EA 014823B1 20110228 Номер и дата охранного документа EA200400177 20020712 Регистрационный номер и дата заявки DKPA200101101 20010713 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок DK2002/000491 20020712 Номер международной заявки (PCT) WO2003/006449 20030123 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21101 Номер бюллетеня [RU] СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭСЦИТАЛОПРАМА Название документа [8] C07D307/87, [8] C07B 57/00 Индексы МПК [DK] Бек Соммер Микаэль, [DK] Нильсен Оле, [DK] Петерсен Ханс, [DK] Ахмадиан Халех, [DK] Педерсен Хенрик, [DK] Бресен Петер, [US] Гайзер Фиона, [US] Ли Джеймс, [US] Кокс Джеффри, [US] Дапремон Оливье, [FR] Сюте Кристина, [US] Ассенза Себастьян П., [US] Харихаран Шанкар, [US] Наир Уша Сведения об авторах [DK] Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK) Сведения о патентообладателях [DK] Х. ЛУНДБЕКК А/С (DK) Сведения о заявителях Journal of Chromatography B, vol. 685, 1996, Dan Haupt: "Determination of citalopram enantiomers in human plasma by liquid chromatographic separation on a Chiral-AGP column", page 299-305 Chromatographia. An International Journal for Rapid Communication in Chromatography, Electrophoresis, and Associated Techniques, vol. 53, March, 2001, B. Carlsson et al.: "Optimization and Characterization of the Chiral Separation of Citalopram and its Demethylated Metabolites by Response-Surface Methodology", abstract 266, retrieved on 2002-10-28, http://www.chromatographia.de/chroma/daten/march_53_abstracts.htm WO 0143525 A2 ChromTech, "Separation of enantiomers by chiral chromatography/chiral HPL", retrieved on 2002-10-29, http://www.chromtech.se/ US 4943590 A US 4136193 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000014823b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

В изобретении представлен новый способ получения эсциталопрама. Способ включает хроматографическое разделение энантиомеров циталопрама или промежуточного соединения для получения циталопрама с применением хиральной неподвижной фазы, такой как Chiralpak ™ AD или Chiralcel ™ OD. Также представлены новые хиральные промежуточные соединения для синтеза эсциталопрама, полученные указанным способом.


Формула

[0001] Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу

[0002] Способ по п.1, в котором группа X является бромом.

[0003] Способ получения эсциталопрама, имеющего формулу

[0004] Способ по п.3, в котором группа X является циано.

[0005] Способ по п.3, в котором группа X является бромом.

[0006] Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что хиральная неподвижная фаза включает производное углевода.

[0007] Способ по п.6, отличающийся тем, что производным углевода является производное полисахарида.

[0008] Способ по любому из пп.6, 7, отличающийся тем, что производное углевода включает фенилкарбаматные заместители, которые необязательно могут быть замещены одной или более C1-4 алкильными группами, предпочтительно метильными группами.

[0009] Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное амилозы.

[0010] Способ по п.9, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное амилазы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является Chiralpak ™ AD от Daicel Chemical Industries Ltd.

[0011] Способ по любому из пп.7, 8, отличающийся тем, что производным полисахарида является производное целлюлозы.

[0012] Способ по п.11, отличающийся тем, что хиральной неподвижной фазой, включающей производное целлюлозы, содержащее необязательные замещенные алкилом фенилкарбаматные заместители, является Chiralcel ™ OD от Daicel Chemical Industries Ltd.

[0013] Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что производное углевода адсорбировано на силикагеле.

[0014] Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что хроматографическое разделение включает непрерывный хроматографический процесс, а именно методику имитированного подвижного слоя.

[0015] Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (III), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (IV) с CuCN с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

[0016] Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом или CF3-(CF2)n-SO2-O-, где n равно 0-8, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с источником цианида в присутствии палладиевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

[0017] Способ по любому из пп.1-14, в котором соединение формулы (IV), в которой X является галогеном, в частности бромом, превращают в эсциталопрам взаимодействием соединения формулы (III) с источником цианида в присутствии никелевого катализатора с последующей очисткой и выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

[0018] Промежуточное соединение формулы

[0019] Промежуточное соединение формулы


Полный текст патента

Данное изобретение относится к получению эсциталопрама, который представляет собой S-энантиомер хорошо известного антидепрессанта циталопрама, т.е. (S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических препаративных форм.

Циталопрам является известным антидепрессантом, который находится на рынке уже несколько лет и имеет следующую структуру:

Он является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия и, соответственно, имеет антидепрессивное действие.

Циталопрам впервые был описан в DE 2657013, соответствующем патенту США 4136193. В указанной патентной публикации, среди прочего, в общих чертах описано получение циталопрама из соответствующего 5-бромпроизводного взаимодействием с цианидом меди CuCN в подходящем растворителе. Другие способы получения циталопрама замещением 5-галогена или CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-, где n равно 0-8, цианогруппой описаны в WO 0011926 и 0013648.

В патенте США № 4650884 описано диольное соединение формулы (II), 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил, и его применение в качестве промежуточного соединения для получения циталопрама

Эсциталопрам, энантиомеры диольного соединения формулы (II) и способы их получения описаны в патенте США № 4943590. Описаны два пути получения эсциталопрама, в которых исходным соединением является рацемическое диольное соединение II. По первому пути диольное соединение II подвергают взаимодействию с энантиомерно чистым производным кислоты, таким как (+) или (-)- α-метокси- α-трифторметилфенилацетилхлорид, с получением смеси диастереомерных сложных эфиров, которые разделяют ВЭЖХ или фракционной кристаллизацией, и далее сложный эфир с правосторонней стереохимией энантиоселективно превращают в эсциталопрам. По второму пути диольное соединение II разделяют на энантиомеры стереоселективной кристаллизацией с энантиомерно чистой кислотой, такой как (+)-ди-п-толуоилвинная кислота, и далее S-энантиомер диольного соединения II энантиоселективно превращают в эсциталопрам. Оба этих метода включают применение дорогостоящих энантиомерно чистых реагентов и дают относительно низкий выход, что приводит к тому, что они экономически и экологически неосуществимы в промышленном производстве. Стереоселективность фармакологического действия циталопрама, т.е. ингибирование обратного захвата 5-ГТ, характерно для S-энантиомера и, следовательно, антидепрессивное действие указанного энантиомера также описано в патенте США № 4943590. Эсциталопраму в настоящее время уделяется много внимания как антидепрессанту. Следовательно, существует необходимость в улучшенном способе получения эсциталопрама.

Специалистам в данной области техники известно, что два энантиомера в определенных ситуациях могут быть разделены жидкостной хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы. Хиральная неподвижная фаза должна быть найдена скринингом из доступных хиральных неподвижных фаз таким образом, чтобы она была эффективна при разделении пары целевых энантиомеров, и это не всегда бывает доступная хиральная неподвижная фаза, подходящая для данной цели.

Обычная жидкостная хроматография представляет собой периодический процесс, требующий большое количество растворителей и, следовательно, обычно не является экономически осуществимым для промышленного применения. Методы хроматографии, которые являются предпочтительными, так как они являются непрерывными и требуют меньшего количества растворителей, известны специалистам в данной области техники. Хроматография с имитированным подвижным слоем (SMB) является одним из таких непрерывных хроматографических процессов.

В ЕР 563388 описан метод хроматографии с имитированным подвижным слоем (SMB), в котором разделяют энантиомеры оптически активного соединения и неподвижная фаза которого содержит силикагель, покрытый хиральным материалом, таким как сложный эфир целлюлозы.

Следовательно, существует необходимость в хиральной неподвижной фазе, которая является эффективной для разделения энантиомеров циталопрама, или соединении, которое является промежуточным соединением при получении циталопрама.

Не существует способа, который давал бы возможность а priori предсказывать, какая хиральная неподвижная фаза будет эффективной при разделении данной пары энантиомеров. Хиральная неподвижная фаза для разделения пары энантиомеров должна быть найдена лабораторным тестированием хиральной неподвижной фазы, выбранной из огромного количества доступных хиральных неподвижных фаз.

Данное изобретение относится к новому и экономически осуществимому хроматографическому способу разделения энантиомеров циталопрама или соединения, которое является промежуточным соединением для получения циталопрама.

Данное изобретение также относится к новым оптически разделенным промежуточным соединениям для получения эсциталопрама.

Краткое описание изобретения

В данном описании термин "разделение энантиомеров" и "разделение на энантиомеры" относится к процессу, дающему две или более фракций, в которых соотношение между двумя энантиомерами отличается от 1:1. Термин "оптически разделенный" относится к продукту любого такого процесса.

В данном описании термин "чистота" означает чистоту энантиомера, измеренную как процент энантиомерного избытка (эи).

В данном описании термин "производное углевода" означает любое соединение, которое, главным образом, является углеводным производным, полученным посредством замещения одной или более гидроксильных групп другим заместителем, который оставляет стереохимическую структуру неповрежденной.

В данном описании термин "промежуточное соединение для производства эсциталопрама" и "промежуточное соединение для получения циталопрама" означает любое промежуточное соединение в любом известном процессе производства эсциталопрама.

В описании заявки структурные формулы хиральных соединений относятся к рацематам, если стереохимия не указана.

Лабораторные эксперименты дали новый, имеющий изобретательский уровень производства эсциталопрама, включающий разделение энантиомеров циталопрама или промежуточного соединения для производства циталопрама хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы.

Следовательно, данное изобретение относится к новым способам получения эсциталопрама, имеющего формулу

включающим получение соединения формулы

где X является цианогруппой, галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, оптическим разделением посредством хроматографии рацемического соединения формулы

где X такой, как определено выше; и, если X не является цианогруппой, с последующим превращением X в цианогруппу и последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном предпочтительном варианте данного изобретения циталопрам разделяют на энантиомеры хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы.

Следовательно, данное изобретение относится к способу получения эсциталопрама, имеющего формулу

включающему оптическое разделение хроматографией соединения формулы

где X является цианогруппой, галогеном или любой другой группой, которая может быть превращена в цианогруппу, и Z является гидроксильной или уходящей группой, с получением соединения формулы

и, если Z является ОН, превращение группы Z в уходящую группу и затем замыкание цикла полученного соединения формулы (VII), где Z является уходящей группой с получением соединения формулы

где X такой, как определено выше, и, если X не является цианогруппой, последующее превращение группы X в соединении формулы (III) в цианогруппу, с последующим выделением эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом предпочтительном варианте изобретения промежуточное диольное соединение II 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил разделяют на его энантиомеры хроматографией с применением хиральной неподвижной фазы. Полученный (S)-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам способами, известными специалистам в данной области техники, такими как обработка паратолуолсульфонилхлоридом и основанием, например триэтиламином, как описано в US 4943590.

Данное изобретение также относится к промежуточному соединению, имеющему формулу

где Z такой, как определено выше.

В другом варианте данное изобретение относится к S-энантиомеру 5-Br-циталопрама, имеющему формулу

или его солям.

Рацемические соединения формулы (V) и (VI) могут быть разделены жидкостной хроматографией или хроматографией в сверх- или субкритических условиях с применением хиральной неподвижной фазы.

Хиральная неподвижная фаза может содержать оптически активное высокомолекулярное соединение, например производное полисахарида, такое как сложные эфиры или карбаматы целлюлозы или амилозы, производное полиакрилата (например, производное метакрилата, такое как поли(трифенилметилметакрилат) или производное полиамида, белок с асимметричной или дисимметричной цепью (альбумин бычьей сыворотки, связанный с диоксидом кремния, целлюлоза, ковалентно связанная с альдегидом диоксида кремния), полимеры с асимметричным центром на его боковой цепи и т.д.

Другой возможностью является хиральная неподвижная фаза, содержащая низкомолекулярное соединение, имеющее способность к оптическому разделению, например краун-эфиры ((S) или (R)-18-краун-6-эфир на диоксиде кремния) и производные циклодекстрина (альфа-циклодекстрин, связанный с диоксидом кремния).

Другими важными компонентами хирального разделения, которые могут содержаться в хиральной неподвижной фазе, являются аминокислоты и их производные, сложные эфиры или амиды аминокислот, ацетилированные аминокислоты и олигопептиды.

Еще одной возможностью является сыпучий полисахаридный материал, например триацетат микрокристаллической целлюлозы.

Хиральные неподвижные фазы, включающие производные полисахарида и полиамиды, применяемые для разделения энантиомеров, описаны в ЕР 0147804, 0155637, 0157365, 0238044, WO 95/18833, 97/04011, ЕР 0656333 и 718625.

Частицы полисахаридов, применяемые для разделения оптических энантиомеров, описаны в ЕР 0706982.

Предпочтительно хиральная неподвижная фаза включает производное углевода, более предпочтительно производное полисахарида и наиболее предпочтительно производное амилозы или целлюлозы.

Пригоден полисахарид, адсорбированный на силикагеле, имеет группы, такие как фенилкарбамоил, 3,5-диметилфенилкарбамоил, 4-хлорфенилкарбамоил, 3,5-дихлорфенилкарбамоил, ацетил, бензоил, циннамоил, 4-метилбензоил или S-альфа-фенилэтилкарбамоил.

Предпочтительно производное углевода содержит фенилкарбаматные заместители, которые необязательно могут быть замещены одним или более C 1-4 алкильными группами, предпочтительно метильными группами.

Хиральное соединение, которое является хиральным разделяющим фактором неподвижной фазы, может быть подходящим образом адсорбировано на носителе, таком как силикагель.

Предпочтительно хиральной неподвижной фазой является Chiralpak ™ AD, производное амилозы на подложке из силикагеля, где большинство гидроксильных групп замещены 3,5-диметилфенилкарбаматными группами, или Chiralcel ™ OD, производное целлюлозы на подложке из силикагеля, где большинство гидроксильных групп замещено 3,5-диметилфенилкарбаматными группами. Chiralpak ™ AD и Chiralcel ™ OD доступны от Daicel Chemical Industries Ltd.

Хиральные неподвижные фазы, содержащие фенилкарбаматные производные амилозы, особенно подходят для разделения соединений формулы (VI). Примером таких хиральных неподвижных фаз является Chiralpak ™ AD.

Хиральные неподвижные фазы, содержащие фенилкарбаматные производные целлюлозы, особенно подходят для разделения соединений формулы (V). Примером таких хиральных неподвижных фаз является Chiralcel ™ OD.

Природа заместителя X имеет незначительное влияние на разделение соединений, так как он удален от хирального центра.

Любой метод разделения жидкостной хроматографией может применяться для разделения энантиомеров. Предпочтительно метод хроматографического разделения включает непрерывную хроматографическую методику, соответствующим образом имитирующую методику подвижного слоя.

Элюент обычно выбирают из группы, включающей ацетонитрил, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и алканы, такие как циклогексан, гексан или гептан, и их смеси. В элюент может быть добавлена кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота, и/или основание, такое как диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, изопропиламин и диметилизопропиламин.

Альтернативно, сверх- или субкритический диоксид углерода, содержащий модификатор, может использоваться в качестве элюента. Модификатор выбирают из низших спиртов, таких как метанол, этанол, пропанол и изопропанол. Может быть добавлен амин, такой как диэтиламин, триэтиламин, пропиламин, изопропиламин и диметилизопропиламин, и необязательно кислота, такая как муравьиная кислота, уксусная кислота и трифторуксусная кислота.

Подходящим образом применяемый метод хроматографии представляет собой метод жидкостной хроматографии.

Подходящим элюентом в соответствии с данным вариантом изобретения является ацетонитрил.

Другим подходящим элюентом в соответствии с данным вариантом изобретения является смесь изогексана и изопропанола. Подходящая смесь содержит 98 об.% изогексана и 2 об.% изопропанола.

Другим подходящим элюентом в соответствии с данным изобретением является сверх- или субкритический диоксид углерода, содержащий 10 об.% метанола, 0,5 об.% диэтиламина и 0,5 об.% трифторуксусной кислоты.

Один из вариантов данного изобретения включает новые промежуточные, разделенные на оптические изомеры соединения для производства эсциталопрама.

Если Z является ОН в соединении формулы (VII), спиртовая группа Z может быть превращена в подходящую уходящую группу, такую как сложный эфир сульфоната или галогенид. Первый получают реакцией с сульфонилгалогенидами, такими как метансульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид. Последний получают взаимодействием с галогенирующими агентами, такими как тионилхлорид или трибромид фосфора.

Замыкание цикла соединений формулы (VII), где Z является уходящей группой, такой как сложный эфир сульфоната или галоген, может осуществляться обработкой основанием, таким как KOC(СН 3 ) 3 или другими алкоксидами, NaH или другими гидридами, триэтиламином, этилдиизопропиламином или пиридином в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, ДМСО, ДМФ, трет-бутилметиловый эфир, диметоксиэтан, диметоксиметан, диоксан, ацетонитрил или дихлорметан.

Замыкание цикла проводят аналогично способу, описанному в US 4943590.

Соединение формулы (IV) может быть превращено в эсциталопрам, имеющий формулу

множеством способов, описанных ниже.

Как указано выше, X в соединении формулы (IV) может быть цианогруппой, галогеном, предпочтительно хлором, или бромом, или любым другим соединением, которое может быть превращено в цианогруппу.

Такие другие группы X, которые могут быть превращены в цианогруппу, могут быть выбраны из группы формулы CF 3 -(CF 2 ) n -SO 2 -O-, где n равно 0-8, -ОН, -СНО, -СН 2 ОН, -CH 2 NH 2 , -CH 2 NO 2 , -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 3 , -NHR 1 , -COOR 2 , -CONR 2 R 3 , где R 1 является водородом или алкилкарбонилом, и R 2 , и R 3 выбирают из водорода, необязательно замещенного алкилом, аралкилом или арилом, и группы формулы

где Y является О или S;

R 4 и R 5 , каждый независимо, выбраны из водорода и C 1-6 алкила или R 4 и R 5 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь, образуя спирокольцо; R 6 выбран из водорода и C 1-6 алкила, R 7 выбран из водорода, C 1-6 алкила, карбоксигруппы или группы предшественника для карбоксигруппы или R 6 и R 7 вместе образуют С 2-5 алкиленовую цепь, образуя спирокольцо.

Если X является галогеном, в частности бромом или хлором, превращение соединения формулы (IV) в эсциталопрам может проводиться по методикам, описанным в US 4136193, WO 00/13648, 00/11926 и 01/02383, или по другим методикам, подходящим для таких превращений.

Согласно US 4136193 превращение 5-бромгруппы может проводиться взаимодействием соединения формулы (IV), в которой X является бромом, с CuCN.

В WO 00/13648 и 00/11926 описано превращение 5-галоген или трифлатной (трифторметансульфокислотной) группы в цианогруппу цианированием источником цианида в присутствии Pd или Ni катализатора.

Источник цианида, применяемый в катализируемой реакции замещения цианида, может быть любым полезным источником. Предпочтительными источниками являются KCN, NaCN или (R') 4 NCN, где (R') 4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из водорода и C 1-6 алкила с прямой или разветвленной цепью.

Источник цианида применяют в стехиометрическом количестве или в избытке, предпочтительно используют 1-2 экв. на эквивалент исходного материала. (R') 4 N + предпочтительно является (Bu) 4 N + . Источником цианида предпочтительно является NaCN, или KCN, или Zn(CN) 2 .

Палладиевым катализатором может быть любой подходящий катализатор, содержащий Pd(0) или Pd(II), такой как Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(PPh) 2 Cl 2 и т.д. Pd катализатор предпочтительно применяют в количестве 1-10, более предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%.

В одном варианте реакцию проводят в присутствии каталитического количества Cu + или Zn 2+ . Каталитические количества Cu + или Zn 2+ , соответственно, означают субстехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно 1-3 моль. Следовательно, применяют около 1/2 экв. на эквивалент Pd. Может применяться любой доступный источник Cu + или Zn 2+ . Cu + предпочтительно применяют в виде соли CuI и Zn 2+ предпочтительно применяют в виде соли Zn(CN) 2 .

В предпочтительном варианте цианирование проводят взаимодействием с Zn(CN) 2 в присутствии палладиевого катализатора, предпочтительно Pd(PPh 3 ) 4 (тетракис(трифенилфосфин)палладия).

Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащий Ni(0) или Ni(II), который действует в качестве катализатора, такой как Ni(PPh 3 ) 3 , ( σ-арил)-Ni(PPh 3 ) 2 Cl и другие. Никелевые катализаторы и их получение описаны в WO 96/11906, ЕР-А-613720 и ЕР-А-384392.

В особенно предпочтительном варианте комплекс никеля(0) получают in situ до реакции цианирования восстановлением предшественника никеля(II), такого как NiCl 2 или NiBr 2 металлом, таким как цинк, магний или марганец в присутствии избытка лигандов комплекса, предпочтительно трифенилфосфина.

Ni-катализатор предпочтительно применяют в количестве 0,5-10, более предпочтительно 2-6, наиболее предпочтительно около 4-5 мол.%.

В одном варианте реакцию проводят в присутствии каталитического количества Cu + или Zn 2+ .

Каталитические количества Cu + или Zn 2+ , соответственно, означают субстехиометрические количества, такие как 0,1-5, предпочтительно 1-3%. Может применяться любой доступный источник Cu + или Zn 2+ . Cu + предпочтительно применяют в виде соли CuI и Zn 2+ предпочтительно применяют в виде соли Zn(CN) 2 или получают in situ восстановлением соединений никеля(II) с применением цинка.

Реакция цианирования может проводиться без растворителя или в любом подходящем растворителе, такие растворители включают ДМФ, NMP, ацетонитрил, пропионитрил, ТГФ и этилацетат.

Реакция обмена цианида также может проводиться в ионной жидкости общей формулы (R'') 4 N + Y - , где R'' является алкильными группами или две R'' группы вместе образуют кольцо и Y - является противоионом. В одном варианте данного изобретения (R'') 4 N + Y - представлена

В еще одном варианте реакцию обмена цианида проводят с аполярными растворителями, такими как бензол, ксилол или мезитилен, и под воздействием микроволн с применением, например, Synthewave 1000 ™ от Prolabo.

Интервал температур зависит от типа реакции. В отсутствие катализатора предпочтительными температурами являются температуры в интервале 100-200 °С. Если реакцию проводят под воздействием микроволн, температура реакционной смеси может возрасти до приблизительно 300 °С. Более предпочтительно температуры варьируются в интервале 120-170 °С. Наиболее предпочтительным интервалом является 130-150 °С.

В присутствии катализатора предпочтительный интервал температур составляет от 0 до 100 °С. Более предпочтительно температура варьируется в интервале 40-90 °С. Наиболее предпочтительно температура варьируется в интервале 60-90 °С.

Другие условия реакции, растворители и т.д. являются обычными условиями для таких реакций и могут быть легко определены специалистом в данной области техники.

Другой способ превращения соединения формулы (IV), в которой X является Br, в соответствующее 5-цианопроизводное включает взаимодействие 5-Br-циталопрама формулы (IV) с магнием с получением реагента Гриньяра, с последующим взаимодействием с формамидом с получением альдегида. Альдегид превращают в оксим или гидразон, который превращают в цианогруппу дегидратацией и окислением соответственно.

Альтернативно, 5-Br-циталопрам формулы (IV), где X является бромом, может быть подвергнут взаимодействию с магнием с получением реагента Гриньяра, с последующим взаимодействием с соединением, содержащим CN группу, связанную с уходящей группой.

Подробное описание двух указанных выше методик дано в WO 01/02383.

Соединения формулы (IV), где группа X является -СНО, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично описанным в WO 99/30548.

Соединения формулы (IV), в которой группа X является NHR 1 , где R 1 является водородом или алкилкарбонилом, может быть превращена в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в WO 98/19512.

Соединения формулы (IV), в которой группа X является -CONR 2 R 3 , где R 2 и R 3 выбраны из водорода, необязательно замещенного алкилом, аралкилом или арилом, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в WO 98/19513 и 98/19511.

Соединения формулы (IV), где группа X является группой формулы (X), могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично тем, которые описаны в WO 00/23431.

Соединения формулы (IV), в которой X является -ОН, -СН 2 ОН, -CH 2 NH 2 , -CH 2 NO 2 , -CH 2 Cl, -CH 2 Br, -CH 3 и любой из указанных выше групп X, могут быть превращены в эсциталопрам способами, аналогично описанным в WO 01/168632.

Исходные материалы формул (V) и (VI) могут быть получены согласно указанным выше патентам и заявкам на патенты или аналогичными способами.

Таким образом, кислотно-аддитивные соли, применяемые в соответствии с данным изобретением, могут быть получены обработкой промежуточных соединений для синтеза эсциталопрама кислотой в растворителе с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией известными методами и при желании микронизацией кристаллического продукта мокрым или сухим помолом или другим подходящим методом, или получением частиц методом эмульгирования в растворителе.

Далее данное изобретение иллюстрировано примерами. Однако примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не должны считаться ограничивающими.

Пример 1. Разделение энантиомеров 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила.

4-[4-(Диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил, который может быть получен в соответствии с патентом США № 4650884, разделяют на энантиомеры следующим образом.

Хроматограф с имитированным подвижным слоем Novasep Licosep ™ 10-50 оборудуют восемью колонками с внутренним диаметром 50 мм, каждую из которых заполняют слоем длиной 15 см, состоящим из наполнителя Chiralpack ™ AD (20 мкм) с применением стандартных методик. Для разделения выбирают систему SMB, состоящую из 8 колонок в конфигурации 2-2-2-2. В качестве подвижной фазы используют ацетонитрил (степень чистоты ВЭЖХ Бейкера).

Условия работы SMB

Продукты выделяют из элюента выпариванием с получением вязких масел. Оба энантиомера выделяют с чистотой, превышающей 99% эи.

Полученный (S)-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидрокси-1-бутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрил может быть превращен в эсциталопрам способами, известными специалистам в данной области техники, такими как обработка паратолуолсульфонилхлоридом и основанием, например триэтиламином, как описано в US 4943590.

Пример 2. Разделение 1-(4-бром-2-гидроксиметилфенил)-4-диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан-1-ола.

Колонку размером 280 ×110 мм, заполненную ChiralPak ® (размер частиц 20 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. Смесь 95% ацетонитрила и 5% метанола используют в качестве подвижной фазы.

Условия работы следующие:

500 г неочищенного циталопрама, содержащего 89% рацемата, разделяют на колонке. Первый элюированный энантиомер со временем удерживания 11,0 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,5% с выходом 99%. Второй элюированный энантиомер с временем удерживания (RT) 14,1 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,2% с выходом 98%.

Пример 3. Разделение 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана на энантиомеры.

Колонку размером 280 ×110 мм, заполненную Chiralcel ® OD (размер частиц 20 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. Смесь 98 об.% изогексана и 2% изопропанола используют в качестве подвижной фазы.

Условия работы следующие:

500 г неочищенного продукта, содержащего 89% рацемата, разделяют на колонке. Первый элюированный энантиомер со временем удерживания 5,4 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,5% с выходом 96%. [ α] D =-0,81 ° (c=0,99, МеОН). Второй элюированный энантиомер со временем удерживания 6,7 мин выделяют из элюента с энантиомерным избытком 99,4% с выходом 99%. [ α] D =+0,95 ° (с=1,26, МеОН).

Пример 4. Разделение 1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана на энантиомеры с применением сверхкритической жидкостной хроматографии.

Колонку размером 250 ×10 мм, заполненную Chiralcel ® OD (размер частиц 10 мкм), используют в качестве хиральной неподвижной фазы. В качестве подвижной фазы используют диоксид углерода и модификатор в соотношении 90:10. Модификатор представляет собой метанол с диэтиламином (0,5%) и трифторуксусной кислотой (0,5%).

Условия работы следующие:

75 мг рацемической смеси разделяют на колонке.

Оба энантиомера выделяют из элюента. Энантиомеры выделяют с энантиомерным избытком 86,1% (RT 3,25 мин) и 87,1% (RT 3,67 мин) соответственно.

Пример 5. Цианирование (+)-1-(4'-фторфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталана.

5,0 г (+)-энантиомера обрабатывают 3,1 г Zn(CN) 2 и 0,76 г Pd(PPh 3 ) 4 в условиях, описанных в WO 00/13648. Энантиомерную чистоту продукта анализируют хиральным электрофорезом. На основании результатов хирального электрофореза и сверхкритической жидкостной хроматографии был сделан вывод, что продукт идентичен эсциталопраму. Выход 80%, эи 99,6%.