Данное изобретение относится к применению фенофибрата или его производного в изготовлении лекарства для предупреждения и/или лечения ретинопатии.

[0001] Применение фенофибрата или его производного в изготовлении лекарства для предупреждения и/или лечения ретинопатии, в частности диабетической ретинопатии.

[0002] Применение по п.1, где производное фенофибрата представляет собой фенофиброевую кислоту или физиологически приемлемую соль фенофиброевой кислоты.

[0003] Применение по п.2, где физиологически приемлемая соль фенофиброевой кислоты выбрана из группы, состоящей из солей, образованных с холином, этаноламином, диэтаноламином, пиперазином, кальцием и трометамином.

[0004] Применение по любому из пп.1-3, где указанное лекарство дополнительно содержит статин.

[0005] Применение по любому из пп.1-4, где указанное лекарство содержит 200, 160, 145 или 130 мг фенофибрата или его производного.

[0006] Применение по любому из пп.1-5, где указанное лекарство представляет собой пероральный препарат фенофибрата или его производного.

Данное изобретение относится к применению фенофибрата или его производного в изготовлении лекарства для предупреждения и/или лечения ретинопатии.

Диабет представляет собой расстройство, при котором организм не способен правильно метаболизировать углеводы (например, потребляемые с пищей крахмалы, сахар, целлюлозу). Данное заболевание характеризуется повышенным содержанием сахара в крови (гипергликемией) и моче, неадекватными выработкой и/или использованием инсулина и жаждой, чувством голода и потерей массы. Диабетом страдает приблизительно 2% населения. Инсулинозависимый диабет (тип 1) составляет 10-15% от всех случаев заболевания диабетом, остальные приходятся на инсулиннезависимый диабет (тип 2).

Диабетическая ретинопатия представляет собой одно из наиболее разрушительных для здоровья микроваскулярных осложнений диабета. Диабетическая ретинопатия представляет собой специфическое микроваскулярное осложнение, характерное как для диабета типа 1, так и для диабета типа 2. Почти у всех пациентов, страдающих диабетом типа 1, и у более чем 60% пациентов, страдающих диабетом типа 2, при длительности заболевания 20 лет выявляется ретинопатия, имеющая ту или иную степень выраженности. Кроме того, у диабетиков с повышенным уровнем систолического артериального давления ретинопатия развивается раньше и протекает в более тяжелой форме. В среднем при тщательном глазном исследовании легкие ретинальные нарушения выявляются приблизительно через семь лет после выявления диабета, но повреждение, которое представляет угрозу для зрения, обычно появляется намного позже. Развитие диабетической ретинопатии может закончиться слепотой. Диабетическая ретинопатия является второй причиной приобретенной слепоты в развитых странах после старческой дегенерации желтого пятна. Установлено, что риск развития слепоты у диабетического пациента в 25 раз выше, чем в популяции в целом. В настоящее время отсутствует профилактическое или излечивающее фармакологическое лечение данного осложнения. Единственным лечением является лазерная ретинальная фотокоагуляция или в наиболее тяжелых случаях витрэктомия.

Диабетическая ретинопатия представляет собой прогрессирующее диабетическое осложнение. Она развивается от стадии, называемой "простая" или начальная (фоновая) ретинопатия, до конечной стадии, называемой "пролиферативная ретинопатия", характеризующейся формированием тонких ретинальных новообразованных сосудов, что приводит к крупным геморрагиям, иногда с отслоением сетчатки и к потере зрения. При простой ретинопатии микрососудистые повреждения характеризуются микроаневризмами, немногочисленными петехиальными геморрагиями, эксудатами и венозными дилатациями. Форма простой ретинопатии может не иметь клинических проявлений в течение долгого периода времени. При посмертных исследованиях сетчатки диабетических пациентов на стадии простой ретинопатии можно наблюдать клеточные и структурные повреждения ретинального капилляра по сравнению с сетчаткой нормальных субъектов примерно такого же возраста. Если пролиферативную ретинопатию не лечить, приблизительно у половины субъектов с этим заболеванием в течение пяти лет развивается слепота, тогда как у субъектов, получающих лечение, такой исход имеет место только в 5% случаев.

При раннем выявлении диабетической ретинопатии ее можно лечить с использованием лазерной фотокоагуляции.

Лазерное лечение обычно проводят амбулаторно в затемненном помещении; в глаз пациента закапывают анестезирующие капли, на глаз пациента помещают контактные линзы и затем проводят лечение пациента с использованием лазерной установки. В зависимости от состояния глаза каждое лечение может иметь свои незначительные отличия. Лазер очень точно может быть направлен в определенное место на сетчатке. Каждая яркая световая вспышка может длиться 0,1 с или меньше. Одним из наиболее часто используемых лазеров является Argon Green с длиной волны 530 нм, но могут быть использованы и другие длины волн, которые в такой же степени эффективны.

Для лазерного лечения макулопатии в среднем может потребоваться 100 ожогов, но эта цифра варьирует всего от нескольких ожогов до 250. Может потребоваться более одного сеанса.

Для лечения препролиферативной ретинопатии, тяжелой препролиферативной или пролиферативной ретинопатии в ходе каждого лазерного лечения часто наносят 1000 ожогов или более. Лазерному облучению подвергают боковые или "периферические" области сетчатки, но не ее центральный отдел; что является основным отличием лазерного лечения пролиферативной ретинопатии по сравнению с лечением макулопатии. 30-летнему субъекту с большим количеством новообразованных сосудов для предотвращения роста новообразованных сосудов может потребоваться 6000 лазерных ожогов на глаз или еще больше.

Предупреждение развития или прогрессирования диабетической ретинопатии дает возможность сохранить зрение при относительно низких затратах по сравнению с затратами, связанными с потерей зрения. Соответственно задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить дополнительную возможность, которая внесет вклад в предупреждение развития или прогрессирования диабетической ретинопатии.

Настоящее изобретение основано на обнаружении того факта, что пациенты, принимающие фенофибрат или его производное, испытывают потребность в меньшем лечении с использованием ретинальной лазерной терапии, чем пациенты, распределенные в группу плацебо. Результаты, полученнные при проведении большого клинического исследования, демонстрируют благоприятное действие фенофибрата в предупреждении ретинопатии.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к применению фенофибрата или его производного в изготовлении лекарства для предупреждения и/или лечения ретинопатии, в частности диабетической ретинопатии.

Согласно настоящему изобретению "предупреждение" определено как предупреждение развития или прогрессирования диабетической ретинопатии.

Согласно настоящему изобретению "диабетическая ретинопатия" определена как тяжелая непролиферативная форма диабетической ретинопатии, пролиферативные формы диабетической ретинопатии, макулярный отёк и твердые эксудаты.

Согласно настоящему изобретению фенофибрат или его производное можно применять в предупреждении ретинопатии. Фенофибрат представляет собой 1-метилэтиловый эфир (изопропиловый эфир) фенофиброевой кислоты, т.е. фенофибрат (INN). В контексте данного описания термин "фенофиброевая кислота" относится к 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоте.

Производное фенофибрата может представлять собой фенофиброевую кислоту, а также физиологически приемлемую соль фенофиброевой кислоты. Физиологически приемлемые соли по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой соли присоединения оснований. Данные соли присоединения оснований включают соли с неорганическими основаниями, которые включают гидроокиси металлов или карбонаты щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или переходных металлов, но не ограничены ими, или соли с органическими основаниями, которые включают аммиак, основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, амины, например метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, 1-амино-2-пропанол, 3-амино-1-пропанол или гексаметилентетраамин, насыщенные циклические амины, содержащие 4-6 кольцевых атомов углерода, включающие пиперидин, пиперазин, пирролидин и морфолин, но не ограниченные ими, и другие органические основания, например N-метилглюкамин, креатин и трометамин, и четвертичные соединения аммония, включающие тетраметиламмоний и т.п., но не ограничены данными органическими основаниями. Соли с органическими основаниями предпочтительно образованы с аминокислотами, аминами или насыщенными циклическими аминами. Предпочтительные соли с неорганическими основаниями предпочтительно образованы с катионами Na, K, Mg и Ca.

В одном воплощении изобретения соль фенофиброевой кислоты выбрана из группы, состоящей из солей, образованных с холином, этаноламином, диэтаноламином, пиперазином, кальцием и трометамином. Данные соли могут быть получены в соответствии с идеями, изложенными в заявке на патент США 20050148594.

Лекарство по изобретению может представлять собой любой фармацевтический препарат, подходящий для фенофибрата, такой как препараты, описанные в WO 00/72825 и ссылках, приведенных в данном описании, например в US Pat. № 4800079, 4895726, 4961890, ЕР-А 0793958 и WO 82/01649. Другие препараты фенофибрата описаны в WO 02/067901 и ссылках, приведенных в данном описании, например в US Pat. № 6074670 и 6042847.

Кроме фенофибрата или его производного, препараты могут содержать одно или более чем одно другое активное вещество, в особенности вещества, оказывающие действие, подобное действию фенофибрата, например вещества, выбранные из группы, состоящей из других агентов, регулирующих уровень липидов, таких как другие фибраты, например безафибрат, ципрофибрат и гемфиброзил, или статины, например ловастатин, мевинолин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, итавастатин (itavastatin), мевастатин, розувастатин, велостатин (velostatin), синвинолин (synvinolin), симвастатин, церивастатин и многие другие, приведенные, например, в WO 02/67901 и соответствующих цитатах в данном описании, но не ограниченные ими, а также из подходящих активных веществ других типов.

Фенофибрат или его производное обычно составляет от приблизительно 5 до приблизительно 60 мас.%, предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 40 мас.% и, в частности, от приблизительно 10 до приблизительно 30 мас.% от массы препарата. Цифровые данные, выраженные в мас.%, основаны, если не указано иное, на общей массе препарата.

Препараты по настоящему изобретению содержат физиологически приемлемые эксципиенты. Физиологически приемлемые эксципиенты представляют собой эксципиенты, о которых известно, что они могут быть использованы в секторах фармацевтической промышленности и смежных областях, в особенности эксципиенты, перечисленные в соответствующих фармакопеях (например, DAB (фармакопее Германии), Ph. Eur. (Европейской фармакопее), ВР (фармакопее Великобритании), NF (Национальном (фармацевтическом) формуляре), USP (фармакопее США)), а также другие эксципиенты, которые обладают свойствами, не ухудшающими физиологическое использование.

Эксципиенты обычно представляют собой стандартные фармацевтические эксципиенты, например наполнители, такие как сахарные спирты, например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит и ксилит, изомальтоза, продукты осахаривания крахмала, тальк, сахароза, крахмал зерновых культур или картофельный крахмал, но не ограниченные ими, которые присутствуют в концентрации от приблизительно 0,02 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,20 до приблизительно 20 мас.% от общей массы смеси; смазывающие вещества, скользящие вещества и противоприлипающие вещества, такие как стеараты магния, алюминия и кальция, тальк и силиконы и животные или растительные жиры, особенно в гидрогенизированной форме, и животные или растительные жиры, твердые при комнатной температуре, но не ограниченные ими; регуляторы текучести, например коллоидный кремнезем (высокодиспергированный диоксид кремния); красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты или красители натурального происхождения, где предпочтение отдается неорганическим пигментам, например оксидам железа, но не ограниченные ими, которые присутствуют в концентрации от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 3 мас.% от общей массы смеси; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, вещества для разрушения гидропероксидов, акцепторы радикалов, стабилизаторы для защиты от биохимической активности микроорганизмов, но не ограничены ими; пластификаторы, особенно пластификаторы, описанные ниже. Также могут быть добавлены увлажняющие агенты, консерванты, дезинтегрирующие вещества, адсорбенты и поверхностно-активные вещества, особенно анионные и неионные, такие как, например, мыла и мылоподобные поверхностно-активные вещества, алкилсульфаты и алкилсульфонаты, соли желчных кислот, алкоксилированные спирты жирного ряда, алкоксилированные алкилфенолы, алкоксилированные жирные кислоты и эфиры глицерина и жирных кислот, которые могут быть алкоксилированы, и солюбилизаторы, такие как Cremophor ® (полиэтоксилированное касторовое масло), Gelucire ® и Labrafil ® витамин Е TPGS и Твин ® (этоксилированные эфиры сорбита и жирных кислот). Эксципиенты, используемые для целей настоящего изобретения, также относятся к веществам, пригодным для приготовления твердого раствора с активным веществом. Примерами данных эксципиентов являются пентаэритрит и тетраацетат пентаэритрита, мочевина, фосфатиды, такие как лецитин, полимеры, такие как, например, полиэтиленоксиды и полипропиленоксиды и их блок-сополимеры (полоксамеры), лимонная и янтарная кислоты, желчные кислоты, стеарины и другие эксципиенты, приведенные, например, в J. L. Ford, Pharm. Acta Hely. 61 (1986), p. 69-88.

В одном воплощении фармацевтический препарат, применяемый согласно изобретению, может содержать кишечно-растворимое связующее вещество, которое может представлять собой кишечно-растворимый полимер, такой как кишечно-растворимые полимеры, выбранные из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, ацетотримеллитата целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, кишечно-растворимый полимер может представлять собой сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты и по меньшей мере одного алкилового эфира метакриловой кислоты. Алкиловый эфир метакриловой кислоты может представлять собой метилметакрилат. Сополимер может иметь соотношение свободных карбоксильных групп и этерифицированных карбоксильных групп от приблизительно 2:1 до 1:3, предпочтительно приблизительно 1:1.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению применяют, главным образом, в физиологической практике, в особенности в области медицины, для лечения людей. В этом смысле данные препараты применяют в виде лекарственных форм, т.е. препараты по настоящему изобретению имеют адекватные формы, которые подходят для физиологической практики, при необходимости вместе с другими эксципиентами. Соответственно термин "лекарственная форма" относится к любой лекарственной форме, которая является подходящей для введения активных веществ в организм человека.

Стандартные лекарственные формы включают капсулы, гранулы, пеллеты, порошки, суспензии, суппозитории, таблетки, но не ограничены ими. Гранулы содержат твердые крупинки препаратов по настоящему изобретению, где каждая крупинка представляет собой агломерат частиц порошка. Гранулы могут иметь размер среднего зерна в диапазоне от приблизительно 0,12 до приблизительно 2 мм, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,7 мм. В качестве лекарственных форм гранулы предназначены предпочтительно для перорального использования. Для использования могут быть предложены препараты, содержащие однократные дозы, например гранулы, упакованные в маленький пакет (пакет-саше), бумажный пакет или маленький флакон, или препараты для многократного приема, которые требуют подходящего дозирования. Однако во многих случаях такие гранулы не являются эффективной лекарственной формой, а представляют собой промежуточные формы в процессе изготовления конкретных лекарственных форм, например гранулы для изготовления таблеток, которые спрессовывают в таблетки, гранулы для изготовления капсул, которыми заполняют твердые желатиновые капсулы, или растворимые гранулы или гранулы для приготовления пероральной суспензии, которые следует поместить в воду перед приемом внутрь.

В форме капсул препарат по настоящему изобретению обычно упакован в твердую оболочку, состоящую из двух частей, плотно прилегающих друг к другу, или покрыт мягкой, цельной оболочкой, форму и размер которой можно менять. Препараты по настоящему изобретению могут быть покрыты или окружены матриксом из подходящих полимеров или заделаны в него, т.е. представляют собой микрокапсулы и микросферы. Твердые и мягкие капсулы состоят в основном из желатина, хотя последние могут содержать подходящее количество пластифицирующих веществ, таких как глицерин или сорбит. Твердые желатиновые капсулы используют для приготовления препаратов по настоящему изобретению, которые имеют твердую консистенцию, например гранул, порошков или пеллетов. Мягкие желатиновые капсулы являются подходящими для препаратов полутвердой консистенции и, при необходимости, также для препаратов, имеющих консистенцию вязкой жидкости.

В случае полутвердых препаратов препараты по настоящему изобретению вводят в подходящий носитель. Подходящие основы известны специалистам в данной области техники.

Суппозитории представляют собой твердые препараты для ректального, вагинального или уретрального введения. Чтобы препараты по настоящему изобретению в этих лекарственных формах являлись подходящими для данного пути введения, они должны быть введены в подходящие носители, например в жиры, которые плавятся при температуре тела, такие как твердый жир, макроголы, т.е. полиэтиленгликоли с молекулярной массой от приблизительно 1000 до приблизительно 3000 в различных пропорциях, глицерин, желатин и т.п.

Таблетки представляют собой твердые препараты для перорального использования. Значение "пероральный" в рамках настоящего изобретения соответствует, в частности, значению термина "пероральный", т.е. таблетки предназначены для абсорбции или действия активного вещества в желудочно-кишечном тракте. Конкретные воплощения включают таблетки, покрытые оболочкой, многослойные таблетки, ламинированные таблетки, таблетки с модифицированным высвобождением активного вещества, матричные таблетки, шипучие таблетки или жевательные таблетки, но не ограничены ими. Препараты по настоящему изобретению обычно содержат по меньшей мере часть необходимых таблеточных эксципиентов, таких как связующие вещества, наполнители, скользящие и смазывающие вещества и дезинтегрирующие вещества. Таблетки препаратов по настоящему изобретению, при необходимости, могут включать также другие подходящие эксципиенты. Эксципиенты, которые способствуют таблетированию, например смазывающие вещества и скользящие вещества, например, такие, как приведено выше, предпочтительно регуляторы текучести, такие как силикагель, и/или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, в особенности для облегчения прессования, также могут быть использованы. Таблетки, покрытые оболочкой, дополнительно содержат подходящие вещества покрытия, например агенты для получения пленочного покрытия, способствующие покрытию, особенно такие, как приведено ниже. Таблетки, покрытые оболочкой, включают таблетки с сахарным покрытием и таблетки с пленочным покрытием, но не ограничены ими.

Препараты по настоящему изобретению, используемые в виде лекарственной формы и соответственно содержащие эффективное количество активного вещества, вводят субъекту, нуждающемуся в лечении. Решение по поводу того, будет ли назначено такое лечение и в какой форме оно будет осуществляться, зависит от конкретного случая и может быть основано на медицинской оценке (диагнозе), которая включает признаки болезни, симптомы и/или дисфункции, которые имеют место, риск развития определенных признаков болезни, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Данные препараты обычно вводят вместе или раздельно с другими продуктами таким образом, чтобы субъект, нуждающийся в лечении, получал суточную дозу от приблизительно 50 до приблизительно 250 мг фенофибрата на пероральное введение. В одном воплощении изобретения суточная доза составляет 200, 160, 145 или 130 мг.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к способу предупреждения диабетической ретинопатии, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтического препарата, содержащего фенофибрат или его производное.

Для получения пациентом эффективного количества фенофибрата или его производного может быть использован любой путь доставки. Предпочтительные пути доставки включают пероральный или парентеральный путь, например ректальный, вагинальный, уретральный, местный, но не ограничены ими, пероральный путь доставки является предпочтительным.

Далее будут приведены примеры по настоящему изобретению, которые предложены в качестве иллюстрации и не являются ограничивающими.

Фармакологические результаты

Сахарный диабет типа 2 представляет собой прогрессирующее общее состояние, ассоциированное с высоким риском сердечно-сосудистых событий. К настоящему времени на данном состоянии были сфокусированы всего несколько клинических исследований, посвященных гиполипидемической терапии, и, в частности, не было проведено ни одного подлинно большого клинического исследования, посвященного терапии фибратами при диабете. Завершены только два клинических исследования, посвященных терапии фибратами: Veterans Low-HDL Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) (Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Fye C.L., Anderson J.W., Elam M.B., Faas F.H., Linares E., Schaefer E.J., Schectman G., Wilt T.J., Wittes J.: Gemfibrozil for secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-density liporotein cholesterol Intervention Trial study group. N. Engl. J. Med. 1999, 341:410-418) и Bezafibrate Infarct Prevention (BIP) trial (The BIP Study Group: Secondary Prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. The Bezafibrate Infarct Prevention (BIP) Study. Circulation 2000, 102:21-27). Оба исследования включали только субъектов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), и в обоих случаях отмечено уменьшение серьезных сердечно-сосудистых событий среди испытуемых с низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем триглицеридов (ТГ) на момент начала клинического исследования, которое было более значительным, чем уменьшение, наблюдаемое при использовании того же фибрата среди испытуемых без дислипидемии. В клиническом исследовании VA-HIT также отмечено снижение смертности по причине коронарной болезни сердца (ИБС) среди субъектов, страдающих диабетом, получавших гемфиброзил, и снижение частоты сердечно-сосудистых событий, хотя частота нефатального ИМ значительно не изменялась. В третьем клиническом исследовании Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) было отмечено уменьшение прогрессирования выраженного коронарного атеросклероза в группе субъектов, рандомизированных на прием фенофибрата, по сравнению с группой субъектов, получавших сравнительное плацебо, в течение 3 лет (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis intervention Study, a randomised study. Lancet 2001, 357:905-910).

Так как фибраты, как известно, корректируют типичную для диабета дислипидемию, их роль в снижении риска сердечно-сосудистых событий при диабете может оказаться особенно важной. Проведено исследование Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), которое представляет собой многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке влияния на коронарную смертность и смертность продолжительного лечения фенофибратом с целью повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижения уровня триглицеридов (ТГ) у пациентов, страдающих диабетом типа 2 и имеющих уровень общего холестерина в крови от 3 до 6,5 ммоль/л (от 115 до 250 мг/дл) в начале исследования. При диабете типа 2 частота коронарной болезни сердца (ИБС) в 3-4 раза выше, чем у субъектов без диабета, при любом заданном уровне холестерина в крови и любом заданном возрасте. Результаты также дают основание предположить, что у женщин, страдающих диабетом, естественная защита от ИБС, определяемая полом, может быть утеряна. Дополнительно, у субъектов, страдающих диабетом типа 2, отмечена как более высокая больничная смертность после инфаркта миокарда (ИМ), так и более неблагоприятный исход в последующие годы после инфаркта миокарда, уменьшение средней продолжительности жизни в среднем на 5-10 лет. Это означает, что диабет типа 2 значительно повышает раннюю смертность по причине ИБС и смертность, которая при диабете типа 2 намного выше, чем ее преваленс в обществе в целом.

Уровни общего холестерина в крови у пациентов, страдающих диабетом типа 2, и пациентов недиабетических популяций такого же возраста и пола существенно не отличаются. Однако определение липопротеинов других фракций показывает, что пациенты, страдающие диабетом, более часто имеют уровень ЛПВП-холестерина ниже среднего и повышенный уровень ТГ в крови, оба эти фактора независимо увеличивают риск возникновения ИБС. Кроме того, хотя уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) существенно не повышен, ЛПНП-частицы часто являются более мелкими и более плотными, чем в таких же недиабетических популяциях, что можно рассматривать как более атерогенное состояние. Повышение количества ЛПНП-частиц, наблюдаемое при диабете, отражается в повышении уровня плазматического аполипопротеина В, более эффективного показателя риска сердечно-сосудистых событий, чем общий холестерин или ЛПНП-холестерин.

Степень корреляции холестерин-ИБС у субъектов, страдающих диабетом типа 2, и недиабетиков очень похожа, хотя для диабета характерен более высокий фоновый уровень ИБС. Результаты исследования Helsinki Heart Study, в котором тестировали продолжительное использование фибрата (гемфиброзила) в лечении мужчин и женщин с гиперхолестеринемией, не имевших ранее коронарной болезни сердца, показывали значительное уменьшение количества коронарных событий, при этом данное уменьшение отдельно в небольшой группе субъектов, страдающих диабетом, не было особенно значительным, но было явно несколько большим. Уменьшение количества отмеченных событий было больше, чем можно было бы ожидать исходя только из понижения уровня ЛПНП-холестерина. Таким образом, остается недостаточно установленным, приводит ли значительное повышение низкого уровня ЛПВП-холестерина и снижение повышенного уровня триглицеридов независимо к снижению риска сердечно-сосудистых событий и смертности и должно ли это являться конкретной целью терапии.

Многие врачи считают, что фибраты являются логически наиболее предпочтительным вариантом медикаментозного лечения для пациентов, страдающих диабетом типа 2 и типичной для диабета дислипидемией. Фибраты используют в клинической практике уже на протяжении длительного времени, они хорошо переносятся и имеют мало побочных эффектов непродолжительного действия. Фенофибрат широко используется и имеется в продаже в течение уже более 20 лет и представляет собой эффективный агент для снижения уровня триглицеридов в плазме и повышения уровня ЛПВП-холестерина. Хотя его действие на липидные фракции может отличаться в различных популяциях, включенных в исследование, при продолжительном использовании часто отмечают падение уровня общего холестерина на 15% или более, опосредованное снижением уровня ЛПНП-холестерина. Обычно одновременно повышается на 10-15% уровень ЛПВП-холестерина и значительно, на 30-40%, снижается уровень триглицеридов в плазме. Кроме того, отмечено снижение фибриногена в плазме приблизительно на 15%.

Данное исследование было разработано как первое надлежащим образом рандомизированное исследование для получения доказательства пользы значительных эффектов от лечения фенофибратом в отношении клинических сердечно-сосудистых событий у субъектов, страдающих диабетом типа 2.

Данное исследование представляет собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельными группами, включающее субъектов среднего-пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом типа 2, которые, как считается, имеют повышенный риск возникновения ИБС. Согласно критерию включения были отобраны субъекты с предсуществующим заболеванием сосудов и без этого заболевания или с другими липидными нарушениями, такими как низкий уровень ЛПВП-холестерина и повышенный уровень ТГ, и без них при условии, что уровень общего холестерина в крови по результатам скрининга находился в диапазоне от 3,0 до 6,5 ммоль/л (приблизительно 115-250 мг/дл) и, кроме того, либо соотношение общего холестерина и ЛПВП-холестерина > 4,0, либо уровень ТГ в крови > 1,0 ммоль/л (88,6 мг/дл). Данное исследование проводилось в 63 клинических центрах в Австралии (39), Финляндии (9) и Новой Зеландии (15).

Основным руководящим принципом отбора пациентов для данного исследования являлся принцип клинической неопределенности, т.е. пациентов рассматривали только в том случае, если их лечащие врачи, по существу, были не уверены в пользе липид-модифицирующей терапии для данного конкретного субъекта и были убеждены, что отсутствуют показания для липид-модифицирующей терапии. Поэтому никто из испытуемых не подвергался гиполипидемической терапии на момент начала исследования.

После клинического и лабораторного скрининга на соответствие критериям включения, получения информированного согласия и завершения вводного периода пациентов рандомизировали в группы для приема либо фенофибрата (200 мг комикронизированного препарата), либо сравнительного плацебо в виде одной капсулы в сутки за завтраком. Формальная связь между рандомизацией и режимом и схемой лечения в течение вводного периода отсутствовала. Рандомизацию выполняли с использованием методики динамического распределения со стратификацией по важным прогностическим факторам, включающим возраст, пол, предшествующий ИМ, уровни липидов и экскрецию альбумина с мочой. В целях данного исследования все пациенты наблюдались посредством регулярных визитов в клинику к своему обычному врачу-диабетологу или в клинику, расположенную по месту пребывания.

Вводная фаза данного исследования состояла из 4-недельного периода, когда требуется только соблюдение диеты, последующего 6-недельного простого слепого плацебо-периода, затем 6-недельного простого слепого активного вводного периода, когда все пациенты получали комикронизированный фенофибрат, 200 мг один раз в сутки, до рандомизации (фиг. 1). Это время предоставлялось пациентам для обсуждения продолжительного участия в исследовании со своими семьями и их лечащими врачами и для определения пользы от лечения фенофибратом на фоне рекомендованной диеты. Дополнительно активный вводный период предназначался для того, чтобы определить, в какой степени любые продолжительные клинические эффекты от лечения коррелируют с кратковременными эффектами от приема данного лекарства, состоящими в модификации различных липидных фракций.

Данное исследование продолжалось в течение более 5 лет.

Главный результат исследования представляет собой комбинированный инциденс первого нефатального ИМ или смерти по причине ИБС среди всех рандомизированных пациентов за период курса лечения. Вторичные результаты включают влияние фенофибрата на серьезные сердечно-сосудистые события (ИБС-события, смерть по причине любого инсульта и других сердечно-сосудистых событий), все сердечно-сосудистые события (серьезные сердечно-сосудистые события плюс коронарную и каротидную реваскуляризацию), смерть по причине ИБС, смерть по причине любого сердечно-сосудистого события, геморрагический и негеморрагический инсульт, процедуры коронарной и периферической реваскуляризациии, смертность, обусловленную причинами, не связанными с ИБС (включая смертность по причине рака, суицида) и общую смертность. По поводу всех смертельных исходов, возможных ИМ и возможных инсультов слепым способом заключение выносит Outcomes Assessment Committee. Третичные результаты включают влияние лечения на развитие причин, приводящих к сосудистым и невропатическим ампутациям, на нефатальные онкологические заболевания, прогрессирование почечного заболевания, лазерное лечение диабетической ретинопатии, госпитализацию по поводу стенокардии и количество и продолжительность всех госпитализаций.

Размер выборки.

Из 13900 пациентов, прошедших скрининг в клиниках, участвующих в исследовании, 75,9% (10553) продолжали принимать участие в вводной плацебо-фазе исследования и 73,4% (10202) - в активной вводной фазе, и, в конечном итоге, были рандомизированы 9795 (70,5%) пациентов. В табл. 1 приведены демографические показатели рандомизированных и нерандомизированных пациентов. Группа, наблюдаемая в исследовании, включала мужчин больше, чем женщин, средний возраст составлял около 55 лет, и немногим более 2100 рандомизированных пациентов имели документированное в истории болезни предшествующее сердечно-сосудистое заболевание.

6051 рандомизированный субъект находился в Австралии, 2351 - в Новой Зеландии и 1393 - в Финляндии. В среднем возраст пациентов или возраст постановки диагноза (55,8 лет и 56,2 лет для австралийцев, финнов и новозеландцев соответственно) для этих трех стран не отличался. Медианные периоды от постановки диабетического диагноза до рандомизации составляли 5, 7 и 5 лет соответственно. Включенные пациенты состояли как из госпитализированных пациентов, так и из негоспитализированных пациентов, и поэтому они были подвержены разному абсолютному риску.

Таблица 1Показатели на момент начала исследования группы FIELD исследования

* Предполагается, что пациенты являются европейцами, если не указано противоположное. Туземцы включают аборигенов, жителей островов Торресова пролива, маори и жителей островов Тихого океана. Другие включают смешанные расы афроамериканцев, индийцев, африканцев и т.д.

Предшествующее сердечно-сосудистое заболевание определено как документированный в истории болезни инфаркт миокарда, стенокардия (стабильная и нестабильная), коронарная реваскуляризация (CABG или РТСА), инсульт, хромота или заболевание периферических сосудов или периферическая реваскуляризация до рандомизации. Данное число включает 13 рандомизированных пациентов и 10 нерандомизированных пациентов, которые перенесли сердечно-сосудистое событие или уведомили о нем в течение вводного периода (в период от 1-го визита до 4-го визита (рандомизация)).

Диабетические осложнения, и возраст, и диабетический диагноз сообщают сами испытуемые.

CABG - шунтирование коронарной артерии; РТСА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; SD - стандартное отклонение; ОН - пероральные гипогликемические агенты.

Данные третичного результата относятся к лазерному лечению диабетической ретинопатии.

1. Число пациентов, подвергавшихся лазерному лечению диабетической ретинопатии.

Эти результаты показывают, что в группе плацебо количество пациентов, нуждающихся в одном или более чем одном сеансе лазерного лечения ретинопатии (253 (5,2%)), больше, чем в группе, получающей фенофибрат (178 (3,6%)), (р <0,001).

2. Инциденс и преваленс лазерного лечения диабетической ретинопатии.

Инциденс относится к первому лазерному лечению ретинопатии после рандомизации.

Преваленс относится ко всем документированным сеансам лазерного лечения после рандомизации.

Соответственно действие фенофибрата было очень схожим среди пациентов без ретинопатии на момент начала клинического исследования (р=0,001).

Фиг. 2А и 2Б представляют собой кривые Каплан-Мейера, показывающие кумулятивный инциденс терапии с использованием лазерного лечения с включением и без включения пациентов с диабетической ретинопатией на момент начала клинического исследования.

Данные результаты дают первое доказательство благоприятного действия фенофибрата на необходимость в ретинальной лазерной терапии. Так как пациенты, принимающие фенофибрат, в меньшей степени нуждались в лечении с использованием ретинальной лазерной терапии, чем пациенты в группе плацебо, предупреждение и лечение ретинопатии фенофибратом достоверно показано.