|
Патентная документация ЕАПВ |
|
||
| Запрос: | ea000013060b*\id |
|
Термины запроса в документе Реферат Изобретение относится, в частности, к замещенным пирролам, содержащим их композициям, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства, в частности в качестве противораковых агентов. Формула [0001] Соединение, отвечающее следующей формуле (I) [0002] Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 является Н. [0003] Соедиение по п.1, отличающееся тем, что А замещен первым заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила, О-(С1-С3)алкила, причем каждый, возможно, замещен заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, галогена, O-(С1-С3)алкила. [0004] Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что А замещен вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из F, Сl, O-(С1-С3)алкил, причем (С1-С3)алкил необязательно замещен галогеном. [0005] Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно представляет собой [0006] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом. [0007] Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения рака. Полный текст патента Настоящее изобретение относится, в частности, к новым химическим соединениям, в частности, к новым замещенным пирролам, к содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств. Более конкретно, изобретение относится к особым новым пирролам, отличающимся противораковой активностью, благодаря модуляции активности белков, в частности, киназ. К настоящему времени большинство коммерческих соединений, использующихся в химиотерапии, связаны со значительными проблемами в плане побочных эффектов и переносимости пациентами. Эти эффекты можно было бы ограничить, если бы использующиеся лекарственные средства действовали избирательно на раковые клетки, не затрагивая здоровые клетки. Одно из решений для ограничения этих нежелательных эффектов химиотерапии может состоять, таким образом, в применении лекарственных средств, действующих на метаболические пути, или составные элементы этих путей, выделяемые в своем большинстве в раковых клетках, и которых не было бы или которые бы мало выделялись в здоровых клетках. Белки киназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как остатки тирозин, серин или треонин. Такое фосфорилирование может сильно изменить функцию белков; так, белки киназы играют важную роль в регулировании большого множества клеточных процессов, в том числе, в частности, метаболизма, пролифераций клеток, дифференцировки клеток, движения клеток или продления жизни клетки. Из различных клеточных функций, в которых участвует активность киназного белка, некоторые процессы представляют собой привлекательную цель для лечения раковых заболеваний, а также других болезней. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являются композиции, проявляющие противораковую активность, воздействуя, в частности, на киназы. Из киназ, активность которых стремятся модулировать, предпочтительны FAK, KDR и Tie2. Эти продукты отвечают следующей формуле (I): в которой: 1) Ar является фенилом; 2) А является необязательно замещенным фенилом; 3) L является NH-CO-NH; 4) Ra является Н; 5) R1 является Н; 6) R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, R'2, O(R'2), NH(R'2), NHCO(R'2), NHC0NH(R'2), CONH 2 ; причем каждый из R'2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкилена, (С3-С5)циклоалкила, замещенного (С1-С3)алкила, замещенного (С1-С3)алкилена; 7) R5 является Н. Предпочтительные продукты формулы (I), где R2 является Н. Заместитель А особенно предпочтительно замещен первым заместителем, выбранным из группы, состоящей из (С1-С3)алкила, (С1-С3)галогеналкила, О-(С1-С3)алкила, причем каждый, возможно, замещен заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, галогена, О-(С1-С3)алкила. Заместитель А предпочтительно замещен вторым заместителем, состоящим из F, Сl, О-(С1-С3)алкил, причем (С1-С3)алкил необязательно замещен галогеном. Объектом настоящего изобретения являются продукты примеров 1-41, а именно: 4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 1-ацетил-2-амино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-формиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-изобутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-бутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-(циклопропилкарбониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-пивалоиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-(2-диметиламиноацетиламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-(3-этилуреидо)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-этилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-[4-(3-фенилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-[4-(3-м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-[4-(3-п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид, 2-ацетиламино-4-[4-(2,3-дихлор-бензолсульфониламино)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид. Продукт, соответствующий изобретению, может использоваться в форме: 1) нехиральной, или 2) рацемической, или 3) обогащенной стереоизомером, или 4) обогащенной энантиомером; и в известных случаях может быть преобразован в соль. Продукт, соответствующий изобретению, может использоваться для получения лекарственного средства, пригодного для лечения патологического состояния, в частности, рака. Настоящее изобретение относится также к терапевтическим композициям, содержащим продукт согласно изобретению, в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, согласно выбранному способу введения. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой, жидкой форме и в форме липосом. Из твердых композиций можно назвать порошки, желатиновые капсулы, таблетки. Из пероральных форм можно также включить твердые формы, защищенные от кислой среды желудка. Основы, использующиеся для твердых форм, состоят, в частности, из минеральных основ, таких как фосфаты, карбонаты, или органических основ, таких как лактоза, целлюлоза, крахмал или полимеры. Жидкие формы образованы из растворов, суспензий или дисперсий. В качестве дисперсной основы они содержат или воду, или органический растворитель (этанол, NMP и т.д.), или смеси ПАВ и растворители, или комплексообразующие агенты и растворители. Жидкие формы предпочтительно являются пригодными для инъекций и поэтому имеют рецептуру, допустимую для такого применения. Приемлемые способы введения путем инъекций включают внутривенные, внутрибрюшинные, внутримышечные и подкожные пути, причем обычно предпочтителен внутривенный путь. Вводимая доза соединений по изобретению подбирается лечащим врачом в зависимости от вида введения пациенту и состояния последнего. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться индивидуально или в смеси с другими противораковыми средствами. Из возможных комбинаций можно назвать: алкилирующие агенты и, в частности, циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусулфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбацин, темозоломид, прокарбацин и гексаметилмеламин; производные платины, как, в частности, цис-платина, карбоплатина или оксалиплатина; антибиотики, как, в частности, блеомицин, митомицин, дактиномицин; противомикротрубочковые агенты, как, в частности, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел); антрациклины, как, в частности, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон; ингибиторы топоизомераз групп I и II, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс; фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, UFT, флоксуридин; аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин, 6-тиогуанин; аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабиин или фосфат флюдарабина; метотрексат и фолиновая кислота; ферменты и различные соединения, такие как L-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные и андрогенные гормоны; антиваскулярные агенты, такие как производные комбретастатина, например, СА4Р, хальконы или колхицин, например ZD6126, и их пролекарства. С соединениями по настоящему изобретению можно также сочетать лечение облучением. Эти виды лечения могут назначаться одновременно, отдельно, последовательно. Лечение подбирается практикующим врачом в зависимости от болезни, от которой лечат. Продукты по изобретению применимы так же, как ингибиторы реакции, катализируемой киназой. FAK, KDR и Tie2 являются киназами, для которых продукты по изобретению будут особенно подходящими, в частности, в качестве ингибиторов. Основания, по которым выбираются эти киназы, приводятся ниже. FAK является цитоплазмической тирозинкиназой, играющей важную роль в трансдукции сигнала, передаваемого интегринами (семейство гетеродимерных рецепторов клеточной адгезии). FAK и интегрины локализуются вместе в околомембранных структурах, называемых зонами фокальной адгезии. Для большого числа клеточных типов было показано, что активация FAK, а также ее фосфорилирование по остаткам тирозина и, в частности, ее автофосфорилирование на тирозине 397 зависело от связи интегринов с их внеклеточными лигандами и тем самым вело к клеточной адгезии [Romberg L. et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. Автофосфорилирование FAK тирозина 397 представляет центр связывания для другой тирозинкиназы, Src, через ее домен SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]. Src может затем фосфорилировать FAK по тирозину 925, что рекрутирует таким образом адаптерный белок Grb2 и вызывает в определенных клетках активацию одновременно белка Ras и МАР-киназы, участвующих в регуляции пролиферации клеток [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195, 1997]. Активация FAK может также вызвать одновременно сигнализации jun-киназы с концевым NH 2 (JNK) и привести к прогрессированию клеток к фазе G1 клеточного цикла [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469. 1999]. Киназа фосфатидинилиноситол-3-ОН (PI3-киназа) связывается также с FAK на тирозине 397, и это взаимодействие может быть необходимым для активации PI3-киназы [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73:533-544. 1999]. Комплекс FAK/Src фосфорилирует разные субстраты, такие как паксиллин и p130CAS, в фибропластах [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613, 1996]. Результаты многочисленных исследований подтверждают гипотезу, что ингибиторы FAK могут быть пригодными для лечения рака. Эти исследования позволяют предположить, что FAK может играть важную роль в пролиферации и/или выживаемости клеток in vitro. Например, некоторые авторы показали, что в клетках СНО избыточная экспрессия p125FAK ведет к ускорению перехода G1 в S, что предполагает, что p125FAK способствует клеточной пролиферации [Zhao J.-H. et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008, 1998]. Другие авторы показали, что опухолевые клетки, обработанные олигонуклеотидами, противоположные по значению FAK, теряют свою адгезию и участвуют в апоптозе (Xu et al., Cell Growth Differ. 4:413-418. 1996). Было также показано, что FAK промотирует миграцию клеток in vitro. Так, фибробласты, недостаточные для экспрессии FAK (в шутку называемые "парализованными" для FAK), имеют округлую форму, недостаток миграции клеток в ответ на химиотактические сигналы, и эти дефекты ликвидируются реэкспрессией FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112:2677-91, 1999]. Суперэкспрессия С-терминального домена FAK (FRNK) блокирует растяжение прилегающих клеток и снижает движение клеток in vitro [Richardson A., Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. Суперэкспрессия FAK в клетках СНО, COS или в астроцитомных клетках человека способствует миграции клеток. Вовлечение FAK в промотирование пролиферации и миграции клеток для многих типов клеток in vitro предполагает потенциальную роль FAK в опухолевых процессах. Недавнее исследование эффективно продемонстрировало увеличение пролиферации опухолевых клеток in vivo после индуцирования экспрессии FAK в клетках астроцитомы чеовека [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D. et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]. Кроме того, иммуногистохимические исследования биопсии человека показали, что FAK суперэкспрессируются в раке простаты, груди, щитовидной железы, прямой кишки, при меланоме, раке мозга и легких, причем уровень экспрессии FAK напрямую коррелировал с опухолями, представляющими наиболее агрессивный фенотип [Weiner T.M., et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D. et al. J. Cell Sci. 113:4221-4230. 2000]. KDR (Kinase Insert Domain Receptor), называемая также VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2-рецептор 2 фактора роста сосудистого эндотелия) экспрессируется только в эндотелиальных клетках. Этот рецептор связывается с ангиогенным фактором роста VEGF и служит также посредником сигнала трансдукции через активацию ее внутриклеточного киназного домена. Прямое ингибирование киназной активности VEGF-R2 позволяет уменьшить явление ангиогенеза в присутствии экзогенного VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor: фактор роста васкулярного эндотелия) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Эти процессы были продемонстрированы, в частности, с помощью мутантов VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620). Рецептор VEGF-R2, по-видимому, не несет никакой другой функции у взрослых, кроме функции, связанной с ангиогенной активностью VEGF. Следовательно, селективный ингибитор киназной активности VEGF-R2 должен обнаруживать лишь малую токсичность. Помимо центральной роли в динамических ангиогенных процессах недавние результаты предполагают, что экспрессия VEGF способствует выживанию опухолевых клеток после химио- и радиотерапии, что подчеркивает синергический потенциал ингибиторов KDR с другими агентами (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570). Tie-2 (ТЕК) является членом семейства рецепторов тирозинкиназы, специфичным для эндотелиальных клеток. Tie2 является первым рецептором активности тирозинкиназы, который известен одновременно как агонист (ангиопоэтин-1 или Ang1), который стимулирует автофосфорилирование рецептора и клеточную сигнализацию [S.Davis et al. (1996) Cell 87, 1161-1169], и как антагонист (ангиопоэтин-2 или Ang2) [P.С. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. Ангиопоэтин-1 может действовать совместно с VEGF на последних стадиях нео-ангиогенеза [Asahara T. Cire. Res. (1998) 233-240]. Опыты по knock-out и трансгенными манипуляциями с экспрессией Tie2 или Ang1 приводят к животным, которые имеют дефекты васкуляризации [DJ. Dumont et al. (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909, и С. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. Связывание Ang1со своим рецептором ведет к автофосфорилированию киназного домена Tie2, что существенно для неоваскуляризации, а также для формирования и взаимодействия сосудов с перицитами и клетками гладкой мускулатуры; эти явления способствуют созреванию и стабильности новообразованных сосудов [Р.С. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 и Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, в ксенографических моделях опухоли груди и меланом было показано ингибирование роста и туморальной васкуляризации, а также уменьшение метастаз в легком при аденовирусных инфекциях или инфекциях во внеклеточных областях Tie-2 (Тек). Ингибиторы Tie2 могут использоваться в ситуациях, когда неоваскуляризация осуществляется несоответствующим образом (то есть при диабетической ретинопатии, хроническом воспалении, псориазе, саркоме Капоши, хронической неоваскуляризации из-за вырождения мышц, ревматоидном артрите, детских гемангиомах и при раке). Термин "галоген" относится к элементу, выбранному из F, Cl, Br и I. Термин "алкил" относится к насыщенному углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, имеющему от 1 до 12 атомов углерода. Примерами алькильных заместителей являются метильный, этильный, пропильный, 1-метилэтильный, бутильный, 1-метилпропильный, 2-метилпропильный, 1,1-диметилэтильный, пентильный, 1-метилбутильный, 2-метилбутильный, 3-метилбутильный, 1,1-диметилпропильный, 1,2-диметилпропильный, 2,2-диметилпропильный, 1-этилпропильный, гексильный, 1-метилпентильный, 2-метилпентильный, 1-этилбутильный, 2-этилбутильный, 3,3-диметилбутильный, гептильный, 1-этилпентильный, октильный, нонильный, децильный, ундецильный и додецильный заместители. Термин "алкилен" относится к углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, имеющему одну или несколько ненасыщенностей, содержащему от 2 до 12 атомов углерода. Примерами алкиленовых заместителей являются этиленильный, 1-метилэтиленильный, проп-1-енильный, проп-2-енильный, Z-1-метилпроп-1-енильный, Е-1-метилпроп-1-енильный, Z-1,2-диметилпроп-1-енильный, Е-1,2-диметилпроп-1-енильный, бут-1,3-диенильный, 1-метилиденилпроп-2-енильный, Z-2-метилбут-1,3-диенильный, Е-2-метилбут-1,3-диенильный, 2-метил-1-метилиденилпроп-2-енильный, ундек-1-енильный и ундек-10-енильный заместители. Термин "алкинил" относится к углеводородному заместителю, линейному или разветвленному, имеющему по меньшей мере две ненасыщенности, находящиеся при паре соседних атомов углерода, содержащему от 2 до 12 атомов углерода. Примерами алкинильных заместителей являются этинильный; проп-1-инильный; проп-2-инильный и бут-1-инильный заместители. Термин "арил" относится к ароматическому заместителю, моно- или полициклическому, имеющему от 6 до 14 атомов углерода. Примерами арильных заместителей являются фенильный, нафт-1-ильный; нафт-2-ильный; антрацен-9-ильный; 1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ильный и 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ильный заместители. Термин "гетероарил" относится к гетероароматическому заместителю, моно- или полициклическому, содержащему от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов. Примерами гетероарильных заместителей являются пиррол-1-ильный; пиррол-2-ильный; пиррол-3-ильный; фурильный; тиенильный; имидазолильный; оксазолильный; тиазолильный; изоксазолильный; изотиазолильный; 1,2,4-триазолильный; оксазолильный; тиадиазолильный; тетразолильный; пиридильный; пиримидильный; пиразинильный; 1,3,5-триазинильный; индолильный; бензо[b]фурильный; бензо[b]тиенильный; индазолильный; бензимидазолильный; азаиндолильный; хинолеильный; изохинолеильный; карбазолильный и акридильный заместители. Термин "гетероатом" относится здесь к по меньшей мере двухвалентному атому, отличному от углерода. Примерами гетероатомов являются N, О, S и Se. Термин "циклоалкил" относится к циклическому углеводородному заместителю, насыщенному или частично ненасыщенному, содержащему от 3 до 12 атомов углерода. Примерами циклоалкильных заместителей являются циклопропил; циклобутил; циклопентил; циклопентенил; циклопентадиенил; циклогексил; циклогексенил; циклогептил; бицикло[2.2.1]гептил; циклооктил; бицикло[2.2.2]октил; адамантил и пергидронафтил. Термин "гетероциклил" относится к циклическому углеводородному заместителю, насыщенному или частично ненасыщенному, содержащему от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов. Предпочтительно циклический насыщенный или частично ненасыщенный углеводородный заместитель будет моноциклическим и содержащим 4 или 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов. Термин "замещенный" относится к одному или нескольким заместителям, не являющимся Н, такому, например, как галоген; алкил; арил; гетероарил, циклоалкил; гетероциклил; алкилен; алкинил; ОН; О-алкил; О-алкилен; О-арил; О-гетероарил; NH 2 ; NH-алкил; NH-арил; NH-гетероарил; N-алкил-алкил; SH; S-алкил; S-арил; S(O 2 )H; S(O 2 )алкил; S(O 2 )арил; SO 3 H; SO 3 -алкил; SO 3 -арил; CHO; С(О)алкил; С(O)-арил; С(О)ОН; С(O)O-алкил; С(O)O-арил; ОС(О)алкил; ОС(O)арил; С(O)NH 2 ; С(О)NH-алкил; С(O)NH-арил; NHCHO; NHC(О)алкил; NHC(O)арил; NH-циклоалкил; NH-гетероциклил. Объектом настоящего изобретения является также способ получения продуктов формулы (I). Продукты согласно изобретению могут быть получены обычными способами синтеза органической химии. Приводимые ниже схемы 1, 2, 3 и 4 являются иллюстрацией способов, используемых для получения примеров, относящихся к замещенным пирролам. Таким образом, они не могут ограничивать значение изобретения в том, что касается способов получения заявляемых соединений. Специалисту понятно, что для осуществления описанных выше способов согласно изобретению может быть необходимым вводить защитные группы для аминогрупп, карбоксильных и спиртовых групп, чтобы предотвратить побочные реакции. Эти группы являются группами, которые можно удалить, не затрагивая остальную молекулу. В качестве примеров защитных групп для аминогруппы можно назвать карбамат трет-бутила, который можно регенерировать с помощью трифторуксусной или йодтриметилсилановой кислоты, ацетил, который можно регенерировать в кислой среде (например, в соляной кислоте). В качестве примеров защитных групп для карбоксильной группы можно назвать сложные эфиры (например, метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир). В качестве примеров защитных групп для спиртовой группы можно назвать сложные эфиры (например, бензоиловый эфир), которые можно регенерировать в кислой среде или путем каталитического гидрирования. Другие подходящие защитные группы описаны T.W. GREENE и сотр. в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Защитные группы в органическом синтезе), третье издание, 1999, Wiley-Interscience. Соединения формулы (I) выделяют и их можно очистить обычными известными методами, например кристаллизацией, с помощью хроматографии или экстракцией. Энантиомеры, диастереоизомеры соединений формулы (I) также составляют часть изобретения. Соединения формулы (I), содержащие основный остаток, обычно могут быть преобразованы в аддиционные соли неорганической или органической кислоты, под действием такой кислоты в растворителе, например, органическом, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорный растворитель. Соединения формулы (I), содержащие кислотный остаток, обычно по методам, которые сами по себе известны, могут быть преобразованы в металлические соли или в аддиционные соли содержащих азот оснований. Эти соли могут быть получены под действием металлических оснований (например, щелочных или щелочно-земельных), аммиака, амина или соли амина, на соединение формулы (I), в растворителе. Образованную соль отделяют обычными способами. Эти соли также составляют часть изобретения. Когда продукт согласно изобретению имеет по меньшей мере одну свободную основную группу, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены реакцией между указанным продуктом и неорганической или органической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли включают хлориды, нитраты, сульфаты, гидросульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, ацетаты, пропионаты, акрилаты, 4-гидроксибутираты, каприлаты, капроаты, деканоаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, глутараты, адипаты, пимелаты, малеаты, фумараты, цитраты, тартраты, лактаты, фенилацетаты, манделаты, себакаты, субераты, бензоаты, фталаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонат, пропансульфонаты, ксиленсульфонаты, салицилаты, циннаматы, глутаматы, аспартаты, глюкоронаты, галактуронаты. Когда продукт согласно изобретению имеет по меньшей мере одну свободную кислотную группу, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены реакцией между указанным продуктом и органическим или неорганическим основанием. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как Li, Na, K, Mg, Ca, основные аминосоединения, такие как аммиак, аргинин, гистидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, триэтиламин. Изобретение описывается также следующими примерами, данными в качестве иллюстрации изобретения. ЖХ/МС анализы проведены на приборе Micromass, модель LCT, соединенном с устройством HP 1100. Процентное содержание продуктов измеряли с помощью детектора с диодным стабилизатором HP G1315A в диапазоне длин волн 200-600 нм и датчика светорассеяния Sedex 65. Получение масс-спектров проводилось в диапазоне от 180 до 800. Данные анализировались с использованием программы Micromass MassLynx. Разделение проводилось на колонке Hypersil BDS C18, 3 мкм (50 ×4,6 мм), при элюировании с линейным градиентом от 5 до 90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТФК) в воду, содержащую 0,05% (об./об.) ТФК в течение 3,5 мин при скорости 1 мл/мин. Полное время анализа, включая период восстановления равновесия в колонке, составляет 7 мин. МС-спектры получали в режиме электроспрей (ES + ) на приборе Platform II (Micromass). Описаны основные обнаруженные ионы. Температуры плавления измерены в капилляре, на приборе Mettler FP62, гамма, 30-300 °С, установленном на 2 °С в минуту. Очистка методом ЖХ/МС: Продукты могут быть очищены методом ЖХ/МС с использованием системы Waters FractionsLynx, содержащей градиентный насос Waters, модель 600, регенерационного насоса Waters, модель 515, насос для разбавления Waters Reagent Manager, автоинжектор Waters, модель 2700, две ванны Rheodyne, модель LabPro, детектор с диодным стабилизатором Waters, модель 996, масс-спектрометр Waters, модель ZMD и сборник фракций Gilson, модель 204. Система управляется программой Waters FractionLynx. Разделение осуществлялось поочередно на двух колонках Waters Symmetry (C 18 , 5 мкМ, 19 ×50 мм, каталожный номер 186000210), причем в одной колонке осуществлялась регенерация смесью вода/ацетонитрил 95/5 (об./об.), содержащей 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, тогда как во второй колонке в это время проходило разделение. Элюирование в колонках проводилось с использованием линейного градиента от 5 до 95% ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, в воду, содержащую 0,07% (об./об.) трифторуксусной кислоты, при скорости 10 мл/мин. На выходе из разделительной колонки посредством ЖХ Packing Accurate отделяли одну тысячную долю выходящего потока, разбавляли метиловым спиртом при скорости 0,5 мл/мин и проводили на детекторы из расчета 75% на детектор с диодным стабилизатором, и оставшиеся 25% - на масс-спектрометр. Остальной выходящий поток (999/1000) проводили на сборник фракций, где течение устраняли так, чтобы масса ожидаемого продукта не детектировалась программой FractionLynx. Молекулярные формулы ожидаемых продуктов выдавались программой FractionLynx, которая производит сбор продукта, когда сигнал от зарегистрированной массы соответствует иону [М+Н] + и/или [M+Na] + . В некоторых случаях, в зависимости от результатов анализа ЖХ/МС, когда обнаруживался интенсивный ион, соответствующий [М+2Н] ++ , значение, соответствующее фрагменту с расчетной молекулярной массой (MW/2), также подавалось на программу FractionLynx. В этих условиях сбор также прекращался, когда обнаруживался сигнал от массы иона [М+2Н] ++ и/или [M+Na+H] ++ . Продукты собирали в стеклянные пробирки с делениями. После сбора растворители выпаривали в центробежном испарителе Savant AES 2000 или Genevac HT8, и массы продуктов определяли взвешиванием пробирок после испарения растворителей. Анализ EI-CI: прямое введение (DCI=осаждение пробы на нити) Масс-спектрометр Finnigan SSQ7000; диапазон масс m/z=29-900; энергия электронов 70 эв; температура источника 70 °С; газ-реагент CI аммиак; EI=ионизация электронным ударом; CI=химическая ионизация. Анализ с электрораспылением: (электроионизация с положительными ионами: ES + ; электроионизация с отрицательными ионами: ES - ) Сочетание ЖХ-MC-DAD-ELSD: Метод А. МС: Waters-Micromass Platform II; ЖХ: Agilent HP 1100; колонка Hypersil GOLD Thermo C 18 ; 3 ×50 мм, 3 мкм; элюент: градиент вода (с 0,15-ной муравьиной кислотой)+ацетонитрил на 7 мин; расход=0,8 мл/мин; УФ: DAD ( λ=200-400 нм). Метод В. МС: Waters-Micromass QTOF-2; ЖХ: Agilent HP 1100; колонка Hypersil GOLD Thermo C18; 3 ×50 мм, 3 мкм; элюент: градиент вода (с 0,15-ной муравьиной кислотой)+ацетонитрил на 7 мин; расход=0,9 мл/мин; УФ: DAD ( λ=200-400 нм). Метод С. МС: Waters-Micromass ZQ; ЖХ: Agilent HP 1100; колонка XBRIDGE Waters C18; 3 ×50 мм, 2.5 мкм; элюент: градиент вода (с 0,15-ной муравьиной кислотой)+ацетонитрил на 7 мин; расход=1,1 мл/мин; УФ: DAD ( λ=254nm). 1 Н-ЯМР-спектр при 400 МГц на спектрометре BRUKER AVANCE DRX-400 или при 300 МГц на спектрометре BRUKER AVANCE DPX-300 с химическим сдвигом ( δ в ppm) - в растворителе диметилсульфоксида-d6 (ДМСО-d6), что соответствует 2,50 ppm при температуре 303K. Пример 1. 4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид К 0,017 г (84,48 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, суспендированного в 27 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 20 °С, в атмосфере аргона добавляют 0,012 см 3 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата и 0,012 см 3 триэтиламина. Через 20 ч перемешивания при температуре около 20 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: этилацетат/дихлорметан (95/5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают желтый остаток, который перемешивают в 5 см 3 дихлорметана, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 22 мг 4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой бежевой субстанции; 1 Н-ЯМР (300 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm): 6,57-7,02 (очень уширенный м: 2Н); 6,85 (шир.т, J=2,5 Гц: 1Н); 7,29 (шир.т, J=2,5 Гц: 1Н); 7,33-7,43 (м, 5Н); 7,49 (дв.д, J=10,5 и 8,5 Гц: 1Н); 8,60 (дв.д, J=7,5 и 2,5 Гц: 1Н); 9,31 (шир.с: 1Н); 9,58 (шир.с: 1Н); 11,2 (шир.с: 1Н); IE: m/z=406 (M + ), m/z=205 (C 8 H 3 NOF 4 + ), m/z=179 (C 7 H 4 NF 4 + ) основной пик, ES+: m/z=407 (MH + ). 4-(4-Аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: суспензию 0,07 г (0,304 ммоль) 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилата в 10 см 3 22%-ного водного раствора аммиака греют в автоклаве при температуре около 80 °С в течение 84 ч. После прекращения нагрева и затем возвращения к температуре и давлению окружающей среды реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить твердую оранжевую субстанцию, которую очищают путем флэш-хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (98/1/1 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают остаток, который перемешивают в 10 см 3 диэтилового эфира, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,02 г 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции; IE: m/z=201 (М + ) основной пик, m/z= 185 (M-NH 2 + ) , m/z= 157 (М-CONH 2 + ) . 4-(4-Аминофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилат может быть получен следующим образом: К суспензии 0,02 г (0,188 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 15 см 3 метанола при температуре около 20 °С добавляют 0,2 г (0,769 ммоль) 4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилата. После 20 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 3 бара и при температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 3 раза 5 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который перемешивают в 10 см 3 диэтилового эфира, затем фильтруют и сушат при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,079 г 4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилата в виде твердой каштановой субстанции; IE: m/z=230 (M+) основной пик, m/z=202 (М-С 2 Н 4 + ), m/z=157 (M-C 2 H 5 O + ). 4-(4-Нитрофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилат может быть получен следующим образом. К суспензии 0,512 г (12,8 ммоль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, введенной в 20 см 3 диэтилового эфира, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона по каплям добавляют смесь 2,212 г (10 ммоль) этил-4-нитроциннамата и 1,991 г (10,2 ммоль) тозилметилизоцианата, растворенного в смеси 18 см 3 диметилсульфоксида и 36 см 3 диэтилового эфира. Через 1 ч перемешивания с обратным холодильником реакционную смесь вводят в смесь 70 см 3 воды, 20 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия и 100 см 3 этилацетата. Водную фазу экстрагируют 50 см 3 диэтилового эфира и 2 раза 75 см 3 дихлорметана. Все органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить черное масло, которое вводят в смесь 75 см 3 воды и 50 см 3 этилацетата. Водную фазу экстрагируют два раза 50 см 3 этилацетата. Все органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 2,82 г черной твердой субстанции, которую очищают флэш-хроматографией [элюент: циклогексан/этилацетат (3/2 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,48 г оранжевой твердой субстанции, которую очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,78 г 4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-этилкарбоксилата в виде твердой оранжевой субстанции; IE: m/z=260 (M + ) основной пик, m/z=215 (М-C 2 H 5 O + ), m/z=169 (215-NO 2 ). Пример 2. 1-Ацетил-2-амино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. К 0,06 г (0,115 ммоль) 2-амино-3-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-пиррол-1-карбоксилата трет-бутила, растворенного в смеси 1,2 см 3 диоксана и 1,2 см 3 метанола, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,575 см 3 4М раствора соляной кислоты в диоксане. Через 15 ч перемешивания при температуре около 50 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить хлоргидрат 2-амино-3-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррола, который вводят в 2,5 см 3 этилацетата. При температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,01 см 3 триэтиламина и 0,013 см 3 уксусного ангидрида. Через 1 ч перемешивания при температуре около 20 °С добавляют каталитическое количество DMAP, затем продолжают перемешивать в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют 5 см 3 этилацетата. Органическую фазу промывают два раза 5 см 3 воды. Все водные фазы соединяют и экстрагируют 5 см 3 этилацетата. Все органические фазы соединяют, промывают 5 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,054 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (98/2 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,010 г 1-ацетил-2-амино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой оранжевой субстанции; 1 Н-ЯМР (300 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm): 2,14 (с: 3Н); 5,20-6,10 (уширенный м: 1Н); 6,40 (д, J=2,0 Гц: 1Н); 6,70-7,60 (уширенный м: 1Н); 7,30 (шир.д, J=8,5 Гц: 2Н); 7,38 (м.т: 1Н); 7,45-7,54 (м: ЗН); 8,62 (дв.д, J=7,5 и 2,5 Гц: 1Н); 8,92 (шир.с: 1Н); 9,25 (шир.с: 1Н); 10,7 (шир.с: 1Н); 11,4 (шир.с: 1Н); ES+: m/z=464 (MH + ). 2-Амино-3-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}пиррол-1-карбоксилата трет-бутила может быть получен следующим образом. К 0,07 г (0,221 ммоль) 2-амино-4-(4-аминофенил)-3-карбамоилпиррол-1-карбоксилат трет-бутила, растворенного в 2 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,125 см 3 триэтиламина и 0,049 см 3 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 4 ч перемешивания при температуре около 20 °С реакционную смесь вводят в 5 см 3 дихлорметана. Органическую фазу промывают два раза 5 см 3 воды. Все водные фазы соединяют и экстрагируют 5 см 3 дихлорметана. Все органические фазы соединяют, промывают 5 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,135 г оранжевой твердой субстанции, которую очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (от 100/0 до 98/2 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,077 г 2-амино-3-карбамоил-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-уреидо]фенил}пиррол-1-карбоксилата трет-бутила в виде твердой оранжевой субстанции; ES+: m/z=522 (MH + ). 2-Амино-4-(4-аминофенил)-3-карбамоилпиррол-1-карбоксилат трет-бутила может быть получен следующим образом. К суспензии 0,008 г (0,0076 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 12 см 3 метанола, при температуре около 25 °С добавляют 0,075 г (0,216 ммоль) 2-амино-3-карбамоил-4-(4-нитрофенил)пиррол-1-карбоксилата трет-бутила. После 17 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 3 бара и при температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 3 раза 5 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,072 г 2-амино-4-(4-аминофенил)-3-карбамоилпиррол-1-карбоксилата трет-бутила в виде твердой оранжевой субстанции; 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm): 1,55 (с: 9Н); 4,80-5,35 (очень уширенный м: 1Н); 5,22 (шир.с: 2Н); 6,32 (с: 1Н); 6,40-6,85 (очень уширенный м: 1Н); 6,60 (шир.д, J=8,5 Гц: 2Н); 6,99 (шир.д, J=8,5 Гц: 2Н); 7,01 (шир.с: 2Н). 2-Амино-3-карбамоил-4-(4-нитрофенил)пиррол-1-карбоксилат трет-бутила может быть получен следующим образом. К 0,11 г (0,447 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, суспендированного в 6 см 3 дихлорметана, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,075 см 3 (0,536 ммоль) триэтиламина, затем 0,117 г (0,536 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. После 2,5 ч перемешивания при температуре около 50 °С добавляют 0,09 г (0,412 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и продолжают перемешивать при температуре около 50 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь вводят в 5 см 3 дихлорметана. Органическую фазу промывают 3 раза 5 см 3 воды. Все водные фазы соединяют и экстрагируют 5 см 3 дихлорметана. Все органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,28 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,075 г 2-амино-3-карбамоил-4-(4-нитрофенил)пиррол-1-карбоксилат трет-бутила, в виде твердой оранжевой субстанции. 1 Н-ЯМР (300 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm): 1,57 (с: 9Н) ; 5,77-6,58 (уширенный м: 2Н); 6,72 (с: 1Н); 6,93 (шир.с: 2Н); 7,63 (шир.д, J=8,5 Гц: 2Н); 8,23 (шир.д, J=8,5 Гц: 2Н). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. Суспензию 0,26 г (1,139 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила в 5 см 3 концентрированной серной кислоты греют при температуре около 80 °С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры около 20 °С ее выливают на замороженный лед, затем медленно добавляют 5н водный раствор щелочи до получения основного рН около 10. Реакционную смесь экстрагируют 7 раз 10 см 3 смеси дихлорметан/МеОН (98/2 по объему). Все органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,19 г 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде красно-коричневой твердой субстанции; IE: m/z=246 (M + ) основной пик, m/z=229 (M-NH 3 + ). 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил может быть получен следующим образом: К 0,5 г (2,25 ммоль) N-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил]ацетамида, растворенного в 15 см 3 метанола, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,223 г (3,375 ммоль) малононитрила. Реакционную среду охлаждают до температуры около 0 °С, затем добавляют 0,5 см 3 50%-ного водного раствора гидроксида калия. После 15 мин перемешивания при температуре около 0 °С, затем 30 мин перемешивания при температуре около 65 °С, реакционную смесь охлаждают до температуры около 20 °С, затем выливают на замороженный лед и экстрагируют 7 раз 10 см 3 дихлорметана. Все органические фазы соединяют, промывают 50 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,7 г коричневой твердой субстанции, которую очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (от 100/0 до 95/5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,265 г 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила в виде коричневой твердой субстанции; IE: m/z=228 (М+) основной пик, m/z=182 (M-NO 2 ). N-[2-(4-Нитрофенил)-2-оксоэтил]ацетамид может быть получен следующим образом. К 0,5 г (2,308 ммоль) 2-амино-(4-нитрофенил)ацетофенона, суспендированного в 2 см 3 воды, при температуре около 0 °С в атмосфере аргона добавляют 0,435 см 3 (4,616 ммоль) уксусного ангидрида, затем 0,379 г (4,616 ммоль) ацетата натрия, растворенного в 1,5 см 3 воды. После перехода от температуры 0 до 20 °С в течение 1 ч добавляют 1,5 см 3 концентрированной соляной кислоты до рН=2. Реакционную смесь экстрагируют 5 раз 10 см 3 дихлорметана. Все органические фазы соединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,37 г N-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил]ацетамида в виде твердой оранжевой субстанции; ES+: m/z=223 (MH + ). Пример 3. 2-Формиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид: К 0,125 г (0,578 ммоль) 2-формиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 15 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 23 °С добавляют 0,081 см 3 триэтиламина и 0,084 см 3 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. Через 16 ч перемешивания при температуре около 23 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Затем остаток разбавляют 50 см 3 этилацетата, после чего два раза промывают 50 см 3 воды и 50 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния и обрабатывают 3S черным, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,115 г маслянистой твердой субстанции, которую очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/2,5/2,5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,016 г 2-формиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде кремовой твердой субстанции, плавящийся при 169 °С. 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 5,60 (уширенный м, 1Н); 6,41 (шир.с, 1Н); 7,07 (уширенный м, 1Н); 7,31 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,48 (частично скрытый м, 1Н); 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 8,34 (с, 1Н); 8,61 (дв.д, J=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,07 (шир.с, 1Н); 9,40 (шир.с, 1Н); 10,85 (уширенный м, 1Н); 11,45 (шир.с, 1Н). 2-Формиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К суспензии 0,030 г (0,0285 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 15 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,23 г (0,834 ммоль) 2-формиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 5 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 3 раза 5 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,125 г 2-формиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде зеленой твердой субстанции. 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 5,13 (шир.с, 2Н); 5,43 (уширенный м, 1Н); 6,27 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 6,80 (уширенный м, 1Н); 6,99 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1Н); 10,9 (шир.с, 1Н); 11,25 (шир.с, 1Н). 2-Формиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,3 г (1,21 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 5 см 3 абсолютированного этанола при температуре около 25 °С добавляют раствор 2 см 3 (52,9 ммоль) муравьиной кислоты в 5 см 3 (52,9 ммоль) уксусного ангидрида. После 2 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду выливают в 100 см 3 воды. Затем суспензию фильтруют. Твердую субстанцию отжимают, сушат, чтобы получить 0,257 г 2-формиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде зеленого порошка. 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm), 6,22-8,53 (очень уширенный м, 2Н); 6,78 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,19 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,32 (д, J=1,5 Гц, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,6 (шир.с, 1Н). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид получен, как описано в примере 2. Пример 4. 2-Изобутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. К 0,125 г (0,436 ммоль) 2-изобутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 15 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 25 °С добавляют 0,076 см 3 (0,436 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 17 ч перемешивания при температуре около 25 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Затем остаток разбавляют 40 см 3 этилацетата, затем промывают 40 см 3 воды. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который кристаллизуют в 8 см 3 смеси циклогексан/этилацетат (70/30 по объему). После фильтрации и удаления воды получают 0,096 г 2-изобутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]-фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде кремовой твердой субстанции, плавящейся при 196 °С. ИК (KBr), 3472; 3384; 1667; 1594; 1546; 1443; 1340; 1313; 1198; 1167; 1120; 1070; 937 и 614 см -1 . 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 6Н); 2,61 (м, 1Н); 5,62 (уширенный м, 1Н); 6,40 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,00 (уширенный м, 1Н); 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 7,39 (м, 1Н); 7,49 (частично скрытый м, 1Н); 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,62 (дв.д, J=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 8,99 (шир.с, 1Н); 9,32 (шир.с, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,45 (шир.с, 1Н) 2-Изобутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: К суспензии 0,047 г (0,0446 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 25 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,33 г (1,04 ммоль) 2-изобутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 3,5 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 3 раза 5 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,22 г остатка, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (96/2/2 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,135 г 2-изобутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 1,16 (д, J=7,0 Гц, 6Н); 2,60 (м, 1Н); 5,15 (шир.с, 2Н); 5,45 (уширенный м, 1Н); 6,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н); 6,60 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 6,94 (уширенный м, 1Н); 6,98 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 11,05 (шир.с, 1Н); 11,3 (шир.с, 1Н). 2-Изобутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,23 г (0,93 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 15 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 25 °С добавляют 0,260 см 3 (1,86 ммоль) триэтиламина и 0,098 см 3 (0,93 ммоль) изобутирилхлорида. После 16 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который перемешивают в 60 см 3 воды, затем экстрагируют 2 раза 50 см 3 этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,35 г 2-изобутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде зеленого порошка. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 15 (д, J=7,0 Гц, 6Н); 2,64 (м, 1Н); 6,50-8,50 (очень уширенный м, 2Н); 6,79 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,19 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,65 (шир.с, 1Н). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид получен, как описано в примере 2. Пример 5. 2-Бутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. К 0,207 г (0,610 ммоль) 2-бутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 20 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 25 °С добавляют 0,096 см 3 (0,671 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 48 ч перемешивания при температуре около 25 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Затем остаток разбавляют 40 см 3 этилацетата, затем промывают 2 раза 30 см 3 воды и 30 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (97/1,5/1,5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,093 г 2-бутириламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде кремовой твердой субстанции, плавящейся при 219 °С. ИК (KBr), 3470; 3387; 1717; 1626; 1593; 1546; 1443; 1341; 1315; 1264; 1193; 1168; 1126; 1070; 820; 614 см -1 . 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3Н); 1,64 (м, 2Н); 2,38 (т, J=7,5 Гц, 2Н); 5,60 (уширенный м, 1Н); 6,39 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,05 (уширенный м, 1Н); 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,49 (частично скрытый м, 1Н); 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,61 (дв.д, J=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,05 (шир.с, 1Н); 9,38 (шир.с, 1Н); 10,8 (шир.с, 1Н); 11,4 (шир.с, 1Н). 2-Бутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К суспензии 0,068 г (0,064 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 20 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,195 г (0,61 ммоль) 2-бутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 5 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 2 раза 10 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,207 г 2-бутириламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой кремовой субстанции. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н); 1,63 (м, 2Н); 2,37 (т, J=7,5 Гц, 2Н); 5,11 (шир.с, 2Н); 6,05-8,45 (очень уширенный м, 2Н); 6,24 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 6,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 10,8 (шир.с, 1Н); 11,3 (шир.с, 1Н). 2-Бутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,20 г (0,81 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 25 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 25 °С добавляют 0,227 см 3 (1,62 ммоль) триэтиламина и 0,085 см 3 (0,81 ммоль) бутирилхлорида. После 16 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который перемешивают в 60 см 3 этилацетата, затем промывают 3 раза 20 см 3 воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,221 г 2-бутириламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде каштанового порошка. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3Н); 1,63 (м, 2Н); 2,36 (т, J=7,5 Гц, 2Н); 6,20-8,50 (очень уширенный м, 2Н); 6,79 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 10,3 (шир.с, 1Н); 11,6 (шир.с, 1Н). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид получен, как описано в примере 2. Пример 6. 2-(3-Циклопентилпропиониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. К 0,170 г (0,50 ммоль) 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 20 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 25 °С добавляют 0,072 см 3 (0,50 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 48 ч перемешивания при температуре около 25 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Затем остаток разбавляют 50 см 3 этилацетата, затем промывают 50 см 3 воды и 50 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/2,5/2,5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,048 г 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде желтого порошка, плавящегося при 222 °С. ИК (KBr), 3470; 3389; 1717; 1633; 1594; 1546; 1443; 1341; 1312; 1194; 1167; 1119; 1070 и 614 см -1 . 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 1,11 (м, 2Н); 1,42-1,68 (м, 6Н); 1,71-1,85 (м, 3Н); 2,40 (т, J=8,0 Гц, 2Н); 5,56 (уширенный м, 1Н); 6,39 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,09 (уширенный м, 1Н); 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 7,38 (м, 1Н); 7,49 (частично скрытый м, 1Н); 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,62 (дв.д, J=2,5 и 7,5 Гц, 1Н); 9,00 (шир.с, 1Н); 9,32 (шир.с, 1Н); 10,8 (шир.с, 1Н); 11,4 (шир.с, 1Н). 2-(3-Циклопентилпропиониламино)-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К суспензии 0,055 г (0,0051 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 25 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,210 г (0,56 ммоль) 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 5 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 2 раза 10 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,151 г 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде каштанового порошка. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 1,09 (м, 2Н); 1,39-1,84 (м, 9Н); 2,39 (т, J=8,0 Гц, 2Н); 5,14 (шир.с, 2Н); 6,20-7,50 (очень уширенный м, 2Н); 6,23 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 6,59 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 10,9 (шир.с, 1Н); 11,3 (шир.с, 1Н). 2-(3-Циклопентилпропиониламино)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К раствору 0,15 г (0,61 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 25 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 25 °С добавляют 0,171 см 3 (1,22 ммоль) триэтиламина и 0,098 мг (0,61 ммоль) 3-циклопентилпропионилхлорида. После 16 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который перемешивают в 40 см 3 воды, затем экстрагируют 3 раза 40 см 3 этилацетата. Органическую фазу промывают 80 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,218 г 2-(3-циклопентилпропиониламино)-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде зеленого порошка. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 1,11 (м, 2Н); 1,42-1,65 (м, 6Н); 1,69-1,86 (м, 3Н); 2,39 (т, J=8,0 Гц, 2Н); 6,17-8,50 (очень уширенный м, 2Н); 6,79 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 10,35 (шир.с, 1Н); 11,6 (шир.с, 1Н). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид получен, как описано в примере 2. Пример 7. 2-(Циклопропилкарбониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. 2-(Циклопропилкарбониламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 4, исходя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и хлорида циклопропилкарбонила. ES+: m/z=490 (MH + ). Пример 8. 2-Пивалоиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. 2-Пивалоиламино-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 4, исходя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и пивалоилхлорида. ES+: m/z=506 (MH + ). Пример 9. 2-(2-Диметиламиноацетиламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид. 2-(2-Диметиламиноацетиламино)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 4, исходя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и хлорангидрида диметилглицина. ES+: m/z=507 (MH + ). Пример 10. 2-Ацетиламино-4-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид: К 0,11 г (0,424 ммоль) 2-ацетиламино-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 20 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 23 °С в атмосфере аргона добавляют 0,068 см 3 (0,466 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 1 ч перемешивания при температуре около 20 °С в среду добавляют 0,059 см 3 (0,424 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают 18 ч при этой температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Остаток очищают флэш-хроматографией [элюент: градиент дихлорметан/ метанол (95/5 по объему) и чистый этилацетат]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,013 г 2-ацетиламино-4-{6-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]пиридин-3-ил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой белой субстанции. ES+: m/z=466 (МН + ). 2-Ацетиламино-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. К суспензии 0,015 г (0,014 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 20 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,15 г (0,519 ммоль) 2-ацетиламино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 2 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 30 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 2 раза 2 см 3 этилового эфира. После отжима и сушки получают 0,11 г 2-ацетиламино-4-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 2,13 (с, 3Н); 6,01 (шир.с, 2Н); 5,50-8,85 (очень уширенный м, 2Н); 6,35 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 6,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 7,36 (дв.д, J=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,87 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 10,65 (с, 1Н); 11,35 (шир.с, 1Н). 2-Ацетиламино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: К раствору 0,20 г (0,809 ммоль) 2-амино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 40 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,226 см 3 (1,62 ммоль) триэтиламина и 0,058 см 3 (0,809 ммоль) ацетилхлорида. После 3 ч перемешивания при этой температуре реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который разбавляют 200 см 3 этилацетата, затем промывают 50 см 3 воды и 50 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,15 г 2-ацетиламино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде зеленого порошка. 1 H-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 2,11 (с, 3Н); 6,90 (уширенный м, 2Н); 6,95 (д, J=3,0 Гц, 1Н); 8,13 (дв.д, J=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 8,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 8,65 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 10,2 (с, 1Н); 11,7 (шир.м, 1Н). 2-Амино-4-(6-нитро-3-пиридил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом. 4,5 см 3 концентрированной серной кислоты добавляют к 0,17 г (0,742 ммоль) 2-амино-4-(6-нитро-3-пиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила при температуре около 5 °С. Смесь греют при температуре около 85 °С в течение 1 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной смеси до 5 °С ее выливают на замороженный лед и 30 см 3 воды. Этот раствор выливают в раствор 300 см 3 тетрагидрофурана и 15 см 3 пиридина. После 5 мин перемешивания органическую фазу промывают 30 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,20 г 2-амино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. ES+: m/z=248 (МН + ). 2-Амино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил может быть получен следующим образом. К 0,050 г (0,224 ммоль) N-[2-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксоэтил]ацетамида, растворенного в 5 см 3 метанола, при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 0,022 г (0,336 ммоль) малононитрила. Реакционную среду охлаждают до температуры около 0 °С, затем добавляют 0,1 см 3 50%-ного водного раствора гидроксида калия. После 15 мин перемешивания при температуре около 20 °С, затем 1,15 ч перемешивания при температуре около 65 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), после чего разбавляют 50 см 3 этилацетата. Органическую фазу промывают 10 см 3 воды и 10 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,043 г 2-амино-4-(6-нитропиридин-3-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила в виде коричневой твердой субстанции. ES+: m/z=230 (MH + ). N-[2-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксоэтил]ацетамид может быть получен следующим образом. К 1,05 г (4,166 ммоль) 2-амино-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона, растворенного в 25 см 3 воды, при температуре около 5 °С добавляют 1,575 см 3 (16,66 ммоль) уксусного ангидрида, затем 1,367 г (16,66 ммоль) ацетата натрия, растворенного в 3 см 3 воды. После 3 ч перемешивания при 5 °С реакционную смесь экстрагируют 3 раза 10 см 3 этилацетата. Все органические фазы соединяют, промывают 30 см 3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,618 г N-[2-(6-нитропиридин-3-ил)-2-оксоэтил]ацетамида в виде твердой оранжевой субстанции. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 1,90 (с, 3Н); 4,66 (д, J=4,5 Гц, 2Н); 8,37 (шир.т, J=4,5 Гц, 1Н); 8,43 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 8,68 (дв.д, J=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 9,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н). 2-Амино-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанон может быть получен следующим образом. К раствору 0,975 г (6,954 ммоль) гексаметилентетрамина в 10 см 3 хлорбензола при температуре около 20 °С добавляют раствор 1,549 г (6,322 ммоль) 2-бром-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона в 25 см 3 хлорбензола. После 1 ч перемешивания при этой температуре суспензию греют 18 ч при 50 °С. Затем реакционную среду охлаждают до 5 °С, затем разбавляют 200 см 3 этилового эфира. Полученный так осадок фильтруют и промывают 3 раза 50 см 3 этилового эфира. Полученную соль аммония перемешивают с 20 см 3 этанола, затем при температуре около 20 °С добавляют 8 см 3 37%-ной соляной кислоты. Затем раствор перемешивают 16 ч при этой температуре. Образованный осадок фильтруют, промывают 3 раза 50 см 3 воды, отжимают и сушат, чтобы получить 1,05 г 2-амино-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона в виде кремового порошка. ES+: m/z=182 (MH + ). 2-Бром-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанон может быть получен следующим образом. К раствору 3,4 г (20,46 ммоль) 1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона в 60 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 20 °С добавляют 7,28 г (40,92 ммоль) N-бромсукцинимида. После 36 ч кипячения с обратным холодильником реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), затем очищают флэш-хроматографией [элюент: чистый дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 1,7 г 2-бром-1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона в виде белого порошка. ES+: m/z=246 (MH + ). 1-(6-Нитропиридин-3-ил)этанон может быть получен следующим образом. К раствору 1,044 г (3,98 ммоль) трифенилфосфина в 10 см 3 толуола при температуре около 20 °С в атмосфере аргона добавляют 1,14 г (1,99 ммоль) бис(дибензилиденацетон)палладия и 10,1 г (49,75 ммоль) 5-бром-2-нитропиридина. После 15 мин перемешивания при этой температуре добавляют раствор 16,9 см 3 (49,75 ммоль) 1-этоксивинилтрибутилолова в 60 см 3 толуола. После 15 ч кипячения с обратным холодильником реакционную среду охлаждают до 20 °С, затем вливают в 500 см 3 1н раствора хлористой кислоты и перемешивают 16 ч при этой температуре. Затем среду экстрагируют 3 раза 150 см 3 этилацетата. Органические фазы собирают, затем промывают 300 см 3 воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: чистый дихлорметан]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 3,4 г 1-(6-нитропиридин-3-ил)этанона. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO, - δ в ppm) 2,71 (с, 3Н); 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1Н); 8,66 (дв.д, J=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 9,15 (д, J =2,5 Гц, 1Н). Пример 11. 2-(3-Этилуреидо)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид К 0,056 г (0,194 ммоль) 4-(4-аминофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамида, растворенного в 20 см 3 тетрагидрофурана, при температуре около 25 °С добавляют 0,031 см 3 (0,0213 ммоль) 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата. После 16 ч перемешивания при температуре около 60 °С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Затем остаток разбавляют 40 см 3 этилацетата, затем промывают 2 раза 30 см 3 воды. Органический раствор сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/2,5/2,5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,021 г 2-(3-этилуреидо)-4-{4-[3-(2-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид в виде твердой оранжевой субстанции. ES+: m/z=494 (MH + ). 4-(4-Аминофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: К суспензии 0,067 г (0,0636 ммоль) 10%-ного палладия на угле в 15 см 3 метанола при температуре около 25 °С добавляют 0,115 г (0,362 ммоль) 4-(4-нитрофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. После 2,5 ч гидрирования в автоклаве при давлении водорода 2 бара и температуре около 25 °С реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 3 раза 5 см 3 метанола, затем фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить 0,056 г 4-(4-аминофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой оранжевой субстанции; ES+: m/z=289 (MH + ). 4-(4-Нитрофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: К раствору 0,2 г (0,81 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 15 см 3 тетрагидрофурана при температуре около 25 °С добавляют 0,074 см 3 (0,891 ммоль) этилизоцианата и 0,005 мг (0,040 ммоль) диметиламинопиридина. После 16 ч перемешивания при температуре около 60 °С реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который перемешивают в 100 см 3 воды, затем 3 раза экстрагируют 50 см 3 этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), чтобы получить остаток, который очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол/ ацетонитрил (95/2,5/2,5 по объему)]. После концентрирования фракций при пониженном давлении получают 0,120 г 4-(4-нитрофенил)-2-(3-этилуреидо)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде желтого порошка. ES+: m/z=318 (MH + ). 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид получен, как описано в примере 2. Пример 12. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,061 см 3 (0,426 ммоль) 3-фтор-5-трифторметилфенилизоцианата при температуре окружающей среды добавляют к суспензии 100 мг (0,387 ммоль) 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 5 см 3 безводного тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч, охлаждают на бане ледяной воды, затем фильтруют через пористое стекло. Собранную твердую субстанцию промывают небольшим количеством дихлорметана и циклогексана, затем сушат в вакууме. Получают 75 мг 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-фтор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой бежевой субстанции. ЖХ-МС (метод A): m/z=464: [M+H] + ; m/z=447: [M+H] + -NH 3 (основной пик) m/z=462: [M-H] - Время удержания (мин)=3,97 2-Ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: 0,15 г палладия на угле (10%-ного) добавляют к суспензии 1,36 г (4,72 ммоль) 2-ацетиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 200 см 3 метанола. Реакционную смесь гидрируют при 2 барах и 30 °С в течение 6 ч, затем среду фильтруют на целите, промывают метанолом. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 1,14 г 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. 1 Н-ЯМР (300 МГц, (CD 3 ) 2 SO d 6 - δ в ppm): 2,13 (с, 3Н); 5,13 (с, 2Н); 5,45 (уширенный м, 1Н); 6,24 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 6,59 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 6,90-7,10 (уширенный м, 1Н); 6,99 (д, J=8,5 Гц, 2Н); 10,8 (с, 1Н); 11,25 (шир.с, 1Н). IE: m/z=258: [M + ] (основной пик); m/z=241: [M+H] + - NH 3 ; m/z=199: 241 - СОСН 3 2-Ацетиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен следующим образом: 0,851 см 3 (11,960 ммоль) ацетилхлорида при температуре окружающей среды в атмосфере аргона добавляют к суспензии 2,16 г (8,77 ммоль) 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 200 см 3 безводного тетрагидрофурана. Смесь охлаждают на бане ледяной воды, затем при 0 °С медленно добавляют 3,180 см 3 (22,82 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают при 0 °С в течение 15 мин, затем 3 ч при температуре окружающей среды. Среду вводят в этилацетат, затем органическую фазу промывают водой, потом сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворители выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (99/1 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 1,23 г 2-ацетиламино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. 1 Н-ЯМР (400 МГц, (CD 3 ) 2 SO d 6 - δ в ppm): 2,11 (с, 3Н); 6,50-7,20 (очень уширенный м, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 7,63 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 8,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н); 10,3 (шир.с, 1Н); 11,6 (шир.с, 1Н). ЖХ-МС (метод А): m/z=287: [М-Н] - Время удержания (мин)=2,90 2-Амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 2, исходя из 2-амино-4-(4-нитрофенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила. Пример 13. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-этилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,061 см 3 (0,426 ммоль) 1-этил-3-изоцианатобензол при температуре окружающей среды добавляют к суспензии 100 мг (0,387 ммоль) 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида в 5 см 3 безводного тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент: дихлорметан/метанол (97/3 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 107 мг 2-ацетиламино-4-{4-[3-(3-этилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой каштановой субстанции. ЖХ-МС (метод А): m/z=406: [M+H] + , m/z=389: [M+H] + -NH 3 Время удержания (мин)=3,67 Пример 14. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 4-фтор-3-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Их характеристики следующие: ЖХ-МС (метод A): m/z=464: [M+H] + ; m/z 447: [M+H] + -NH 3 (основной пик), m/z=462: [M-H] - Время удержания (мин)=3,83 Пример 15. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 3-фторфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Его характеристики следующие: ЖХ-МС (метод А): m/z=396:[M+H] + ; m/z=379: [M+H] + -NH 3 Время удержания (мин)=3,42 Пример 16. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 4-фторфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод А) : m/z=396: [M+H] + ; m/z=379: [M+H] + -NH 3 Время удержания (мин)=3,42 Пример 17. 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-ацетиламино-4-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 2-фторфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод В): m/z=396: [M+H] + (основной пик); m/z=379: [M+H] + -NH 3 Время удержания (мин)=3,70 Пример 18. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 4-(дифторметокси)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид. ЖХ-МС (метод А): m/z=444: [М+Н] + ; m/z 427: [M+H] + -NH 3 ; m/z=442: [M-H] - Время удержания (мин)=3,51 Пример 19. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 3,4-диметилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод A): m/z=406: [M+H] + , m/z=389: [M+H] + -NH 3 m/z=404: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,60 Пример 20. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 3,4-диметоксифенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод A): m/z=438: [M+H] + ; m/z=421: [M+H] + -NH 3 m/z=436: [М-Н] - Время удержания (мин)=2,94 Пример 21. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбокамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамида может быть получен, как описано в примере 12, исходя из 4-(трифторметокси)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод А): m/z=462: [M+H] + ; m/z=445: [M+H] + -NH 3 m/z=460: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,85 Пример 22. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2,5-диметоксифенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=438: [M+H] + ; m/z=436: [M-H] - Время удержания (мин)=3,16 Пример 23. 2-Ацетиламино-4-[4-(3-фенилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-[4-(3-фенилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=378: [M+H] + ; m/z=376: [М-Н] - Время удержания (мин)=2,97 Пример 24. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-метоксифенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=408: [М+Н] + ; m/z=406: [M-H] + Время удержания (мин)=3,16 Пример 25. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=446: [M+H] + ; m/z=444: [M-H] + Время удержания (мин)=3,32 Пример 26. 2-Ацетиламино-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-метилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=392: [M+H] + ; m/z=390: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,07 Пример 27. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-метоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3-метоксифенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=408: [M+H] + ; m/z=406: [M-H] - Время удержания (мин)=3,01 Пример 28. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=446: [M+H] + ; m/z=444: [M-H] - Время удержания (мин)=3,54 Пример 29. 2-Ацетиламино-4-[4-(3-м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-[4-(3-м-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3-метилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=392: [M+H] + ; m/z=390: [M-H] - Время удержания (мин)=3,20 Пример 30. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 4-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид. ЖХ-МС (метод С): m/z=446: [M+H] + ; m/z=444: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,58 Пример 31. 2-Ацетиламино-4-[4-(3-п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-[4-(3-п-толилуреидо)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 4-метилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=392: [M+H] + ; m/z =390: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,19 Пример 32. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=480: [M+H] + ; m/z 478=[М-Н] - Время удержания (мин)=3,80 Пример 33. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-хлор-5-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-хлор-5-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=480: [M+H] + ; m/z=478: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,82 Пример 34. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-фтор-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-фтор-3-(трифторметил)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=464: [M+H] + ; m/z=462: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,64 Пример 35. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3-хлор-4-дифторметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3-хлор-4-(дифторметокси)фенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=478: [M+H] + ; m/z=476: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,52 Пример 36. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметоксифенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3,5-диметоксифенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=438: [M+H] + ; m/z=436: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,07 Пример 37. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(3,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3,5-диметилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=406: [M+H] + ; m/z=404: [M-H] Время удержания (мин)=3,43 Пример 38. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2,5-диметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2,5-диметилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=406: [M+H] + ; m/z=404: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,29 Пример 39. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 2-метокси-5-метилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. ЖХ-МС (метод С): m/z=422: [M+H] + ; m/z=420: [М-Н] - Время удержания (мин)=3,38 Пример 40. 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид 2-Ацетиламино-4-{4-[3-(4-метил-3-трифторметилфенил)уреидо]фенил}-1Н-пиррол-3-карбоксамид может быть получен, как описано в примере 13, исходя из 3-(трифторметил)-4-метилфенилизоцианата и 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида. Температура плавления= 266 °С. ES + : m/z=460: [M+H] + ; m/z=482: [M+Na] + Пример 41. 2-Ацетиламино-4-[4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид Суспензию 70 мг (0,271 ммоль) 2-ацетиламино-4-(4-аминофенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида и 70 мг (0,285 ммоль) 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида в 1,5 см 3 пиридина перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч, затем реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией [элюент:дихлорметан/метанол (97/3 по объему)]. После концентрирования при пониженном давлении фракций, содержащих ожидаемый продукт, получают 22 мг 2-ацетиламино-4-[4-(2,3-дихлорбензолсульфониламино)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида в виде твердой бежевой субстанции, плавящейся при 265 °С. ES + : m/z=469: [M+H] + 1. FAK Ингибирующую активность соединений в отношении FAK определяли путем измерения ингибирования автофосфорилирования фермента, используя тест на флуоресценцию с высоким временным разрешением (HTRF). кДНК, дополненную FAK человека, у которой конец с терминальным N был мечен гистидином, клонировали в бакуловирусном векторе экспрессии pFastBac HTc. Белок экспрессировали и очищали до однородности примерно 70%. Киназную активность определяли путем инкубации фермента (6,6 мкг/мл) разными концентрациями испытуемого соединения в буфере (50 мМ Hepes pH=7,2, 10 мМ MgCl 2 , 100 мкМ Na 3 VO 4 , 15 мкМ АТФ) в течение 1 ч при 37 °С. Ферментативную реакцию останавливали добавлением буфера Hepes (pH=7,0), содержащего 0,4 мМ KF, 133 мМ ЭДТА, 0,1% BSA, и проводили мечение в течение 1-2 ч при температуре окружающей среды путем добавления в этот буфер антител антигистидина, меченных XL665, и моноклональных фосфоспецифических антител тирозина, конъюгированных с криптатом европия (Еu-К). Характеристики этих двух флуорофоров можно взять из G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, p. 3011-3014. Передача энергии от возбужденного криптата европия к акцептору XL665 пропорциональна степени автофосфорилирования FAK. Длительный сигнал, специфичный для XL-665, измеряется в считывателе планшетов Packard Discovery. Все опыты проводились дважды и рассчитывалось среднее по двум опытам. Ингибирование активности автофосфорилирования FAK соединениями по изобретению выражено в процентах ингибирования по сравнению с контролем, активность которого измерялась в отсутствие тестируемого соединения. Для расчета % ингибирования учитывалось отношение [сигнал на 665 нм/сигнал на 620 нм]. 2. KDR Ингибирующий эффект соединений определяли в тесте на фосфорилирование субстрата ферментом KDR in vitro методом сцинтилляции (96-луночный планшет, NEN). Цитоплазмический домен фермента KDR человека клонировали в виде слитого GST в бакуловирусном векторе экспрессии pFastBac. Белок экспрессировали в клетки SF21 и очищали до однородности примерно 60%. Киназную активность KDR измеряли в 20 мМ MOPS, 10 мМ MgCl 2 , 10 мМ MnCl 2 , 1 мМ DTT, 2,5 мМ ЭГТА, 10 мМ b-глицерофосфата, рН=7,2, в присутствии 10 мМ MgCl 2 , 100 мкМ Na 3 VO 4 , 1 мМ NaF. При 4 °С добавляли 10 мкл соединения к 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента KDR. Реакцию запускали, добавляя 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг субстрата (фрагмент SH2-SH3 PLCD, выделенного в виде слитого белка GST), 2 мкCi γ 33 Р[АТФ] и 2 мкМ холодного АТФ. После 1 ч выдерживания при 37 °С реакцию останавливали, добавляя 1 объем (100 мкл) ЭДТА концентрацией 200 мМ. Инкубационный буфер удаляли и лунки промывали три раза 300 мкл PBS. Радиоактивность измеряли в каждой лунке, используя счетчик радиоактивности Тор Count NXT (Packard). Фоновый шум определяли по измерению радиоактивности в четырех разных лунках, содержащих только радиоактивный АТФ и субстрат. Контроль полной активности измеряли в четырех разных лунках, содержащих все реагенты ( γ 33 Р-[АТФ] , KDR и субстрат PLC γ) , но в отсутствие соединения. Ингибирование активности KDR соединением по изобретению выражено в процентах ингибирования активности контроля, определяемой в отсутствие соединения. Соединение SU5614 (Calbiochem) (1 мкМ) включается в каждый планшет как контроль ингибирования. 3. Tie2 Кодирующая последовательность Tie2 человека, соответствующая аминокислотам внутриклеточного домена 776-1124, была генерирована PCR, используя кДНК, выделенную из человеческой плаценты как модель. Эта последовательность была введена в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBacGT в виде слитого белка GST. Ингибирующий эффект молекул определяли в тесте фосфорилирования PLC посредством Tie2 в присутствии очищенного GST-Tie2, однородностью около 80%. Субстрат состоит из фрагментов SH2-SH3 PLC, экспрессированного в виде слитого белка GST. Киназную активность Tie2 измеряли в буфере MOPS (20 мМ, рН 7,2), содержащем 10 мМ MgCl 2 , 10 мМ MnCl 2 , 1 мМ DTT, 10 мМ глицерофосфата. В 96-луночный планшет FlashPlate, удерживаемый на льду, помешают реакционную смесь, состоящую из 70 мкл киназного буфера, содержащего 100 нг фермента GST-Tie2 на лунку. Затем добавляли 10 мкл испытуемых молекул, разбавленных ДМСО до концентрации максимум 10%. Для заданной концентрации каждое измерение проводили четыре раза. Реакцию инициировали, добавляя 20 мкл раствора, содержащего 2 мкг GST-PLC, 2 мкМ холодного АТФ и 1 мкCi 33 Р[АТФ]. После 1 ч выдерживания при 37 °С реакцию останавливали, добавляя 1 объем (100 мкл) ЭДТА концентрацией 200 мМ. После удаления инкубационного буфера лунки промывали три раза 300 мкл PBS. Радиоактивность измеряли на приборе MicroBeta1450 Wallac. Ингибирование активности Tie2 рассчитано и выражено в процентах ингибирования по отношению к контрольной активности, определенной в отсутствие соединения. Результаты: 
|
