Изобретение относится к соединениям общей формулы (IIa) или (IIb)

и их применению в качестве лекарственных средств.

[0001] Соединения общей формулы (IIa) или (IIb)

[0002] Соединения общей формулы (IIa) или (IIb) по п.1, в которых R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом хлора, метильную группу или гидроксигруппу.

[0003] Соединение по п.1, а именно

[0004] (+)-Энантиомеры соединений по п.3.

[0005] (-)-Энантиомеры соединений по п.3.

[0006] Способ получения соединений общих формул IIa и IIb, который характеризуется тем, что изобутен подвергают реакции с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы XII

[0007] Способ по п.6, в котором разделение энантиомеров осуществляют на любой подходящей стадии с помощью колоночной хроматографии на хиральной фазе.

[0008] Способ по п.6, в котором подходящую рацемическую промежуточную стадию синтеза превращают с помощью хирального адъюванта или в диастереомерные соли, или в диастереомеры, затем осуществляют разделение диастереомеров и хиральный вспомогательный реагент снова отщепляют.

[0009] Способ по п.7, в котором осуществляют разделение энантиомеров на стадии, где соединения - это соединения общих формул III, X или XI.

[0010] Способ по.8, в котором хиральные адъюванты представляют собой хиральные основания, хиральные диолы, хиральные спирты или хиральные кислоты.

[0011] Способ получения соединений общих формул IIa и IIb, в котором альдегид (III)

[0012] Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.11, в котором соединение общей формулы III получают или путем восстановления соединения общей формулы X, используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата

[0013] Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.12, в котором соединение общей формулы X получают с помощью соединения общей формулы XII

[0014] Способ получения соединений общих формул IIa и IIb по п.13, в котором соединение общей формулы XII получают путем реакции изобутена с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом, получая соединение общей формулы XII

[0015] Способ по п.6 или 14, в котором катализатор на основе кислоты Льюиса является хиральным.

[0016] Способ по п.6 или 11, в котором соединение общей формулы XII по п. 6 или соединение общей формулы III по п.11 используются хиральным образом.

[0017] Способ по меньшей мере по одному из пп.12-14, в котором получаемые промежуточные продукты в каждом случае подвергают разделению энантиомеров или, после реакции с хиральными адъювантами, разделению диастереомеров.

[0018] Соединение формулы III

[0019] Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственных средств.

[0020] Применение соединений по меньшей мере по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.

[0021] Применение по п.19 или 20 для получения лекарственных средств, которые вводят местно.

[0022] Фармацевтические препараты, которые содержат по меньшей мере одно соединение по пп.1-5 или их смеси, а также фармацевтически совместимые наполнители.

[0023] Способ лечения воспалительных заболеваний, в котором соединения общей формулы IIa или IIb или их смеси вводят местно.

Изобретение относится к производным хинолина и изохинолина, замещенным в 5-ом положении, способу их получения и их применению в качестве противовоспалительных средств.

Из предшествующего уровня техники WO03/082827 известны противовоспалительные средства общей формулы

где Q-радикал содержит производные хинолина и изохинолина. Эти соединения при их применении в экспериментальных исследованиях проявляют различную активность в отношении противовоспалительных и нежелательных метаболических эффектов и тем самым они превосходят описанные до настоящего времени нестероидные глюкокортикоиды или обладают, по меньшей мере, таким же хорошим действием. Кроме того, эти соединения обладают улучшенной селективностью по сравнению с другими стероидными рецепторами.

Сейчас совершенно неожиданно было обнаружено, что соединения формул (IIa) и (IIb) обладают высокой активностью и уменьшенными побочными действиями и предпочтительно пригодны для местного введения.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям общих формул (IIa) и (IIb)

в которых R ¹ и R ² , независимо друг от друга, могут представлять собой атом водорода, C _1-3 -алкильную группу, атом галогена, C _1-3 -алкоксигруппу или гидроксигруппу,

а также их рацематы или отдельно представленные стереоизомеры и необязательно их физиологически совместимые соли или их пролекарства.

Термин «атом галогена » или «галоген » означает атом фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными являются атом фтора, хлора или брома.

С ₁ -С ₃ -алкильные группы и C ₁ -C ₅ -алкильные группы могут иметь прямую или разветвленную цепь и представляют собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную или н-пентильную, 2,2-диметилпропильную, 2-метилбутильную или 3-метилбутильную группу.

Предпочтительной является метильная или этильная группа.

Радикалы R ¹ и R ² предпочтительно представляют собой водород, C _1-3 -алкил, галоген или гидрокси. Особенно предпочтительными являются водород, метил, хлор и гидрокси.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям общих формул IIa и IIb, в которых R ¹ и R ² , независимо друг от друга, предпочтительно представляют собой водород, C _1-3 -алкил, галоген или гидрокси.

Особенно предпочтительными являются соединения формул IIa и IIb, в которых R ¹ и R ² , независимо друг от друга, представляют собой водород, метил, хлор или гидрокси.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения обеспечиваются соединения общей формулы IIa.

Термин "местное" охватывает любое возможное введение соединений в соответствии с изобретением, которое обеспечивает возможность прямого проникновения активного вещества в участок действия.

Соединения общих формул (IIa) и (IIb) в соответствии с изобретением могут находиться в виде различных стереоизомеров вследствие наличия ассиметрических центров. Объектом настоящего изобретения являются рацематы, а также отдельно представленные стереоизомеры.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются отдельно представленные стереоизомеры, то есть (+)-энантиомеры и (-)-энантиомеры, в особенности из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 11 и 12.

Соединения в соответствии с изобретением, если они содержат гидрокси группу в α-положении по отношению к атому азота хинолинила или изохинолинила, также отличаются наличием кето-енольной таутомерии. В соответствии с изобретением, обе формы охватываются изобретением, даже если, например, в экспериментальной части упоминается только одна из двух таутомерных форм.

В частности, объектами настоящего изобретения являются:

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-1-метилизохинолин),

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6-диметилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,

5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,

6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,

8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин,

5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилизохинол-1(2Н)-он, а также их отдельные энантиомеры:

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин),

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-1-метилизохинолин,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6-диметилхинолин,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,

2(R)-5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1H]-он,

2(R)-6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин,

2(R)-8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин,

2(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинол-1(2Н)-он,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин),

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-1-метилизохинолин),

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2,6-диметилхинолин,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинолин,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин,

2(S)-5-[4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1Н]-он,

2(S)-6-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин,

2(S)-8-фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин,

2(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилизохинол-1(2Н)-он.

Более предпочтительными являются 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин и его отдельно представленные энантиомеры 2-(R)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин и 2-(S)-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин.

Способ получения соединений из WO98/54159, WO00/32584 и WO02/10143 также может использоваться для получения соединений в соответствии с изобретением. Для связывания хинолиновой или изохинолиновой группы, которая является отличительным признаком соединений в соответствии с изобретением, можно осуществлять следующие этапы способа:

Указанные в заглавии соединения (IIa) и (IIb) могут быть синтезированы, например, путем восстановительного аминирования соединения формулы (III) с 5-аминохинолинами или 5-аминоизохинолинами, при этом в качестве восстановителей используют, например, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия в присутствии кислоты.

Синтез альдегида осуществляют, например, используя в качестве исходного вещества соединение (IV) (WO0032584) путем расщепления простого метилового эфира, аллилирования полученного фенола (V), перегруппировки аллилового простого эфира (VI) до (VII), дигидроксилирования и гликольного расщепления двойной связи с образованием лактола (VIII), восстановления лактола до диола (IX), замыкания цикла до дигидробензофурана (X), восстановления сложного эфира до спирта (XI), которое завершается окислением до альдегида (III).

Вышеописанные сложные эфира предпочтительно представляют собой этиловые сложные эфиры, но также могут представлять собой сложные эфиры типа -COOR ³ , где R ³ означает C ₁ -C ₅ -алкил.

Особым объектом изобретения является получение соединений общих формул (IIa) и (IIb), путем взаимодействия альдегида (III) в условиях восстановительного аминирования, необязательно в две стадии, с производным 5-аминохинолина или производным 5-аминоизохинолина

где R ¹ и R ² имеют значения, указанные для соединений формул IIa и IIb в п.1 формулы изобретения.

Другим объектом изобретения является получение альдегида (III), который может быть получен путем восстановления соединения общей формулы X-используемого в виде хирального соединения или в виде рацемата, где R ³ означает C ₁ -C ₅ -алкил, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, с образованием спирта (XI) и последующего окисления также в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, с образованием альдегида, или путем редуцированного восстановления, в соответствии с методами, известными специалисту в данной области, сложного эфира X непосредственно до альдегида.

Другим объектом изобретения является способ получения соединения общей формулы X, которое может быть получено путем алкилирования Фриделя-Крафта 5-фтор-2,3-дигидробензофурана и последующего разделения энантиомеров.

Альтернативный способ получения соединений формул IIa и IIb осуществляют следующим образом:

Изобутен подвергают реакции с применением катализаторов на основе кислот Льюиса, например TiCl ₄ , Ti(OR ³ ) ₄ , TiCl ₂ (OR ³ ) ₂ , TiBr ₂ (OR ³ ) ₂ , PdCl ₄ , Pd(OR ³ ) ₄ , PdCl ₂ (OR ³ ) ₂ , PdBr ₂ (OR ³ ) ₂ , ZnCl ₂ , ZnBr ₂ , AlCl ₃ , AlBr ₃ , AlEtCl ₂ , AlMe ₂ Cl, солей Cu, например, Cu(OTf) ₂ , CuCl ₂ , CuBr ₂ , Yb(OTf) ₃ , харальных катализаторов, таких как, например, (BINOL) ₂ TiCl ₂ , (BINAP) ₂ TiCl ₂ , (BINOL) ₂ PdCl ₂ , (BINAP) ₂ PdCl ₂ , (BINOL) ₂ TiBr ₂ , (BINAP) ₂ TiBr ₂ , (BINOL) ₂ PdBr ₂ , (BINAP) ₂ PdBr ₂ , предпочтительно FeCl ₃ , где R ³ означает C ₁ -C ₅ -алкил, с трифторэтилпируватом с образованием этилового эфира 2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпент-4-еновой кислоты XII. Затем продукт этой реакции подвергают взаимодействию на дополнительной стадии реакции с 5-фтор-2,3-дигидробензофураном, получая соединение формулы (X). Восстановление сложного эфира до спирта (XI) и последующее окисление до альдегида (III) или восстановление сложного эфира (X) до альдегида (III) в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области, разрабатывается с альдегидами прямых предшественников для соединений общих формул IIa и IIb, которые затем могут быть получены путем взаимодействия альдегида (III) с соответствующим хинолинамином или изохинолинамином в условиях восстановительного аминирования, как было описано ранее в уровне техники. На стадии сложного эфира (XII) или сложного эфира (X) можно осуществлять разделение энантиомеров. Также пригодным для разделения энантиомеров является спирт (XI). Последующее раздельное введение хиральных сложных эфиров приводит к энантиомерно чистым соединениям общих формул IIa и IIb.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений общей формулы XII, в которой R ³ означает С ₁ -С ₅ -алкил, путем реакции изобутена с использованием катализатора на основе кислоты Льюиса с трифторалкилпируватом и разделением продукта реакции на энантиомеры.

Подходящими растворителями для реакции изобутена с трифторэтилпируватом являются, например, CH ₂ Cl ₂ , тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир.

Отдельным объектом изобретения является применение хиральних катализаторов на основе кислот Льюиса для способа в соответствии с изобретением.

Один из вариантов осуществления изобретения предусматривает разделение энантиомеров на любой стадии синтеза с помощью колоночной хроматографии на хиральной фазе. Разделение на стадии соединения формулы IIa или IIb составляет конкретный вариант осуществления изобретения. Разделение энантиомеров на стадии сложного эфира XII или X составляет другой важный вариант осуществления изобретения.

Другой вариант осуществления изобретения предусматривает разделение подходящих рацемических промежуточных стадий синтеза с помощью хиральных адъювантов. Рацемические промежуточные стадии можно превращать или с хиральными адъювантами, например, основаниями, в диастереомерные соли, или с хиральными адъювантами в диастереомеры, которые затем подвергают разделению диастереомеров. После этого хиральный вспомогательный реагент снова расщепляют и он может быть восстановлен.

Подходящие хиральные вспомогательные реагенты известны специалисту в данной области техники и приведены, например, в книге J. Seyden-Penne "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis", Wiley Verlag, New York (1995).

Подходящими промежуточными стадиями для разделения рацемических промежуточных стадий являются, например, следующие:

а) Все предшественники, имеющие по меньшей мере одну спиртовую функциональную группу; в связи с этим хиральные кислоты пригодны в качестве вспомогательных реагентов.

б) Предшественники альдегида, такие как, например, альдегид (II), который получают после восстановления сложного эфира до спирта (XI) и последующего окисления до альдегида (III) или восстановления сложного эфира (X) до альдегида (III); другие предшественники сложных эфиров дополнительно необязательно также могут быть превращены в альдегиды для разделения энантиомеров.

В связи с этим вспомогательными реагентами являются хиральные диолы, которые затем образуют диастереомерные кетали, которые могут быть разделены и снова отщеплены.

в) Все кислоты, которые необязательно могут быть получены из предшественников сложных эфиров путем расщепления существующей сложноэфирной функциональной группы или путем окисления соединений низших стадий окисления согласно способам, которые хорошо известны специалисту в данной области техники;

При этом в качестве вспомогательных реагентов можно применять хиральные спирты или хиральные амины.

г) Все предшественники, которые содержат сложноэфирную функциональную группу, могут быть превращены путем переэтерификации в диастереомерные сложные эфиры и затем могут быть подвергнуты обработке, как описано в в).

Если соединения в соответствии с изобретением представлены в виде рацемических смесей, то они могут быть разделены на чистые, оптически активные формы в соответствии со способами разделения рацематов, которые известны специалисту в данной области техники. Например, рацемические смеси могут быть разделены на чистые изомеры с помощью хроматографии на уравновешенном оптически активном веществе-носителе (CHIRALPAK AD ®). Подходящими предшественниками являются соединения общих формул III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X и XI.

Также представляется возможным эстерифицировать свободную гидроксигруппу в рацемическом соединении общих формул (IIa) и (IIb) или подходящем предшественнике с оптически активной кислотой и разделять получаемые диастереоизомерные сложные эфиры путем фракционированной кристаллизации или путем хроматографии и омылять разделенные сложные эфиры в каждом случае на оптически чистые изомеры. В качестве оптически активной кислоты можно использовать, например, миндальную кислоту, камфорсульфоновую кислоту или винную кислоту. Вспомогательный реагент необязательно может быть восстановлен, как известно специалисту в данной области.

Таким образом, особым объектом изобретения является способ, как описано выше в одной из двух альтернатив, который характеризуется тем, что разделение диастереомеров осуществляют на любой подходящей стадии путем эстерификации спиртовой функциональной группы с хиральной кислотой, разделения диастереомеров и омыления с или без восстановления хирального вспомогательного реагента.

Если соединения общих формул (IIa) и (IIb) представлены в виде солей, то они могут быть, например, в виде гидрохлорида, сульфата, нитрата, фосфата, пивалата, малеата, фумарата, тартрата, бензоата, мезилата, цитрата или сукцината.

Пролекарства определяются как соединения, которые необязательно только незначительно изменены по сравнению с заявляемыми соединениями, которые подпадают или не подпадают под объем эквивалентов пунктов формулы изобретения, и расщепляются до заявленных соединений при метаболизме в организме или при контакте с организмом. Пролекарства подвергаются по меньшей мере одной стадии биопревращения для высвобождения заявленных соединений, которые затем проявляют их фармакологическое действие.

Связывание предлагаемых в изобретении соединений с глюкокортикоидным рецептором (GR) и другими рецепторами стероидных гормонов (минералокортикоидным рецептором (MR), прогестероновым рецептором (PR) и андрогенным рецептором (AR)) проверяют с помощью полученных рекомбинантным путем рецепторов. Исследования связывания проводят с экстрактами из клеток Sf9, которые инфицировали бакуловирусами, содержащими кодирующие последовательности для соответствующего рецептора стероидного гормона. В сопоставлении со сравнительным веществом [ ³ Н]-дексаметазоном, вещества проявляют от высокого до очень высокого сродства GR.

Кроме того, хинолины и изохинолины формул (IIa) и (IIb), которые описаны в настоящем изобретении, проявляют высокую селективность к глюкокортикоидному рецептору.

Важным молекулярным механизмом, лежащим в основе противовоспалительного действия глюкокортикоидов, принято считать опосредуемое GR-рецептором подавление транскрипции цитокинов, молекул адгезии, ферментов и иных провоспалительных факторов. Подобное подавление транскрипции обусловлено взаимодействием GR-рецептора с другими факторами транскрипции, например, АР-1 и NF-каппа-В (обзорную информацию по этому можно найти у Cato А.С.В. и Wade E., BioAssays, 18, 1996, сс. 371-378).

Соединения общих формул (IIa) и (IIb) в соответствии с изобретением ингибируют инициированную липополисахаридом (ЛПС) секрецию цитокина IL-8 в человеческих моноцитах линии ТНР-1. Концентрацию цитокинов определяли в супернатанте с использованием имеющихся в продаже наборов для ELISA-анализа. (Эффективность дексаметазона = 100%); пример 1, IC ₅₀ = 5,9 нмоль (74% эффективности); пример 10, IC ₅₀ = 21 нмоль (86% эффективности); пример 11, IC ₅₀ = 8,5 нмоль (61% эффективности); преднизолон, IC ₅₀ =13 нмоль (96% эффективности).

Противовоспалительное действие соединений общих формул (IIa) и (IIb) исследовали в эксперименте на животных проведением опыта с вызванным кротоновым маслом воспалением у крыс и/или мышей (J. Exp. Med., 182, 1995, cc. 99-108). Для этого кротоновое масло в этанольном растворе локально наносили на уши животных. Одновременно с обработкой кротоновым маслом локально вводили тестируемые вещества. Через 16-24 ч измеряли массу ушей, которая служила мерой воспалительного отека, а также определяли пероксидазную активность, которая служила мерой притока гранулоцитов, и эластазную активность, которая служила мерой притока нейтрофильных гранулоцитов. В этом опыте соединения общих формул (IIa) и (IIb) ингибируют после их локального введения в организм три вышеуказанных параметра воспаления.

Одним из наиболее часто встречающихся нежелательных действий при глюкокортикоидной терапии является так называемый "стероидный диабет" (см. Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, (Глюкокортикоиды: иммунологические основания, фармакология и терапевтические указания), изд-во Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998). Причиной стероидного диабета является стимуляция глюконеогенеза в печени, обусловленная индукцией ответственных за это ферментов и действием свободных аминокислот, образующихся в результате разложения белков (катаболическое действие глюкокортикоидов). Ключевым ферментом катаболического обмена веществ в печени является тирозинаминотрансфераза (ТАТ). Активность этого фермента можно определять фотометрически в культуре клеток обработанных клеток гепатомы крыс. Клетки обрабатывали тестируемыми веществами в течение 24 ч и после этого измеряли активность ТАТ. В этом тесте соединения общих формул (IIa) и (IIb) индуцируют тризоинаминотрансферазу в незначительной степени (эффективность дексаметазона = 100%); пример 1, ЕС ₅₀ = 3,7 нмоль (93% эффективности); пример 10, ЕС ₅₀ = 10 нмоль (92% эффективности); пример 11, ЕС ₅₀ = 4,0 нмоль (86% эффективности); преднизолон, ЕС ₅₀ = 2,6 нмоль (103% эффективности).

Другим нежелательным действием, которое часто возникает при местном лечении, является индукция атрофии кожи, что приводит к потере толщины, эластичности кожи и в конечном итоге механического сопротивления кожи. Потенциальные возможности вещества вызывать атрофию кожи могут быть определены на крысах. Животных подвергали ежедневному местному введению в течение 18 дней эффективными дозами тестируемых веществ. Путем изменения толщины складок кожи можно наблюдать за уменьшением толщины кожи в течение времени лечения.

По сравнению с пропионатом клобетазола, который, при концентрации 0,01% (достигается максимальное противовоспалительное действие), приводит к уменьшению толщины кожи на 65%, уменьшение только на 41% можно определить в примере 1 при концентрации 0,1% (достигается максимальное противовоспалительное действие).

Это преимущество также можно наблюдать относительно веществ из заявки WO 03/082827; например, эутомер из примера 36, уже в концентрации 0,06% (максимальное противовоспалительное действие), индуцирует уменьшение толщины кожи на 60%.

Предлагаемые в изобретении соединения общих формул (IIa) и (IIb) благодаря их противовоспалительному действию, а также дополнительному противоаллергическому, иммунодепрессивному и антипролиферативному действию могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения или профилактики следующих патологических состояний у млекопитающих и человека, в особенности для местного введения:

В этом случае, термин "заболевание" относится к следующим показаниям:

(i) заболевания легких, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения, прежде всего бронхиальная астма,

бронхит различного происхождения,

респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), острый респираторный дистресс-синдром,

бронхоэктаз,

все формы рестриктивных заболеваний легких, прежде всего аллергический альвеолит,

все формы отека легких, прежде всего токсический отек легких, например лучевой пневмонит,

саркоидозы и гранулематозы, прежде всего болезнь Бека;

(ii) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/заболевания суставов, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

все формы ревматических заболеваний, прежде всего ревматический артрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, болезнь Бехчета,

реактивный артрит,

воспалительные заболевания мягких тканей других происхождений,

симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах),

травматические артриты,

витилиго,

коллагенозы любого происхождения, например, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Гужеро-Шегрена, болезнь Стилла, синдром Фелти,

саркоидоз и гранулематоз,

ревматизм мягких тканей;

(iii) аллергии или псевдоаллергические заболевания, которые сопровождаются воспалительными и/или пролиферативными процессами:

все формы аллергических реакций, например, отек Квинке, сенной насморк, аллергия к укусам насекомых, аллергические реакции на лекарственные средства, препараты крови, контрастные вещества и иные аналогичные аллергены, анафилактический шок, крапивница, аллергический и раздражающий контактный дерматит, аллергическое заболевание сосудов,

аллергический васкулит;

(iv) воспаления стенок сосудов (васкулиты):

нодозный панартериит, темпоральный артериит, нодозная эритема;

узелковый полиартериит,

гранулематоз Вегнера,

гигантоклеточный артериит;

(v) кожные болезни, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

атопический дерматит (прежде всего у детей),

все формы экземы, такие как, например, атопический дерматит (прежде всего у детей),

сыпь любого происхождения или дерматозы;

псориаз или парапсориатическая группа,

красный волосяной лишай,

эритематозные заболевания, вызванные различными патогенными факторами, например, облучением, химикатами, ожогами и т.д.,

пузырчатые дерматозы, такие как аутоиммунная обыкновенная пузырчатка, пузырчатый пемфигоид,

заболевания лихеноидного характера,

кожный зуд (например, аллергического происхождения),

себорейная экзема,

группа розацеа,

многоформная экссудативная эритема,

баланит,

вульвит,

проявления заболеваний сосудов,

выпадение волос, например, круговидное облысение,

кожная лимфома;

(vi) заболевания почек, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

нефротический синдром,

все формы нефрита, например, гломерулонефрит;

(vii) заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

острый распад печеночных клеток,

острый гепатит различного происхождения, например, вирусный, токсический, лекарственный,

хронический агрессивный и/или хронический персистирующий гепатит;

(viii) желудочно-кишечные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

региональный энтерит (болезнь Крона),

язвенный колит,

гастрит,

рефлюкс-эзофагит,

неспецифические язвенные колиты другого происхождения, например, глютеновая болезнь;

(ix) проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

экзема заднего прохода,

трещины,

геморроидальные узлы,

идиопатический проктит;

(х) глазные болезни, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

аллергические кератит, увеит, ирит,

конъюнктивит,

блефарит,

неврит зрительного нерва,

хориоидит,

симпатическая офтальмия;

(xi) оториноларингологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

аллергический ринит, сенной насморк,

наружный отит, обусловленный например, контактным дерматитом, инфекцией и т.д.,

средний отит;

(xii) неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами:

отек головного мозга, прежде всего обусловленный опухолью отек головного мозга,

рассеянный склероз,

острый энцефаломиелит,

менингит,

различные формы судорожных припадков, например молниеносные кивательные судороги,

острая травма спинного мозга,

удар;

(xiii) гематологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например,

ходжкинские и не-ходжкинские лимфомы,

тромбоцитемии, эритроцитозы,

приобретенная гемолитическая анемия,

идиопатическая тромбоцитопения;

(xiv) онкологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например,

карциномы или саркомы,

острый лимфолейкоз,

злокачественная лимфома,

лимфогранулематозы,

лимфосаркомы,

обширное метастазирование, прежде всего при раке молочной железы, бронха и предстательной железы;

(xv) эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, такие как, например:

эндокринная орбитопатия,

тиреотоксический криз,

тиреоидит Де Кервена,

тиреоидит Хашимото,

базедова болезнь,

гранулематозный тиреоидит,

хронический лимфоматозный тиреоидит;

(xvi) трансплантация органов и тканей, реакция "трансплантат против хозяина";

(xvii) состояния тяжелого шока, например анафилактический шок, синдром системной воспалительной реакции (SIRS);

(xviii) заместительная терапия при

врожденной первичной недостаточности коры надпочечников, например, врожденном адреногенитальном синдроме,

приобретенной первичной недостаточности коры надпочечников, например, болезни Аддисона, аутоиммунном воспалении надпочечников, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях, метастазах и т.д.,

врожденной вторичной недостаточности коры надпочечников, например, врожденном гипопитуитаризме,

приобретенной вторичной недостаточности коры надпочечников, например, постинфекционной недостаточности коры надпочечников, опухолях и т.д.;

(xix) рвота, обусловленная воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, например рвота, обусловленная применением цитостатиков в сочетании с 5-НТ ₃ -антагонистом;

(хх) боли воспалительного происхождения, например люмбаго;

(xxi) другие различные стадии заболевания, включая диабет I типа (инсулинзависимый диабет), остеоартрит, синдром Гийена-Барре, рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, артериосклероз, реперфузионное повреждение, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, термическое повреждение, полиорганная недостаточность, вторичная по отношению к травме, острый гнойный менингит, некротизирующий энтероколит и синдромы, связанные с гемодиализом, лейкоферезом и переливанием гранулоцитов.

Предпочтительным является местное введение соединений или их смесей в соответствии с изобретением для лечения заболеваний, указанных в абзацах (i), (ii), (iii), (v), (viii), (ix), (x), (xi), (xv), (xx) и (xxi).

Изобретение также относится к комбинированным терапиям или комбинированным композициям, в которых агонист глюкокортикоидного рецептора (GR) формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит агонист GR формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно (необязательно в одной и той же композиции) или подряд вместе с одним или несколькими лекарственными средствами для лечения вышеперечисленных патологических состояний. Например, для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита, ХОЗЛ (хронического обструктивного заболевания легких), астмы или аллергического ринита, агонист GR согласно настоящему изобретению можно комбинировать с одним или несколькими лекарственными средствами для лечения такого состояния. Если такую комбинацию агониста GR формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводят путем ингаляции, то лекарственное средство для комбинированного введения может быть выбрано из следующих средств: ингибитор PDE4, включая ингибитор изоформы PDE4D, селективный агонист β ₂ адренорецептора, такой как, например, метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтеролмезилат, пирбутерол или индакатерол; антагонист мускаринового рецептора (например, M1, M2 или М3 антагонист, такой как, например, более селективный М3 антагонист), такой как, например, ипратропий бромид, тиотропий бромид, окситропий бромид, пирензепин или телензепин; модулятор действия хемокинового рецептора (такой как, например, антагонист рецептора CCR1) или ингибитор действия р38 киназы.

Помимо этого предлагаемые в изобретении общих формул (IIa) и (IIb) можно также применять для лечения и профилактики других, не перечисленных выше патологических состояний, при которых на сегодняшний день используют искусственные глюкокортикоиды (информацию по этом вопросу см. у Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, изд-во Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998).

Все рассмотренные выше показания (i)-(xx) подробно описаны у Hatz H.J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, изд-во Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998.

Дозировка, в которой предлагаемые в изобретении соединения необходимо применять для достижения терапевтического эффекта при указанных выше патологических состояниях, является переменной величиной и зависит, например, от эффективности конкретного соединения общих формул (IIa) и (IIb), хозяина, метода введения лекарственного средства в организм, типа и тяжести подлежащих лечению состояний, а также от того, применяется ли предлагаемое в изобретении соединение в качестве профилактического или лечебного средства.

Изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного средства.

Объектами настоящего изобретения являются также следующие:

(i) применение одного из предлагаемых в изобретении соединений общих формул (IIa) и (IIb) или их смеси для получения лекарственного средства для лечения "заболевания";

(ii) способ и метод лечения "заболевания", заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в подобном лекарственном средстве, вводят предлагаемое в изобретении соединение в количестве, эффективном для подавления болезни;

(iii) фармацевтическая композиция для лечения "заболевания", содержащая одно из предлагаемых в изобретении соединений или их смесь и по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество и/или носитель.

В частности, объектом настоящего изобретения является применение соединений в соответствии с изобретением для лечения воспалительных заболеваний.

При лечении животных удовлетворительных результатов в целом можно ожидать при применении предлагаемого в изобретении соединения в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В организм более крупных млекопитающих, например, человека, предлагаемое в изобретении соединение рекомендуется вводить в суточной дозе от 1 мкг до 100 мг на кг веса тела. В предпочтительном варианте доза предлагаемого в изобретении соединения должна составлять от 10 мкг до 30 мг на кг веса тела, более предпочтительно от 10 мкг до 10 мг на кг веса тела. Такую дозу целесообразно вводить в организм в течение суток несколькими меньшими дозами.

Фармацевтические препараты на основе предлагаемых в изобретении новых соединений приготавливают по известной технологии путем переработки действующего вещества совместно с широко используемыми в галенике носителями, наполнителями, влияющими на распад лекарственной формы веществами, связующими, влагоудерживающими средствами, скользящими веществами, абсорбентами, разбавителями, улучшающими вкус веществами, красителями и т.д. и перевода в требуемую лекарственную форму. В этом отношении можно сослаться на книгу Remington's Pharmaceutical Science, 15-e изд., изд-во Mack Publishing Company, Восточная Пенсильвания, 1980. Особенно предпочтительными являются добавки, которые пригодны для местного введения.

Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки, грануляты, пастилки, суспензии, эмульсии или растворы.

Для парентерального применения можно использовать составы для инъекций.

Для внутрисуставной инъекции можно использовать приготовленные соответствующим образом кристаллические суспензии.

Для внутримышечной инъекции можно использовать водные и масляные растворы для инъекций или суспензии либо соответствующие депо-препараты.

Для ректального применения предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в терапевтических целях как системно, так и локально в составе суппозиториев, капсул, растворов (вводимых, например, с помощью клизм) и мазей.

Для введения предлагаемых в изобретении новых соединений в легкие можно использовать аэрозоли и средства для ингаляции.

Для локального применения на глазах, наружном слуховом проходе, среднем ухе, полостях носа и околоносовых пазухах предлагаемые в изобретении новые соединения можно использовать в составе соответствующих фармацевтических препаратов в виде капель, мазей и настоек.

Для местного применения можно использовать препараты в виде гелей, мазей, жирных мазей, кремов, паст, порошков, эмульсий, растворов и суспензий. Для достижения достаточного фармакологического действия содержание соединений общих формул (IIa) и (IIb) в таких лекарственных формах должно составлять от 0,01 до 20%.

В объем изобретения включены также предлагаемые в нем соединения общих формул (IIa) и (IIb) в качестве терапевтических действующих веществ. Помимо этого в объем изобретения включены предлагаемые в нем соединения общих формул (IIa) и (IIb) в качестве терапевтических действующих веществ в сочетании с фармацевтически совместимыми и приемлемыми вспомогательными веществами и носителями.

Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, которая содержит одно из фармацевтически активных предлагаемых в изобретении соединений или их смесь или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители.

Нижеприведенные примеры используются для более подробного пояснения изобретения, но никоим образом его не ограничивают. Синтез важных предшественников, который не описан в объеме этих экспериментов, уже описан в предшествующем уровне техники и может быть найден, например, в WO 98/54159 и WO 02/10143, WO 03/082280 или WO 03/082827.

Экспериментальная часть

Пример 1. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин

Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты

Раствор этилового эфира 4-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты (WO 00/32584) (10,83 г, 30,74 ммоль) в дихлорметане (200 мл) смешивали с 1М раствором трибромид бора-хлороформ (60 мл), который при этом охлаждали на ледяной бане, и его перемешивали в течение 3 ч при 2-4 °С. Партию выливали в лед и насыщенный раствор NaHCO ₃ , и его перемешивали в течение 30 мин, при этом охлаждали на льду. Органическую фазу отделяли и водную фазу еще два раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные, органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При колоночной хроматографии остатка (силикагель) с гексаном-этилацетатом получали 5,36 г продукта. При экстрагировании водной фазы с этилацетатом получали снова 4,0 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,22 (t, 3Н), 1,41 (s, 3Н), 1,47 (s, 3H), 2,52 (d, 1Н), 2,87 (d, 1H), 3,55 (br., 1H), 3,76 (dq, 1H), 4,11 (dq, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,77 ( δ, 1H), 6,90 (dd, 1H).

Этиловый эфир 4-(2-аллилокси-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты

Карбонат калия (4,15 г, 30 ммоль) и аллилбромид (2,16 мл, 25 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 4-(5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (5,36 г, 15,84 ммоль) в ДМФА (50 мл), который при этом охлаждали на льду. Через 2 ч при 2 °С и через 2 ч при комнатной температуре, партию вливали в смесь воды со льдом и экстрагировали гексаном-простым эфиром 2:1. Объединенные органические экстракты высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 5,7 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,18 (t, 3Н), 1,39 (s, 3Н), 1,45 (s, 3H), 2,54 (d, 1Н), 2,91 (d, 1H), 3,48 (br., 1H), 3,65 (dq, 1H), 4,09 (dq, 1H), 4,55 (dt, 2H), 5,31 (dq, 1H), 5,45 (dq, 1H), 6,09 (ddt, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,84 ( δ, 1H), 6,91 (dd, 1H).

Этиловый эфир 4-(3-аллил-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты

Этиловый эфир 4-(2-аллилокси-5-фторфенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериановой кислоты (5,65 г, 14,93 ммоль) нагревали под воздействием микроволн в течение 10 мин до 230 °С. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом. Получали 3,31 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,23 (t, 3Н), 1,40 (s, 3Н), 1,45 (s, 3Н), 2,60 (d, 1Н), 2,78 (d, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,49 (br., 1H), 3,83 (dq, 1H), 4,14 (dq, 1H), 5,09 (br., 1H), 5,23 (dq, 1H), 5,26 (dq, 1H), 5,99 (ddt, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H).

Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилвалериаловой кислоты

Этиловый эфир 4-(3-аллил-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты (4,9 г, 12,95 ммоль) в ацетоне (214 мл) и воде (32 мл) смешивали с оксидом-гидратом N-метилморфолина (1,75 г, 12,95 ммоль) и 0,4 мл раствора тетроксида осмия (2,5 вес.% в трет-бутаноле), который при этом охлаждали на льду. Через 30 мин при 2 °С и 16 ч при комнатной температуре, партию смешивали с другими 0,3 мл раствора тетроксида осмия и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Для осуществления обычной обработки ацетон отгоняли на роторном испарителе, остаток ресуспендировали в этилацетате (200 мл) и воде (150 мл) и фазы разделяли. Водную фазу еще два раза экстрагировали этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 5,27 г этилового эфира 4-(3-(2,3-дигидроксипропил)-5-фтор-2-гидроксифенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты. Его (5,2 г, 12,6 ммоль) перемешивали с перйодатом натрия (5,39, 25,2 ммоль) в ТГФ (75 мл) и воде (12,5 мл) в течение 24 ч в атмосфере азота. Партию концентрировали путем упаривания и водный остаток три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 4,3 г этилового эфира 4-(5-фтор-2-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты. 4,1 г (10,78 ммоль) этого вещества растворяли в метаноле (150 мл), раствор смешивали порциями с борогидридом натрия (586 мг, 15 ммоль) и его перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Значение рН устанавливали равным 7,5 с помощью уксусной кислоты, и реакционную смесь концентрировали путем упаривания. Остаток ресуспендировали в этилацетате (200 мл) и насыщенном растворе NaHCO ₃ (75 мл), фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме, таким образом накапливали 4,01 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,23 (t, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,59 (d, 1Н), 2,76-2,92 (m, 2Н), 2,91 (d, 1H), 3,85 (dq, 1H), 3,98 (m, 2Н), 4,05 (dq, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H).

Этиловый эфир 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты

Этиловый эфир 4-(5-фтор-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты (3,90 г, 10,2 ммоль) растворяли с трифенилфосфином (3,14 г, 12 ммоль) и триэтиламином (2,1 мл, 15 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), смешивали с четыреххлористым углеродом (2 мл) и перемешивали в течение 3 дней в атмосфере азота при комнатной температуре. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, и остаток ресуспендировали в этилацетате (150 мл) и воде (75 мл). Этилацетатную фазу отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 3,31 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,21 (t, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,40 (s, 3H), 2,43 (d, 1Н), 2,74 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (br., 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,13 (dq, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,77 (dm, 1H).

4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-трифторметил-1,2-пентадиол

Раствор этилового эфира 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты (3,2 г, 8,78 ммоль) в простом эфире (150 мл) смешивали с литийалюминийгидридом (683 мг, 18 ммоль), который при этом охлаждали на льду и его перемешивали в течение 1 ч при 2 °С и в течение 6 ч при комнатной температуре. Партию охлаждали до 3 °С, к ней по каплям добавляли насыщенный раствор НаНСО ₃ (1,5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при 3 °С и в течение 16 ч при комнатной температуре. Бесцветный осадок отсасывали и промывали простым эфиром. Объединенные фильтраты концентрировали путем упаривания и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом. Накапливали 2,65 г продукта в виде бесцветного, кристаллического твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,39 (s, 3Н), 1,47 (s, 3Н), 2,21 (d, 1H), 2,46 (d, 1H), 2,89 (br., 1H), 3,17 (t, 2H), 3,41 (dm, 1H), 3,49 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 6,80 (d, 2H).

4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпептаналь

Комплекс пиридинтриоксид серы (3,82 г, 24 ммоль) добавляли в атмосфере азота к раствору 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-4-метил-2-трифторметил-1,2-пентадиола (2,61 г, 8,1 ммоль), диметилсульфоксида (28,6 мл) и триэтиламина (5,6 мл, 40 ммоль) в дихлорметане (85 мл). Партию перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, смешивали с насыщенным раствором NH ₄ Cl (50 мл), перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и разводили простым эфиром (250 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания в вакууме. При колоночной хроматографии остатка на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 2,19 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,35 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н), 2,20 (d, 1H), 3,17 (t, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,62 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,81 (dm, 1H), 9,08 (s, 1H).

2-Метил-5-нитрохинолин

2-Метилхинолин (108,3 мл, 0,80 моль) по каплям добавляли к 65% азотной кислоте (61 мл, 0,88 моль) при внутренней температуре 0-10 °С (охлаждение сухим льдом) в течение 45 мин. Через 1 ч осажденный нитрат отсасывали и порциями вводили при внутренней температуре 0-6 °С в концентрированной серной кислоте (240 мл). Через 30 мин к смеси добавляли нитрат калия (6 г, 60 ммоль) и ее перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Партию медленно вливали на лед/воду и значение рН устанавливали равным 1,5 с помощью 40% NaOH (~ 500 мл). Осадок отсасывали, фильтрат подщелачивали с помощью 25% водного раствора аммиака (рН 10) и фильтровали. Остаток на фильтре растворяли в горячем метаноле (500 мл). При охлаждении выкристаллизовывался 8-нитроизомер. Маточный раствор концентрировали путем упаривания и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом, таким образом накапливали 53 г 2-метил-5-нитрохинолина.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 2,79 (s, 3Н), 7,52 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,88 (d, 1H).

5 -Амино-2-метилхинолин

2-Метил-5-нитрохинолин (25 г, 132,85 ммоль) и палладий на угле (2,5 г) в 8 мл ледяной уксусной кислоты перемешивали в течение 5 ¹ / ₂ ч в атмосфере водорода при атмосферном давлении. Катализатор отсасывали и промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрировали путем упаривания. При колоночной хроматографии остатка на силикагеле с дихлорметаном-ацетоном получали 10,6 г продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 2,72 (s, 3Н), 4,15 (br., 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 8,06 (d, 1H).

5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-2-метилхинолин

Смесь, которая состояла из 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя (320 мг, 1 ммоль) и 5-амино-2-метилхинолина (190 мг, 1,2 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл), перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, разводили 10 мл толуола и нагревали в течение 4 ч в водоотделителе. Партию концентрировали путем упаривания, таким образом уксусную кислоту азеотропно удаляли с толуолом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом: 274 мг продукта накапливали в виде бесцветных кристаллов.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,34 (s, 3Н), 1,54 (s, 3Н), 2,27 (d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,29 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 6,28 (dm, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d,1H).

5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин

5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-2-метилхинолин (266 мг, 0,58 ммоль) и бикарбонат натрия (250 мг) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. К смеси четырьмя порциями добавляли борогидрид натрия (152 мг, 4 ммоль) в течение 24 ч. После завершения реакции (наблюдение с помощью TLC) партию смешивали с насыщенным раствором NaHCO ₃ (10 мл) и концентрировали путем упаривания. Остаток ресуспендировали в этилацетате (30 мл) и воде (20 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (Na ₂ SO ₄ ) и концентрировали путем упаривания. При осуществлении колоночной хроматографии на силикагеле с гексаном-этилацетатом получали 200 мг продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,43 (s, 3Н), 1,54 (s, 3Н), 2,29 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,92-3,19 (m, 3H), 3,34 (dd, 1H), 4,26 (br., 1H), 4,52 (m, 2H), 6,09 (dm, 1H), 6,81 (dm, 1H), 6,87 (dm, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,89 (d, 1H).

Энантиомеры разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ, используя колонку типа Chiralpak AD 20 μ и элюант гексан (0,1% диэтиламин) - этанол в (+)- и (-)-изомеры. (-)-Энантиомер ([ α] _D (ТГФ) -43,2 °, с = 1,45) элюировался перед (+)-энантиомером (([ α] _D (ТГФ) +42,8 °, с = 1,53).

Пример 2.

5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]'-1-метилизохинолин

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-1-метилизохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-1-метилизохинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,43 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 2,29 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,90 (s, 3Н), 2,90-3,20 (m, 4Н), 3,33 (br., 1Н), 4,35 (br., 1H), 4,53 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,88 (dm, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,32 (d, 1H).

При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD 20 ц, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([ α] _D (МеОН) +29,8 °, с = 0,54) и затем (-)-энантиомер ([ α] _D (MeOH) -29,4 °, с = 0,55).

Пример 3.

5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]изохинол-1(2Н)-он

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-аминоизохинол-2(1Н)-оном в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]изохинол-1(2Н)-он, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, [D] ₆ -ДМСО); δ = 1,33 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,98 (d, 1H), 2,78 (d, 1H), 2,84-3,10 (m, 4H), 4,49 (t, 1H), 4,80 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,41 (d, 1Н), 6,80-6,87 (m, 2Н), 7,12-7,17 (m, 2Н), 7,47 (d, 1H), 11,21 (br. d, 1H).

При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AS 20 μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([ α] _D (МеОН) +29,9 °, с = 0,92) и затем (-)-энантиомер ([ α] _D (MeOH) -28,4 °, с = 0,94).

Пример 4. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2,6-диметилхинолин

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-2,6-диметилхинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-2,6-диметилхинолин, который восстанавливали с цианоборогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,34 (s, 3Н), 1,57 (s, 3Н), 2,22 (d, 1H), 2,31 (s, 3Н), 2,45 (d, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3Н), 2,83-3,00 (m, 2Н), 3,10 (d, 1H), 3,52 (br. 1H), 4,20 (q, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,38 (q, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,77 (dm, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,94 (d, 1H).

При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OJ 5 μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([ α] _D (МеОН) +55,8 °, с = 0,94) и затем (-)-энантиомер ([ α] _D (MeOH) -52,1 °, с = 0,99).

Пример 5. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-6-хлор-2-метилхинолин

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-6-хлор-2-метилхинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]-6-хлор-2-метилхинолин, который восстанавливали с цианоборогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,34 (s, 3Н), 1,57 (s, 3Н), 2,22 (d, 1H), 2,53 (d, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,89-3,02 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,30 (q, 1H), 4,42 (q, 1H), 6,51 (dm, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (d, 1H).

При разделении энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OJ 20 μ, элюант: гексан-этанол) сначала получали (+)-энантиомер ([ α] _D (МеОН) +41,7 °, с = 0,88) и затем (-)-энантиомер ([ α] _D (MeOH) -39,8 °, с = 0,99).

Пример 6. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]изохинолин

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-аминоизохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]изохинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,43 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 2,30 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,35 (br.t, 1H), 4,49 (q, 1H), 4,55 (q, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,78 (dm, 1H), 6,88 (dm, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,13 (s, 1H).

Пример 7. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]хинолин

Аналогично примеру 1 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентаналь превращали с 5-аминохинолином в 5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентилиденамино]хинолин, который восстанавливали с борогидридом натрия до продукта.

¹ Н-ЯМР (300 МГц, CDCl ₃ ); δ = 1,43 (s, 3Н), 1,54 (s, 3Н), 2,31 (d, 1H), 2,68 (d, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,32 (br.t, 1H), 4,52 (m, 2H), 6,15 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).

Пример 8. 5-[4-(2,3-Дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]хинолин-2[1H]-он

Аналогично примеру 1, соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 250 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 124 мг 5-аминохинолин-2[1Н]-она. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD): δ = 1,38 (s, 3Н), 1,60 (s, 3Н), 2,74-2,88 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 4H), 3,05-3,17 (m, 1H), 4,50 (t, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,62-6,72 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,94 (d, 1H)

Пример 9. 6-Фтор-5-[4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламило]-2-метилхинолин

Аналогично примеру 1 соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 250 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 138 мг 5-амино-6-фтор-2-метилхинолина. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD): δ = 1,36 (s, 3Н), 1,57 (s, 3Н), 2,01 (d, 1H), 2,72 (s, 3Н), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 4,34-4,53 (m, 2Н), 6,62 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,34-7,49 (m, 3Н), 8,19 (d, 1H)

Пример 10. 8-Фтор-5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламино]-2-метилхинолин

Аналогично примеру 1 соответствующий имин получали, используя в качестве исходного вещества 45 мг 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналя и 25 мг 5-амино-8-фтор-2-метилхинолина. После взаимодействия с цианоборогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD): δ = 1,38 (s, 3Н), 1,62 (s, 3Н), 2,01 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,84-3,22 (m, 4H), 4,44 (dt, 2H), 5,90 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H).

Пример 11. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино] -2-метилизохинол-1(2Н)-он

Аналогично примеру 1 4-(2,3-дигидро-5-фтор-7-бензофуранил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметилпентаналь превращали с 5-амино-2-метилизохинол-1(2Н)-оном в соответствующий имин. После взаимодействия с борогидридом натрия получали указанное в заглавии соединение.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ): δ = 1,40 (s, 3Н), 1,55 (s, 3Н), 2,25 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,95-3,30 (m, 4Н), 3,60 (s, 3Н), 4,00 (br., 1H), 4,50 (q, 1Н), 4,55 (q, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,80 (dm, 1H), 6,90 (dm, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,85 (d, 1H).

Разделение на энантиомеры осуществляли на хиральной колонке (Chiralpak AD-H 5 μ, элюанты гексан/этанол). Углы вращения для энантиомеров составляли: [ α] _D = +31,5 ± 0,2 (с = 1 метанол) и [ α] _D = -32,4 ±0,1

(с = 0,99 метанол)

Пример 12. 5-[4-(5-Фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил]-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пентиламино]-2-метилхинолин

а) Этиловый эфир 2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-пент-4-еновой кислоты

3,2 г хлорида железа (III) суспендировали в 1000 мл дихлорметана и охлаждали до -10 °С. Добавляли 100 г трифторэтилпирувата и смесь перемешивали в течение одного часа. Около 140 г изобутена конденсировали приблизительно до -50 °С, в то время как подвергали охлаждению и смесь перемешивали в течение пяти часов при температуре от -40 до -50 °С, и продолжали перемешивать в течение ночи. После осуществления обычной водной обработки, водные фазы объединяли и промывали дихлорметаном, органические фазы объединяли, смешивали с активированным углем, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали путем упаривания. Для дополнительной очистки продукт ресуспендировали в смеси циклогексана (100 мл)/метанола (120 мл) и фазы разделяли. Метанольную фазу, содержащую продукт, концентрировали путем упаривания.

Выход: 118,0 г = 89% теории

¹ Н-ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ): δ = 1,35 (t, 3Н), 1,79 (s, 3Н), 2,59 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 4,325 (dq, 1H), 4,365 (dq, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,92 (s, 1H).

Разделение энантиомеров:

200 мг сложного эфира, который получали в 12а), растворяли в 2 мл гексана и разделяли на 5 см установке Prochrom (Chiralpak AD) при противодавлении 2 бар; элюант: гексан/0,1% трифторуксусная кислота. Получали две фракции.

Энантиомер I (элюировался первым при использовании указанных методов ВЭЖХ; Chiralpak AS250-0,46 мм: 7,58 мин/Chiralpak AD-H-5 μ: 6,8 мин): [ α] _D = -6,1 ° ± 0,2 ° (с = 0,944; CHCl ₃ )

Энантиомер II (элюировался при использовании указанных методов ВЭЖХ в виде второго соединения; Chiralpak AS250-4,6 μ: 9,17 мин/Chiralpak AD-H-5 μ.: 8,2 мин):

[ α] _D = 5,9 ° ± 0,5 ° (с = 1,072; CHCl ₃ )

б) Этиловый эфир 4-(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-7-ил)-2-гидрокси-4-метил-2-трифторметил-валериановой кислоты

Вносили 18,32 г 5-фтор-2,3-дигидробензофурана и охлаждали до 0 °С. При интенсивном перемешивании одной порцией добавляли 11,77 г хлорида алюминия (III). Температуру поддерживали и теперь медленно по каплям добавляли 10,00 г соединения, полученного в примере 12а. Партии позволяли возвратиться до комнатной температуры, и продолжали перемешивать приблизительно в течение 7 ч. Добавляли по 50 мл этилацетата и воды и перемешивали в течение 15 мин. После добавления 5 мл концентрированной соляной кислоты фазы разделяли и органическую фазу абсорбционно осаждали с раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия и концентрировали путем упаривания.

После перегонки выпуклой трубки при 85 °С/1 мбар и последующей кристаллизации неочищенного продукта (дно) из этанола (100 моль)/воды (80 мл), получали 13,1 г = 81% от теории продукта реакции. Дополнительно, восстанавливали 8,51 г 5-фтор-2,3-дигидробензофурана (дистиллят) в виде бесцветной жидкости.

Точка плавления: 72,4 °С

¹ Н-ЯМР (600 МГц, CDCl ₃ ): δ = 1,21 (t, 3Н), 1,35 (s, 3Н), 1,40 (s, 3H), 2,43 (d, 1Н), 2,745 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,56 (sbr, 1H), 3,73 (dq, 1H), 4,125 (dq, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,77 (dm, 1H). Сложный эфир, который получали таким образом, затем дополнительно можно подвергать реакции в качестве рацемата или же в виде чистого энантиомера, как описано, например, в WO 03/082827, для получения соединений общих формул IIa и IIb.