EA 014719B1 20110228 Номер и дата охранного документа EA200870489 20070427 Регистрационный номер и дата заявки US60/796,112 20060428 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2007/067597 20070427 Номер международной заявки (PCT) WO2007/127901 20071108 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21101 Номер бюллетеня [RU] ПИПЕРИДИНИЛЗАМЕЩЁННЫЕ ПИРРОЛИДИНОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-БЕТА-ГИДРОКСИСТЕРОИД ДЕГИДРОГЕНАЗЫ 1 Название документа [8] C07D401/04, [8] A61K 31/454, [8] A61P 3/00 Индексы МПК [US] Уоллэйс Оуэн Брендан, [US] Сюй Яньпин, [US] Йорк Джереми Шуленбург Сведения об авторах [US] ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) Сведения о патентообладателях [US] ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) Сведения о заявителях WO 2006/049952 A DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, CHO, NOBUO ET AL.: "Preparation of 3-benzylpyrrolidin-2-one and N-benzylimidazolidin-2-one derivatives as prophylactic/therapeutic agents for diabetes", XP002448367, retrieved from STN, Database accession no. 2006:1031178, abstract, & WO 2006/104280 A1 (TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JAPAN), 5 October 2006 (2006-10-05) WO 2005/108360 A WO 2005/108361 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000014719b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I)

обладающие антагонистической активностью по отношению к 11- β-HSD типа 1, а также способы приготовления подобных соединений. Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), a также способы применения данных соединений для лечения диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома и прочих состояний, связанных с нарушением активности 11- β-HSD типа 1.


Формула

[0001] Соединение, представленное структурной формулой

[0002] Соединение по п.1, где R0 представляет собой

[0003] Соединение по п.1, где R0 представляет собой

[0004] Соединение по п.1, где R0 представляет собой

[0005] Соединение по п.1, где R0 представляет собой

[0006] Соединение по п.1, где R0 представляет собой

[0007] Соединение по любому из пп.1-6, где R1 и R2 представляют собой хлор, a R3 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0008] Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой

[0009] Соединение по любому из пп.1-7, где R4 представляет собой

[0010] Соединение по п.8 или 9, где R5 представляет собой

[0011] Соединение по п.8 или 9, где R5 представляет собой

[0012] Соединение по п.8 или 9, где R5 представляет собой

[0013] Соединение по п.8 или 9, где R5 представляет собой хлор или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0014] Соединение, представляющее собой метиловый эфир 4-{(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0015] Соединение, представляющее собой метиламид 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0016] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[0017] Применение соединения или соли соединения по любому из пп.1-15 в терапии.

[0018] Применение соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства.

[0019] Соединение, выбранное из группы

[0020] Промежуточный продукт для приготовления соединения по п.14, где промежуточный продукт представляет собой

[0021] Промежуточный продукт для приготовления соединения по п.15, где промежуточный продукт представляет собой


Полный текст патента

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/796112, поданной 28 апреля 2006 г.

Изобретение относится к соединениям-ингибиторам 11- β-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 ("11- β-HSD1") и фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к применению этих соединений и композиций для лечения человека или животного, а также к новым промежуточным продуктам, полезным для приготовления ингибиторов. Данные соединения являются мощными и селективными ингибиторами 11- β-HSD1, в данном качестве они полезны для лечения нарушений, связанных с модуляцией 11- β-HSD1, таких как диабет, метаболический синдром, когнитивные расстройства и т.п.

Глюкокортикоиды, действующие в печени, жировой ткани и мышцах, представляют собой важные регуляторы метаболизма глюкозы, липидов и белка. Хронический избыток глюкокортикостероидов ассоциируют с резистентностью к инсулину, внутренним ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также представляют собой классические признаки метаболического синдрома. 11- β-HSD1 катализирует конверсию инактивного кортизона в активный кортизол и вовлечена в процесс развития метаболического синдрома. Эксперименты на грызунах и данные по человеческому организму свидетельствуют о связи 11- β-HSD1 с метаболическим синдромом. Это позволяет предположить, что лекарство, специфически ингибирующее 11- β-HSD1 в организме пациентов, страдающих диабетом второго типа, будет снижать уровень глюкозы в крови, понижать глюконеогенез в печени, уменьшать общее ожирение, улучшать атерогенные липопротеиновые фенотипы, снижать кровяное давление и уменьшать резистентность к инсулину. Усиливается эффект инсулина в мышцах, и секреция инсулина из бета-клеток панкреатического островка может также увеличиться. Эксперименты на грызунах и данные по человеческому организму свидетельствуют о том, что избыток глюкокортикоидов ослабляет когнитивную функцию. Полученные недавно результаты показывают, что при инактивации 11- β-HSD1 происходит улучшение функции памяти у человека и у мышей. Показано, что ингибитор 11- β-HSD карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых пожилых людей и у людей, страдающих диабетом второго типа, а инактивация 11- β-HSD1 гена предотвращает возрастные нарушения у мышей. Недавние исследования показали, что при селективном ингибировании 11- β-HSD1 при помощи фармацевтического средства улучшается сохранение информации в памяти у мышей.

За последние годы появилось несколько публикаций, описывающих средства, ингибирующие 11- β-HSD1. См. международную заявку WO 2004/056744, описывающую адамантил ацетамиды как ингибиторы 11- β-HSD, международную заявку WO 2005/108360, описывающую производные пирролидин-2-она и пиперидин-2-она как ингибиторы 11- β-HSD, а также международную заявку WO 2005/108361, описывающую производные адамантил пирролидин-2-она как ингибиторы 11- β-HSD. Несмотря на существование ряда способов лечения заболеваний, опосредованных 11- β-HSD1, все применяемые в настоящее время способы имеют ряд недостатков, включая недостаточную или неполную эффективность, неприемлемые побочные эффекты и противопоказания для определенных групп пациентов. Таким образом, существует необходимость в разработке усовершенствованных способов лечения с применением альтернативных или улучшенных фармацевтических средств, ингибирующих 11- β-HSD1, и способов лечения болезней, при которых полезно ингибирование 11- β-HSD1. Настоящее изобретение вносит вклад в решение этой проблемы, так как предлагает новый класс соединений, являющихся мощными и селективными ингибиторами 11- β-HSD1. Настоящее изобретение описывает структуры отдельных соединений и их активность. Существует постоянная необходимость в разработке новых способов лечения диабета, метаболического синдрома и когнитивных расстройств - эти и другие задачи являются объектом настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (I)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (I);

R a представляет собой -Н, -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R b представляет собой -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R c представляет собой -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R 1 представляет собой -Н, -галоген, -О-СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 2 представляет собой -Н, -галоген, -O-СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой -ОН, -галоген, -циано, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(C 1 6 )алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SCF 3 , -С(О)О(C 1 -C 4 )алкил, -O-CH 2 -C(O)NH 2 , -(С 3 8 )циклоалкил, -O-фенил-C(O)O-(C 1 -C 4 )алкил, -СН 2 -фенил, -NHSO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -NHSO 2 -фенил(R 21 )(R 21 ), -(C 1 -C 4 )алкил-C(O)N(R 10 )(R 11 ), -C(O)N(R 10 )(R 11 ),

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (I);

где m равняется 1, 2 или 3;

где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2 )n" представляет собой связь;

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил, -С(О)-(C 1 -C 4 )алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ), -фенил(R 21 )(R 21 ), -С(O)-NH-(С 3 6 )циклоалкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2 )n" представляет собой связь;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил, -S(O 2 )-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(О 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 10 и R 11 , каждый независимо, представляют собой -Н или -(C 1 -C 4 )алкил или R 10 и R 11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 -C 4 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I), применимые в качестве мощных и селективных ингибиторов 11- β-HSD1. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Дополнительно настоящее изобретение предлагает способ лечения метаболического синдрома и связанных с ним нарушений, включающий этап введения в организм пациента, нуждающегося в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному примеру реализации настоящее изобретение предлагает соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше. В то время как полезными являются все соединения согласно настоящему изобретению, отдельные соединения особо интересны и предпочтительны. Ниже представлено перечисление нескольких групп предпочтительных соединений.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (I);

R a представляет собой -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R b представляет собой -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R c представляет собой -(C 1 6 )алкил, -(С 3 6 )циклоалкил или фенил;

R 1 представляет собой -Н, -галоген, -О-СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 2 представляет собой -Н, -галоген, -O-СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или -СН 3 (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой -ОН, -галоген, -циано, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(C 1 -C 6 )алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SCF 3 , -С(О)О(C 1 -C 4 )алкил, -O-CH 2 -C(O)NH 2 , -(С 3 8 )циклоалкил, -O-фенил-C(O)O-(C 1 -C 4 )алкил, -СН 2 -фенил, -NHSO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -NHSO 2 -фенил(R 21 )(R 21 ), -(C 1 -C 4 )алкил-С(О)N(R 10 )(R 11 ), -С(О)N(R 10 )(R 11 ),

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле I;

где m равняется 1, 2 или 3;

где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2 )n" представляет собой связь;

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил, -С(О)-(C 1 -C 4 )алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ), -фенил(R 21 )(R 21 ), -С(О)-NH-(С 3 6 )циклоалкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения группы к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2 )n" представляет собой связь;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил, -S(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(О 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 10 и R 11 , каждый независимо, представляют собой -Н или -(C 1 -C 4 )алкил или R 10 и R 11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пиперазинил или пирролидинил;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 -C 4 )алкил или -С(О)О-(С 3 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -галоген;

R 2 представляет собой -галоген;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой -ОН, -галоген, -циано, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -(C 1 -C 6 )алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SCF 3 , -С(О)О(C 1 -C 4 )алкил, -O-CH 2 -C(O)NH 2 , -(С 3 8 )циклоалкил, -O-фенил-С(О)O-(C 1 -C 4 )алкил, -СН 2 -фенил, -NHSO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -NHSO 2 -фенил(R 21 )(R 21 ), -(C 1 -C 4 )алкил-C(O)N(R 10 )(R 11 ),

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил, -С(О)-(C 1 -C 4 )алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ), -фенил(R 21 )(R 21 ), -С(О)-NH-(С 3 6 )циклоалкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

где n равняется 0, 1 или 2 и где в случае если n равняется 0, то "(СН 2 )n" представляет собой связь;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 -C 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 8 )циклоалкил или -S(O 2 )-(C 1 -C 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(С 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген, или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена); а

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 -C 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил, -С(О)-(C 1 -C 4 ) алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ), -фенил(R 21 )(R 21 ), -С(O)-NH-(С 3 6 )циклоалкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(O 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле Ia;

R a представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R b представляет собой -(С 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -ОН, -CN, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(С 3 4 )алкил, -С(О)-(C 1 -C 4 )алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ), -фенил(R 21 )(R 21 ), -С(O)-NH-(С 3 6 )циклоалкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 8 )циклоалкил или -S(O 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой -Н, -галоген, -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)ОН, -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил, -С(О)-(C 1 4 )алкил, -О-(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил, -N(R 8 )(R 8 ),

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(O 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(С 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 -C 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 -C 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(О 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 8 )циклоалкил или -S(О 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 9 представляет собой -Н или -галоген;

R 20 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 21 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -галоген или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 22 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н или -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) и

R 23 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 3 )алкил или -С(О)О-(C 1 -C 4 )алкил.

Согласно другому примеру реализации изобретение предлагает соединение, представленное структурной формулой (Ia)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где R 0 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 0 , в формуле (Ia);

R a представляет собой -(C 1 -C 3 )алкил;

R b представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R c представляет собой -(C 1 3 )алкил;

R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;

R 3 представляет собой -Н или -галоген;

R 4 представляет собой

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 4 , в формуле (Ia);

R 5 представляет собой

-SO 2 -(C 1 -C 4 )алкил,

где пунктирной линией обозначена точка присоединения к положению заместителя, обозначенного R 5 ;

где m равняется 1, 2 или 3;

R 6 представляет собой -Н, -галоген, -CN или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);

R 7 представляет собой -Н, -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена); а

R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н, -(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)(C 1 6 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), -С(О)-(С 3 -C 8 )циклоалкил или -S(O 2 )-(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена).

Предложены другие примеры реализации изобретения, причем каждый вышеописанный пример дополнительно ограничивается согласно следующим предпочтениям. В частности, каждое из нижеописанных предпочтений, независимо скомбинированное с любым из вышеописанных примеров реализации, и каждая отдельная комбинация представляют собой другой пример реализации, где переменный параметр, обозначенный в предпочтении, ограничен согласно предпочтению.

Предпочтительные примеры реализации изобретения представлены структурной формулой

где R 0 представляет собой

Предпочтительно R 0 представляет собой Предпочтительно R 0 представляет собой

Предпочтительно R 0 представляет собой Предпочтительно R 0 представляет собой Предпочтительно R 0 представляет собой где R a представляет собой -(C 1 -C 3 )алкил. Предпочтительно R 0 представляет собой Предпочтительно R 0 представляет собой Предпочтительно R 1 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 1 представляет собой -СН 3 . Предпочтительно R 1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно R 1 представляет собой -хлор. Предпочтительно R 1 представляет собой -фтор. Предпочтительно R 1 представляет собой -бром. Предпочтительно R 2 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 2 представляет собой -СН 3 -. Предпочтительно R 2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно R 2 представляет собой -хлор. Предпочтительно R 2 представляет собой -фтор. Предпочтительно R 2 представляет собой -бром. Предпочтительно R 1 представляет собой -хлор и R 2 представляет собой -хлор. Предпочтительно R 3 представляет собой -Н. Предпочтительно R 3 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 1 и R 2 представляют собой хлор, a R 3 представляет собой водород. Предпочтительно R 4 представляет собой

Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет собой Предпочтительно R 4 представляет Предпочтительно R 4 представляет собой . Предпочтительно R 4 представляет собой a R 6 представляет собой -Н. Предпочтительно R 5 представляет собой -N(R 8 ) (R 8 ),

Предпочтительно R 5 представляет собой -SO 2 - (C 1 -C 4 )алкил,

Предпочтительно R 5 представляет собой галоген,

Предпочтительно R 5 представляет собой

где R 8 представляет собой -(C 1 3 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена) или Предпочтительно R 5 представляет собой Предпочтительно R 5 представляет собой Предпочтительно R 5 представляет собой галоген. Предпочтительно R 5 представляет собой хлор или фтор. Предпочтительно R 6 представляет собой -Н. Предпочтительно R 6 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 6 представляет собой -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R 7 представляет собой -Н. Предпочтительно R 7 представляет собой -галоген или -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R 7 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 7 представляет собой -(C 1 -C 4 )алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена). Предпочтительно R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -Н. Предпочтительно R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -(C 1 -C 3 )алкил. Предпочтительно R 8 представляет собой независимо в каждом отдельном случае -СН 3 . Предпочтительно R 9 представляет собой -Н. Предпочтительно R 9 представляет собой -галоген. Предпочтительно R 7 представляет собой -фтор, a R 9 представляет собой -фтор.

Предпочтительным примером реализации являются соединения формулы метиловый эфир 4-{(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты и метиламид 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Далее примером реализации настоящего изобретения являются описанные здесь новые процессы синтеза промежуточных продуктов, полезные для приготовления ингибиторов 11- β-HSD1 согласно формуле (I) и описанным здесь примерам реализации. Далее примером реализации настоящего изобретения являются описанные здесь новые процессы синтеза промежуточных продуктов, полезные для приготовления метилового эфира 4-{(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты и метиламида 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.

У пациентов с диабетом 2 типа часто развивается "резистентность к инсулину", проявляющаяся в нарушенном гомеостазе глюкозы и гипергликемии, ведущим к повышению заболеваемости и преждевременной смерти. Аномальный гомеостаз глюкозы связан с ожирением, гипертензией и нарушениями метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. У пациентов с диабетом 2 типа повышается риск развития кардиоваскулярных осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, удара, заболеваний периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Поэтому при лечении и ведении пациента, страдающего сахарным диабетом, необходимо терапевтическое регулирование гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии. У многих пациентов с резистентностью к инсулину с неразвившимся диабетом 2 типа повышен риск развития "синдрома X" или "метаболического синдрома". Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛПВП (липопротеидов высокой плотности), высоким уровнем ЛПОНП (липопротеидов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. Риск возникновения кардиоваскулярных нарушений у таких пациентов повышен независимо от того, развивается ли у них явный сахарный диабет.

Благодаря способности ингибировать 11- β-HSD1 соединения согласно настоящему изобретению применимы для лечения ряда состояний и нарушений, при которых ингибирование 11- β-HSD1 представляется желательным. Данные нарушения и состояния определены здесь как "диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом". Специалист в данной области может определить "диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом", по участию 11- β-HSD1 либо в патофизиологии нарушения, либо по гомеостатическому ответу на нарушение. Таким образом, данные соединения можно применять, например, для предотвращения, лечения или смягчения течения заболеваний, нарушений или связанных симптомов, или осложнений "диабетических нарушений" и "нарушений, ассоциированных с метаболическим синдромом".

"Диабетические нарушения" и "нарушения, ассоциированные с метаболическим синдромом" включают без ограничения диабет, диабет 1 типа, диабет 2 типа, гипергликемию, гиперинсулинемию, прекращение деятельности бета-клеток, усиленную функцию бета-клеток при восстановлении ответной реакции первой фазы, пищевую гипергликемию, предотвращение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (IFG), метаболический синдром, гипогликемию, гипер-/гипокалиемию, нормализацию уровней глюкагона, улучшение отношения LDL/HDL (липопротеинов низкой/высокой плотности), уменьшение потребления пищи между регулярными приемами пищи, расстройства питания, снижение массы тела, синдром поликистозных яичников (СПЯ), ожирение как последствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ЛАДВ), инсулит, трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы, детский диабет, гестационный диабет, поздние диабетические осложнения, микро-/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, пониженную перистальтику кишечника, вызванную введением глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейные эффекты, повышение желудочной секреции, замедление кровотока, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения ткани органов, вызванного реперфузией тока крови вследствие ишемии, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, удар, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смертность, антиапоптоз, заживление ран, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), синдром резистентности к инсулину, метаболический синдром, синдром X, гиперлипидемию, дислипидемию, гиперглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагономы, острый панкреатит, кардиоваскулярные заболевания, гипертензию, гиперкардию, желудочно-кишечные расстройства, ожирение, диабет как последствие ожирения, диабетическую дислипидемию и т.д. Таким образом, настоящее изобретение предлагает также способ лечения "диабетических нарушений" и "нарушений, ассоциированных с метаболическим синдромом", уменьшая или устраняя один или несколько нежелательных побочных эффектов, связанных с проводимым лечением.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает также соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, с целью применения для ингибирования активности 11- β-HSD1; для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; для снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; для лечения заболевания, вызванного избыточной активностью 11- β-HSD1; для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также для лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и для заживления ран. Таким образом, способы согласно изобретению охватывают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, ингибирующего активность 11- β-HSD1; для приготовления лекарственного средства, ингибирующего клеточный ответ, опосредованный активностью 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; для приготовления лекарственного средства, снижающего уровень глюкозы в организме млекопитающего; для приготовления лекарственного средства, применяемого при лечении заболевания, вызванного избыточной активностью 11- β-HSD1; для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также для приготовления лекарственного средства, применяемого при предупреждении или лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и при осложненном заживлении ран.

Настоящее изобретение предлагает, кроме того, способ лечения состояний, вызванных избыточной активностью 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; способ ингибирования активности 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; способ ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; способ снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; способ лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; способ предотвращения развития или изменение диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и осложненного заживления ран; упомянутые способы включают этап введения в организм млекопитающего, нуждающегося в лечении, определенного количества соединения формулы (I), ингибирующего активность 11- β-HSD1, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, адаптированный к применению для ингибирования активности 11- β-HSD1; адаптированный к применению для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11- β-HSD1 в организме млекопитающего; адаптированный к применению для снижения уровня глюкозы в организме млекопитающего; адаптированный к применению для лечения диабетических и других метаболических нарушений в организме млекопитающего; а также адаптированный к применению для лечения и предотвращения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, удара, невропатии и при осложненном заживлении ран.

Согласно следующему аспекту изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или несколькими активными веществами в любых приемлемых соотношениях. Подобные активные вещества, возможно, выбраны, например, из противодиабетических средств; средств, препятствующих ожирению; антигипертензивных средств; средств для лечения осложнений, возникающих из-за диабета или ассоциируемых с диабетом; средств для лечения осложнений и нарушений, возникающих из-за ожирения или ассоциируемых с ожирением. Нижеследующее перечисление представляет несколько групп подобных комбинаций. Следует понимать, что все упомянутые агенты можно комбинировать с другими упомянутыми агентами для создания дополнительных комбинаций.

Таким образом, согласно следующему примеру реализации изобретения данные соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами.

Приемлемые противодиабетические средства включают инсулин, аналоги инсулина и производные, подобные описанным в ЕР 792290 (Novo Nordisk A/S), например N ε В29 -тетрадеканоил дез (В30) человеческий инсулин, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Novo Nordisk A/S), например Asp B28 человеческий инсулин, US 5504188 (Eli Lilly), например Lys B28 Pro B29 человеческий инсулин, ЕР 368187 (Aventis), например Lantus ®, GLP-1 и производные GLP-1, подобные описанным в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), а также гипогликемические агенты, активные при пероральном применении.

Перорально активные гипогликемические средства предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, повышающие секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, воздействующие на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, например открыватели (активаторы) калиевых каналов, подобные описанным в WO 97/26265, 99/03861 и 00/37474 (Novo Nordisk A/S), или митиглинид или блокатор калиевых каналов, такой как BTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, подобные описанным в WO 99/01423 и 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), антагонисты GLP-1, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы ПТФазы (протеинтирозинфосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, участвующие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолизиса, регуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (GK), подобные описанным в WO 00/58293, 01/44216, 01/83465, 01/83478, 01/85706, 01/85707 и 02/08209 (Hoffman-La Roche), или же описанные в WO 03/00262, 03/00267 и 03/15774 (AstraZeneca), ингибиторы GSK-3 (гликогенсинтазакиназы-3), соединения, регулирующие метаболизм, например антилипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (статины), соединения, понижающие всасывание пищи, PPAR (пероксисом пролифератор-активированный рецептор) лиганды, включая PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта подтипы, и агонисты RXR (ретиноида X рецептора), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.

Согласно другому примеру реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с инсулином или аналогом инсулина либо его производным, таким как N ε B29 -тетрадеканоил дез (В30) человеческий инсулин, Asp B28 человеческий инсулин, Lys B28 Pro B29 человеческий инсулин, Lantus ® или смешанный состав, содержащий один или несколько из названных агентов.

Согласно следующему примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлорпамидем, толазамид, глимеприд, гликазид и глибурид.

Согласно другому примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например, таким как метформин.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с тиазолиндионом - сенсибилизатором к инсулину, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, исаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или Т 174, или соединениями, описанными в WO 97/41097, 97/41119, 97/41120, 00/41121 и 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с сенсибилизатором к инсулину, например, таким как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-Н039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, или соединениями, описанными в WO 99/19313, 00/50414, 00/63191, 00/63192, 00/63193, такими как рагаглитазар (NN 622 или (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), а также WO 00/23425, 00/23415, 00/23451, 00/23445, 00/23417, 00/23416, 00/63153, 63196, 00/63209, 00/63190 и 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как, например, воглибоз, эмиглитат, миглитол или акарбоза.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, воздействующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, таким как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликазид, BTS-67582 или репаглинид.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с натеглинидом.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с антилипидемическим или антигиперлипидемическим агентом, таким как, например, холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, питавастатин, розувастатин, пробукол, декстротироксин, фенофибрат или аторвастин.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с соединениями, уменьшающими всасывание пищи.

Согласно еще одному примеру реализации изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или несколькими вышеупомянутыми соединениями, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, например с глибуридом; сульфонилмочевиной и акарбозой; наглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д.

Общие термины, используемые в описании соединений, сохраняют свое общепринятое значение.

Термины "(С 1 3 )алкил", "(С 1 4 )алкил" или "(С 1 6 )алкил" здесь относятся к алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью с обозначенным количеством атомов углерода в цепи, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Термин "(С 1 6 )алкокси" относится к С 1 6 алкильной группе, присоединенной через кислород, включающей такие компоненты, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "(С 3 -C 8 )циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу из 3-8 атомов углерода, обычно 3-7 атомов углерода. Примеры (С 3 8 )циклоалкилов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Термины "необязательно замещенный" или "необязательный заместитель" здесь означают, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо содержат один или несколько определенных заместителей. Если рассматриваемые группы содержат более одного заместителя, то заместители могут быть как одинаковыми, так и различными. Далее термины "независимо", "независимо представляют собой" и "независимо выбраны" означают, что рассматриваемые группы могут быть как одинаковыми, так и различными. Некоторые из поясняемых здесь терминов, возможно, не один раз встречаются в описании структурной формулы, в таком случае, каждый из терминов поясняют независимо от других.

Следует понимать, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, представляют собой примеры в рамках термина "пациент". Предпочтительно пациентом является человек. Термин "пациент" включает сельскохозяйственных животных. Сельскохозяйственные животные представляют собой животных, выращиваемых для употребления в пищу. Жвачные животные, в том числе коровы, быки, нетели, волы, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы, являются примерами сельскохозяйственных животных. Другие примеры сельскохозяйственных животных включают свиней, а также домашнюю птицу, например кур, уток, индеек и гусей. Пациент, получающий лечение, предпочтительно является млекопитающим, в частности человеком.

Термины "лечение", "лечебный" и "лечить" здесь используются в общепринятом значении, т.е. медицинское воздействие и уход за пациентом с целью предотвращения заболевания, снижения риска развития определенного состояния или заболевания, подавления, сдерживания, облегчения, смягчения, замедления, остановки, задержки или обратного развития прогрессирования или степени тяжести заболевания или состояния, а также контроль и/или лечение текущих симптомов описанного здесь заболевания, нарушения или патологического состояния, включая смягчение или облегчение симптомов или осложнений, выздоровление или избавление от заболевания, нарушения или патологического состояния. Настоящий способ охватывает медицинское терапевтическое и/или профилактическое воздействие.

Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное для смягчения симптомов описанных здесь различных патологических состояний. Конкретную дозу вводимого соединения согласно настоящему изобретению определяют с учетом обстоятельств частного случая, учитывая, например, специфику вводимого соединения, путь его введения в организм, состояние пациента и природу патологического состояния.

Термин "композиция" обозначает фармацевтическую композицию и охватывает фармацевтические продукты, содержащие активный ингредиент(ы) формулы (I) и инертный ингредиент(ы) в качестве носителя. Соответственно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению охватывают все композиции, приготовленные путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.

Термин "приемлемый растворитель" относится ко всем растворителям или смесям растворителей, инертным по отношению к текущей реакции, в достаточной мере солюбилизирующий реагенты с образованием среды, в которой поддерживается желательная реакция.

Термин "стандартная лекарственная форма" обозначает физически дискретные формы, приемлемые как единичные дозы для введения в организм таких субъектов, как человек или животное, причем каждая стандартная форма содержит определенное количество активного материала, рассчитанное для продуцирования желательного терапевтического эффекта, в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем.

В соединениях согласно настоящему изобретению, возможно, присутствуют один или несколько хиральных центров, что делает возможным существование различных стереоизометрических конфигураций. Вследствие наличия данных хиральных центров соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или смеси энантиомеров, а также в виде диастереомеров и смеси диастереомеров. Подобные рацематы, энантиомеры, диастереомеры и их смеси - чистые, частично очищенные или неочищенные попадают в рамки настоящего изобретения. Для всех представленных здесь примеров, там, где в молекуле существует хиральный центр (или центры) определенной конфигурации, стереохимия молекулы отражена в ее наименовании и структурной формуле. Если стереохимия не известна или не определена, стереохимия молекулы не отражена в ее наименовании и структурной формуле. Примеры реализации настоящего изобретения включают представленные здесь примеры; представленный пример может отражать одну из хиральных форм или конформаций или ее соль, однако другие примеры реализации изобретения включают все прочие стереоизомеры и конформации описанных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли. Данные примеры реализации включают все выделенные изомеры, диастереомеры и/или конформационные изомеры данных структур, а также все смеси, содержащие более одной изомерной формы.

Кроме того, если в молекуле имеется двойная связь, или частично насыщенная кольцевая система, или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, то возможно существование диастереомеров. Подразумевается, что все диастереомеры, разделенные, чистые или частично очищенные, или их смеси охвачены настоящим изобретением. Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах; подразумевается, что в рамках настоящего изобретения находятся все таутомерные формы, в которых могут существовать данные соединения.

Термин "энантиомерное обогащение" здесь относится к увеличению количества одного энантиомера по сравнению с другим. Теория энантиомерного избытка предлагает удобный способ количественного выражения энантиомерного избытка, или "ее" ("ЭИ"), вычисляемого при помощи следующего уравнения:

где Е 1 представляет собой количество первого энантиомера, а Е 2 - количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров равняется 50:50, как в рацемической смеси, а при энантиомерном обогащении конечное соотношение составило 70:30, то ЭИ по отношению к первому энантиомеру равняется 40%. В случае, если конечное соотношение составило 90:10, то ЭИ по отношению к первому энантиомеру равняется 80%. Предпочтительным является ЭИ, превышающее 90%, более предпочтительно ЭИ, превышающее 95%, особо предпочтительно ЭИ, превышающее 99%. Энантиомерное обогащение на стандартной аппаратуре с применением стандартных способов, таких как газовая хроматография или жидкостная хроматография высокого разрешения на хиральной колонке, легко проведет специалист в данной области. Выбор соответствующей хиральной колонки, элюента и условий для эффективного разделения энантиомерной пары осуществляет специалист в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) специалист в данной области может приготовить, используя стандартную аппаратуру и способы, описанные, например, в J. Jacques et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions, ("Энантиомеры, рацематы и их разделение"), John Wiley and Sons, Inc., 1981, E.L. Eliel и S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds ("Стереохимия органических соединений"), (Wiley-Interscience 1994) и Европейской патентной заявке № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля 1998 г. Примеры способов разделения включают перекристаллизацию и хиральную хроматографию.

Специалист в данной области может приготовить соединения формулы (I) различными способами, некоторые из которых иллюстрируют представленные ниже методики и схемы. Конкретная последовательность этапов синтеза соединений формулы (I) зависит от синтезируемого соединения, исходных соединений, относительной лабильности замещенных компонентов. Реагенты или исходные материалы доступны специалистам в данной области; в случае отсутствия в продаже их легко можно синтезировать стандартными способами, известными специалистам в данной области, а также согласно способам и схемам, представленным ниже.

Следующие схемы, синтезы, примеры и методики представлены для пояснения практического применения настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящего изобретения. Для специалиста в данной области очевидно, что различные модификации находятся в рамках настоящего изобретения. Все упомянутые в заявке публикации являются индикативными для специалиста в области исследований, к которой относится настоящее изобретение.

Оптимальное время проведения реакций согласно схемам, синтезам, примерам и методикам можно определить при помощи мониторинга течения реакции традиционными хроматографическими способами. Кроме того, предпочтительно проведение реакций согласно настоящему изобретению в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона, азота. Выбор растворителя не является критически важным, поскольку применяемый растворитель является инертным по отношению к текущей реакции и в достаточной мере солюбилизирующим реагентом с образованием среды, в которой поддерживается желательная реакция. Предпочтительно соединения выделяют и очищают перед использованием в последующих реакциях. Некоторые соединения могут кристаллизоваться из реакционного раствора во время их образования, затем их можно отделить фильтрованием, или же реакционный растворитель можно удалить экстракцией, отгонкой или декантацией. Промежуточные продукты и конечные продукты формулы (I) в дальнейшем по желанию можно очистить такими способами, как перекристаллизация или хроматография на твердом носителе, таком как силикагель или оксид алюминия.

Для опытного специалиста в данной области очевидно, что не для всех заместителей приемлемы любые реакционные условия. Подобные соединения можно защитить или модифицировать в удобный для этой цели момент синтеза способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Термины и сокращения, используемые в представленных здесь схемах, способах синтеза, примерах и методиках, имеют общепринятое значение, если не указано иное. Например, следующие термины обозначают: "psi" - фунты на квадратный дюйм; "TLC" - тонкослойная хроматография; "HPLC" - жидкостная хроматография высокого давления; "R f " - фактор удерживания; "R t "- время удерживания; " δ" - сдвиг в миллионных долях относительно тетраметилсилана; "MS" - масс-спектрометрия; "наблюдаемая масса" - [М+Н], если не указано иное. Обозначение "MS(APCi)" относится к химической ионизационной масс-спектрометрии атмосферного давления, "UV" относится к ультрафиолетовой спектрометрии, " 1 Н NMR" относится к ядерно-магнитно-резонансной спектрометрии, "LCMS" относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, "GC/MS" относится к газовой хроматографии/масс-спектрометрии, "IR" относится к инфракрасной спектрометрии, перечислены только максимумы поглощения для ИК-спектров, представляющие интерес (не все наблюдаемые максимумы). "RT" относится к комнатной температуре.

"ТГФ" обозначает тетрагидрофуран, "LAH" - алюмогидрид лития, "LDA" - диизопропиламид лития, "ДМСО" - диметилсульфоксид, "ДМФ" - диметилформамид, "EtOAc" - этилацетат, "Pd-C" - палладий-на-углероде, "ДХМ" - дихлорметан, "DMAP" - диметиламинопиридин, "LiHMDS" - гексаметилдисилисан лития, "TFA" - трифторуксусная кислота, "EDAC" - гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, "НОВТ" - 1-гидроксибензотриазол, "Bn-9-BBN" - бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонан, "Pd(dppf)Cl 2 " - [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен)]дихлорпалладий(II), "EDCI" гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, "DBU" 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундекен-7, "TBSCl" - трет-бутилдиметилсиланоксиметилхлорид, "NBS" - N-бромсукцинимид, "TsOH" - п-толуолсульфоновая кислота, "DCE" - дихлорэтан, "DAST" - (диэтиламино)сульфотрифторид, "ЕА/Н" - смесь этилацетат/гексан, "Pd 2 (dba) 3 " - бис-(дибензилиденацетон)палладия, "BINAP" - 2,2'-бис-(дифенилфосфин-1,1'-бинафталин), "NMP" - N-метилпирролидин, "TMSCN" - триметилсилилцианид, "TBAF" - тетрабутиламмония фторид, "Tf 2 O" - трифторметансульфоновый ангидрид, "TBSO" - трет-бутилдиметилсиланилокси, "OTf" - трифторметансульфонат, MeTi(Oi-Pr) 3 - метилтитана триизопропоксид, "BBr 3 " - трибромид бора, "PBr 3 " - трибромид фосфора, "Pd(PPh 3 ) 4 " тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), "ОАс" - ацетат, "DME" - диметилэтан, "Et 2 O" - диэтиловый эфир, "(Pb 3 P) 4 Pd" - тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), "DMFDMA" - N,N-диметилформамида диметилацеталь, "Et 3 N" - триэтиламин, "tBu" - трет-бутил, "DIPEA" - диизопропиламин, "EDC" - гидрохлорид (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, "НОАс" - уксусная кислота, "boc" - трет-бутоксикарбонил. В структурных формулах "Ph" - фенил, "Me" - метил, "Et" - этил, "Bn" - бензил, "МеОН" - метанол, "OTf" - трифторметансульфонат, "TIPSO" триизопропилсиланилокси, "TBSO" - трет-бутилдиметилсиланилокси. Представленные здесь примеры иллюстрируют настоящее изобретение и ни в коей мере не ограничивают настоящего изобретения. Наименования способов приготовления и примеры взяты из AutoNom 2.2 в ChemDraw Ultra, или AutoNom 2000 в MDL ISIS/Draw version 2.5 SP1 из MDL Information Systems, Inc., или представлены службой Chemical Abstracts Services.

Спектрометр Varian INOVA 400 MHz используют для получения 1 H ЯМР спектров в указанном растворителе. На аппаратуре Agilent НР1100, оборудованной масс-спектрометром Mass Spectrometer (Agilent MSD SL), проводили исследования способом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LCMS). В качестве неподвижной фазы использовали Waters Xterra C18 (2,1 ×50 мм, 3,5 мкм); стандартный способ - градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиата аммония в течение 3,5 мин, затем выдерживание в 100% В в течение 0,5 мин при температуре колонки 50 °С и со скоростью потока 1,0 мл/мин. Другой стандартный способ - градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиата аммония в течение 7,0 мин, затем выдерживание в 100% В в течение 1,0 мин при температуре колонки 50 °С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный MS-анализ при помощи Agilent MSD представляет собой стандартную процедуру поточно-инжекционного анализа (FIA), без колонки, поток - 0,5 мл/мин 80% МеОН с 6,5 мМ ацетата аммония в течение 30 с цикла.

Схема А

Согласно схеме А необязательно замещенный фенол (1) защищен (например, TBSCl), при этом образуется соединение 2, затем соединение 2 преобразуют в альдегид (3). Соединение 3 приводят во взаимодействие с соединением, содержащим защитную группу (Pg) и подвижную группу (Lg), в результате получают эфир - соединение 4. Pg, возможно, представляет собой -СН 3 или -СН 2 -фенил, a Lg, возможно, представляет собой мезилат или галоген. Предпочтительно Lg-Pg соединение представляет собой I-СН 3 или Br-СН 2 -фенил. Альдегид восстанавливают до спирта (5), затем преобразуют в соединение 6. Предпочтительно соединение 5 галогенируют взаимодействием с PBr 3 с образованием 2-бромметил соединения.

Способы введения и снятия защитных групп в соединениях с целью получения соединений формулы (I) и других соединениях хорошо известны специалистам в данной области и описаны в литературе (например, см. Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999).

Схема В

На схеме В представлен стереоспецифический процесс синтеза промежуточного продукта - соединения 9. Соединение 7 получают ацилированием имеющегося в продаже (R)-4-бензилоксазолидин-2-она при взаимодействии с 4-пентеноилхлоридом. Далее полученное соединение алкилируют при взаимодействии с необязательно замещенным соединением 6 (см. схему А) с образованием соединения 8. Соединение 8 окисляют с образованием промежуточного продукта, альдегида - соединения 9, при взаимодействии с озоном и трифенилфосфином или тетроксидом осмия и окислителем, таким как метапериодат натрия.

Схема С

Схема D

Схема Е

Схема F

Приготовление 1. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид.

Растворили 3,5-дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) в 3 л диметилформамида (DMF) и охладили до 0 °С. Добавили имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (1017,13 г, 6,75 моль). Нагрели смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Вылили в воду (6 л) и проэкстрагировали эфиром (4 л). Промыли органический слой водой 2 раза, 10% водным раствором хлорида лития, затем соляным раствором перед высушиванием над сульфатом натрия. Профильтровали и сконцентрировали под вакуумом, в результате получили трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (1700 г) в виде масла.

Растворили трет-бутил-(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) в 4 л безводного тетрагидрофурана и охладили до -68 °С. Медленно добавили 1,1 экв. втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68 °С (~1,75 ч). По окончании добавления перемешивали реакционную смесь при -70 °С в течение 30 мин. Добавили диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и перемешивали реакционную смесь при -70 °С в течение 1 ч. Добавили 1 М водной соляной кислоты (3,5 л) и выдерживали реакционную смесь для нагревания до комнатной температуры.

Вылили реакционную смесь в эфир (5 л), промыли водой и соляным раствором. Высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом до образования твердого вещества оранжевого цвета. Продукт растирали с холодным дихлорметаном и профильтровали; получили 250 г (80%) твердого вещества бледно-желтого цвета.

Приготовление 2. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид.

Смешали 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) в 900 мл диметилформамида и обработали йодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Отфильтровали твердые вещества и вылили в 6 л воды. Отфильтровали твердые вещества, несколько раз промыли водой, высушили на воздухе, затем растворили в этилацетате. Промыли смесь водой, затем соляным раствором, затем высушили над сульфатом натрия. Профильтровали и сконцентрировали под вакуумом до объема ~100 мл, в этой точке начинается выпадение осадка твердых веществ. Затем концентрат профильтровали, из фильтрата получили следующую порцию продукта. Промыли гексаном, объединили все твердые вещества, высушили под вакуумом, получили 112,3 г не совсем белого твердого вещества: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ 10,41 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).

Приготовление 3. 2,6-Дихлор-4-бензилоксибензальдегид.

Обработали смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровали твердые вещества и вылили в 12 л воды. Отфильтровали твердые вещества, несколько раз промыли водой, высушили на воздухе, затем растворили в этилацетате. Высушили над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом до объема ~1,5 л. Перемешивали в течение ночи, затем профильтровали. Промыли твердые вещества минимальным количеством гексана и высушили под вакуумом. Сконцентрировали фильтрат под вакуумом, после растирания с гексаном получили вторую порцию продукта; объединили первую и вторую порции продукта, получили 245 г белых кристаллов. Повторили цикл, получили третью порцию продукта - 80 г порошкообразного вещества светло-коричневого цвета (88% общий выход): 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6 ) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).

Приготовление 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол.

Приготовили суспензию 2,6-дихлор-4-метоксибензальдегида (112 г, 546 ммоль) в 1500 мл этанола, охладили на ледяной бане до 7 °С. Добавили порциями боргидрид натрия (20,67, 546 ммоль) до получения раствора. Удалили ледяную баню и перемешивали смесь в течение 2 ч. Осторожно добавили реакционную смесь к насыщенному раствору хлорида аммония (~4 л) и перемешивали до полного погашения. Проэкстрагировали дихлорметаном (3 ×1 л) и высушили объединенные органические экстракты над сульфатом натрия. Профильтровали смесь и высушили под вакуумом, получили 113 г твердого вещества светло-коричневого цвета: 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl 3 ) δ 6,86 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,07 (с, 1Н).

Приготовление 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол.

Титульное соединение приготовили способом, в основном аналогичным способу приготовления 4. ЯМР (ДМСО-d 6 ) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н).

Приготовление 6. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол.

Растворили (2,6-дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) в 1200 мл безводного THF и охладили до 0 ° в атмосфере азота. Добавили PBr 3 (59,1 г, 218,3 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при 0 °С в течение 30 мин. Вылили в насыщенный водный раствор NaHCO 3 и проэкстрагировали этилацетатом. Высушили и сконцентрировали под вакуумом, получили 129,4 г продукта в виде белесого твердого вещества. ЯМР (CDCl 3 ) δ 6,88 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).

Приготовление 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.

Титульное соединение приготовили способом, в основном аналогичным способу приготовления 6; выход 89%. ES MS (m/z): 347 (M+1).

Приготовление 8. (R)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.

Продували азотом 12-л 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, внутренним датчиком температуры/входом для N 2 и капельной воронкой емкостью 1 л, в течение 20 мин, затем добавили (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавили тетрагидрофураном (THF) (1,8 л) и охладили на бане со смесью сухой лед/ацетон до достижения внутренней температуры -74 °С. Через трубку ввели 1,6 М гексанового раствора н-бутиллития (970 мл, 1,552 моль) в капельную воронку и добавили к раствору оксазолидинона; скорость добавления регулировали так, чтобы температура внутри смеси не превышала -65 °С. По завершении добавления реагентов перемешивали смесь в течение 30 мин на охлаждающей бане. В капельную воронку поместили 4-пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) и по каплям добавили смесь к анионному раствору в течение 25 мин. Перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин на охлаждающей бане. Затем убрали охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч; за это время температура смеси медленно сравнялась с комнатной. Смесь разбавили 1 N водным раствором соляной кислоты (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Разделили слои, органическую фазу промыли водой (2 ×1 л), затем соляным раствором (1 л). Объединенные водные слои проэкстрагировали простым эфиром (1 л). Высушили объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали до получения 390 г светло-коричневого масла. Данный продукт очистили хроматографией на силикагеле, в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат; получили 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла.

Приготовление 9. (R)-4-Бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он.

Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) перемешивали в 12-л 3-горлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, внутренним датчиком температуры/входом для N 2 и капельной воронкой, в атмосфере азота и охладили до -75 °С. Поместили 1 М LiHMDS (1,6 л) в капельную воронку и добавили к раствору; скорость добавления регулировали так, чтобы температура внутри смеси не превышала -60 °С. По окончании добавления реагентов перемешивали смесь при -25 °С в течение 30 мин, затем охладили смесь приблизительно до -60 °С. По достижении указанной температуры порциями в течение 5 мин добавили твердый 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. По окончании добавления реагента поместили реакционный сосуд на баню с ацетоном, температура бани -10 °С и поддерживали внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10 °С в течение 1 ч. Охладили смесь до 0 °С, затем погасили добавлением 2 л водной 1 N соляной кислоты. Смесь поместили в разделительную воронку емкостью 22 л и разбавили 2,5 л воды и 2 л эфира. Слои разделили и проэкстрагировали водный слой эфиром. Высушили объединенные органические фазы над безводным сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали до образования 800 г вязкого масла. Очистили хроматографией на силикагеле, элюент - смесь гексаны:этилацетат, получили 597 г, (86%) бесцветного масла.

Приготовление 10. (R)-4-((R)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид.

Охладили смесь (R)-4-бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) до -74 °С. Реакционную смесь продували озоном (выработка озона при помощи генератора озона А-113; режим - 75%), при помощи воздушного носителя со скоростью 5 CFM (кубических футов в минуту) до окрашивания раствора в голубой цвет (приблизительно 3 ч). Добавили трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль), растворенный в 200 мл дихлорметана и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Раствор сконцентрировали под вакуумом и очистили хроматографией на силикагеле, градиентное элюирование смесью 20-50% этилацетат:гексаны; получили в результате 82,1 г (82%) продукта в виде белой пенки: MS (m/z): 526 (М+).

Альтернативный способ приготовления (R)-4-((R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.

Смесь (R)-4-бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (0,96 г, 1,8 ммоль), ТГФ (21 мл) и воды (7 мл) обработали 2,5% тетроксидом осмия в трет-бутаноле (46 мг, 0,18 ммоль). Добавили периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением воды, затем смесь проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промыли 1 N водным раствором тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Высушили органический слой над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, сконцентрировали под вакуумом, получили 0,46 г (48%) желательного продукта. MS (m/z): 526 (М+).

Приготовление 11. (R)-4-Бензил-3-[(S)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-он.

Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (5,0 г, 19,3 ммоль) и тетрагидрофурана (75 мл) перемешивали в круглодонной колбе емкостью 250 мл при -75 °С. При помощи шприца в колбу ввели 2 М LDA (14,5 мл); скорость добавления регулировали так, чтобы температура внутри смеси не превышала -60 °С. По завершении добавления реагента смесь перемешивали при -25 °С в течение 30 мин, затем охладили приблизительно до -60 °С. В момент достижения данной температуры добавили раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (1,16 г, 28,96 ммоль) в ТГФ (25 мл). По завершении добавления реагента реакционный сосуд оставили для медленного нагревания до 0 °С и поддерживали температуру внутри реакционной смеси 0 °С в течение 4 ч. Реакцию погасили добавлением 30 мл водного раствора 1 N соляной кислоты. Смесь поместили в разделительную воронку емкостью 500 мл и разбавили 100 мл воды и 100 мл эфира. Слои разделили, водный слой проэкстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы высушили над безводным сульфатом натрия, профильтровали и сконцентрировали до образования густого масла. Очистили продукт хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат, в результате получили 6,65 г, (76%) масла бледно-желтого цвета.

Приготовление 12. (R)-4-((R)-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегид.

Смесь (R)-4-бензил-3-[(S)-2-(4-метокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (6,65 г, 14,87 ммоль), тетрагидрофурана (140 мл) и воды (45 мл) обработали 2,5% тетроксидом осмия в трет-бутаноле (378 мл, 1,487 ммоль). Добавили периодат натрия (9,55 г, 44,63 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением воды и проэкстрагировали смесь с этилацетатом. Органическую фазу промыли водным раствором 1 N тиосульфата натрия, затем соляным раствором. Высушили органический слой над сульфатом магния, профильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле; в качестве элюента использовали смесь гексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, сконцентрировали под вакуумом; в результате получили 3,35 г (49%) желательного продукта. MS (m/z): 451 (М+).

Приготовление 13. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор (R)-4-((R)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида (препарат 10) (4,0 г, 7,6 ммоль) и 4-амино-1N-Вос-пиперидина (1,5 г, 7,6 ммоль) в CH 2 Cl 2 (100 мл) обработали уксусной кислотой (0,4 мл, 7,6 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Обработали реакционную смесь триацетоксиборгидридом натрия (3,2 г, 15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением воды и отделили органический слой. Промыли органический слой соляным раствором, высушили над MgSO 4 , профильтровали и удалили растворитель. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагеле, в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. После удаления растворителя получили 2,35 г (58%) желательного продукта. MS (m/e): 555 (M+Na + ).

Приготовление 14. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 13) (2,2 г, 4,1 ммоль) в EtOAc (50 мл) обработали гидроксидом палладия-на-углероде (0,1 г). Через раствор пропускали водород и перемешивали реакционную смесь в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Профильтровали реакционную смесь через целит для отделения катализатора. Удалили растворитель, получили 1,6 г (87%) желательного продукта. MS (m/e): 441 (M-1).

Приготовление 15. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 14) (1,5 г, 3,3 ммоль) в пиридине (15 мл) охладили до 0 °С и привели во взаимодействие с трифторметансульфоновым ангидридом (0,8 мл, 4,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживали для нагревания до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением 1 N HCl и проэкстрагировали смесь этилацетатом. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Растворитель удалили, получили 1,6 г (86%) желательного продукта. MS (m/e): 597 (M+Na + ).

Приготовление 16. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-метоксикарбонилбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[3-(2,6-дихлор-4-трифторметансульфонилоксибензил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 15) (0,5 г, 0,9 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (0,31 г, 1,7 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,1 г, 0,1 ммоль) в ДМЭ (5 мл) привели во взаимодействие с 2 М водным K 2 CO 3 (1,3 мл), нагрели реакционную смесь до 80 °С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охладили и погасили 1 N HCl. Водный слой проэкстрагировали EtOAc. Промыли органический слой соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Полученный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле, для элюирования чистого продукта использовали смесь гексаны:EtOAc. Растворитель удалили, получили 0,43 г (88%) желательного продукта. MS (m/e): 583 (M+Na + ).

Таблица 1: соединения, представленные в табл. 1, получали способами, в основном аналогичными приготовлению 16, с той разницей, что вместо 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты использовали реагент, представленный в колонке 3.

Таблица 1

Приготовление 25. трет-Бутиловый эфир 4-[(R)-3-(4'-карбокси-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-метоксикарбонилбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 16) (0,4 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) обработали 1 N водным раствором LiOH (3,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию погасили добавлением 1 N HCl, проэкстрагировали смесь EtOAc. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Растворитель удалили, в результате получили 0,37 г (96%) желательного продукта. MS (m/e): 569 (M+Na + ).

Приготовление 26. трет-Бутиловый эфир 4-{(R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(4'-карбокси-3,5-дихлорбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 25) (0,1 г, 0,18 ммоль), гидрохлорида 4-(трифторметил)пиперидина (42 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (42 мг, 0,22 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (73 мг, 0,22 ммоль) и 4-метилморфолина (0,08 мл, 0,73 ммоль) в CH 2 Cl 2 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь погасили добавлением 1 N HCl и проэкстрагировали EtOAc. Органический слой промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке; в качестве элюента использовали смесь гексаны:этилацетат. Удалили растворитель, получили 0,10 г (80%) желательного продукта. MS (m/e): 582 (М-ВОС + ).

Таблица 2: соединения, представленные в табл. 2, получали способами, в основном аналогичными приготовлению 26, с той разницей, что вместо гидрохлорида 4-(трифторметил)пиперидина использовали реагент, представленный в колонке 3.

Таблица 2

*Journal of Organic Chemistry, vol. 31, no 11, p. 3867 (1966).

Приготовление 29. (R)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусная кислота.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (приготовление 17) (0,85 г, 0,18 ммоль) в CH 2 Cl 2 (10 мл) обработали трифторуксусной кислотой (2 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Сконцентрировали реакционную смесь под вакуумом. Полученный продукт очистили на колонке SCX, элюент - 2 М NH 4 в МеОН. Растворитель удалили, получили в результате 0,59 г (85%) продукта. MS (m/e): 421 (M+1).

Таблица 3: соединения, представленные в табл. 2, получали способами, в основном аналогичными приготовлению 29, с той разницей, что вместо трет-бутилового эфира 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты использовали реагент (приготовление), представленный в колонке 3.

Таблица 3

Пример 1. (R)-3-(3,5-Дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пирролидин-2-он.

Раствор (R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты (приготовление 29) (0,10 г, 0,19 ммоль) в CH 2 Cl 2 (3 мл) обработали метансульфонилхлоридом (0,02 мл, 0,28 ммоль) и триэтиламином (0,07 мл, 0,48 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Погасили реакционную смесь 1 N HCl и проэкстрагировали Et 2 O. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Растворитель удалили, получили 0,07 г (73%) продукта. MS (m/e): 500 (M+1).

Пример 2. 3-{3,5-Дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пирролидин-2-он.

Соединение согласно примеру 2 приготовили способом, в основном аналогичным описанному в примере 1, с той разницей, что исходным веществом является (R)-3-{3,5-дихлор-4'-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-карбонил]бифенил-4-илметил}-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он (приготовление 28). MS (m/z): 675 (M+1).

Пример 3. Метиловый эфир 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор (R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты (приготовление 29) (0,10 г, 0,19 ммоль) в CH 2 Cl 2 (3 мл) обработали метилхлорформиатом (0,03 мл, 0,36 ммоль) и триэтиламином (0,07 мл, 0,48 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Погасили реакционную смесь 1 N HCl и проэкстрагировали Et 2 O. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Растворитель удалили, получили 0,085 г (74%) продукта. MS (m/e): 479 (M+1).

Таблица 4: соединения, представленные примерами в табл. 4, приготовили в основном способом, описанным в примере 3, с той разницей, что вместо (R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты использовали реагент (приготовление), представленный в колонке 3.

Таблица 4

Пример 6. Метиламид 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор (R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты (синтез 29) (0,10 г, 0,19 ммоль) в CH 2 Cl 2 (3 мл) обработали метилизоцианатом (21 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламином (0,07 мл, 0,48 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Погасили реакционную смесь 1 N HCl и проэкстрагировали Et 2 O. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Растворитель удалили, получили 0,097 г (84%) продукта. MS (m/e): 478 (M+1).

Таблица 5: соединения, представленные примерами в табл. 5, приготовили в основном способом, описанным в примере 6, с той разницей, что вместо метилизоцианата использовали реагент, представленный в колонке 3.

Таблица 5

Пример 11. Метиламид 4-[(R)-3-(3,5-дихлор-4'-трифторметоксибифенил-4-илметил)-2-оксопирролидин-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор (R)-3-(3,5-дихлор-4'-трифторметоксибифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты (приготовление 33) (85 мг, 0,17 ммоль) в CH 2 Cl 2 (4 мл) обработали метилизоцианатом (11 мг, 0,19 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Погасили реакционную смесь 1 N HCl и проэкстрагировали Et 2 O. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке; элюент - смесь гексаны:этилацетат. Растворитель удалили, получили 0,035 г (37%) продукта. MS (m/e): 544 (M+1).

Таблица 6: соединения, представленные примерами в табл. 6, приготовили в основном способом, описанным в примере 11, с той разницей, что вместо (R)-3-(3,5-дихлор-4'-трифторметоксибифенил-4-илметил)-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты используют реагент (приготовление), представленный в колонке 3.

Таблица 6

Пример 18. Метиламид (R)-4-{3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-2-оксопирролидин-1-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

Раствор (R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-пиперидин-4-ил-ирролидин-2-она трифторуксусной кислоты (приготовление 30) (112 мг, 0,16 ммоль) и карбоната калия (40 мг, 0,32 ммоль) в ацетоне (5 мл) обработали триметилсилилизоцианатом (30 мг, 0,24 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Погасили реакционную смесь 1 N HCl и проэкстрагировали Et 2 O. Органическую фазу промыли соляным раствором, высушили над MgSO 4 и профильтровали. Полученный продукт очистили хроматографией на силикагелевой колонке; элюент - смесь гексаны:этилацетат. Растворитель удалили, получили 0,038 г (38%) продукта. MS (m/e): 626 (M+1).

Таблица 7: соединения, представленные примерами в табл. 7, приготовили в основном способом, описанным в примере 18, с той разницей, что вместо (R)-3-[3,5-дихлор-4'-(4-трифторметилпиперидин-1-карбонил)бифенил-4-илметил]-1-пиперидин-4-илпирролидин-2-он трифторуксусной кислоты использовали соединение, представленное в колонке 3.

Таблица 7

В следующем разделе описаны ферментативный и функциональный анализы, применяемые для оценки активности соединений согласно настоящему изобретению.

Ферментативный анализ 11 β-HSD типа 1

Активность человеческой 11 β-HSD типа 1 измеряли способом флуоресцентного анализа, оценивая продуцирование NADPH (НАДФ, восстановленной формы никотинадениндинуклеотид фосфата). Твердые соединения растворили в ДМСО до концентрации 10 мМ (миллимоль). Далее по двадцать микролитров каждого раствора переносили в колонку 96-луночного полипропиленового планшета марки Nunc, где производили дальнейшее разбавление в 50 раз с последующим двукратным титрованием, десять раз в поперечном направлении планшета с добавлением дополнительного количества ДМСО; использовали автоматизированную систему Tecan Genesis 200. Затем планшеты перенесли в систему Tecan Freedom 200 и соединили с Tecan Temo 96-луночной головкой и планшетным анализатором Ultra 384. Реагенты поместили в 96-луночные полипропиленовые планшеты Nunc и распределили индивидуально по черным 96-луночным аналитическим планшетам Molecular Devices High Efficiency (емкость лунки 40 мкл/лунка) по следующей схеме: 9 мкл/лунка субстрата (2,22 мМ НАДФ, 55,5 мкМ кортизола, 10 мкМ Tris, 0,25% Prionex, 0,1% Triton X100), 3 мкм/лунка воды в лунки, содержащие соединение, или 3 мкл в контрольные и стандартные лунки, 6 мкл/лунка рекомбинантного человеческого фермента 11 β-HSD первого типа, 2 мкл/лунка раствора соединения. Для окончательного расчета процентного ингибирования добавили серии лунок, представляющих аналитический минимум и максимум: одна группа содержала субстрат - 667 мкМ карбеноксолона (фоновый субстрат), другая группа содержала субстрат и фермент в отсутствие тестируемого соединения (максимальный сигнал). Итоговые концентрации в ДМСО составили 0,5% для всех соединений, контрольных и стандартных. Далее планшеты при помощи устройства "роботизированная рука" Tecan поместили на 15 с во встряхивающее устройство, затем накрыли и инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре. По завершении периода инкубации при помощи роботизированной руки Tecan извлекали каждый планшет из инкубатора по отдельности и помещали в положение, в котором производили добавление по 5 мкл/лунка 250 мкМ раствора карбеноксолона для остановки ферментной реакции. Затем планшеты встряхивали в течение 15 с дополнительно и поместили в планшетный анализатор Ultra 384 (355ЕХ/460ЕМ) для детекции по флуоресценции НАДФ.

Соединения согласно настоящему изобретению можно исследовать на селективность по отношению к 11- βHSD2 способом, аналогичным описанному для 11- βHSD1, с той разницей, что используют фермент 11- βHSD2. Исследование с использованием фермента 11- βHSD2 может быть проведено способами, представленными в настоящем описании, или способами, известными в данной области техники.

Исследование клеток гладкой мускулатуры аорты человека

Первичные клетки гладкой мускулатуры аорты человека (AoSMC) культивировали в питательной среде, содержащей 5% FBS (эмбриональная сыворотка телят) при количестве пассажей, равном 6, а затем гранулировали путем центрифугирования и суспендировали при плотности 9 ×10 4 клеток/мл в аналитической среде для количественного определения, содержащей 0,5% FBS и 12 нг/мл hTNF α (human tumor necrosis factor α - человеческий фактор некроза опухоли) для стимулирования экспрессии 11 β-HSD1.

Клетки высевали на 96-луночные аналитические планшеты для выращивания тканевой культуры с концентрацией 100 мкл/лунка (9 ×10 3 клеток/лунка) и инкубировали в течение 48 ч при 37 °С, 5% СО 2 . После индуцирования клетки инкубировали в течение 4 ч при 37 °С, 5% СО 2 в аналитической среде, содержащей тестируемые соединения, затем добавляли по 10 мкл/лунка 10 мкМ кортизона, растворенного в аналитической среде, и инкубировали в течение 16 ч при 37 °С, 5% CO 2 . Среду из каждой лунки перенесли на планшет для последующего аналитического определения кортизола методом конкурентного флуоресцентного иммуноанализа с временным резонансным разрешением. В растворе конъюгат аллофикоцианин (АРС)-кортизол и свободный кортизол конкурируют за связывание с комплексом мышиное антитело к кортизолу/Europium (Eu)-антимышиный IgG. Повышение уровня свободного кортизола приводит к уменьшению переноса энергии от европия-IgG к комплексу АРС-кортизол, что вызывает снижение флуоресценции АРС. Интенсивность флуоресценции для европия и АРС измеряют при помощи аппаратуры LJL Analyst AD. Возбуждение европия и АРС измеряют на волне возбуждения 360 нм и эмиссионные фильтры 615 и 650 нм соответственно. Параметры временного разрешения для европия составили: время интегрирования - 1000 мкс, задержка - 200 мкс. Параметры АРС составляли: время интегрирования - 150 мкс, задержка - 50 мкс. Интенсивности флуоресценции, измеренные для АРС, модифицировали делением на значение флуоресценции Eu (АРС/Eu). Данное соотношение использовали в дальнейшем для расчета неизвестной концентрации кортизола путем интерполяции стандартной кривой кортизола, соответствующей четырехпараметрическому логистическому уравнению. Указанные концентрации затем использовали для определения активности соединений путем построения зависимости концентрации от процента ингибирования, приведенной в соответствии с 4-параметрической кривой, по которой определяли IC 50 .

Во всех представленных здесь примерах при исследовании клеток гладкой мускулатуры человеческой аорты отмечали активность соединений, причем во всех случаях IC 50 составляла менее 300 нМ (наномоль). Данные исследования для некоторых соединений, полученные при анализе гладкомышечных клеток человеческой аорты, представлены ниже:

Экспресс-анализ конверсии кортизона in vivo

В общем случае соединения вводили мышам перорально, спустя определенное время после введения соединения мышам делали подкожную инъекцию кортизона и спустя еще некоторое время у мышей брали кровь на анализ. Далее отделенную сыворотку анализировали на содержание кортизона и кортизола методом LC-MS/MS (жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии) и вычислили среднее содержание кортизола и процентное ингибирование в каждой группе испытуемых. В частности, мыши-самцы C57BL/6 были приобретены в Harlan Sprague Dawley, средняя масса особи составила 25 г. Точный вес мышей измеряли при получении, после чего мышей разделили на группы по принципу близких величин веса. Готовили дозы соединений в смеси, содержащей 1 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), 0,25 мас.% полисорбата 80, 0,05 мас.% противовспенивателя Dow Corning #1510-US; расчет производили по средней массе, равной 25 г. Соединения дозировали перорально, по 200 мкл каждому животному, затем вводили подкожно по 200 мкл кортизона из расчета 30 мг/кг через 1-24 ч после введения дозы соединения. Через 10 мин после стимулирования кортизоном животных умертвили помещением на 1 мин в СО 2 камеру, затем путем пункции сердца собирали кровь в пробирки для отделения сыворотки. После полного сворачивания крови пробирки центрифугировали при 2500 ×g, 4 °С в течение 15 мин, сыворотку переносили в лунки 96-луночных планшетов (блок пробирок Corning Inc, Costar #4410, 1,2 мл, полипропилен) и замораживали планшеты при -20 °С до начала анализа методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии. Для анализа образцы сыворотки размораживали и осаждали белок добавлением ацетонитрила, содержащего d4-кортизол в качестве внутреннего стандарта. Образцы перемешивали на вортексе и центрифугировали. Удалили надосадочный раствор и высушили в потоке теплого азота. Экстракты вновь растворили в смеси метанол/вода (1:1) и вводили в LC-MS/MS систему (в систему для жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии/масс-спектрометрии). Содержание кортизона и кортизола оценивали в режиме селективного мониторинга реакции с последующей ACPI ионизацией на тройном квадрупольном масс-спектрофотометре.

Данные экспресс-анализа конверсии кортизона in vivo, полученные для некоторых соединений, приведены ниже:

Фармацевтически приемлемые соли и общие способы их приготовления известны в данной области техники. См., например, P. Stahl et al. HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, No. 1, January 1977. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно содержатся в фармацевтических композициях, вводимых в организм различными путями. Наиболее предпочтительными являются композиции для перорального введения. Подобные фармацевтические композиции и способы их приготовления хорошо известны в данной области техники, см., например, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro et al., eds., 19 th ed., Mack Publishing Co., 1995).

Конкретная доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, представляющая собой эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, зависит от конкретного случая и состояния, подвергаемого лечению. Величину дозы, способ введения в организм, частоту дозирования определяет лечащий врач. В общем случае приемлемые и эффективные дозировки для перорального или парентерального введения составляют приблизительно от 0,1 мг/кг/сутки приблизительно до 10 мг/кг/сутки, что означает приблизительно от 6 до 600 мг и чаще от 30 до 200 мг для человека. Такие дозы вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, от одного до трех раз в сутки или с такой частотой, которая требуется для лечения заболевания, выбранного из заболеваний, рассмотренных в настоящем описании.

Опытный специалист в области изготовления составов легко выберет приемлемую форму и способ введения в организм в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, нарушения или состояния, подвергаемого лечению, и прочих сопутствующих обстоятельств (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Предлагаемые здесь соединения можно вводить несколькими путями. При лечении пациента, страдающего от описанного здесь нарушения или подвергающегося риску развития подобного нарушения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в любой форме или модификации, обеспечивающей биодоступность соединения в эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный путь введения. Например, активные соединения можно вводить ректально, перорально, ингаляцией или же подкожным, внутримышечным, внутривенным, трансдермальным, интраназальным, ректальным, окулярным, топическим, сублингвальным, буккальным или другим путем. При лечении описанных здесь заболеваний предпочтителен пероральный путь введения. В тех случаях, когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композицию можно изготовить в форме, приемлемой для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного.