Описаны цеолиты, содержащие обратимо адсорбированный оксид азота, способы получения этих цеолитов, способы выделения оксида азота в раствор или в воздух и применение этих цеолитов в терапии.

[0001] Полностью или частично обезвоженный цеолитный материал, содержащий свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота, который высвобождается при воздействии влаги.

[0002] Цеолитный материал по п.1, в котором цеолит имеет следующую общую формулу (I):

[0003] Цеолитный материал по п.2, в котором M1 и/или М2 представляют собой NH+4.

[0004] Цеолитный материал по любому из пп.1-3, который имеет следующую общую формулу (II):

[0005] Цеолитный материал по любому из пп.1-4, в котором цеолит выбирают из группы, состоящей из Ni-LTA(A), Cu-LTA(A), Co-LTA(A), Mn-LTA(A), Fe-LTA, Na-LTA(A) и Cu-PHI.

[0006] Цеолитный материал по любому из пп.1-5, который используют в виде порошка или монолита.

[0007] Цеолитный материал по п.6, в котором монолит получают путем прессования цеолитного порошка или путем смешения цеолитного порошка со связующим.

[0008] Цеолитный материал по п.7, в котором связующее выбирают из керамических связующих, полимерных связующих и других полимеров.

[0009] Применение полностью или частично обезвоженного цеолитного материала, заявленного в пп.1-8 в хирургии и/или терапии.

[0010] Применение полностью или частично обезвоженного цеолитного материала, заявленного по любому из пп.1-8, для приготовления медицинского препарата.

[0011] Применение полностью или частично обезвоженного цеолитного материала, заявленного по пп.1-8 для лечения или профилактики заболеваний.

[0012] Применение полностью или частично обезвоженного цеолитного материала, заявленного по пп.1-8 для приготовления медицинских изделий.

[0013] Применение полностью или частично обезвоженного цеолитного материала, заявленного по любому из пп.1-8, в косметических продуктах.

[0014] Фармацевтический препарат, который содержит полностью или частично обезвоженный цеолитный материал, заявленный в пп.1-8, содержащий свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота.

[0015] Применение фармацевтического препарата, заявленного в п.14 для лечения заболеваний или медицинских показаний, которые включают кожные инфекции, в том числе кожный грибок, лейшманиоз, моллюск и вирус папилломы и микобактериальные инфекции; терапевтические приложения, относящиеся к активности против новообразований, модификации иммунного ответа, лечению заболевания Рейно, заживлению ран и лечению рестеноза, псориаза и экземы, рака кожи (меланомы), ослабление проблемы неприятного запаха ног или тела и при лечении инфекций Staphylococcus Aureus, стойких к метициллину.

[0016] Медицинское изделие, которое включает в себя цеолитный материал, содержащий полностью или частично обезвоженный цеолитный материал, содержащий свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота, заявленный по пп.1-8.

[0017] Медицинское изделие по п.16, которое выбрано из группы, состоящей из эндопротеза сосуда, катетера, повязки на раны, бандажа, самоклеящегося пластыря и бляшки.

[0018] Косметический продукт, который включает полностью или частично обезвоженный цеолитный материал, содержащий свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота, заявленный в пп.1-8.

[0019] Косметический продукт по п.18, который выбран из группы, состоящей из косметического препарата, дезодоранта, кожного препарата, препарата против старения кожи, препарата для ухода за волосами и средства для удаления волос.

[0020] Способ получения медицинского изделия, заявленного в пп.16 и 17, который включает следующие стадии:

[0021] Способ по п.20, в котором цеолитный материал контактирует с газообразным оксидом азота при температуре от -100 до 50 °С.

[0022] Способ по п.20 или 21, в котором используют практически чистый оксид азота или в виде смеси оксида азота и газа-носителя.

[0023] Способ по п.20, в котором газ-носитель представляет собой инертный газ, выбранный из гелия, аргона или другого инертного газа и/или их смесей.

[0024] Способ по п.20, в котором цеолит контактирует с газообразным оксидом азота при давлении от атмосферного давления до давления 10 бар.

[0025] Способ получения косметического продукта, заявленного в пп.18 и 19, который включает следующие стадии:

[0026] Способ по п.25, в котором цеолитный материал контактирует с газообразным оксидом азота при температуре от -100 до 50 °С.

[0027] Способ по п.25 или 26, в котором используют практически чистый оксид азота или в виде смеси оксида азота и газа-носителя.

[0028] Способ по п.27, в котором газ-носитель представляет собой инертный газ, выбранный из гелия, аргона или другого инертного газа и/или их смесей.

[0029] Способ по 26, в котором цеолит контактирует с газообразным оксидом азота при давлении от атмосферного давления до давления 1,0 МПа.

[0030] Способ высвобождения оксида азота, включающий стадии:

[0031] Способ по п.30, в котором высвобождение оксида азота при наружном применении вне тела включает в себя выделение в клеточную культуру.

[0032] Способ по п.30, в котором оксид азота выделяется в воздух или жидкую среду.

[0033] Способ по п.30, в котором высвобождение осуществляют при комнатной температуре или температуре тела.

[0034] Способ лечения или профилактики индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который включает в себя обеспечение цеолита, содержащего свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота, заявленный в пп.1-8, и контактирование указанного цеолита с индивидуумом.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к полностью или частично обезвоженным цеолитным материалам, содержащим свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота, способам получения этих цеолитов, способам высвобождения оксида азота в раствор или в воздух, и к их применению.

Уровень техники

Оксид азота (химическая формула имеет вид NO) представляет собой весьма малую молекулу, которая является жизненно важной во многих биологических процессах. Оксид азота является сосудорасширяющим средством, которое увеличивает кровоток сквозь артерии и вены, и, кроме того, является важным фактором при контролировании и/или предупреждении адгезии и агрегации тромбоцитов и образовании тромбов. Кроме того, он играет ответственную роль в иммунной системе и в нейротрансмиссии. Теперь многое известно о характере действия оксида азота, причем ясно, что он обладает огромным потенциалом в медицине и биотехнологии, при использовании как внутри, так и вне организма.

Контролируемое дозирование оксида азота может быть важным в профилактических и терапевтических процедурах и приложениях. Например, оксид азота может предотвратить тромбоз и рестеноз после сосудистой пластики с надувным баллоном и введения эндопротеза сосуда в блокированные артерии (Заявка на международный патент WO 95/24908). Однако, поскольку оксид азота является активным во многих биологических процессах, направленное дозирование является желательным. Дозирование оксида азота в кожу также может оказывать благоприятное терапевтическое действие для пациентов с проблемной периферической циркуляцией, которая может наблюдаться при таких состояниях, как артрит и синдром Рейно. Кроме того, оксид азота проявляет антибактериальные свойства, причем желательным является введение NO в антибактериальные устройства с использованием для лечения бактериальных инфекций. Кроме того, оксид азота играет роль при заживлении ран и ангиогенезе, причем дозирование оксида азота в раны и язвы может быть целесообразным при медленном заживлении ран, что может наблюдаться, например, у пожилых пациентов (М. Shabani и др. Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer. Wound repair and regeneration, 4, 353, 1996 и S. Frank H. Kampfer, С Wetzler, J. Pfeilschifer, Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator. Kidney International, 61, 882, 2002).

Однако дозирование оксида азота в желаемую область и в необходимой оптимальной дозе часто является затруднительным, поскольку оксид азота представляет собой газ. Дозирование оксида азота является затруднительным, как ex vivo, например, в биотехнологических приложениях, так и in vivo, например, в медицинских приложениях.

Известны различные способы дозирования оксида азота,

(a) молекулы, которые выделяют NO самопроизвольно;

(b) молекулы, которые образуют NO при метаболизме;

(c) молекулы, которые выделяют NO при фотоактивации;

(d) выделение NO из полимеров и полимерных покрытий;

(e) образование NO по химической реакции.

Молекулы типа (а) включают молекулы, известные как нуклеофильные комплексы оксида азота (NONO-аты) (С.М. Maragos и др. Complex of NO with nucleophiles as agents for the controlled biological release of nitric-oxide-vasorelaxant effects, J. Med. Chem, 34, 3242, 1991). Существует множество молекул, которые выделяют оксид азота самопроизвольно, и было продемонстрировано, что они будут иметь возможное применение в терапевтических приложениях (US Patent 4954526). Однако применение NONO-атов в терапии является ограниченным, поскольку они распределяются по всему организму, что может подвергнуть риску селективность действия. Побочные продукты, образовавшиеся после высвобождения NO, также могут дать канцерогенные вторичные нитрозоамины. Другие молекулы типа (а) включают нитрозотиолы (Megson, I.L., Greig, I.R., Butler, A.R., Gray, G.A. и Webb, D.J. Терапевтический потенциал S-нитрозотиолов в качестве доноров лечебного оксида азота, Scot. Med. J. 42, 88, (1997)). Кроме того, молекулы типа (а) могут вызвать опасное снижение системного кровяного давления.

Молекулы типа (b) включают тринитроглицерин и нитропруссид натрия (L.J. Ignarro. Biosynthesis и metabolism of endothelium-derived nitric-oxide, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, 535, 1990). Эти соединения в настоящее время широко используются в качестве сосудорасширяющих средств, однако их продолжительное использование может привести к образованию токсичных побочных продуктов, таких как цианиды. Более того, может быть продемонстрирована толерантность, так как эти молекулы должны усваиваться с целью высвобождения NO. Направление NO в конкретные места также может давать плохие результаты, приводя в конечном итоге к системным эффектам.

Для молекул типа (с) требуется специфическая активация, например, излучением, имеющим конкретную длину волны, что может быть затруднительным при реализации (С. Works, С.J. Jocher, G.D. Bart, X. Bu, P.C. Ford. Фотохимические предшественники оксида азота, Inorg. Chem., 41, 3728, 2002).

В молекулах типа (d) для выделения оксида азота ослаблены проблемы, связанные с системной активностью при подаче оксида азота в конкретное заданное место путем содержания соединения, выделяющего оксид азота, в твердом изделии. Такие соединения, выделяющие NO, могут быть полимерными материалами, которые могут быть нанесены на медицинские инструменты, которые могут быть использованы для лечения в конкретных заданных областях организма. Эти полимеры могут содержать, например, группу N ₂ O ₂ , из которой NO выделяется после химической реакции (Заявка на международный патент WO 95/24908 и Заявка на патент США № 2002094985). Однако в таких условиях может быть затруднительно регулировать выделение NO, и в настоящее время получение необходимых материалов может быть дорогостоящим, при этом часто требуются многостадийные процессы, и возникают большие проблемы хранения в связи с нестабильностью при комнатной температуре и необходимостью хранения при отрицательных температурах. Возможное применение таких полимеров было продемонстрировано при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например рестеноза; в производстве антитромбогенных медицинских устройств; для смягчения болезненных сокращений сосудов, подающих кровь в кожу (синдром Рейно), и для заживления ран.

Дозирование оксида азота по типу (е) было предложено для местного применения путем высвобождения оксида азота по химической реакции. Эта химическая реакция включает использование смеси нитрита натрия, аскорбиновой кислоты и малеиновой кислоты, которая выделяет NO при контакте с водой (Заявка на патент США № 6103275). Однако эта реакция протекает только в кислой среде и, таким образом, может вызвать раздражение, особенно на чувствительной коже пожилых пациентов. Кроме того, оксид азота выделяется в виде кратковременной вспышки, но не контролируемым образом.

Целью настоящего изобретения является устранение и/или ослабление проблем хранения и дозирования оксида азота.

Раскрытие изобретения

В соответствии с первым замыслом настоящего изобретения разработан полностью или частично обезвоженный цеолитный материал, содержащий свободный к высвобождению адсорбированный оксид азота.

Цеолитные материалы представляют собой класс алюмосиликатных материалов, которые известны и применяются в различных приложениях, например, в ионном обмене, разделении газов и катализе (A. Dyer, An Introduction to Zeolite Molecular Sieves, J. Wiley & Sons, 1988).

В соответствии со вторым замыслом настоящего изобретения разработан способ получения цеолитного материала, который содержит обратимо адсорбированный оксид азота, причем указанный способ включает в себя этапы предоставления цеолитного материала и контактирование указанного материала с газообразным оксидом азота.

Цеолиты, которые являются подходящими для настоящего изобретения, могут иметь или природное происхождение, или приготовлены синтетически. Цеолиты содержат поры и каналы, имеющие размеры, которые позволяют небольшим молекулам или ионам адсорбироваться на внутренней поверхности материала. Общая формула цеолитного каркаса имеет вид Al _y Si _l-y O4 ^y- . С каждым атомом алюминия в цеолитном каркасе вводится один отрицательный заряд, который должен быть скомпенсирован внекаркасным катионом. Эти катионы могут быть неорганическими или органическими, по своей природе, и их можно обменять с помощью стандартных процессов ионного обмена (М.Е. Davis, Ordered porous materials for emerging applications. Nature 417, 813, 2002).

Цеолиты могут включать в себя катионы переходных металлов в качестве внекаркасных частиц, например железо, медь, рутений, и такие цеолиты могут адсорбировать оксид азота с образованием комплексов внутри полостей цеолитного материала. Эти комплексы являются прочными, и они могут обеспечить сохранение оксида азота до его потребления. Катионы других металлов, например натрия и калия, менее прочно связывают оксид азота. Специалисты в этой области техники могут использовать стандартные процессы ионного обмена, для того чтобы ввести необходимые ионы металлов в цеолитную структуру в качестве внекаркасных катионов (Plank и др., патент США № 3140249; Preparation, Characterization, and Performance of Fe-ZSM-5 Catalysts; R. Joyner and M. Stockenhuber, J. Phys. Chem. В., 1999, 103, 5963-5976). С использованием таких методик возможно введение смеси катионов в цеолитные структуры.

Цеолиты могут быть предоставлены в обезвоженном состоянии. Количество оксида азота, которое может быть загружено внутрь цеолита, можно контролировать путем варьирования относительных количеств внекаркасных катионов, путем изменения их химической природы и/или общего числа присутствующих ионов. Например, число внекаркасных катионов, присутствующих в цеолитной структуре, может зависеть от количества алюминия, присутствующего в каркасе. Чем больше число ионов алюминия, тем больше требуется внекаркасных катионов, для того чтобы компенсировать отрицательный заряд. Затем внекаркасные катионы могут взаимодействовать с молекулами NO.

Кроме того, можно изменить химическую природу внекаркасных катионов (например, одновалентные катионы, такие как Na ⁺ и Ag ⁺ , можно обменять на двухвалентные катионы, такие как Fe ²⁺ и Cu ²⁺ , или трехвалентные катионы, такие как Ru ³⁺ и Fe ³⁺ ). Каждый другой катион может иметь различное сродство к NO, причем замена катионов, присутствующих в цеолитном каркасе, может быть использована для регулирования выделения NO. Такие манипуляции с составом цеолита могут влиять на скорость высвобождения оксида азота из цеолита. Например, натрийсодержащий цеолит может связывать оксид азота менее прочно, чем железосодержащий цеолит, и оксид азота выделяется быстрее из первого цеолита. Смешанный, содержащий натрий и железо цеолит может выделять оксид азота со скоростью, отличающейся от выделения из натрийсодержащего цеолита или из железосодержащего цеолита, причем это выделение оксида азота может характеризоваться различным профилем скорости.

Выбор цеолитного каркаса также может быть использован для изменения содержания и скорости высвобождения оксида азота. Среди синтетических материалов имеется множество цеолитных каркасов с различными структурами, причем могут быть выбраны подходящие каркасы, которые обладают желательными свойствами для рассматриваемого применения. Например, поры и каналы в цеолитной структуре могут определяться размером отверстий поры или канала. Цеолит со структурой LTA имеет отверстия, определяемые 8 парами тетраэдрических ячеек (то есть 8 Si/Al атомов и 8 атомов кислорода). Цеолит MFI имеет более широкие кольцевые отверстия, определяемые 10 тетраэдрическими ячейками, и цеолит FAU имеет еще более широкие отверстия пор из 12 тетраэдрических ячеек. Размерность пор также может отличаться для различных цеолитных каркасов. Например, некоторые цеолиты имеют каналы, которые простираются только в одном направлении (системы одномерных каналов), тогда как в других цеолитах имеются системы взаимодействующих каналов в двух или трех направлениях (системы двумерных и трехмерных каналов). Размер, форма и размерность цеолитов могут влиять на скорости диффузии и адсорбции/десорбции NO и могут быть использованы для регулирования скорости выделения NO из цеолита в конкретном случае применения.

Таким образом, состав цеолитного материала может быть специализирован с целью регулирования количества оксида азота, загруженного внутрь цеолитной структуры, и/или скорости выделения оксида азота из цеолита.

Такие цеолитные структуры могут быть выбраны (но не ограничены) из каркасов, имеющих следующие трехбуквенные коды каркасов: LTA, FAU, MFI, MOR, FER, ВЕА, PHI и SAS (смотрите Web-сайт Международной Цеолитной ассоциации www.iza-online.org подробности о связи кодов со структурами цеолитных каркасов, которые приведены здесь в качестве ссылки). Эти трехбуквенные коды описывают архитектуру каркаса цеолитов, то есть их структуру, но не описывают состав цеолита, который может изменяться в широких пределах. Трехбуквенные коды используются в качестве терминологической системы для цеолитов.

Цеолиты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут иметь следующую общую формулу (I):

в которой M1, M2, ... и Mn представляют собой внекаркасные катионы металлов, которые выбирают из группы, состоящей из Li, Na, K, Са, Mg, Fe, Cu, Ru, Rh, Co, Ni, Zn и Ag,

x может изменяться от нуля до nz,

у может изменяться от нуля до pz, и

v может изменяться от нуля до qz,

при условии, что

z означает число атомов кремния, замещенных атомами алюминия в цеолитном каркасе,

n+, p+ и q+ представляют собой заряды внекаркасных катионов металлов, которые могут принимать индивидуальные значения +1, +2 или +3.

Кроме того, M1, M2 ... и Mn могут быть выбраны из небольших органических катионов, таких как N(R ₁ ) _a (R ₂ ) _b ⁺ , где R ₁ и R ₂ независимо выбирают из Н, -CH ₃ , -СН ₂ СН ₃ , или -СН ₂ СН ₂ СН ₃ , а и b означают независимо 0, 1, 2, 3 или 4, с тем, чтобы а + b = 4.

Когда M1 и/или М2 представляют собой небольшие органические катионы, предпочтительным катионом является NH ⁺ ₄ .

Цеолиты, которые предпочтительно могут быть использованы в настоящем изобретении, имеют следующую общую формулу (II)

в которой M1 и М2 такие, как определено выше, х может изменяться от нуля до nz, и

у может изменяться от нуля до pz, при условии, что

До загрузки оксида азота цеолиты, применяемые в настоящем изобретении, могут быть частично или полностью обезвожены, например, в вакууме, для того чтобы удалить воду из цеолитных каналов. Затем полученный цеолит может контактировать с оксидом азота с целью загрузки в цеолит.

Обычно загрузку оксида азота проводят при температуре от -100 до 50 °С.

Загрузка оксида азота может быть осуществлена чистым NO или из смеси NO и газа-носителя, такого как инертный газ, например, гелий, аргон или другой инертный газ и/или их смеси.

Обычно загрузку проводят под давлением выше атмосферного давления, например от атмосферного давления до давления 10 бар.

С целью хранения и транспорта цеолитов, содержащих оксид азота, их можно затаривать в непроницаемые для воздуха пакеты.

При воздействии влаги на цеолит, содержащий оксид азота, например водной среды, такой как вода или кровь, оксид азота вытесняется из металлокомплекса внутри цеолита, что приводит к высвобождению газообразного оксида азота в водную среду.

Кроме того, оксид азота может выделяться из цеолита, содержащего оксид азота, при содержании на воздухе.

Выделение оксида азота может происходить при различных температурах, однако предпочтительной является комнатная температура или температура тела.

Цеолит, содержащий оксид азота, может быть получен в виде порошка или монолита, для использования, например, в местных терапевтических приложениях или in vitro приложениях, таких как дозирование конкретного количества NO в клеточные культуры. Например, конкретное количество NO может быть загружено внутрь цеолита, и затем на основе известной степени выделения или профиля выделения из цеолита, содержащего оксид азота, в клеточную культуру можно подать заданное количество NO. Этот принцип также может быть использован для других приложений дозирования NO, например, в терапевтических, косметических и/или гигиенических, приложениях, для того чтобы можно было ввести конкретное количество или дозу NO.

Монолиты могут быть получены путем прессования цеолитного порошка или путем смешения порошкообразного цеолита с подходящим связующим, которые хорошо известны в производстве цеолитных катализаторов.

Подходящие связующие включают, но не ограничиваются, керамические связующие, например, диоксид кремния или оксид алюминия, и полимерные связующие, например, полисульфон, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полистирол, политетрафторэтилен (ПТФЭ) и другие полимеры.

Альтернативно, цеолиты могут быть предоставлены в виде покрытий на медицинских устройствах, таких как металлические или пластмассовые медицинские устройства. Затем покрытые устройства могут быть введены в ту область, в которой требуется оксид азота. Например, покрытый цеолитом эндопротез сосуда может быть использован для осуществления сосудистой пластики с надувным баллоном, причем выделение оксида азота в этих условиях может быть использовано для ослабления рестеноза.

Обычно цеолиты предоставляются в подходящей форме, как обсуждалось выше, и затем в них вводят оксид азота, подготовленный для хранения и используемый позднее. Содержащий оксид азота порошкообразный цеолит может быть использован в местных приложениях, таких как повязка на рану, и может быть использован, например, в бандаже для наложения на рану, для выделения оксида азота в рану, что способствует заживлению. Цеолит, предоставленный в виде монолита, может быть использован для местных приложений или, например, для свечей, применяемых при лечении тяжелого запора.

В соответствии с третьим замыслом настоящего изобретения разработан цеолитный материал, содержащий обратимо адсорбированный оксид азота, для применения в хирургии и/или терапии.

В соответствии с четвертым замыслом настоящего изобретения предоставляется фармацевтический, нейтрализирующий или косметически препарат, который включает в себя цеолитный материал, содержащий обратимо адсорбированный оксид азота вместе с фармацевтическим/нейтрализирующим/ косметическим носителем препарата.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает применение цеолитного материала, содержащего обратимо адсорбированный оксид азота, для приготовления лекарственного препарата, используемого при лечении или профилактике заболеваний.

Заболевания или медицинские показания, которые могут быть излечены, включают кожные инфекции, в том числе кожный грибок, лейшманиоз, моллюск и вирус папилломы, и микобактериальные инфекции. Дополнительные области применения включают терапевтические приложения, относящиеся к активности против новообразований, модификации иммунной реакции, лечению заболевания Рейно, заживлению ран и лечению рестеноза, псориаза и экземы, и рака кожи (меланомы), ослабление проблемы неприятного запаха ног или тела и при лечении инфекций Staphylococcus Aureus, стойких к метициллину.

В соответствии с шестым замыслом настоящего изобретения разработано медицинское изделие, которое включает в себя цеолитный материал.

Цеолитный материал медицинского изделия может быть предоставлен без содержания оксида азота, для того чтобы обеспечить загрузку оксида азота до применения и/или хранения медицинского устройства, готового для последующего использования.

Альтернативно, цеолитный материал медицинского изделия может быть предоставлен в виде цеолитного материала, содержащего обратимо адсорбированный оксид азота.

Подходящие медицинские изделия для использования в настоящем изобретении включают эндопротезы сосудов, катетеры, повязки на раны, бандажи, самоклеющиеся пластыри и бляшки.

Полезные свойства оксида азота могут быть целесообразно использованы в косметических препаратах и для личной гигиены.

В соответствии с седьмым замыслом настоящего изобретения предоставляется применение цеолита, содержащего обратимо адсорбированный оксид азота в косметических препаратах и/или для личной гигиены.

Например, цеолиты настоящего изобретения, которые содержат обратимо адсорбированный оксид азота, могут быть использованы в косметических препаратах; дезодорантах; кожных препаратах, таких как препараты против старения кожи и препараты, наносимые до, в процессе или после удаления волос с помощью бритья или с помощью средств для удаления волос; препараты для ухода за волосами; средства для удаления волос и тому подобное.

Соответственно, настоящее изобретение также обеспечивает, в качестве восьмого аспекта, косметический продукт и/или предмет личной гигиены, включающий в себя цеолит, который содержит обратимо адсорбированный оксид азота.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает, в качестве девятого аспекта, способ выделения оксида азота, включающий стадии:

(i) предоставление цеолитного материала, содержащего обратимо адсорбированный оксид азота;

(ii) контактирование указанного цеолитного материала со средой, в которую будет выделяться указанный оксид азота.

Предпочтительно, такое выделение оксида азота происходит контролируемым образом, например, путем обеспечения подходящего цеолитного материала с установленным контролируемым профилем выделения.

Среда, в которую будет выделяться оксид азота, может представлять собой просто воздух, окружающий цеолит, содержащий оксид азота, или может быть, например, водной средой.

Выделение NO может осуществляться или внутри тела животного, местным образом на теле животного или в приложениях вне тела, как например, выделение в клеточную культуру.

Выделение NO может осуществляться при любой подходящей температуре, однако, комнатная температура или температура тела являются предпочтительными.

Способ выделения оксида азота может применяться для лечения людей или животных, и в соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который включает в себя обеспечение цеолита, содержащего обратимо адсорбированный оксид азота, и контактирование указанного цеолита с указанным индивидуумом.

Теперь будут описаны варианты воплощения настоящего изобретения со ссылкой на следующие не ограничивающие примеры, в которых

примеры 1, 1а и 1b описывают получение ионобменных цеолитов;

примеры 2, 2а и 2b описывают получение цеолитов, содержащих оксид азота;

в примере 3 описано высвобождение оксида азота из цеолита, содержащего оксид азота, в атмосферу;

в примере 4 описано высвобождение оксида азота из цеолита, содержащего оксид азота, в раствор;

в примере 5 описано высвобождение оксида азота из альтернативного цеолита, содержащего оксид азота, в атмосферу;

в примере 6 описано количественное определение оксида азота в растворе с помощью прямого измерения;

в примере 7 описано высвобождение оксида азота из цеолита А, содержащего обменные ионы Со и Mn, в атмосферу влажного и сухого аргона;

пример 8 описывает ингибирование агрегации тромбоцитов с помощью диска из цеолита/ПТФЭ, содержащего NO; и

пример 9 описывает антибактериальное действие NO-содержащих цеолитов.

В этих примерах сделаны ссылки на следующие фигуры, в которых

на фиг. 1 приведена кристаллическая структура обезвоженного цеолита NaA;

фиг. 2 представляет собой график зависимости профиля высвобождения NO в атмосферу в соответствии с примером 3;

фиг. 3 представляет собой гистограмму зависимости профиля высвобождения NO в атмосферу в различные моменты, в соответствии с примером 5;

фиг. 4 представляет собой график изменения количества (концентрации) растворенного NO в соответствии с примером 6;

фиг. 5 представляет собой график изменения профиля высвобождения NO в токе аргона в соответствии с примером 6;

фиг. 6 представляет собой график изменения профиля высвобождения NO из цеолита А, содержащего обменные ионы Со и Mn, в соответствии с примером 7;

фиг. 7 представляет собой график изменения профиля высвобождения NO из цеолитов Co-LTA(A) и Co-LTA(ZK-4) в соответствии с примером 7;

фиг. 8 представляет собой график изменения отклика агрегометра во времени экспериментов по агрегации тромбоцитов крови, проведенных в соответствии с примером 8; и

фиг. 9а и 9b представляют собой фотографии бактериальных культур, из которых виден антибактериальный эффект NO-содержащих цеолитов в соответствии с примером 9.

Пример 1. Получение ионобменных цеолитов.

Синтез цеолитов хорошо известен специалистам в этой области техники из литературы, и ионный обмен цеолитов может быть проведен стандартными способами (Plank и др., патент США № 3140249; Получение, идентификация и показатели работы Fe-ZSM-5 катализаторов, R. Joyner и М. Stockenhuber, J. Phys. Chem. В., 1999, 103, 5963-5976). Затем ионобменный цеолит обезвоживают под вакуумом для того, чтобы удалить воду. Анализ цеолитов проводят с помощью методов элементарного анализа, дифракции рентгеновских лучей и спектроскопического анализа.

Пример 1а. Пример получения обезвоженного ионобменного цеолита описан ниже.

Цеолит (MFI, 2 г) помещают в 0,05 молярный раствор того иона металла (200 мл, дистиллированная вода), который будет обмениваться, и перемешивают в течение 24 ч. В качестве альтернативы, при аналогичных концентрациях обмен может быть проведен в сухом состоянии в инертной атмосфере (аргон) при обработке ультразвуком, используя метанол в качестве растворителя. Продукты выделяют с помощью фильтрации/центрифугирования.

Концентрация раствора ионов металла и время обмена могут быть различными для того, чтобы варьировать содержание металла внутри цеолита. Конкретные примеры для различных ионов металлов, которые были введены внутрь цеолитов, приведены в табл. 1.

Табл. 1. Элементарный состав ионобменных цеолитов, приготовленных с использованием указанной методики. В таблице продемонстрирован диапазон показателей ионного обмена от очень низкой степени обмена для случая железа до избыточного обмена в случае меди. Исходный состав цеолита - (NH ₄ ) _z [Al ₂ Si _2-z O ₄ ], где z = 0,13333 (Si/Al =14)

Пример 1b. Цеолит А (приданный трехбуквенный код каркаса - LTA) является хорошо известным материалам для специалистов в этой области техники, и производится в масштабе свыше 1 млн тонн ежегодно для использования в качестве основного компонента моющего средства и водоумягчительного средства. Структура цеолита A (Pluth, J.J. & Smith, J.V. Accurate redetermination of crystal structure of dehydrated zeolite A. Absence of near zero coordination of sodium. Refinement of silicon, aluminium-ordered superstructure. J. Am. Chem. Soc, 102, 4704 (1980) и Cheetham, A.K., Eddy, M.M., Jefferson, D.A. & Thomas, J.M. A study of Si,Al ordering in thallium zeolite-A by powder neutron-diffraction. Nature, 299, 24, (1982)) состоит из чередующихся тетраэдров SiO ₄ и AlO ₄ , которые имеют общие углы, образуя открытый каркас, изображенный на фиг. 1, причем катионы, способные к ионному обмену находятся в каналах структуры. В данном случае катионы, способные к ионному обмену, показаны как катионы натрия, связанные с атомами кислорода каркаса, причем они могут быть легко заменены на ионы переходных металлов. С целью ясности изображены только связи Al-O и Si-O. В структуре на фиг. 1 используются следующие обозначения: Si = 1, Al = 5, катионы натрия = 10 и атомы кислорода =15. Цеолит А хорошо известен своим сродством к воде, и его часто используют в органической химии (под названием молекулярное сито 3A, 4А или 5А), чтобы осушить растворители.

Образцы цеолита А синтезированы в соответствии с методикой, приведенной в Verified Syntheses of Zeolitic Materials (Robson H. & Lillerud, K.R Verified Syntheses of Zeolitic Materials (2 ^nd Revised Edition) International Zeolite Association, (2001); www.iza-synthesis.org). Затем используют следующую ниже методику ионного обмена, для того чтобы заменить ионы натрия в свежеполученной форме на различные катионы переходных металлов, которые, как известно, прочно связывают оксид азота (Mn ²⁺ , Ni ²⁺ , Cu ²⁺ , Co ²⁺ ), получая ионобменные цеолиты с этими металлами. Обычно свежеполученный натриевый цеолит А (5 г) помещают в 0,05 молярный раствор ацетата металла (400 мл, дистиллированная вода) и перемешивают в течение 24 ч. Продукты выделяют с помощью фильтрации, промывают дистиллированной водой (400 мл) и сушат при 100 °С в течение ночи. Элементарный анализ с целью определения химического состава цеолитов проводят, используя спектрометр Agilent 7500 Series ICP-MS. Затем образцы цеолита А, содержащего переходные металлы, обезвоживают, для того чтобы удалить воду.

Пример 2. Получение цеолитов, содержащих NO.

Оксид азота может быть получен в лаборатории или используется баллонный газ.

Пример 2а. Пример получения NO-содержащего цеолита приведен ниже.

Раствор аскорбиновой кислоты (1 М, 200 мл) дегазируют с помощью барботажа аргона через раствор при перемешивании. Затем этот раствор добавляют по каплям к нитриту натрия (~ 5 г), который был продут аргоном в течение 30 мин. Используют слабый ток аргона для транспорта образовавшегося оксида азота через слой высокодисперсного гидроксида калия, для того чтобы удалить высшие оксиды азота, и затем через сульфат кальция, чтобы высушить газовый поток, прежде чем подать этот поток на ионобменный цеолит (например, Fe-содержащий цеолит MFI, ~0,5 г) и затем окончательно в барботажный поглотитель.

Затем цеолит, содержащий NO, помещают в герметичный сосуд и хранят в атмосфере Ar/NO (например, внутри запаянной трубки Шленка при комнатной температуре) до потребности. Аналогичный способ загрузки NO может быть использован для всех цеолитов, независимо от типа каркаса и ионного обмена.

Пример 2b. Ниже приведен другой пример получения цеолита, содержащего NO.

Ионообменный цеолит А (~0,3 г), полученный в соответствии с примером 1b, обезвоживают в течение 2 ч при 300 °С в вакууме (давление 0,5 мм рт. ст.). Продукт охлаждают до комнатной температуры, и обрабатывают под давлением приблизительно 3 атм газовой смесью оксид азота/гелий (10% NO, 90% Не) в течение 10 мин, откачивают и снова обрабатывают оксидом азота под давлением 3 атм. Эту процедуру повторяют три раза.

Для измерения выделения NO, поток (5 мл ∙мин ^-1 ) аргона (или насыщенный парами воды, или взятый непосредственно из газового баллона) пропускают через известное количество цеолита, содержащего NO. Затем газ барботируют через 10 мл буферного фосфатно-солевого раствора (рН~7,4), в который погружен предварительно откалиброванный по оксиду азота электрод (фирма World Precision Instruments, ISO-NO Mark II). Концентрацию NO измеряют на протяжении нескольких часов. Все эксперименты повторяют три раза, причем получаются воспроизводимые результаты.

Пример 3. Выделение NO в атмосферу из цеолита Fe-MFI, содержащего NO.

Для изучения температурной зависимости выделения оксида азота из цеолита используют термогравиметрический анализ, в сочетании с масс-спектроскопическим анализом образовавшихся газов. Результаты воспроизведены графически на фиг. 2, где показан профиль потери веса (линия А) и ионный ток (линия В) для NO в масс-спектрометре в зависимости от температуры. Содержащий NO цеолит Fe-MFI (0,010 г) помещают в термогравиметрический анализатор фирмы Netzch, сопряженный с масс-спектрометром. Образец нагревают до 300 °С со скоростью 10 °С в минуту, 48 ч в токе воздуха, и выделившиеся газы анализируют с помощью масс-спектрометрии. Кривая, полученная в результате, показывает, что количество высвобожденного NO возрастает вплоть до 130 °С, и затем оно начинает уменьшаться. Однако приблизительно при 180 °С наблюдается резкий всплеск образования NO, соответствующий фазовому переходу в образце цеолита (подтверждается методом дифференциальной сканирующей калориметрии). Это представляет собой хорошо известный переход моноклинной фазы в орторомбическую фазу, который имеет место в цеолите MFI. Температура этого фазового перехода может быть изменена путем тщательного подбора отношения кремния к алюминию в исходном цеолите, путем контролирования типа и количества ионобменных катионов и путем контролирования количественного содержания NO. В последующем это свойство может обеспечить заданное выделение NO, например, с помощью термической прокладки, прилагаемой к бандажу для заживления ран: при температурах ниже фазового перехода NO выделяется медленно, в то время как после фазового перехода выделение NO резко увеличивается. На фиг. 1 фазовый переход показан при 180 °С, однако согласно литературным источникам фазовый переход в цеолите MFI происходит при низкой температуре -100 °С (Н. Morell, K. Angermund, A.R. Lewis, D.H. Brouwer, С. A. Fyfe, H. Gies. Structural investigation of Silicate-I loaded with n-hexane by X-ray diffraction, Si-29 MAS NMR, and molecular modeling, Chem. Mater. 14, 2192, 2002). Реальная температура этого перехода зависит от состава цеолита и содержания в нем NO. Для других цеолитов, таких как FER, также наблюдается фазовый переход, который может быть приспособлен таким же образом.

Пример 4. Выделение NO в раствор из цеолита Fe-MFI, содержащего NO.

Образец Fe-MFI с адсорбированным оксидом азота (0,013 г) помещают в дистиллированную воду (10,452 мл) и определяют в ней нитрит (прибором Quantofix Nitrite Sticks). Анализ дает результат 20 мг NO ₂ /л. При анализе образца дистиллированной воды на нитрит (холостой опыт) получают результат 0 мг NO ₂ /л. Нитрит образуется в растворе по реакции NO с водой и кислородом, и, следовательно, этот способ является косвенным методом измерения NO в растворе.

Пример 5. Выделение NO в атмосферу из цеолита Fe-ZSM-5, содержащего NO.

Небольшой образец Fe-ZSM-5 (0,010 г), содержащий NO, помещают в термогравиметрический анализатор фирмы Netzch, сопряженный с масс-спектрометром.

Образец нагревают при 37 °С в течение 48 ч в токе воздуха, и выделившиеся газы анализируют с помощью масс-спектрометрии. Кривая, полученная в результате, показывает, что при этой температуре NO медленно выделяется из цеолита в атмосферу. На фиг. 3 показан профиль NO, выделенного из цеолита в различные моменты, в течение этого цикла. На гистограмме показана зависимость ионного тока (из масс-спектрометра) от времени для четырех молекул (Н ₂ О, NO, NO ₂ и HNO ₂ ), выделенных из Fe-MFI, содержащего NO. Вполне очевидно, что NO представляет собой самый обильный газ, выделяющийся в любой момент эксперимента.

Пример 6. Количественное определение NO в растворе с помощью прямого измерения с использованием оксидазотного электрода.

Настоящее изобретение, в частности, посвящено дозированию вышеупомянутого NO в хронические раны, так как на животных моделях было показано, что местное применение NO может существенно способствовать заживлению ран (Shabnai M., Pulfer S.K., Bulgran J.P. & Smith, D.J. Enhancement of wound repair with a locally applied nitric oxide-releasing polymer. Wound Rep. Regen. 4, 353, (1996)), и имеются данные, что NO можно использовать для лечения диабетических язв (Witte, M.B., Kiyama, Т. & Barbul, A. Nitric oxide enhances experimental wound healing in diabetes. Br. J. Surg., 89, 1594, (2002)). Эффективной моделью в этом исследовании является выделение NO во влажную атмосферу, находящуюся в контакте с жидкой фазой (фосфатно-солевой буфер с рН 7,4). Затем количество оксида азота, поглощенного раствором, измеряют с помощью оксидазотного электрода.

Оксидазотный электрод (фирмы World Precision Instruments ISO-NO Mark II) калибруют с помощью способа титрования в соответствии с методикой, описанной в Инструкции фирмы World Precision Instruments (ISO-NO Mark II Instruction Manual, World Precision Instruments, 2002). Навеску ионообменного металлоцеолита с адсорбированным оксидом азота переносят в стеклянную пробирку, которую обдувают потоком аргона (5 мл/мин). Затем этот поток подают в барботер с буферным раствором (рН 7,4 при 37 °С), в который погружен оксидазотный электрод. Затем в течение нескольких часов регистрируют данные по выделению оксида азота.

На фиг. 4 показаны данные о концентрации растворенного оксида азота (без нормализации на массу цеолита или степень ионного обмена), образовавшегося из трех цеолитов, содержащих NO, при контактировании образцов цеолитов с потоком влажного аргона, как описано выше. Затем этот газовый поток подают в барботер с буферным раствором, и измеряют концентрацию оксида азота во времени. В эксперименте измеряют поглощение оксида азота раствором, без учета потерь оксида азота, который не растворился в жидкости. Однако для многих предполагаемых областей приложения (например, в качестве бандажа для заживления ран), где оксид азота не выделяется непосредственно в раствор, этот эксперимент более точно отражает ситуацию, чем выделение оксида азота непосредственно в жидкость.

Результаты показывают, что различные цеолитные материалы, содержащие оксид азота, различным образом высвобождают NO. Цеолиты со структурой LTA высвобождают имеющийся NO относительно быстро, в то время как цеолиты на основе каркаса PHI выделяют оксид азота в течение гораздо более длительного периода. Отмечается, что для ионобменных LTA цеолитов с медью и железом наблюдаются аналогичные профили выделения. Эти результаты во всех случаях демонстрируют, что концентрация оксида азота в растворе имеет одинаковый порядок величины (концентрация от наномоль/л до микромоль/л) с концентрацией, найденной во многих биологических ситуациях.

На фиг. 5 показан профиль высвобождения NO, измеренный, как описано выше, с помощью оксидазотного электрода для ряда образцов цеолита А с обменными ионами переходных металлов при контакте с потоком аргона, который насыщен парами воды. Контрольный образец представляет собой Со ²⁺ -обменный цеолит, который не был обработан оксидом азота. Результаты электродной реакции были нормализованы с целью получения концентрации NO в растворе на 1 мг цеолитного материала. Количество NO, выделившееся для каждого индивидуального металла, по порядку величины хорошо согласуется с адсорбционными свойствами цеолитов с переходными металлами в отношении NO при исследовании адсорбции со скачком давления (Aria, H & Machida, M. Removal of NO _X through sorption-desorption cycles over metal oxides and zeolites. Catal. Today 22, 97, (1994)). Кобальт-обменные цеолиты высвобождают наибольшее количество NO, тогда как исходная натриевая форма цеолита высвобождает наименьшее количество NO. Отмечается, что для медь-обменного цеолита А результаты выглядят необычно низкими, однако, не вдаваясь в теорию явления, полагают, что это обусловлено тем, что этот цеолит имеет избыточную степень обмена, причем в каналах находится больше ионов меди, чем это строго необходимо из соображений компенсации заряда. Вероятно, что многие "избыточные" ионы меди присутствуют в виде молекул гидроксида (Yahior, H. & Iwamoto M. Copper ion-exchanged zeolite catalysts in deNO (x) reactions. Appl. Catal. A. 222, 163, (2001)), и таким образом, снижается доступность ионов металла для координации NO.

Перекрестный обмен Mn ²⁺ - и Ni ²⁺ -содержащих цеолитов может служить признаком различного распределения ионов металла между тремя возможными центрами для внекаркасных катионов в цеолите А, причем некоторые из них могут обладать большей чувствительностью к замещению водой, по сравнению с остальными центрами.

Кроме того, отмечается, что выделение NO происходит в течение относительно более длительного периода времени (приблизительно 10 ч на фиг. 5), причем, если присутствует меньше паров воды, то выделение NO происходит в течение еще более длительного периода времени.

Пример 7. Выделение NO из Со- и Mn-обменных цеолитов А в атмосферу "влажного", а также "почти сухого" аргона.

На фиг. 6 показан профиль выделения NO из Со- и Mn-обменных цеолитов А в атмосферу "влажного" (насыщенного парами воды), а также "почти сухого" аргона, и в последнем случае цеолиты еще выделяли заметные количества оксида азота, спустя более 24 ч после начала эксперимента. Это указывает на важное участие воды в механизме выделения NO из этих цеолитов.

В экспериментах с "влажным" аргоном газ пропускают через горячую (80 °С) деионизированную воду до контактирования с цеолитом. В экспериментах с сухим аргоном газ поступает непосредственно из баллона и его частично осушают над сульфатом кальция.

Оказалось, что количество оксида азота, выделившегося из цеолита, зависит не только от природы присутствующего переходного металла, но также от количества присутствующего индивидуального металла. Цеолит-ZK4 представляет собой вариант цеолита А, который обладает той же самой структурой каркаса, и поэтому имеет тот же самый код каркаса (LTA). Однако в цеолите ZK4 имеется меньше катионов, способных к обмену, так как в каркасе присутствует алюминий. Это означает, что имеется меньшее количество центров для катионов металла в каналах этой структуры, которые связывают оксид азота. Из фиг. 7 можно сделать четкий вывод, что Co-обменный цеолит А выделяет большее количество NO, чем Co-обменный цеолит ZK4, что согласуется с пониженным содержанием кобальта в структуре ZK4.

Приведенные выше эксперименты демонстрируют потенциал цеолитов, содержащих NO, для того чтобы подавать оксид азота во влажную атмосферу для дозирования над кожей для таких приложений, как улучшение заживления ран, лечения диабетического изъязвления или предотвращения бактериальной инфекции.

Кроме того, эксперименты иллюстрируют регулируемый характер дозирования NO, который можно варьировать, изменяя тип и количество переходного металла, присутствующего в цеолитной структуре.

Пример 8. Ингибирование агрегации тромбоцитов.

Существует потребность в улучшении биологической совместимости материалов, например, для твердых веществ, контактирующих с кровью, которые применяются в имплантированных сосудах и в искусственных трубках, которые необходимы для операции коронарного шунтирования. Могут иметь место угрожающие жизни осложнения в случае, когда формирование тромбоза (агрегация и адгезия тромбоцитов) вызывается материалами, находящимися в контакте с кровью (Keefer, L.K. Thwarting thrombus Nature Materials, 2, 357, (2003)). Образование тромбов в здоровой циркулирующей системе ингибируется разными способами, в том числе за счет продуцирования малых количеств NO (приблизительно 1 пикомоль ∙мин ^-1 ∙мм ^-2 ) эндотелиальными клетками, которые покрывают кровеносные сосуды, и тромбоцитами крови.

Потенциально важной стратегией ослабления послеоперационных осложнений является обеспечение медицинских устройств, которые включают в себя выделяющий NO цеолит согласно настоящему изобретению; таким образом, имитируется функция эндотелиальных клеток. Образцы Co-обменного цеолита А, приготовленные как описано ранее, в смеси (75:25 мас.%) с порошкообразным политетрафторэтиленом (ПТФЭ), получают в виде механически стабильных спрессованных дисков следующим образом.

Цеолит измельчают с ПТФЭ в желаемом соотношении (75% цеолита: 25% ПТФЭ). Затем смесь прессуют в диски (5 мм, приблизительно 20 мг) при нагрузке 2 т в течение 30 с.

Затем диски обезвоживают и вводят в них оксид азота таким же образом, как в порошкообразные образцы. В испытаниях на дисках, приготовленных только из ПТФЭ, обработанного NO, показано, что выделение оксида азота отсутствует. Затем диски из цеолита/ПТФЭ суспендируют в держателе из стальной проволоки, ниже поверхности плазмы, обогащенной тромбоцитами (ПОТ) (приготовлена как описано ниже), в кювете четырехканального агрегометра тромбоцитов при 37 °С. После короткого индукционного периода (1 мин) инициируется агрегация тромбоцитов, и затем ее измеряют по изменению мутности (пропускание света) ПОТ по сравнению с холостым опытом на обедненной тромбоцитами плазме (ОТП). Эти результаты, представленные в виде графика на фиг. 8, показывают, что образец NO содержащего Co-обменного цеолита А/ПТФЭ полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов (линия 2), тогда как образец Со-обменного цеолита/ПТФЭ, не содержащий NO, не ингибирует агрегацию тромбоцитов (линия 3) по сравнению с контрольной ПОТ, без добавки цеолита или ПТФЭ (линия 1). Этот эксперимент хорошо иллюстрирует потенциал цеолита А, содержащего NO, для ингибирования тромбоза в физиологических растворах, и возможности использования цеолитов в качестве выделяющих NO компонентов медицинских устройств, например, при смешивании с полимерами, такими как ПТФЭ.

Препарат плазмы, обогащенной тромбоцитами

Венозную кровь отбирают из локтевой ямки здоровых добровольцев (возраст 20-40 лет) в пробирки, обработанные цитратом (окончательная концентрация 0,38%). Добровольцы не принимали какие-либо лекарственные препараты, которые, как известно, вызывают агрегацию тромбоцитов, в течение последних 10 суток. Плазму, обогащенную тромбоцитами (ПОТ), выделяют из цельной крови с помощью центрифугирования (ускорение 350 g; 20 мин; комнатная температура). Обедненную тромбоцитами плазму (ОТП) получают путем дополнительного центрифугирования ПОТ (1200 g; 5 мин; комнатная температура).

Пример 9. Антибактериальное действие NO-содержащих цеолитов.

В центре бактериальных культур (P. aureginosa и Е. coli), выращиваемых на агаре, помещают порошок кобальт-обменного цеолита А (между 1 и 10 мг), содержащего NO. Спустя 24 ч измеряют площадь убитых бактерий. Эфффективность NO-содержащего цеолита А была приблизительно в 2-3 раза выше эфффективности Co-цеолита А, не содержащего NO.

На фиг. 9а и 9b продемонстрирован антибактериальный эффект Со-обменного цеолита А, содержащего NO, в виде темных областей 25 вокруг силовой области 20. Светлые области 30 представляют собой живые бактериальные культуры. В качестве бактерий используют P. aureginosa (фиг. 9а) и Е. Coli (фиг. 9b).

В итоге, показано, что настоящее изобретение находит применение при хранении и для биологических и медицинских показаний. Приготовление и загрузка цеолитов оксидом азота являются относительно простыми операциями, причем содержащие NO цеолиты являются стабильными при хранении в безводном состоянии при комнатной температуре. Дозирование NO происходит в результате простой реакции с водой, причем количество высвободившегося оксида азота можно регулировать, изменяя природу, а также количество катионов металла в цеолитных структурах.

Показано, что высвобождающиеся NO цеолиты в соответствии с настоящим изобретением ингибируют агрегацию тромбоцитов в физиологических средах, что является весьма важным применением для предупреждения образования тромбов. Приведенные выше примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения, они просто иллюстрируют его варианты воплощения. Другие способы осуществления изобретения будут очевидны для специалистов в этой области техники.