Изобретение относится к способу стабилизации твердой фармацевтической формы для введения, которая включает по меньшей мере один вид микроорганизмов, и к набору, включающему упаковку и твердую фармацевтическую форму для введения, которая включает по меньшей мере один вид микроорганизмов.

[0001] Способ стабилизации твердой фармацевтической формы для введения, которая включает по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, отличающийся тем, что твердую фармацевтическую форму для введения помещают в упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен по меньшей мере один каналообразователь вместе по меньшей мере с одним сушильным агентом по меньшей мере на части поверхности.

[0002] Способ по п.1, отличающийся тем, что твердая фармацевтическая форма для введения представляет собой таблетку, драже, капсулу, гранулированный продукт, суппозиторий, пеллету или порошок.

[0003] Способ по п.1 и/или 2, отличающийся тем, что присутствующая культура микроорганизмов представляет собой пробиотические микроорганизмы.

[0004] Способ по п.3, отличающийся тем, что пробиотические микроорганизмы представляют собой лактобациллы, бифидобактерии или стрептококки, предпочтительно Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bifidum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus crispatus, Bifidobakterium longum, Bifidobakterium bifidum, Bifidobakterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium brevis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus и/или Lactococcus lactis.

[0005] Способ по п.1, отличающийся тем, что упаковка включает сушильный агент, который связывает влагу путем физической адсорбции.

[0006] Способ по п.5, отличающийся тем, что сушильный агент представляет собой молекулярное сито или силикагель.

[0007] Набор, включающий упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен по меньшей мере один каналообразователь вместе по меньшей мере с одним сушильным агентом по меньшей мере на части поверхности, и твердую фармацевтическую форму для введения, включающую по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, которая представляет собой таблетку, драже, капсулу, гранулированный продукт, суппозиторий, пеллету или порошок.

[0008] Набор по п.7, отличающийся тем, что упаковка включает сушильный агент, который связывает влагу путем физической адсорбции.

[0009] Набор по п.8, отличающийся тем, что сушильный агент представляет собой молекулярное сито или силикагель.

[0010] Набор по п.7, отличающийся тем, что присутствующая в упаковке твердая фармацевтическая форма для введения предназначена для перорального введения.

[0011] Набор по п.7 и/или 10, отличающийся тем, что присутствующая в упаковке твердая фармацевтическая форма для введения включает от 103 до 1012, предпочтительно от 105 до 1011 и особенно предпочтительно от 107 до 1010 микроорганизмов.

[0012] Набор по одному или нескольким из пп.7-9, отличающийся тем, что присутствующая в упаковке фармацевтическая форма для введения включает дополнительные пригодные питательные добавки, предпочтительно витамины, минеральные вещества, микроэлементы, пищевые волокна, ферменты, экстракты из растений, белки, углеводороды и/или жиры.

Изобретение относится к способу стабилизации твердых фармацевтических форм для введения, которые включают по меньшей мере один вид микроорганизмов, и к набору, включающему упаковку и твердую фармацевтическую форму для введения, которая включает по меньшей мере один вид микроорганизмов.

Микроорганизмы часто присутствуют в твердых фармацевтических формах, где последние могут вводиться перорально, вагинально или анально. Таким образом, например, пробиотические микроорганизмы используются в лекарственных средствах, вводимых перорально для улучшения или устранения симптомов, вызываемых нарушенной или поврежденной кишечной флорой. Дополнительными примерами являются вагинальные суппозитории, включающие культуры микроорганизмов, например штамм Lactobacillus acidophilus, которые применяются для стабилизации влагалищной флоры и приводят к снижению частоты повторения инфекций мочевыводящих путей (Reid G. et al.: Influence of three day antimicrobial therapy of lactobacillus vaginal suppositories on recurrence of urinary tract infections, Clin. Ther. 1992; 14: 11-6).

Для сохранения эффективности препаратов необходимо, чтобы микроорганизмы, находящиеся в них, были живыми во время введения и чтобы они были способными к репродуцированию. В связи с этим целью является сохранение по мере возможности активности присутствующих микроорганизмов во время приготовления фармацевтических форм для введения, включающих микроорганизмы, и во время последующего их хранения.

Способы приготовления и хранения лекарственных средств, включающих микроорганизмы, известны из уровня техники. Так, например, ЕР 0131114 А1 описывает препарат Lactobacillus, получаемый путем нанесения суспензии бактерий на порошкообразное или гранулированное вещество-носитель и последующей сушки. После приготовления препарат вносят в упаковку, содержащую бескислородную защитную газовую атмосферу для того, чтобы сохранить активность микроорганизмов, находящихся в ней при хранении.

DE 19819475 описывает способ сушки культур микроорганизмов, который заявлен, как увеличивающий стабильность при хранении. При этом целью является достижение значения активности воды (a _w ) в высушиваемом веществе менее чем 0,15. Чтобы достичь этой целевой величины, для сушки вещества требуется применение сушки в псевдоожиженном слое и/или добавление вспомогательных средств, которые имеют значение a _w ≤0,01.

Известные из уровня техники способа повышения стабильности при хранении являются неудовлетворительными ввиду по меньшей мере одной из следующих причин:

1) способы являются технически очень сложными;

2) требуемая водная активность вспомогательных средств является чрезмерно высокой;

3) стабильность форм для введения при хранении является чрезмерно низкой;

4) с коммерческой точки зрения способы являются чрезмерно дорогостоящими;

5) способы вызывают тепловое повреждение культур микроорганизмов и/или вспомогательных средств и активных соединений.

Цель настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить способ, который не имеет описанных недостатков уровня техники. В частности, способ должен быть простым и недорогим в осуществлении, допускать применение вспомогательных средств, имеющих любую водную активность, не приводить к термическому стрессу микроорганизмов и включающих их форм для введения и приводить в результате к сохранению активности микроорганизмов, по существу, на протяжении всего срока хранения лекарственного средства, т.е. до момента его приема пациентом.

Неожиданно установлено, что указанная цель достигается путем внесения твердой формы для введения, включающей микроорганизмы, приготовленной в соответствии с уровнем техники, в упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен абсорбент и по меньшей мере один каналообразователь на по меньшей мере части поверхности. Настоящее изобретение поэтому относится к способу стабилизации твердой фармацевтической формы для введения, включающей по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, который отличается тем, что твердую фармацевтическую форму для введения вносят в упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен абсорбент и по меньшей мере один каналообразователь на по меньшей мере части поверхности. После внесения твердой фармацевтической формы для введения в упаковку последнюю герметизируют, например, с помощью крышки. Под внутренней(ими) стенкой(ами) подразумевается обращенная внутрь поверхность стенки(ок) упаковки, т.е. поверхность(и) упаковки, которая (которые) находится в контакте с твердой фармацевтической формой для введения, находящейся в ней.

Способ согласно изобретению может использоваться в случае всех твердых фармацевтических форм для введения, которые находятся в твердом физическом состоянии при комнатной температуре и предназначены, например, для перорального, анального или вагинального введения. Охватываются все твердые фармацевтические формы для введения, которые предназначены для непосредственного введения после извлечения из упаковки, такие как, например, таблетки, драже, твердые капсулы, гранулы, пеллеты, порошки, суппозитории, и те, которые необходимо переводить в форму для введения перед введением, такие как, например, сухие соки, например в виде порошков, которые необходимо переводить в раствор перед введением. Предпочтительной фармацевтической формой для введения являются таблетки, драже, твердые капсулы, гранулированные продукты, суппозитории, пеллеты или порошки. Твердые капсулы, имеющие оболочки без дополнительного пластификатора, могут быть разделены в верхней и нижней части и состоять, например, из желатина или крахмала.

Под фармацевтической формой для введения подразумевается термин, означающий различные специальные формы, известные в качестве таковых для введения лекарственных средств человеку или животным. Выражение "фармацевтические формы для введения", таким образом, является независимым от частного правового статуса и никоим образом не ограничено лекарственными средствами, ингредиенты которых могут находиться в разнообразных препаратах, например лекарственных средствах, пищевых добавках и/или функциональных ингредиентах. Примерами фармацевтических форм для введения в контексте настоящего изобретения могут являться лекарственные средства и пищевые добавки.

Микроорганизмами, которые могут присутствовать в фармацевтической форме, являются все микроорганизмы, которые либо обычно сами встречаются в организме здорового человека или животного, либо проявляют действие, способствующее укреплению здоровья, на здоровый, ослабленный или больной организм человека или животного. Микроорганизмами, которые могут присутствовать в фармацевтической форме, являются, например, бактерии, грибки и/или дрожжевые грибки.

Предпочтительными микроорганизмами являются живые дрожжевые грибки, такие как, например, Saccharomyces boulardii, и/или бактерии, особенно предпочтительно бактерии, чрезвычайно предпочтительно пробиотические бактерии, такие как, например, лактобациллы, бифидобактерии и/или стрептококки. Особенное предпочтение отдают при этом видам Lactobacillus casei, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus bifidum, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus crispatus, Bifidobakterium longum, Bifidobakterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium brevis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus и/или Lactococcus lactis.

Пригодной упаковкой являются полимерные емкости. Абсорбенты и каналообразователи могут присутствовать вместе либо непосредственно во внутренней(их) стенке(ах) полимера, формирующего емкость, или могут быть нанесены в качестве слоя на внутреннюю(ие) стенку(и) полимерной емкости. Абсорбенты и каналообразователи могут также быть включены во вкладку, вводимую в упаковку в виде вставки, для покрытия по меньшей мере части внутренних стенок упаковки.

В контексте настоящего изобретения емкости представляют собой как емкости с одноразовой дозой, такие как, например, блистерные упаковки, так и упаковки лекарственных средств для многократного использования, такие как, например, емкости с навинчивающейся крышкой или тубы для таблеток.

Полимерами, которые можно использовать в смеси с абсорбентами и каналообразователями, являются, в частности, термопласты, такие как, например, полиолефины, такие как полиэтилен и/или полипропилены, полиизопрены, полибутадиены, полибутены, полисилоксаны, полиамиды, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и метакрилата, полистиролы, полиэфиры, полиангидриды, полиакрилонитрилы, полисульфонаты, полиэфирные амиды, полиакриловые эфиры, сополимеры пропилена-малеинового ангидрида, сополимеры этилена-малеинового ангидрида, сополимеры этилена-уретана, сополимеры этилена-этилвиниловых спиртов, полиэтилен-нейлон и/или полиуретаны. Стенки, оснащенные на внутренней поверхности абсорбентами и каналообразователями, имеют в перерасчете на общую массу смеси полимера, каналообразователей и абсорбентов содержание полимера 10-90 мас.%.

Присутствующие абсорбенты могут представлять собой сушильные агенты любого типа, т.е. вещества, связующие влагу. Имеют значение три группы сушильных агентов.

Первая группа включает химические вещества, которые с водой образуют гидраты. Примерами химических веществ этого типа являются безводные соли, которые имеют склонность к абсорбции воды или влаги и образуют в процессе устойчивые гидраты. Влага связывается, ее выделение предотвращается путем химического взаимодействия.

Вторая группа сушильных агентов включает вещества, которые являются химически активными. Вещества вступают в реакцию с водой или влагой, образуя новые вещества. Эти новые вещества обычно стабильны при низких температурах, и обратное протекание реакции возможно только при приложении большого количества энергии. Сушильные агенты этого типа используются главным образом для сушки растворителей и в качестве абсорбирующего воду материала в полимерах, которые сами должны находиться в состоянии с пониженной влажностью.

Третья группа сушильных агентов связывает влагу путем физической адсорбции. Сушильный агент включает частицы, имеющие тонкие капилляры, в которые втягивается влага. Размер пор капилляров и их плотность в сушильном агенте определяет абсорбционные свойства последнего. Примерами сушильных агентов этого типа являются молекулярные сита, силикагели, определенного вида синтетические полимеры, такие как, например, используемые в памперсах для младенцев, и крахмалы. Предпочтительно в упаковке используют сушильные агенты из третьей группы, так как они, по существу, инертны и нерастворимы в воде. При этом молекулярные сита, которые имеют размер пор от 3 до 15 ангстрем, и/или силикагели, которые имеют размер пор 24 ангстрем, являются особенно предпочтительными.

Имеющими значение для настоящего изобретения каналообразователями являются гидрофильные вещества, такие как, например, полигликоли, этилвиниловые спирты, глицерин, поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, винилпирролидон, N-метилпирролидон, полисахариды, сахариды и/или сахароспирты. Предпочтительными полигликолями являются полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль. Пригодными для использования сахаридами являются, например, глюкоза, манноза, галактоза и/или фруктоза. Пригодными сахароспиртами являются, например, маннит, сорбит, гексит, дульцит, ксилит, рибит и/или эритрол. Под полисахаридами подразумеваются, например, декстрины и/или гидролизованный крахмал.

Во внутренних стенках, оснащенных абсорбентами и каналообразователями, каналообразователи могут составлять 10-40 мас.% в перерасчете на общую массу смеси полимера, каналообразователей и абсорбентов.

Абсорбенты и каналообразователи включены во внутреннюю(ие) стенку(и) емкости на части участка или на всей поверхности. Под выражением "на части участка" подразумевается, что по меньшей мере часть полной поверхности емкости, формирующей внутреннюю(ие) стенку(и), содержит абсорбенты и каналообразователи. Под выражением "на всей поверхности" подразумевается, что вся площадь емкости, формирующая внутренние стенки, содержит абсорбенты и каналообразователи. В соответствии с предпочтительным вариантом абсорбенты и каналообразователи составляют по меньшей мере 10%, предпочтительно по меньшей мере 50%, особенно предпочтительно по меньшей мере 90% внутренних стенок в перерасчете на всю внутреннюю площадь емкости.

Полимеры, которые включают абсорбенты и каналообразователи, и емкости, изготовленные из них, которые можно использовать в качестве упаковки для осуществлении способа в соответствии с изобретением, известны из уровня техники и описаны, например, в заявках WO 97/32663 А1, ЕР 1000873 А2 и WO 03/086900 А1, ЕР 1421991 A1, WO 00/76879 А1. Упаковка, которую можно использовать при осуществлении способа в соответствии с настоящим изобретением, доступна для приобретения и предлагается, например, фирмой Capitol Specialty Plastics Inc., 2039 McMillan Street Auburn, Alabama, USA под торговым наименованием Activ-Vial или фирмой S üd Chemie, Ostenrieder Str. 15, 85368 Moosburg, Germany под торговым наименованием 2 АР Multipolymer.

Способ в соответствии с изобретением дает возможность без значительных затрат получить стабильные, твердые фармацевтические формы для введения, включающие по меньшей мере одну культуру микроорганизмов. Их можно приготовить, например, используя недорогие сырьевые материалы, которые не могут использоваться в качестве исходного материала в соответствии с уровнем техники вследствие их высоких значений водной активности или необходимости проведения дополнительных стадий сушки до и/или после превращения в фармацевтическую форму для введения.

Неожиданно установлено, что способ в соответствии с изобретением также дает возможность получить отвечающие требованиям рынка продукты, включающие твердые фармацевтические формы для введения, включающие, в свою очередь, по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, которые до настоящего времени согласно уровню техники были непригодными для продажи, так как имели недостаточную стабильность при хранении. После перенесения фармацевтической формы для введения в упаковку вода из фармацевтической формы для введения удаляется непрерывно и в течение продолжительного времени благодаря абсорбенту, присутствующему во внутренней(их) стенке(ах) упаковки. Удаление воды имеет место на большой поверхности и при мягких условиях и, таким образом, приводит к стабилизации твердой фармацевтической формы для введения во время ее хранения.

Достичь уровня стабилизации твердой фармацевтической формы для введения, включающей по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, подобного уровню, которого можно достичь посредством способа в соответствии с изобретением, нелегко даже путем поведения сушки после приготовления, так как длительная сушка при сравнительно мягких условиях на практике нецелесообразна ввиду значительных временных затрат и высокой стоимости процесса, а сушка при повышенной температуре приводит к порче фармацевтической формы для введения, в частности культур микроорганизмов, присутствующих в ней.

Стабилизирующее действие способа в соответствии с изобретением основано на влиянии упаковки на твердую фармацевтическую форму для введения, которая может быть, таким образом, обеспечена в стабильной при хранении форме. Достижение стабилизирующего действия в соответствии с изобретением, таким образом, требует нахождения твердой фармацевтической формы для введения в упаковке, т.е. форма для введения и упаковка находятся вместе в виде набора.

Изобретение поэтому также относится к набору, включающему упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен по меньшей мере один каналообразователь вместе по меньшей мере с одним абсорбентом по меньшей мере на части поверхности, и твердую фармацевтическую форму для введения, включающую по меньшей мере одну культуру микроорганизмов, как описано в изобретении.

Набор может содержать любую твердую фармацевтическую форму для введения, включающую по меньшей мере одну культуру микроорганизмов. В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения в качестве твердой фармацевтической формы для введения набор содержит твердую фармацевтическую форму для введения, предназначенную для перорального введения, в частности таблетки, драже, твердые капсулы, гранулированный продукт, суппозитории или порошок. Фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе, может включать микроорганизмы в любом количестве, которое необходимо для соответствующего назначения. Твердая фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе, предпочтительно включает от 10 ³ до 10 ¹² , особенно предпочтительно от 10 ⁵ до 10 ¹¹ и чрезвычайно предпочтительно от 10 ⁷ до 10 ¹⁰ пробиотических микроорганизмов.

После перорального введения пробиотические микроорганизмы в значительной степени дезактивируются во время прохождения через желудок до того, как их содействующее укреплению здоровья действие может быть достигнуто в кишечнике человека или животного. Поэтому для обеспечения в достаточной мере высокой активности пробиотических микроорганизмов в кишечнике человека и животного, присутствующие в наборе твердые пероральные фармацевтические формы для введения желательно оснащать покрытием, которое защищало бы микроорганизмы от дезактивизации во время прохождения через желудок, но в то же время растворялось бы в кишечнике с целью высвобождения микроорганизмов. Пригодными покрытиями являются все системы, предпочтительно рН-управляемые системы, такие как, например, устойчивые к действию желудочного сока покрытия, т.е. покрытия, изготовленные из материалов, которые нерастворимы в кислом желудочном соке и растворимы в (более щелочном) кишечнике, или распадающиеся со временем покрытия, т.е. покрытия, которые растворяются через предопределенный период после перорального введения человеку или животному, независимо от значения рН соответствующей окружающей среды, причем этот период является таким, что он соответствует продолжительности прохождения формы для введения от момента приема препарата внутрь до поступления его в целевое место кишечника. Альтернативно, микроорганизмы сами, вместо целой твердой фармацевтической формы для введения, могут также быть оснащены защитным покрытием.

В соответствии со следующим предпочтительным вариантом твердая фармацевтическая форма для введения, которая присутствует в наборе, в частности, если она предназначена для перорального введения, дополнительно к пробиотическим микроорганизмам включает пригодные питательные добавки. Пригодными питательными добавками, которые могут присутствовать в форме, являются предпочтительно витамины, минеральные вещества, микроэлементы, пищевые волокна, ферменты, экстракты из растений, белки, углеводороды и/или жиры. Если форма для перорального введения включает пригодные питательные добавки, усвоение которых происходит уже в желудке, такие как, например, белки, важно, чтобы эти пригодные питательные добавки были, по меньшей мере, не полностью защищены покрытием.

Пероральные фармацевтические формы для введения, которые включают пробиотические микроорганизмы и дополнительные пригодные питательные добавки, известны из заявки ЕР 931543 А1. В указанном документе отмечено, что препараты, которые включают пробиотические микроорганизмы вместе с пригодными питательными добавками, являются нестабильными. Для того чтобы все-таки предложить форму для перорального введения, включающую пробиотические микроорганизмы и пригодные питательные добавки, предложено пробиотические микроорганизмы и пригодные питательные добавки распределять на слоях многослойной таблетки, разделенных друг от друга. Для того чтобы достичь хорошей стабильности, слой, включающий микроорганизмы, должен иметь очень низкое водосодержание, что достигается путем очень тщательной сушки культур микроорганизмов и материала носителя перед их смешением. Однако необходимость сушки микроорганизмов и материала носителя и приготовление формы в виде многослойной таблетки является сложным с взгляда на требуемое оборудование и отнимает много времени и в целом приводит к высоким производственным затратам.

Неожиданно обнаружено, что твердую фармацевтическую форму для введения, включающую по меньшей мере одну культуру микроорганизмов и пригодные питательные добавки, можно представить в стабильной при хранении форме без предварительной сушки микроорганизмов и материала носителя и/или без расположения микроорганизмов и пригодных питательных добавок в слоях, которые в каждом случае разделены друг от друга, путем внесения твердой фармацевтической формы для введения, включающей микроорганизмы и пригодные питательные добавки, в упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен по меньшей мере один каналообразователь вместе по меньшей мере с одним абсорбентом по меньшей мере на части поверхности, с получением набора, включающего вышеуказанную упаковку и твердую фармацевтическую форму для введения, включающую микроорганизмы. Изобретение поэтому также относится к набору, включающему упаковку, во внутреннюю(ие) стенку(и) которой включен по меньшей мере один каналообразователь вместе по меньшей мере с одним абсорбентом по меньшей мере на части поверхности, и твердую фармацевтическую форму для введения, включающую по меньшей мере одну культуру микроорганизмов и по меньшей мере одну пригодную питательную добавку. Пригодная питательная(ые) добавка(и) и микроорганизмы могут преимущественно находится в фармацевтической форме для введения, присутствующей в наборе, в виде смеси друг с другом, что не приводит в результате к нестабильности продукта. Ограничения, описанные в уровне техники, относительно препаратов, имеющих слоистую структуру, в частности относительно многослойной таблетки, не имеют места.

Витаминами, которые предпочтительно находятся в твердой фармацевтической форме для введения, присутствующей в наборе в соответствии с изобретением, являются витамин А ( β-каротин), каротиноиды, витамин D, витамин С, витамин Е, витамины группы В и/или витамин K и их родственные соединения, имеющие сравнимую активность. Предпочтительно присутствующими витаминами группы В являются фолиевая кислота, тетрагидрофолиевая кислота и/или их производные, в частности (6S)-тетрагидрофолиевая кислота, 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, 5-формил-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота, 10-формил-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метилен-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота, 5,10-метенил-(6R)-тетрагидрофолиевая кислота и/или 5-формимино-(6S)-тетрагидрофолиевая кислота. Количество витаминов, как правило, зависит от рекомендованного минимума необходимых доз конкретного витамина, хотя также может и превышать его в среднем на 50-300%. Предпочтительное количество витамина С составляет 50-300 мг, витамина Е - 10-50 мг, витамина А - ≤1,5 мг и витаминов группы В - от 10 мкг до 20 мг.

Минеральными веществами, которые предпочтительно находятся в твердой фармацевтической форме для введения, присутствующей в наборе в соответствии с изобретением, являются неорганические или органические соли натрия, калия, кальция, магния, цинка и/или железа, которые пригодны для потребления и находятся предпочтительно в виде карбонатов, бикарбонатов, фосфатов, бифосфатов, сульфатов, бисульфатов, хлоридов, фторидов, цитратов и/или лактатов. Доля минеральных веществ в перерасчете на общую массу твердой фармацевтической формы для введения составляет предпочтительно от 20 до 40 мас.%. Твердая форма для введения в качестве микроэлементов предпочтительно включает кремний, хром, марганец, йод, молибден и/или селен.

Пищевыми волокнами, находящимися в твердой фармацевтической форме для введения, присутствующей в наборе в соответствии с изобретением, являются предпочтительно соевые отруби, кукурузные отруби, пшеничные отруби и/или цельное зерно, особенно предпочтительно соевые отруби. Доля пищевых волокон в перерасчете на общую массу твердой фармацевтической формы для введения составляет предпочтительно от 2 до 50 мас.%.

Предпочтительными ферментами или коферментами являются липазы, и/или протеазы, или кофермент Q, супероксиддисмутаза и/или глутатионпероксидаза, способствующие желудочной и/или кишечной деятельности и/или обмену веществ. Они могут быть введены, по сути, в известном количестве и форме.

Твердая фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе в соответствии с изобретением, может включать дополнительные пребиотические вещества, предпочтительно олигофруктозу и/или другие олигосахара.

Предпочтительными экстрактами из растений являются сухие экстракты, в частности, включающие биофлавоноиды, полифенолы, фитоэстрогены и/или сапонины, такие как, например, экстракты эхинацеи.

Твердая фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе в соответствии с изобретением, предпочтительно включает в качестве белков соевый белок и/или молочный белок и/или в качестве жиров - жиры, которые включают полиненасыщенные жирные кислоты.

Твердая фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе в соответствии с изобретением, может дополнительно в зависимости от варианта осуществления изобретения включать вспомогательные средства и добавки. Выбор вспомогательных средств и/или добавок также зависит от правил производства пищевых продуктов страны, в которой применяется присутствующая в наборе твердая фармацевтическая форма для введения. Применяемыми вспомогательными средствами и/или добавками, например, для препаратов в виде таблеток, многослойных таблеток, драже, твердых капсул, гранул, пеллет и/или порошков являются крахмал (например, кукурузный крахмал), тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сильно диспергированный диоксид кремния, поливинилпирролидон и/или целлюлозный порошок. Дополнительными компонентами, которые могут присутствовать в качестве связующих веществ и/или антиадгезионных агентов, являются углеводороды, такие как, например, маннит, сорбит, ксилит, глюкоза, сахароза, фруктоза, мальтоза, декстроза, мальтодекстрин, и/или каолин, и/или производные целлюлозы, такие как, например, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, и/или карбонат кальция, стеарат кальция, стеарат магния и/или глицеринстеарат. Кроме того, твердая фармацевтическая форма для введения, присутствующая в наборе, может также включать красители, вкусовые вещества и/или душистые вещества, а также смазочные вещества, антиоксиданты и/или стабилизаторы. Содержание этих основных веществ зависит, с одной стороны, от целевого содержания пробиотических микроорганизмов, витаминов, ферментов, пищевых волокон и т.д. и, с другой стороны, от критериев, которые определяют механические/физические свойства формы для перорального введения, таких как, например, твердость, прессуемость, размер, цвет и/или форма.

Форму для перорального введения в соответствии с изобретением можно приготовить с помощью различных способов, известных специалисту в данной области техники. Такие способы известны, например, из Н. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, "Pharmazeutische Technologie" [Фармацевтическая технология], Stuttgart, 1978 или из K.H. Bauer, K.H. Fr ömming, С. F ührer, "Pharmazeutische Technologie" [Фармацевтическая технология], Stuttgart, 1986. Они, таким образом, включены путем ссылки и являются соответственно частью описания.

Примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

Пример 1.

3-слойная таблетка, аналогичная описанной в ЕР 931543 А1, включающая пробиотические бактерии.

Приготовление.

Смеси 3 мас.% бактериального препарата (включающего Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum), 10,5 мас.% инулина, 8,6 мас.% фосфата кальция, 5,7 мас.% целлюлозы, 2,3 мас.% вспомогательных средств (агентов, вызывающих дезинтеграцию, антиадгезионных агентов) (1-й слой), минеральных веществ, микроэлементов, красителей, агентов, вызывающих дезинтеграцию, антиадгезионных агентов, целлюлозы (2-й слой) и витаминов, микроэлементов, агентов, вызывающих дезинтеграцию, антиадгезионных агентов и целлюлозы (3-й слой) (процентные данные в каждом случае в перерасчете на суммарную массу таблетки) прессуют последовательно в таблеточном прессе для 3-слойных таблеток (ротационная машина) от Е. Hata, получая продолговатую 3-слойную таблетку, имеющую размеры 18 мм ×8 мм. Полученные таблетки затем оснащают пленочным покрытием (из водного раствора, включающего гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и антиадгезионный агент), покрытие составляло 5 мас.% в перерасчете на массу ядра, что соответствует плотности покрытия 11 мг/см ² поверхности таблетки. Получают покрытые 3-слойные таблетки, каждая весом 1050 мг.

Хранение и испытание.

Стабильность таблеток с пленочным покрытием испытывают путем установления срока пригодности. С этой целью таблетки с пленочным покрытием либо вносят в упаковку, во внутреннюю стенку которой включен каналообразователь вместе с абсорбентом (упаковка А), либо в полипропиленовую емкость с навинчивающейся крышкой (упаковка В) и хранят при 40 °С и относительной влажности 75%. Через заранее установленное время таблетки вынимают и количество присутствующих микроорганизмов в каждом случае определяют при помощи чашечного метода Коха путем подсчета. Результаты показаны в табл. 1 (среднее трех проб).

Таблица 1

Пример 2.

Таблетка, включающая бактерии, витамины и минеральные вещества.

Приготовление.

Смесь 50 мас.% сорбита, 7,7 мас.% витаминной смеси, 24 мас.% минеральных веществ, 3 мас.% бактериального препарата (включающего Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum), 6 мас.% антиадгезионных агентов, 4,5 мас.% красителей, 2,3 мас.% подкислителей, 2,2 мас.% душистых веществ и 0,06 мас.% заменителей сахара прессуют в эксцентриковом прессе Fette E1, получая незначительно искривленную, круглую таблетку, имеющую вес 1000 мг и диаметр 15 мм.

Испытание на сохраняемость и испытание на стабильность проводят аналогично примеру 1. Упаковка В в этом примере представляет собой полипропиленовую емкость с навинчивающейся крышкой и влагопоглотительной капсулой. Результаты показаны в табл. 2.

Таблица 2

Пример 3.

Гранулы, включающие бактериальный препарат.

Бактериальный препарат гранулировали с водным раствором желатина в грануляторе Glatt GPCG 3 (сопло 0,5 мм) при температуре входящего воздуха 65 °С, температуре выходящего воздуха около 45 °С и норме расхода раствора 12 г/мин.

Пример 4.

Твердая желатиновая капсула, включающая бактериальный препарат.

Смесь 98% бактериального препарата, 1% аскорбиновой кислоты, 1% инулина вводили в твердые желатиновые капсулы (0 размера).

Пример 5.

Твердая желатиновая капсула, включающая бактериальный препарат.

Смесь, включающая, по меньшей мере, бактериальный препарат (включающий Lactobacillus casei, Lactococcus lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum), вводили в твердые желатиновые капсулы (0 размера).

Испытание на сохраняемость и испытание на стабильность проводят аналогично примеру 1. Упаковка В в этом примере представляет собой органический полимер/алюминиевую блистерную упаковку. Результаты показаны в табл. 3.

Таблица 3

Пример 6.

Твердая желатиновая капсула, включающая бактериальный препарат.

Смесь бактериального препарата (включающего Lactobacillus GG), микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния вводили в твердые желатиновые капсулы (0 размера).

Испытание на сохраняемость и испытание на стабильность проводили аналогично примеру 1. Результаты показаны в табл. 4.

Таблица 4

Пример 7.

Порошок, включающий бактериальный препарат.

Упакованный порошок включает бактериальный препарат (включающий Lactobacillus GG), мальтодекстрин, сорбит и сахарозу.

Испытание на сохраняемость и испытание на стабильность проводят аналогично примеру 1. Результаты показаны в табл. 5.

Таблица 5