В изобретении описаны новые, предназначенные для ингаляционного или назального применения фармацевтические композиции для аэрозольного распыления по меньшей мере с двумя действующими веществами и по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом. В изобретении предлагаются, в частности, фармацевтические композиции для дозированных аэрозолей с пропеллентом, которым служит фторуглеводород, содержащие комбинацию из двух или более действующих веществ и отличающиеся тем, что они содержат по меньшей мере одно действующее вещество в растворенном виде, по меньшей мере одно другое действующее вещество в виде его суспендированных частиц и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество.

[0001] Фармацевтическая композиция для дозированных аэрозолей с пропеллентом, которым служит фторуглеводород (HFA), содержащая комбинацию из двух или более действующих веществ, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно действующее вещество в растворенном виде, по меньшей мере одно другое действующее вещество в виде его суспендированных частиц и по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из поливинилпирролидона K25, сорбитанмонолаурата полиоксиэтилена 20 или полиоксиэтиленглицеринтриолеата либо комбинации этих поверхностно-активных веществ, причем в качестве пропеллента она содержит TG 134а и/или TG 227.

[0002] Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию из двух действующих веществ.

[0003] Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит сорастворитель, выбранный из одного или нескольких фармацевтически приемлемых спиртов, фармакологически приемлемых сложных эфиров, воды или их смеси.

[0004] Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве сорастворителя она содержит этанол.

[0005] Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что она содержит сорастворитель в концентрации от 0,0001 до 50 мас.% в пересчете на всю массу композиции.

[0006] Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит сорастворитель в концентрации от 5 до 15 мас.% в пересчете на всю массу композиции.

[0007] Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что она стабилизирована стабилизатором.

[0008] Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора она содержит одну или несколько кислот и/или ее(их) соль(и).

[0009] Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора(ов) она содержит соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, бензалконийхлорид и/или этилендиаминтетраацетат и/или ее(их) соль.

[0010] Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора она содержит лимонную кислоту.

[0011] Фармацевтическая композиция по одному из пп.8, 9 или 10, отличающаяся тем, что она содержит стабилизатор в концентрации от 0,001 до 0,008 мас.% в пересчете на всю массу композиции.

[0012] Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-11, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество в концентрации от 0,02 до 0,2 мас.%.

[0013] Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию действующих веществ из группы, включающей антихолинергические средства, бетамиметики, стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы IV, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR-киназы, противоаллергические средства, производные алкалоидов спорыньи, триптаны, CGRP-антагонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы V.

[0014] Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что в качестве комбинации действующих веществ она содержит салбутамола сульфат (албутерола сульфат) и моногидрат ипратропийбромида.

[0015] Дозированный аэрозоль, содержащий фармацевтическую композицию по одному из пп.1-14.

Настоящее изобретение относится к новым, предназначенным для ингаляционного или назального применения фармацевтическим композициям для аэрозольного распыления по меньшей мере с двумя действующими веществами и по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом.

Уровень техники

Композиции для аэрозольного распыления (аэрозольные композиции) с пропеллентом, для применения которых используются дозирующие ингаляторы, могут представлять собой растворы или суспензии действующих веществ. В качестве аэрозольных композиций, для применения которых используются дозирующие ингаляторы, и прежде всего аэрозольных композиций, содержащих более одного действующего вещества, преимущественно применяются композиции в виде суспензии. Композиции же в виде раствора находят лишь ограниченное применение. Подобные композиции в виде раствора обычно содержат только одно активное действующее вещество. В суспензии химическая стойкость действующих веществ обычно гораздо выше, чем в растворе. Помимо этого в суспензии действующее вещество можно использовать в более высокой концентрации, чем в растворе, и поэтому суспензионные композиции позволяют вводить действующие вещества в организм в повышенной дозировке.

Однако существенный недостаток суспензионных композиций состоит в том, что взвешенные частицы с течением времени (например, при хранении) объединяются в более или менее стабильные, сравнительно крупные агрегаты, оседающие на дно, или образуют несвязные хлопья, всплывающие на поверхность суспензии, либо в наихудшем случае начинают расти, увеличиваясь в размерах, что существенно ухудшает фармацевтическое качество продукта. На размер образующихся при этом частиц, соответственно на скорость роста частиц влияют растворяющие свойства жидкой фазы. Отрицательное влияние на качество медицинского конечного продукта и прежде всего при наличии в суспендированных частицах полярных структурных элементов может, в частности, оказывать проникающая в упаковку при хранении влага или же преднамеренное повышение полярности суспензии, например, добавлением к ней сорастворителей. Уменьшить нежелательное влияние влаги и/или снизить скорость роста частиц и тем самым дольше удерживать суспендированные частицы во взвешенном состоянии можно путем физической стабилизации суспензии добавлением к ней поверхностно-активных веществ.

Очевидно, что рассмотренные выше проблемы, присущие суспензиям и связанные с увеличением в них размеров частиц или с процессами их расслоения, такими как седиментация или флокуляции, отсутствуют у композиций в виде раствора. Однако в композициях в виде раствора существует большая опасность химического разложения содержащихся в них действующих веществ. Еще один недостаток композиций в виде раствора состоит в том, что ограниченная растворимость действующих веществ может воспрепятствовать их применению в высокой дозировке. В прошлом в качестве наиболее пригодных растворителей зарекомендовали себя фторхлоруглеводороды TG 11 (трихлорфторметан), TG 12 (дихлордифторметан) и TG 114 (дихлортетрафторэтан). Повысить растворимость действующих веществ можно добавлением сорастворителей. Наряду с этим часто необходимо принимать дополнительные меры по химической стабилизации растворенных компонентов в композициях в виде раствора.

Ранее в качестве пропеллентов часто использовали хлорфторуглероды (CFC), как, например, указанный выше TG 11. Поскольку, однако, хлорфторуглероды разрушают озоновый слой, их производство и применение постепенно сокращаются. По этой причине вместо хлорфторуглеродов стремятся использовать особые фторуглеводороды (HFA), которые считаются менее опасными для озонового слоя, но обладают также абсолютно иными растворяющими свойствами. Пригодность тех или иных фторуглеводородов для применения в дозированных аэрозолях определяется их токсикологическим профилем и физико-химическими свойствами, такими, например, как давление пара. К наиболее многообещающим в настоящее время представителям фторуглеводородов относятся TG 134а (1,1,2,2-тетрафторэтан) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан).

Для ингаляционного лечебного или профилактического применения может возникать необходимость в аэрозольных композициях с двумя или более действующими веществами. При этом на основе действующих веществ, взятых в необходимой концентрации, приготавливают либо только раствор, либо только суспензию, что часто сопряжено с проблемами, связанными с химической стойкостью индивидуальных действующих веществ или с их максимально достижимой концентрацией в растворе, соответственно суспензии. Особые сложности возникают в тех случаях, когда в подобной композиции в виде суспензии одно из активных действующих веществ не поддается суспендированию или не обладает необходимой стойкостью либо когда в композиции в виде раствора одно из действующих веществ не обладает необходимой химической стойкостью или не поддается растворению, главным образом при использовании фторуглеводородов в качестве пропеллента.

Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача предложить композицию для дозированных аэрозолей с двумя или более активными действующими веществами и по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом, которая позволяла бы устранить рассмотренные выше недостатки.

Краткое описание изобретения

При создании изобретения неожиданно было установлено, что два или более действующих вещества в сочетании по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом можно совместно перерабатывать в композицию, одновременно представляющую собой раствор и суспензию и обладающую более совершенными свойствами.

В соответствии с этим в изобретении предлагается фармацевтическая композиция в виде стабильной аэрозольной композиции со фторуглеводородами в качестве пропеллента, прежде всего с TG 134а и/или TG 227, содержащая два или более активных действующих вещества, по меньшей мере одно из которых присутствует в ней в растворенном виде, а по меньшей мере одно другое действующее вещество присутствует в ней в суспендированном виде, а также содержащая по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество для улучшения ее свойств. Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция предназначена при этом для ингаляционного применения, прежде всего для лечения заболеваний полости рта и глотки и заболеваний дыхательных путей, например астматических заболеваний и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Еще одним объектом изобретения являются дозированные аэрозоли, содержащие предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию.

Подробное описание изобретения

В одном из вариантов осуществления изобретения для ингаляционного или назального применения используют целесообразную с медицинской точки зрения комбинацию из двух или более действующих веществ совместно по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом.

В качестве фармацевтически активных веществ, их композиций или смесей можно использовать все пригодные для ингаляции соединения, в том числе, например, и ингалируемые макромолекулы, описанные в ЕР 1003478. Предпочтительно же использовать фармацевтически активные вещества, их композиции или смеси, применяемые для лечения заболеваний дыхательных путей путем ингаляции.

Особенно предпочтительны в этом отношении лекарственные средства, выбранные из группы, включающей антихолинергические средства, бетамиметики, стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы IV (ФДЭ IV), антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR-киназы, противоаллергические средства, производные алкалоидов спорыньи, триптаны, CGRP-антагонисты, ингибиторы фосфодиэстеразы V (ФДЭ V), а также комбинации подобных действующих веществ, например комбинации из бетамиметиков и антихолинергических средств или комбинации из бетамиметиков и противоаллергических средств. При использовании комбинаций действующих веществ по меньшей мере одно из них содержит химически связанную воду. Предпочтительно использовать содержащие антихолинергические средства действующие вещества в виде монопрепаратов или в виде комбинированных препаратов.

Ниже приведены конкретные примеры биологически активных компонентов или их солей.

Применяемые антихолинергические средства предпочтительно выбирать из группы, включающей тиотропийбромид, окситропийбромид, флутропийбромид, ипратропийбромид, соли гликопиррония, троспийхлорид, толтеродин, метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их сольватов и/или гидратов.

Применяемые бетамиметики предпочтительно выбирать из группы, включающей албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, индакатерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салметерол, салмефамол, сотеренот, сульфонтерол, тиарамид, тербуталин, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248,

3-(4-{6-[2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензол-сульфонамид,

5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он,

4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон,

1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,

1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,

1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,

1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,

1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,

1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол,

5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он,

1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол и

1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,

необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.

Применяемые стероиды предпочтительно выбирать из группы, включающей преднизолон, преднизон, бутиксокортпропионат, RPR-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6 α,9 α-дифтор-17 α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты, (S)-(2-оксотетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6 α,9 α-дифтор-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксо-17 α-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты и этипреднол-дихлорацетат (BNP-166), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.

Применяемые ингибиторы ФДЭ IV предпочтительно выбирать из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, NCS-613, пумафентин, (-)-n-[(4aR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, CDP840, Вау-198004, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, V-11294A, С1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.

Применяемые антагонисты LTD4 предпочтительно выбирать из группы, включающей монтелукаст, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилцикло-пропануксусную кислоту, 1-(((1(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту, пранлукаст, зафирлукаст, [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, а также необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов.

Применяемые ингибиторы EGFR-киназы предпочтительно выбирать из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопропилметоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин,

3-циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-этоксихинолин,

4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-этоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{транс-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(пиперидин-1-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(цис-4-{N-[(пиперидин-1-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{цис-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7(2-метоксиэтокси)хиназолин,

4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-этилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-метиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[транс-4-(N-метансульфонил-N-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-диметиламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(транс-4-{N-[(морфолин-4-ил)карбонил]-N-метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин,

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин и

4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин,

необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов.

Под кислотно-аддитивными солями, которые перечисленные выше соединения способны при определенных условиях образовывать с фармакологически приемлемыми кислотами, подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидро-n-толуолсульфонат, предпочтительны среди которых гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат.

В качестве противоаллергических средств могут использоваться динатрийкромогликат и недокромил.

В качестве производных алкалоидов спорыньи могут использоваться дигидроэрготамин и эрготамин.

Для ингаляции используются лекарственные средства, лекарственные композиции и лекарственные смеси с указанными выше действующими веществами, а также их солями, сложными эфирами и комбинациями из таких действующих веществ, солей и сложных эфиров.

Какие из рассмотренных выше действующих веществ должны присутствовать в предлагаемой в изобретении композиции в растворенном, а какие - в суспендированном виде, зависит от соответствующей комбинации действующих веществ и можно сравнительно быстро определить проведением экспериментов с их растворением и суспендированием.

В одном из предпочтительных вариантов в предлагаемой в изобретении композиции в суспендированном виде присутствует одно или несколько следующих действующих веществ: будесонид, кромоглициновая кислота, недокромил, репротерол и/или салбутамол (албутерол), соответственно производные этих соединений в виде их сложных эфиров, солей и/или сольватов, а в растворенном виде присутствует одно или несколько следующих действующих веществ: беклометазон, фенотерол, ипратропийбромид, оркипреналин, окситропийбромид и/или N-[[2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-ил]метил]-N-гидроксиацетамид, соответственно производные этих соединений в виде их сложных эфиров, солей и/или сольватов. Предпочтительны предлагаемые в изобретении композиции с двумя разными действующими веществами.

В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит комбинацию действующих веществ из группы, включающей беклометазон, будесонид, кромоглициновую кислоту, фенотерол, флунисолид, флутиказон, ипратропий, недокромил, оркипреналин, окситропийбромид, репротерол, салбутамол (албутерол), салметерол, тербуталин и N-[[2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-ил]метил]-N-гидроксиацетамид, а также их сложные эфиры, соли и/или сольваты.

В особенно предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит растворенный моногидрат ипратропийбромида прежде всего в комбинации с салбутамола сульфатом (албутерола сульфатом) в качестве суспендированного действующего вещества.

Во всех вариантах действующие вещества используют в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, обеспечивающем достижение лечебного эффекта. Концентрацию действующих веществ и объем одной выдаваемой в виде аэрозольной струи порции препарата задают при этом с таким расчетом, чтобы при аэрозольном распылении препарата одной или несколькими порциями в организм попадало терапевтически необходимое, соответственно рекомендованное количество соответствующего действующего вещества.

В одном из вариантов осуществления изобретения в нем предлагаются композиции, в которых суспендированные частицы стабилизируют добавлением поверхностно-активных веществ. Связанное с добавлением поверхностно-активных веществ преимущество состоит в том, что размеры частиц суспендированного действующего вещества даже на протяжении более длительного периода времени, например, при хранении, остаются фармацевтически стабильными и приемлемыми. Согласно изобретению размер частиц суспендируемого действующего вещества предпочтительно должен составлять до 20 мкм, более предпочтительно от 5 до 15 мкм, наиболее предпочтительно максимум 10 мкм. Преимущество частиц таких размеров состоит в том, что они достаточно малы для глубокого проникновения в легкие, но не настолько малы, чтобы их можно было вновь выдохнуть с выходящим из легких воздухом.

Для включения в состав предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций пригодны все те фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, которые содержат липофильный углеводородный остаток и одну или несколько функциональных гидрофильных групп, прежде всего жирные спирты с С ₅ -С ₂₀ , жирные кислоты с С ₅ -С ₂₀ , эфиры жирных кислот с С ₅ -С ₂₀ , лецитин, глицериды, сложные эфиры пропиленглиголя, полиоксиэтилен, полисорбаты, сорбитановые эфиры и/или углеводы. Предпочтительны жирные кислоты с С ₅ -С ₂₀ , диэфиры пропиленгликоля и/или триглицериды и/или сорбитаны жирных кислот с С ₅ -С ₂₀ , а особенно предпочтительны натриевая либо калиевая соль жирной кислоты с С ₅ -С ₂₀ , олеиновая кислота и сорбитанмоно-, -ди- либо -триолеат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, сорбитановый эфир полиоксиэтилена, сложный эфир полиоксиэтилена и глицерина, эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, эфир полиоксипропилена и жирной кислоты, блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, алкилполигликозид, бензалконийхлорид и/или цетилпиридинийхлорид. Более предпочтительны согласно изобретению поливинилпирролидон K25 (Povidon 25), сорбитанмонолаурат полиоксиэтилена 20, полиоксиэтиленглицеринтриолеат или комбинация этих поверхностно-активных веществ. Наиболее предпочтительны согласно изобретению сорбитанмонолаурат полиоксиэтилена 20 и полиоксиэтиленглицеринтриолеат, известные и имеющиеся на рынке под торговыми наименованиями Tween ® 220 и Tagat ® TO V.

Концентрация поверхностно-активных веществ в предлагаемых в изобретении композициях предпочтительно должна составлять от 0,001 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,01 до 3 мас.%. В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения концентрация одного или нескольких из указанных выше поверхностно-активных веществ, предпочтительно одного из указанных выше поверхностно-активных веществ, составляет от 0,02 до 0,2 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 0,15 мас.%, прежде всего 0,1 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрация одного или нескольких из указанных выше поверхностно-активных веществ, предпочтительно одного из указанных выше поверхностно-активных веществ, составляет от 0,3 до 2,5 мас.%, предпочтительно от 0,4 до 2 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%, особенно предпочтительно от 0,75 до 1,25 мас.%, прежде всего 1,0 мас.%.

Еще одно преимущество, связанное с включением рассмотренных выше поверхностно-активных веществ в состав предлагаемых в изобретении композиций, состоит в возможности их использования также в качестве смазочных материалов для дозирующих клапанов. В соответствии с этим в еще одном варианте осуществления изобретения в нем предлагаются фармацевтические композиции, в которые указанные выше поверхностно-активные вещества добавляют в качестве смазочных материалов для дозирующих клапанов.

В следующем варианте осуществления изобретения растворимость одного или нескольких растворяемых действующих веществ повышают добавлением сорастворителей. Преимущество, связанное с добавлением сорастворителей, состоит в возможности повысить таким путем концентрацию одного или нескольких растворяемых действующих веществ в фармацевтической композиции. Добавление сорастворителей не должно при этом приводить к превышению критического порога полярности жидкой фазы, начиная с которого возникает одна из описанных выше проблем, присущих суспензиям частиц действующего вещества.

Для применения в качестве сорастворителей пригодны фармакологически приемлемые спирты, такие как этанол, сложные эфиры или вода либо их смеси, а предпочтительным сорастворителем является этанол. Концентрация сорастворителя в пересчете на всю массу композиции может составлять от 0,0001 до 50 мас.%, а предпочтительно должна составлять от 0,01 до 25 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов концентрация сорастворителя составляет от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 5 до 15 мас.%. Особенно предпочтительны те предлагаемые в изобретении композиции, в которых концентрация сорастворителя составляет от 8 до 12 мас.%, прежде всего 10 мас.%.

Согласно настоящему изобретению приведенные в процентах данные о концентрации всегда представляют собой массовые проценты (мас.%) в пересчете на всю массу композиции.

В следующем варианте осуществления изобретения к фторуглеводородному пропелленту добавляют другие широко используемые пропелленты. В качестве подобных дополнительно добавляемых пропеллентов наряду с другими фторуглеводородами можно также использовать насыщенные низшие углеводороды, такие как пропан, бутан, изобутан или пентан, при условии, что получаемая смесь пропеллентов фармакологически безопасна или безвредна.

В еще одном варианте осуществления изобретения к предлагаемой в изобретении композиции добавляют стабилизаторы, что оказывает положительное влияние на фармацевтическую стабильность активных действующих веществ, которые остаются фармацевтически стабильными даже на протяжении более продолжительного периода времени, например при хранении. Согласно изобретению под стабилизаторами подразумеваются те вещества, которые позволяют улучшить сохраняемость и продлить срок годности фармацевтической композиции за счет того, что они предотвращают или замедляют процессы химического изменения индивидуальных компонентов фармацевтической композиции, прежде всего активных действующих веществ, например, вследствие вторичных реакций или реакций разложения, или предотвращают биологическое загрязнение фармацевтической композиции. В этом отношении к предпочтительным стабилизаторам относятся таковые, которые влияют на значение рН жидкой фазы, как, например, кислоты и/или их соли. К наиболее пригодным для применения в предлагаемых в изобретении фармацевтических композициях кислотам в качестве стабилизаторов относятся соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их соли. В качестве бактерицидных, фунгицидных и обладающих иной аналогичной активностью средств наряду с указанными стабилизаторами предпочтительны бензалконийхлорид и этилендиаминтетраацетат. Наиболее предпочтительно применение лимонной кислоты. Концентрация указанных выше стабилизаторов предпочтительно должна составлять от 0,0001 до 0,02 мас.%, более предпочтительно от 0,0005 до 0,01 мас.%. Особенно предпочтительные согласно изобретению композиции содержат вышеописанные стабилизаторы в концентрации от 0,001 до 0,008 мас.%, а наиболее важное согласно изобретению значение имеют композиции с содержанием стабилизаторов от 0,002 до 0,006 мас.%, прежде всего примерно 0,004 мас.%.

Наиболее предпочтительны предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции, содержащие суспендированный салбутамола сульфат (албутерола сульфат), растворенный ипратропийбромид, этанол в качестве сорастворителя и лимонную кислоту в качестве стабилизатора. Такие особенно предпочтительные согласно изобретению композиции содержат действующее вещество салбутамола сульфат в концентрации предпочтительно от 0,1 до 0,3 мас.%, более предпочтительно от 0,15 до 0,25 мас.%, особенно предпочтительно от 0,18 до 0,22 мас.%. Подобные особенно предпочтительные согласно изобретению композиции содержат далее моногидрат ипратропийбромида в концентрации предпочтительно от 0,02 до 0,05 мас.%, особенно предпочтительно от 0,03 до 0,04 мас.%. К особенно предпочтительным относятся прежде всего те предлагаемые в изобретении композиции, в которых соотношение между указанными выше концентрациями обоих действующих веществ - салбутамола сульфата и моногидрата ипратропийбромида - составляет от 5:1 до 6:1, особенно предпочтительно от 5,5:1 до 5,9:1. Наиболее же предпочтительны предлагаемые в изобретении композиции, в которых соотношение между указанными выше концентрациями обоих действующих веществ - салбутамола сульфата и моногидрата ипратропийбромида - составляет от 5,60:1 до 5,85:1, прежде всего от 5,70:1 до 5,80:1.

Во всех вариантах осуществления изобретения предлагаемые в нем композиции разливают по приемлемым металлическим емкостям для дозированных аэрозолей. Такие металлические емкости затем закрывают колпачками с соответствующими дозирующими клапанами. В качестве примера пригодных для заполнения предлагаемыми в изобретении композициями металлических емкостей можно назвать аэрозольные моноблочные баллончики из высококачественной стали (DIN 1.4539) фирмы Presspart Manufacturing Ltd., Блэкберн, Великобритания, номинальным объемом 17 мл. В качестве примера пригодных дозирующих клапанов можно назвать дозирующие клапаны BK 357 или BK 361 фирмы Bespak Europe Ltd., Кинге Линн, Великобритания.

Предлагаемый в изобретении дозированный аэрозоль в предпочтительном варианте содержит фармацевтическую композицию с комбинацией действующих веществ, выбранных из группы, включающей беклометазон, будесонид, кромоглициновую кислоту, фенотерол, флунисолид, флутиказон, ипратропий, недокромил, оркипреналин, окситропийбромид, репротерол, салбутамол (албутерол), салметерол, тербуталин и N-[[2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-ил]метил]-N-гидроксиацетамид, а также их сложные эфиры, соли и/или сольваты.

В особенно предпочтительном варианте предлагаемый в изобретении дозированный аэрозоль содержит фармацевтическую композицию с комбинацией действующих веществ из салбутамола сульфата (албутерола сульфата) и моногидрата ипратропийбромида.

Примеры

Пример 1.

Пример 2.

Пример 3.

Пример 4.

Пример 5.

Пример 6.

Пример 7.

Пример 8.

Пример 9.

Пример 10.

Пример 11.

Пример 12.