будет понимать, что конкретные эксципиенты могут выполнять несколько вышеупомянутых функций в любом конкретном составе. Таким образом, любое число подходящих эксципиентов можно смешивать с композициями по настоящему изобретению или вводить в них для изменения скоростей высвобождения активного вещества, увеличения или затруднения поглощения воды, контроля рН, предоставления структурной поддержки, облегчения процесса изготовления и других применений, известных специалистам в данной области. Термин "эксципиент", как правило, относится, по существу, к инертному материалу, который является нетоксичным и не взаимодействует с другими компонентами композиции вредным образом. Соотношение, при котором конкретный эксципиент может присутствовать в композиции, зависит от цели, для которой предусмотрен наполнитель, и вида эксципиента.

Например, приемлемые эксципиенты, которые могут действовать также в качестве стабилизаторов для активных веществ, включают глюкозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, маннит, сорбит, инозит, декстран и т.п. фармацевтической чистоты. Такие стабилизаторы, таким образом, могут представлять собой сахарид, такой как моносахарид, дисахарид, полисахарид или сахарный спирт. Другие приемлемые эксципиенты включают крахмал, целлюлозу, фосфаты натрия или кальция, сульфат кальция, глицин и их комбинации. Примеры гидрофобных эксципиентов, которые могут быть добавлены для замедления гидратации и кинетики растворения, включают жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли (например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат цинка, пальмитиновую кислоту и пальмитат натрия).

Может также быть полезным применение в композициях по настоящему изобретению в качестве эксципиента заряженного липида и/или детергента. Подходящие заряженные липиды включают, без ограничения, фосфатидилхолины (лецитин) и т.п. Детергенты обычно представляют собой неионный, анионный, катионный или амфотерный сурфактант. Примеры подходящих сурфактантов включают, например, сурфактанты Tergitol ® и Triton ® (Union Carbide Chemicals and Plastics); полиоксиэтиленсорбитаны, например сурфактанты TWEEN ® (Atlas Chemical Industries); полисорбаты; простые эфиры полиоксиэтилена, например Brij; фармацевтически приемлемые сложные эфиры жирных кислот, например лаурилсульфат и его соли; амфифильные сурфактанты (глицериды и т.д.); и подобные материалы.

Другие эксципиенты могут быть добавлены для изменения пористости, например такие вещества, как сахароза, глюкоза, хлорид натрия, сорбит, лактоза, полиэтиленгликоль, маннит, фруктоза, поливинилпирролидон или их подходящие комбинации. Кроме того, анестетическое средство или средства могут быть диспергированы в маслах (например, кунжутном масле, кукурузном масле, растительном), или их смеси с фосфолипидом (например, лецитином), или триглицеридах жирных кислот со средней цепью (например, Миглиол 812) для получения масляной суспензии.

В композиции по настоящему изобретению можно вводить дополнительные эксципиенты, включая разбавители различной буферной емкости (например, Трис-HCl, ацетат); средства, изменяющие рН и ионную силу; добавки, такие как антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, глутатион, метабисульфит натрия); консерванты (например, Thimersol, метилпарабен, пропилпарабен); и диспергирующие средства, такие как водорастворимые полисахариды (например, маннит, лактоза, глюкоза, крахмалы), гиалуроновая кислота, глицин, фибрин, коллаген и неорганические соли (например, хлорид натрия).

Растворитель бензиловый спирт представлен в композиции в количестве от приблизительно 99,5 до приблизительно 1 процента по массе относительно общей массы композиции (мас.%), в количестве от приблизительно 95 до 10 мас.%, в количестве от приблизительно 75 до 25 мас.% или в количестве от приблизительно 60 до 40 мас.% в зависимости от выбранного неполимерного носителя, органического растворителя, анестетического средства, добавки и/или эксципиента, применяемых в композиции.

Ряд подходящих добавок можно включать в композицию для придания композиции выбранных характеристик. Например, можно включать незначительное количество биоразлагаемого термопластичного полимера, такого как полилактид, поликапролактон, полигликолид или их сополимер, для получения более когерентного твердого имплантата или композиции с большей вязкостью, чтобы удерживать ее на месте, в то время как она отверждается. Такие термопластичные полимеры описаны в патенте США № 4938763 Dunn et al.

Необязательно, в композицию можно включать порообразующее средство. Порообразующее средство может представлять собой любое органическое или неорганическое, фармацевтически приемлемое вещество, которое является, по существу, растворимым в воде или жидкостях организма и будет рассеиваться из материала неполимерного носителя и/или твердого вещества имплантата в окружающей жидкости организма в участке имплантата. Порообразующее средство предпочтительно может быть нерастворимым в органическом растворителе для образования однородной смеси с материалом неполимерного носителя. Порообразующее средство может также быть не смешиваемым с водой веществом, которое быстро распадается до водорастворимого вещества. В конкретных композициях порообразующее средство объединяют в смеси с неполимерным носителем и органическим растворителем. Подходящие порообразующие средства, которые можно использовать в композиции, включают, например, сахара, такие как сахароза и глюкоза, соли, такие как хлорид натрия и карбонат натрия, полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон, и т.п. Предпочтительными являются твердые кристаллы, обеспечивающие определенный размер пор, такие как соль или сахар.

Изобутират ацетата сахарозы (SAIB) HVLCM уменьшает вязкость, в некоторых случаях значительно, когда смешивают с растворителем для получения жидкого материала носителя с низкой вязкостью ("LVLCM"), который можно вводить с использованием общепринятых медицинских устройств. Композицию с LVLCM, как правило, легче поместить в организм, чем композицию с HVLCM, так как она легче протекает внутрь шприца и вытекает из шприца или других устройств для имплантации. Ее также можно легко составлять в виде эмульсии. LVLCM может обладать любой желательной вязкостью, но его вязкость, как правило, ниже, чем у соответствующего HVLCM. В качестве примера, области значений вязкости для LVLCM менее чем приблизительно 6000 сП, менее чем приблизительно 4000 сП, менее чем приблизительно 1000 сП или менее чем 200 сП, как правило, пригодны для применений in vivo. Изобутираты ацетата сахарозы можно получить, следуя методикам, описанным в патенте США № 2931802.

Растворитель является по меньшей мере водорастворимым, так что он после введения будет быстро диффундировать в жидкости организма или другую водную среду, в результате чего композиция становится более вязкой. Растворителем является бензиловый спирт.

Растворитель обычно добавляют к композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 99,7 до приблизительно 0,5 мас.% относительно общей массы композиции (мас.%), от приблизительно 95 до приблизительно 1 мас.%, от приблизительно 75 до приблизительно 10 мас.% или от приблизительно 50 до 15 мас.%. Растворитель обычно присутствует в композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 55 до 10 мас.%.

В других вариантах осуществления изобретения композиция содержит материал, который не является смешиваемым с HVLCM, такой, что когда его объединяют с HVLCM в комбинации с растворителем для HVLCM, полученная композиция образует эмульсию. Такие эмульсии могут содержать HVLCM в дисперсной фазе в случае смесей SAIB/MIGLYOL ®, эмульгированных в воде или глицерине, или могут содержать HVLCM в качестве компонента дисперсионной фазы, как в случае водного раствора, эмульгированного в HVLCM.

Как обсуждалось выше, множество добавок можно, необязательно, добавлять к композициям по настоящему изобретению для модификации его свойств и, в частности, для модификации свойств высвобождения из композиции в отношении содержащихся там анестетических средств. Добавки могут присутствовать в любом количестве, достаточном, чтобы придавать композиции желательные свойства. Количество используемой добавки, как правило, будет зависеть от природы добавки и эффекта, которого необходимо достичь, и его легко может определить исполнитель. Подходящие добавки описаны в патенте США № 5747058, полное содержание которого приведено здесь в качестве ссылки. Более конкретно, подходящие добавки включают воду, биоразлагаемые полимеры, небиоразлагаемые полимеры, природные масла, синтетические масла, углеводороды или производные углеводорода, неорганические соли, BSA (бычий сывороточный альбумин), сурфактанты, органические соединения, такие как сахара, и органические соли, такие как цитрат натрия.

Как правило, чем менее водорастворимой, т.е. более липофильной является добавка, тем больше она будет уменьшать скорость высвобождения анестетического средства по сравнению с такой же композицией без добавки. Кроме того, может быть желательным включать добавки, увеличивающие такие свойства, как эффективность или пористость композиции.

Добавление добавок можно использовать также для удлинения времени доставки анестетического средства, что делает композицию пригодной для медицинских применений, требующих долговременного введения или чувствительных к нему. Подходящие в этом отношении добавки включают описанные в патентах США № № 5747058 и 5736152. В частности, подходящие добавки для этой цели включают полимерные добавки, такие как целлюлозные полимеры и биоразлагаемые полимеры. Подходящие целлюлозные полимеры включают ацетаты целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и бутираты ацетата целлюлозы. Подходящие биоразлагаемые полимеры включают полилактоны, полиангидриды и полиортоэфиры, в частности полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, поликапролактон и их сополимеры.

Добавка, когда присутствует в композиции, как правило, присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мас.%, более конкретно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.% относительно общей массы композиции и, более конкретно, присутствует в композиции в количестве в диапазоне от приблизительно 1, 2 или 5 до приблизительно 10 мас.%. Конкретные добавки, такие как буферы, присутствуют в композиции только в небольших количествах.

Следующие категории являются неограничивающими примерами классов добавок, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению.

Одной категорией добавок являются биоразлагаемые полимеры и олигомеры. Полимеры можно применять для изменения профиля высвобождения подлежащего доставке анестетического средства, для придания прочности композиции или для модификации свойств композиции другим способом. Неограничивающие примеры подходящих биоразлагаемых полимеров и олигомеров включают: поли(лактид), поли(лактид-ко-гликолид), поли(гликолид), поли(капролактон), полиамиды, полиангидриды, полиаминокислоты, полиортоэфиры, полицианоакрилаты, поли(фосфазины), поли(фосфоэфиры), полиэфирамиды, полидиоксаноны, полиацетали, поликетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, разлагаемые полиуретаны, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полиалкиленоксалаты, полиалкиленсукцинаты, поли(яблочная кислота), хитин, хитозан и сополимеры, терполимеры, оксидированная целлюлоза, или комбинации или смеси вышеуказанных материалов.

Примеры поли( α-гидроксикислот) включают поли(гликолевую кислоту), поли(DL-молочную кислоту) и поли(L-молочную кислоту), и их сополимеры. Примеры полилактонов включают поли( ε-капролактон), поли( δ-валеролактон) и поли ( γ-бутиролактон).

Без намерения быть связанными какой-либо теорией, полагают, что, когда композиция содержит биоразлагаемый полимер, часть полимера может осаждаться на поверхности композиции, по мере того как любой включенный в состав растворитель диффундирует из материала после введения субъекту. Полимер можно, таким образом, добавлять в качестве модифицирующего высвобождение средства, чтобы воздействовать на высвобождение анестетического средства или средств, или можно добавлять в качестве части композиции, содержащей предварительно образованные микросферы, имплантаты или молотые частицы полимера. Осаждением полимера образуют оболочку, по меньшей мере частично окружающую жидкую сердцевину такой композиции. Эта оболочка является пористой и позволяет растворителю продолжать диффундировать через нее в окружающую ткань. Скорость высвобождения растворителя и объем образования оболочки, так же как ее пористость, можно контролировать количеством и типом растворителя и полимера, использованных в композиции.

Другими добавками для применения в настоящих композициях являются небиоразлагаемые полимеры. Неэродируемые полимеры, которые можно применять в качестве добавок, включают в качестве неограничивающих примеров: полиакрилаты, полимеры этиленвинилацетата, целлюлозу и производные целлюлозы, ацилзамещенные ацетаты целлюлозы и их производные, неэродируемые полиуретаны, полистиролы, поливинилхлорид, поливинилфторид, поливинил (имидазол), хлорсульфонированные полиолефины, полиэтиленоксид и полиэтилен.

Предпочтительные небиоразлагаемые полимеры включают поливинилпирролидон, этиленвинилацетат, полиэтиленгликоль, ацетобутират целлюлозы ("CAB") и ацетопропионат целлюлозы ("САР").

Дополнительным классом добавок, которые можно применять в настоящих композициях, являются природные и синтетические масла и жиры. Масла животного происхождения или полученные из семян или орехов растений обычно включают глицериды жирных кислот, главным образом, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой и линолевой. Как правило, чем больше водорода содержит молекула, тем более вязким становится масло.

Подходящие природные и синтетические масла включают в качестве неограничивающих примеров растительное масло, арахисовое масло, триглицериды со средней цепью, соевое масло, миндальное масло, оливковое масло, кунжутное масло, фенхелевое масло, камелиевое масло, кукурузное масло, касторовое масло, хлопковое масло и соевое масло, или сырое, или рафинированное, и триглицериды жирных кислот со средней цепью.

Жиры обычно представляют собой сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот, таких как стеариновая и пальмитиновая. Такие сложные эфиры и их смеси являются твердыми при комнатной температуре и обладают кристаллической структурой. Примерами являются сало и животный жир. Как правило, масла и жиры увеличивают гидрофобность системы неполимерного носителя, замедляют деградацию и поглощение воды.

Композиции по настоящему изобретению применяют для обеспечения длительной местной анестезии в участке-мишени. В частности, композиции могут быть составлены в виде жидкой композиции и затем введены субъекту посредством способов местной, чрескожной, парентеральной (например, инъекция, имплантат и т.д.) доставки или подобных. Композиции, содержащие анестетик и фармацевтически приемлемый неполимерный носитель, используют для обеспечения анестетического действия, характеризуемого длительной местной анестезией после введения субъекту без начального выброса и продолжительностью по меньшей мере приблизительно 24 ч после введения, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 36-48 ч после введения и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 48-72 ч после введения. В конкретных вариантах осуществления начало местной анестезии происходит в течение приблизительно 2 ч от введения субъекту, предпочтительно в течение приблизительно 1 ч от введения, и в некоторых случаях в течение приблизительно 30 мин от введения субъекту.

Термин "субъект", как используется здесь, относится к любому позвоночному, у которого желательно обеспечить состояние местной анестезии. Термин, таким образом, в широком смысле относится к любому животному, подлежащему лечению композициями по настоящему изобретению, такому как птицы, рыбы и млекопитающие, включая человека. В конкретных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению пригодны для обеспечения длительной анестезии в ветеринарной практике и животноводстве, например, для птиц и млекопитающих, где долговременное состояние местной анестезии является удобным или желательным. В конкретных случаях композиции, в частности, подходят для использования домашними животными, такими как собаки или кошки, и кроме того, их можно использовать для лошадей. В предпочтительных вариантах осуществления термин "субъект" обозначает относящегося к человеку субъекта. Кроме того, термин "субъект" не обозначает конкретного возраста, и композиции, таким образом, пригодны для использования субъектами любого возраста, такими как субъекты младенческого, подросткового, взрослого и пожилого возраста.

В предпочтительных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению подходят, в частности, для лечения ран. Системы неполимерного носителя позволяют легко применять анестетическое средство или средства для раны, или непосредственно внутри раны, и/или рядом с раной, с использованием очень простых способов применения, таких как закапывание, распыление, штрихование, намазывание, заливка или другая ручная обработка раны жидкой композицией. Таким образом, композиции можно применять для раны любого размера или формы и обеспечивать равномерное распределение анестетического средства или средств по всей области раны для лучшего удержания и эффективности. Раны, которые можно обрабатывать с использованием таких способов, могут меняться от самых неглубоких до глубоких, от поверхностных до надрезов, и от хирургических (или в другом случае преднамеренных) до случайных. Если композиция предназначена для инъекции, ее можно наносить в подкожное пространство с использованием смещаемых инъекций рядом с раной по всем сторонам или внешним границам. Можно применять также комбинированные способы, такие где композицию помещают непосредственно в рану, например, перед хирургическим закрытием просвета, и кроме того, вдоль раны. В особенно предпочтительном варианте осуществления способы по изобретению включают применение настоящих композиций в качестве местного анестетика для лечения послеоперационной инцизионной боли. Использование настоящих композиций этим способом может устранять или по меньшей мере уменьшать необходимость предоставления дополнительного лечения, такого как введение системных наркотических аналгетиков для лечения такой послеоперационной боли. Соответственно, композиции можно применять для лечения послеоперационной боли, сопровождающей все типы медицинских процедур, такие как большие операции (например, торакотомия, восстановление аорты, резекция кишки), промежуточные операции (например, кесарево сечение, гистерэктомия и аппендэктомия) и малые операции (лапароскопия, артроскопия и процедуры биопсии), которая в ином случае может быть изнуряющей и может требовать лечение боли в течение 3-5 дней после операции.

Кроме применений, описанных выше, настоящие композиции можно вводить посредством осмотических насосов. В одном из вариантов осуществления разработано устройство для имплантации в ткань субъекта и для осуществления длительного высвобождения в течение времени.

Возможно также вводить композиции по изобретению с использованием пористой или непористой трубки, желательно сделанной из экструдированного биоразлагаемого полимера. Можно получить трубку с различными степенями пористости в зависимости от композиции и желаемых характеристик высвобождения. Композицию по изобретению вставляют в трубку, и концы трубки можно оставлять открытыми, позволяя биологически активному соединению диффундировать из концов трубки, или можно закрыть дополнительным пористым или непористым полимером. Пористые крышки и пористые трубки позволяют соединению со временем диффундировать через поры. Непористые крышки, так же как непористые трубки, позволяют анестетическим средствам, которые являются растворимыми в полимере, диффундировать через него в окружающие ткани. Непористые материалы, которые не являются растворителями для анестетика, но являются биоразлагаемыми, будут высвобождать анестетик, когда они достаточно деградируют. Композиции по изобретению можно получать и хранить как многокомпонентные системы, пока они не готовы для введения. Число различных компонентов будет отчасти зависеть от характеристик композиции. Перед введением компоненты объединяют и смешивают, например, для получения однородной композиции, которую можно затем вводить субъекту. Растворители или добавки можно добавлять к одному или всем компонентам, или они могут составлять отдельный компонент, который также смешивают с другими перед введением. Разделение композиции на многокомпонентную смесь позволяет оптимизировать условия хранения для каждого компонента и минимизировать любые вредные взаимодействия между компонентами с течением времени. В результате увеличивается стабильность при хранении.

Пример

Ниже приведен пример конкретного варианта осуществления для выполнения настоящего изобретения. Пример представлен только для иллюстративных целей и не предназначен для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.

Общие способы

Эффективность in vivo композиций и способов по изобретению можно оценить у крыс с использованием модели горячей пластины, например, способом, подробно описанным в IACUC № 9511-2199. Критериями эффективности, принятыми для композиций по изобретению, являются среднее запаздывание больше чем приблизительно на 2 с, с прерыванием при 12 с (данное прерывание устанавливают для предупреждения любого возможного повреждения животного). Запаздывания на 2 с являются доказательными для статистически значимого действия местного анестетика. Предпочтительно, среднее запаздывание для крыс в модели горячей пластины превышает 7 с. Предпочтительно, процент отвечающих составляет 50% или более. Предпочтительно, композиции по изобретению обеспечивают среднее запаздывание для крыс в модели горячей пластины от более чем приблизительно 7 с до приблизительно 12 с, с процентом крыс, для которых показан эффект, составляющим по меньшей мере приблизительно 50% из тестированных.

Сущность способа горячей пластины для крыс следующая. Используют самцов крыс Sprague Dawley (Harlan Laboratories, Indianapolis, Ind.) со средней массой 275 г. Исследование на горячей пластине заключается в осторожной поддержке тела животного, в то время как подошвенную поверхность задней лапы помещают на горячую пластину при 56 °С. Исходное запаздывание определяют перед односторонней инъекцией анестетической композиции около седалищного нерва крысы.

Сенсорное тестирование на моделях для человека также применимо для тестирования композиций по настоящему изобретению. Местную анестетическую активность можно оценивать по отношению к началу, пиковому значению и длительности действия с использованием семи конкретных способов: (а) механическое сенсорное тестирование (порог распознавания механической боли с использованием волокон Фрея); (b) сверхпороговое (механическое) тестирование с использованием отдельного волокна Фрея; (с) термическое сенсорное тестирование (порог распознавания теплого); (d) порог распознавания боли от горячего; (е) сверхпороговое (горячее) тестирование; и (g) тактильное сенсорное тестирование (порог распознавания механического прикосновения). Различные степени или уровни результатов могут быть доказательными для ощущаемого субъектом местного обезболивания, местного онемения и/или местной блокады нерва. Анестетическую активность композиций и способов по изобретению можно дополнительно характеризовать в отношении безопасности различными показателями активности, такими как системные уровни в плазме крови, полученные после введения в локализованный участок.

Порог распознавания механической боли определяют как наименьшую силу или число волокон Фрея, дающие определенное ощущение боли или дискомфорта, и порог распознавания механического прикосновения определяют как наименьшую силу или число волокон Фрея, дающие определенное ощущение прикосновения или давления. Пороги распознавания механического прикосновения и пороги распознавания механической боли можно определять одновременно с использованием волокон Фрея возрастающей жесткости (VFH) (доступны от Somedic А/В, Stockholm, Sweden). Ранее было определено, что каждое VFH, нажатое против равновесия до небольшого сгиба, обеспечивает силу, которая увеличивается для каждого волокна, покрывая полный диапазон от 3 до 402 миллиньютон (мН) (VFH No. 7=3 мН; VFH No. 8=13 мН; VFH No. 9=20 мН; VFH No. 10=39 мН; VFH No. 11=59 мН; VFH No. 12=98 мН; VFH No. 13=128 мН; VFH No. 14 = 133 мН; VFH No. 15=314 мН; VFH No. 16=350 мН; VFH No. 17=402 мН).

Соответственно, у субъекта-человека область после инъекции композиции, полученной по настоящему изобретению, можно стимулировать 8 раз каждым VFH со скоростью приблизительно 2 стимула в секунду, начиная с VFH No. 7 и двигаясь к VFH No. 17. Наименьший номер VFH, ощущаемых как прикосновение или давление (порог распознавания механического прикосновения) и наименьший номер волокна, половина из восьми стимуляций которым являются болезненными или неприятными (порог распознавания механической боли), записывают. Процедуру повторяют еще два раза и записывают медиану из трех измерений. Если для VFH No. 17 не получают ощущения прикосновения или давления, значение порога распознавания механического прикосновения оценивают как 18. Если для VFH No. 17 не получают какой-либо боли или дискомфорта, величину порога распознавания механической боли оценивают как 18. Сверхпороговый болевой ответ - механический для волокна Фрея - определяют стимулированием области инъекции пять раз VFH No. 17 (402 мН). Субъект оценивает боль с использованием шкалы VRS 0-10, где ноль (0) = отсутствие боли, а десять = (10) боль настолько интенсивна, насколько можно вообразить.

Как обсуждалось выше, этот тест проводят с отдельным жестким волокном Фрея, которое определяют как вызывающее болевую реакцию у субъектов. Болевую реакцию определяют стимуляцией области после инъекции или другой обработки 5 раз VFH No. 17. Субъекты оценивали боль по вербальной шкале оценок (VRS) от 0 до 10, как выше.

Термическое тестирование (сверхпороговую болевую реакцию на горячее) для обработанной области определяют по стимулированию 45 °С, продолжающемуся 5 с, с использованием компьютеризированного термодатчика (доступного от Thermostest, Somedic А/В, Stockholm, Sweden) на обработанных областях. Субъект оценивает боль по вербальной шкале оценок (VRS) 0-10.

Порог распознавания теплого определяют как наименьшее воспринимаемое увеличение температуры от 32 °С, порог распознавания боли от горячего определяют как наименьшую температуру, воспринимаемую как болезненную, и порог распознавания холодного определяют как наименьшее воспринимаемое снижение температуры от 32 °С. Порог распознавания теплого, порог распознавания боли от горячего и порог распознавания холодного определяют компьютеризированным термодатчиком (доступным от Somedic А/В, Stockholm, Sweden) на обработанных областях. Субъекты получают инструкции нажимать на кнопку, как только достигают конкретного ощущения. Термические пороги определяют от исходных 32 °С и увеличивают (порог распознавания теплого и порог распознавания боли от горячего) или уменьшают (порог распознавания холодного) со скоростью изменения 1 ° в секунду. Верхний предел прекращения составляет 52 °С для порога распознавания теплого и порога распознавания боли от горячего. Нижний предел прекращения составляет 25 °С для порога распознавания холодного.

Порог распознавания теплого, порог распознавания боли от горячего и порог распознавания холодного вычисляют как медиану трех измерений с интервалами по 10 с между каждыми стимулами. Если субъект не воспринимал тепло или боль при 52 °С, величину 53 °С записывали как порог распознавания теплого; если субъект не воспринимал боль при 52 °С, величину 53 °С записывали как порог распознавания боли от горячего; и если субъект не воспринимал холод или боль при 25 °С, величину 24 °С записывали как порог распознавания холодного.

Пример

Следующую оценку повышения дозы, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) проводили для пациентов-людей, подвергавшихся процедурам хирургической пластики грыжи, чтобы оценить эффективность и фармакокинетическое действие композиции с контролируемым высвобождением бупивакаина, содержащей неполимерный носитель изобутират ацетата сахарозы и полученной в соответствии с настоящим изобретением. В исследовании сравнивали эффективность настоящих композиций SAIB/бупивакаин, введенных подкожно в сочетании с инфильтратом в рану солевого раствора (плацебо) или бупивакаина гидрохлорида (Marcain ®), с эффективностью коммерчески доступного раствора бупивакаина (Marcain ®, бупивакаина гидрохлорид ВР, 5,28 мг/мл, эквивалентно 5 мг/мл безводного бупивакаина гидрохлорида), введенного подкожно и в виде инфильтрата в открытую паховую область пациентов с пластикой грыжи.

Тестовую композицию составляли/составляют с использованием свободного основания бупивакаина, составленного в неполимерном носителе изобутирате ацетата сахарозы (SAIB), дополнительно содержащем бензиловый спирт (ВА), который действует в качестве растворителя для бупивакаина и носителя SAIB. Бензиловый спирт также является анестетическим средством. Композицию получали/получают сочетанием приблизительно 66 мас.% носителя SAIB, 22 мас.% растворителя/анестетика бензилового спирта и 12 мас.% бупивакаина для получения отдельных доз, содержащих 159,5 мг бупивакаина в объеме инъекции 1,25 мл (319 мг в 2,5 мл общего объема). Композицию предоставляли/предоставляют в виде пригодной для инъекций прозрачной жидкости.

Дизайн исследования включает 3 когорты с вплоть до 91 пациентом (6 пациентов для когорты 1; 15 пациентов для когорты 2; и вплоть до 70 пациентов для когорты 3). В частности, когорта 1 состояла из 6 здоровых субъектов-мужчин в возрасте от 23 до 52. В когорте 1 всем пациентам вводили инъекции общим объемом 2,5 мл композиции SAIB/BA/бупивакаин (содержащей 319 мг бупивакаина), введенные в виде двух смещаемых подкожных инъекций вдоль каждой стороны хирургической раны (0,5 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) с 10 мл солевого раствора, инфильтрованного в разрезанную рану (включая субфасциальную) перед закрытием раны. Смещаемые инъекции вводили в 0,5-1,0 см от границ разреза раны и параллельно им, и их проводили продвижением иглы подкожно, параллельно и вдоль длины разреза, вливая непрерывно с выниманием иглы. Анестетическое/аналгетическое действие оценивали с использованием тестов времени до первого дополнительного аналгетического средства и общего употребления дополнительного аналгетического лекарственного средства (в течение 4 суток). Концентрацию бупивакаина в плазме измеряли периодически на всем протяжении курса исследования, в частности, в течение первых 24 ч для оценки амплитуды раннего высвобождения бупивакаина из композиции SAIB с контролируемым высвобождением.

Результаты теста времени до первого дополнительного аналгетического средства представлены ниже в табл. 1.

Таблица 1. Время до первого дополнительного аналитического средства

Результаты общего употребления дополнительного аналитического лекарственного средства (в течение 4 суток) приведены ниже в табл. 2.

Таблица 2. Общее употребление дополнительного аналгетического лекарственного средства

Было обнаружено, что композиция SAIB/BA/бупивакаин была хорошо переносимой, где инъекции не приводили к какому-либо заметному покраснению, отеку, зуду, изменению окраски или любому другому неблагоприятному симптому в участке инъекции, или любой нежелательной реакции ткани в процессе исследования. Кроме того, оценкой фармакокинетики бупивакаина показали пролонгированное высвобождение активного бупивакаина из носителя SAIB с высвобождением активного бупивакаина в течение периода 4 суток. Фармакокинетические результаты представлены на фигурах 1 и 2. Как можно видеть, композиция SAIB/BA/бупивакаин быстро высвобождала активный бупивакаин (в течение приблизительно 1 ч от введения) без начального выброса, и для нее показали по существу постоянное высвобождение с установившимся режимом в течение по меньшей мере первых 3 суток лечения. Наблюдаемая средняя C _max составляла 277 нг/мл ± 109; T _max составляло 23 ч ± 21; и C _ss составляла 191 нг/мл ± 13.

Когорта 2 состояла из 15 здоровых субъектов-мужчин, в возрасте от 26 до 54. Когорту 2 разделяли на три подгруппы, где первой подгруппе (n = 5) вводили инъекции композиции SAIB/BA/бупивакаин (содержащей 638 мг бупивакаина) общим объемом 5,0 мл, введенной как две смещаемые подкожные инъекции вдоль каждой стороны хирургической раны (0,5 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) с 10 мл солевого раствора, инфильтрованного в разрезанную рану (включая субфасциальную) перед закрытием раны. Второй подгруппе (n = 5) вводили инъекции композиции SAIB/BA/бупивакаин (содержащей 638 мг бупивакаина) общим объемом 5 мл, введенные как две смещаемые подкожные инъекции вдоль каждой стороны хирургической раны (0,5 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) с 10 мл Marcain ® (0,5% бупивакаин-HCl) , инфильтрованного в разрезанную рану (включая субфасциальную) перед закрытием раны для получения всего 68 8 мг бупивакаина, введенного каждому пациенту. Третьей подгруппе (n= 5) вводили инъекции композиции Marcain ® (0,5% бупивакаин-HCl) общим объемом 5 мл, введенные как две смещаемые подкожные инъекции вдоль каждой стороны хирургической раны (0,5 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) вместе с 10 мл Marcain ®, инфильтрованного в разрезанную рану (включая субфасциальную) перед закрытием раны для получения всего 75 мг бупивакаина, введенного каждому пациенту.

Анестетическое/аналгетическое действие оценивали с использованием тестов времени до первого дополнительного аналгетического лекарственного средства, показателей боли в области разреза "в покое" и общего употребления дополнительного аналгетического лекарственного средства (в течение 4 суток). Концентрацию бупивакаина в плазме измеряли периодически в течение курса исследования, в частности, в течение первых 24 ч для оценки амплитуды раннего высвобождения бупивакаина из композиции SAIB с контролируемым высвобождением.

Результаты теста времени до первого дополнительного аналгетического лекарственного средства и теста общего употребления дополнительного аналгетического лекарственного средства (в течение 4 суток) для всех трех подгрупп когорты 2 приведены ниже в табл. 3.

Таблица 3. Среднее время до первого дополнительного аналгетического лекарственного средства и общего употребления дополнительного аналгетического лекарственного средства (в течение 4 дней)

(* Три пациента в подгруппе 1 и два пациента в подгруппе 2 не получали дополнительных доз аналгетика в течение всего периода 4 суток.)

Композиция SAIB/BA/бупивакаин снова была хорошо переносимой (подгруппа пациентов 1 и 2), где инъекции не приводили к какому-либо заметному покраснению, отеку, зуду, изменению окраски или любому другому неблагоприятному симптому в участке инъекции, или любой нежелательной реакции ткани в процессе исследования. Кроме того, оценкой фармакокинетики бупивакаина показали пролонгированное высвобождение активного бупивакаина из носителя SAIB, высвобождающего активный бупивакаин в течение периода 4 суток. Фармакокинетические результаты представлены на фигурах 3 и 4. Как можно видеть, композиция SAIB/BA/бупивакаин быстро высвобождала активный бупивакаин (в течение приблизительно 1 ч от введения) без начального выброса, и демонстрировала, по существу, постоянное высвобождение с установившимся режимом в течение по меньшей мере первых 3 суток лечения.

Фармакодинамика для всех трех подгрупп когорты 2 приведена ниже в табл. 4.

Таблица 4. Фармакодинамика для когорты 2

Как можно видеть из результатов исследования когорты 2, настоящие композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают эффективное местное анестетическое действие в течение периода по меньшей мере 4 суток после операции, значительно уменьшая необходимость дополнительных аналгетических лекарственных средств. Фактически, 50% пациентов, получающих композиции SAIB/BA/ бупивакаин по настоящему изобретению (5 из 10 пациентов в подгруппах 1 и 2), не требовали дополнительных обезболивающих лекарственных средств в течение всего периода 4 суток. Те пациенты в подгруппах 1 и 2, которым требовались дополнительные аналгетические лекарственные средства, все еще были способны ожидать первых дополнительных обезболивающих лекарственных средств в течение приблизительно 2-3 суток, что указывает на эффективное местное анестетическое действие в течение периода по меньшей мере 2 суток после операции. Кроме того, количества доз дополнительных аналгетических лекарственных средств в подгруппах 1 и 2 были существенно уменьшены по сравнению с контрольными пациентами (подгруппа 3), кому требовалось в среднем 11 доз в течение 4 суток тестового периода по сравнению с 2,4-2,6 дозами в течение того же периода.

Более того, обзор фармакокинетических данных для когорты 2 позволяет предполагать, что эффективную подкожную дозу 638-688 мг бупивакаина можно воспроизводимо вводить с использованием композиций с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению для обеспечения эффективной устойчивой концентрации бупивакаина в плазме приблизительно 300 нг/мл.

Результаты теста показателей боли в области разреза "в покое" для всех трех подгрупп когорты 2 представлены на фигуре 5. Данные подгруппы 3 представлены на верхней кривой ( Δ), данные подгруппы 2 представлены на средней кривой ( □), и данные подгруппы 1 представлены на нижней кривой ( ♢). Для удобства среднее время до первого дополнительного аналгетика показано на каждой кривой. Интенсивность боли в области разреза записывали с использованием 0-100 мм визуальной аналоговой шкалы (VAS) с показателями в диапазоне от 0 (отсутствие боли) до 100 (наихудшая вообразимая боль). Каждый показатель VAS записывали в виде отдельной вертикальной линии на шкале. Тест проводили следующим образом. На сутки операции (сутки 0) показатели боли в области разреза сначала записывали через 60 мин после введения тестируемой композиции (как обсуждалось выше, подгруппе 1 вводили SAIB/BA/бупивакаин и солевой раствор; подгруппе 2 вводили SAIB/BA/бупивакаин и Marcain ®; и подгруппе 3 вводили Marcain ® и Marcain ®) . В дальнейшем показатели боли в области разреза записывали каждые 30 мин до оцениваемой временной точки 4 ч, а затем каждый час до оцениваемой временной точки 8 ч, и, наконец, в оцениваемой временной точке 12 ч. В последующие сутки от 1 до 3 показатели боли в области разреза записывали утром, исходя из времени, когда вводили тестируемую композицию на сутки 0. Эти последующие измерения проводили с 4-часовыми интервалами в течение 12-часового периода оценки (4 измерения). Время применения любых сопутствующих (дополнительных) лекарственных средств также отмечали в течение этой 4-суточной оценки.

Как можно видеть из обзора результатов теста показателей боли, в области разреза, показанного на фигуре 5, обе подгруппы, которым вводили тестируемые композиции SAIB/BA/бупивакаин (подгруппы 1 и 2), показали меньшие средние показатели VAS в любое время во время теста по сравнению с группой, которой вводили тестируемую композицию Marcain ® (подгруппа 3). Эти результаты показывают, что композиции по настоящему изобретению обеспечивают длительную местную анестезию в участке разрезанной раны продолжительностью по меньшей мере приблизительно 36-48 ч после введения субъекту.

Пациенты когорты 3 будут разделены на 2 подгруппы лечения. Первой подгруппе будут вводить инъекции композиции SAIB/BA/бупивакаин (содержащей 958 мг бупивакаина) общим объемом 7,5 мл, введенные как две смещаемые подкожные инъекции вдоль каждой стороны хирургической раны (0,75 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) вместе с 10 мл Marcain ® (0,5% бупивакаин-HCl), инфильтрованного в разрезанную рану (включая субфасциальную), перед закрытием раны для получения всего 1,008 мг бупивакаина, введенного каждому пациенту. Второй подгруппе будут вводить инъекции композиции Marcain ® (0,5% бупивакаин-HCl) общим объемом 7,5 мл, введенные как две смещаемые подкожные инъекции вдоль каждой стороны хирургической раны (0,75 мл/см вдоль предполагаемых 5 см общей длины разрезанной раны) вместе с 10 мл Marcain ®, инфильтрованных в разрезанную рану (включая субфасциальную) перед закрытием раны для получения всего 87,5 мг бупивакаина, введенного каждому пациенту.

Анестетическое/аналгетическое действие оценивали с использованием тестов времени до первого дополнительного аналгетического лекарственного средства и общего употребления дополнительного аналгетического лекарственного средства (в течение 4 суток). Концентрацию бупивакаина в плазме измеряли периодически в течение курса исследования, в частности, в течение первых 24 ч для оценки амплитуды раннего высвобождения бупивакаина из композиции SAIB с контролируемым высвобождением. Ожидают, что более высокая доза композиции SAIB/BA/бупивакаин с контролируемым высвобождением, полученной по настоящему изобретению, будет обеспечивать такие же или даже более высокие результаты эффективности по сравнению с результатами когорты 2 тестируемых субъектов.

Понятно, что настоящее изобретение, описанное таким образом, его варианты и модификации, как будет очевидно специалистам в данной области, будет входить в объем прилагаемой формулы изобретения.