Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме многослойного драже, содержащей карведилол. Препарат содержит ядро, включающее твердую органическую кислоту, энтеросолюбильный слой поверх ядра, слой, содержащий карведилол и водорастворимое связывающее вещество на поверхности энтеросолюбильного слоя, а также слой, контролирующий растворение, содержащий смесь водорастворимого и энтеросолюбильного полимеров.

[0001] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол формулы

[0002] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по п.1, отличающаяся тем, что драже имеет ядро (1), содержащее 5-50 мас.% твердой органической кислоты относительно общей массы драже и необязательно 5-50 мас.% одного или более чем одного вспомогательного вещества, энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 0,5-10 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (3) на поверхности энтеросолюбильного слоя, содержащий 5-30 мас.% карведилола относительно общей массы драже и 5-30 мас.% водорастворимого связывающего вещества относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (4), контролирующий растворение, на поверхности слоя, содержащего активный компонент, который включает смесь 0,5-10 мас.% водорастворимого полимера относительно общей массы драже и 0,5-10 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества.

[0003] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по п.1, отличающаяся тем, что драже имеет ядро (1), содержащее 10-40 мас.% твердой органической кислоты относительно общей массы драже и необязательно 10-40 мас.% одного или более чем одного вспомогательного вещества, энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 1-5 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (3) на поверхности энтеросолюбильного слоя, содержащий 10-20 мас.% карведилола относительно общей массы драже, 10-20 мас.% водорастворимого связывающего вещества относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (4), контролирующий растворение, на поверхности слоя с активным компонентом, содержащий смесь 1-5 мас.% водорастворимого полимера относительно общей массы драже и 1-5 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества.

[0004] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по п.1, отличающаяся тем, что драже имеет ядро (1), содержащее 20-40 мас.% твердой органической кислоты относительно общей массы драже и необязательно 20-40 мас.% одного или более чем одного вспомогательного вещества, энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (3) на поверхности энтеросолюбильного слоя, содержащий 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже и 10-15 мас.% водорастворимого связывающего вещества относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, дополнительный слой (4), контролирующий растворение, на поверхности слоя с активным компонентом, содержащий смесь 1-3 мас.% водорастворимого полимера относительно общей массы драже и 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества.

[0005] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что ядро содержит физиологически инертную твердую органическую кислоту, предпочтительно насыщенную или ненасыщенную, ди- или трикарбоновую кислоту, имеющую 4-5 атомов углерода, кроме фумаровой кислоты, более предпочтительно лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и наиболее предпочтительно янтарную кислоту.

[0006] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что вспомогательные вещества, применяемые для получения ядра (1) драже, представляют собой общепринятые в фармацевтической промышленности вещества, пригодные для получения драже, предпочтительно лактозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смесь, наиболее предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и необязательно диметилполисилоксан.

[0007] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра (1) драже содержит полимер для энтеросолюбильного покрытия, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталат, более предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.

[0008] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра (1) драже содержит дополнительные вспомогательные вещества, например пластификаторы, или необязательно антиадгезионные вещества.

[0009] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по п.8, отличающаяся тем, что энтеросолюбильный слой (2) содержит пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль или их смеси в качестве пластификатора.

[0010] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.8 или 9, отличающаяся тем, что энтеросолюбильный слой (2) содержит тальк, диметилполисилоксан или их смеси в качестве антиадгезионных веществ.

[0011] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что слой (3), содержащий карведилол, содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, в качестве водорастворимых связывающих веществ.

[0012] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что слой (4) на поверхности слоя (3), содержащего карведилол, содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, в качестве вещества для водорастворимого пленочного покрытия.

[0013] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что слой (4) на поверхности слоя (3), содержащего карведилол, содержит сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксиметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы либо поливинилацетатфталат или их смеси, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, в качестве вещества для энтеросолюбильного пленочного покрытия.

[0014] Фармацевтическая композиция, содержащая карведилол, в форме слоистого драже по п.1, отличающаяся тем, что драже имеет ядро (1), содержащее 25-35 мас.% янтарной кислоты относительно общей массы драже, 25-35 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 0,4-1 мас.% диметилполисилоксана, энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 1-5 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и необязательно дополнительно 0,1-0,35 мас.% пропиленгликоля, дополнительный слой (3) на поверхности энтеросолюбильного слоя, содержащий 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже и 10-15 мас.% смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля относительно общей массы драже, и дополнительный слой (4) на поверхности слоя, содержащего активный компонент, который содержит смесь 1-3 мас.% гидроксипропилцеллюлозы относительно общей массы драже и 1-3 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата относительно общей массы драже.

[0015] Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением, которая содержит драже по любому из пп.1-14 и необязательно другие вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтической промышленности.

[0016] Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением по п.15, отличающаяся тем, что эта лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу.

[0017] Твердая лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что таблетки содержат 40-90 мас.%, предпочтительно 60-90 мас.%, более предпочтительно 80-90 мас.% драже, 10-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 10-20 мас.% наполнителя, 1-10 мас.%, предпочтительно 2-6 мас.%, более предпочтительно 3-5 мас.% дезинтегрирующего агента, 2-10 мас.%, предпочтительно 3-8 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% связывающего вещества, 0,1-1 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.% скользящего вещества.

[0018] Твердая лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что капсулы содержат 40-100 мас.%, предпочтительно 60-100 мас.%, более предпочтительно 80-100 мас.% драже, необязательно 0,1-60 мас.%, предпочтительно 0,1-40 мас.%, более предпочтительно 0,1-20 мас.% наполнителя, 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-5 мас.% дезинтегрирующего агента, 0,1-2 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.% скользящего вещества.

[0019] Капсулы по п.18, отличающиеся тем, что применяют желатиновые твердые капсулы.

[0020] Твердая лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая драже, по любому из пп.15-19, отличающаяся тем, что применяют фармацевтически приемлемые наполнители, предпочтительно лактозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси, более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси в качестве наполнителей, фармацевтически приемлемое связывающее вещество, предпочтительно карбоксиметилцеллюлозу или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, фармацевтически приемлемый дезинтегрирующий агент, предпочтительно натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилкрахмал или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, более предпочтительно кросповидон, фармацевтически приемлемые скользящие вещества, предпочтительно стеарат кальция и магния, глицерил бегенат, стеариновую кислоту, тальк или гидрогенизированные растительные масла.

[0021] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей карведилол, в форме слоистого драже, отличающийся тем, что:

[0022] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей карведилол, в форме слоистого драже по п.21, отличающийся тем, что:

[0023] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей карведилол, в форме слоистых драже по п.21, отличающийся тем, что:

[0024] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей карведилол, в форме слоистого драже по п.21, отличающийся тем, что:

[0025] Способ по любому из пп.21-24, отличающийся тем, что:

[0026] Способ по любому из пп.21-25, отличающийся тем, что органическая кислота, применяемая для получения ядер (1) драже, представляет собой физиологически инертные твердые органические кислоты, кроме фумаровой кислоты, предпочтительно насыщенные и ненасыщенные ди- и трикарбоновые кислоты, имеющие 4-5 атомов углерода, более предпочтительно лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и наиболее предпочтительно янтарную кислоту.

[0027] Способ по любому из пп.21-26, отличающийся тем, что применяемые вспомогательные вещества для получения ядер (1) драже представляют собой вспомогательные вещества, применяемые в фармацевтической промышленности, предпочтительно лактозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси, более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси.

[0028] Способ по любому из пп.21-27, отличающийся тем, что поверхность ядра (1) драже покрывают полимером или полимерами для энтеросолюбильного пленочного покрытия, предпочтительно сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата, ацетатфталатом целлюлозы, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинатом гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталатом, более предпочтительно сополимером метакриловой кислоты и этилакрилата.

[0029] Способ по п.28, отличающийся тем, что другие вспомогательные вещества, необязательно пластификаторы и антиадгезионные соединения, также применяют в способе нанесения энтеросолюбильного слоя (2) на ядро (1) драже.

[0030] Способ по п.29, отличающийся тем, что пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль или их смеси применяют в качестве пластификатора в способе нанесения энтеросолюбильного слоя (2) на ядро (1) драже.

[0031] Способ по п.29, отличающийся тем, что тальк, диметилполисилоксан или их смеси применяют в качестве антиадгезионного вещества в способе нанесения энтеросолюбильного слоя (2) на ядро (1) драже.

[0032] Способ по любому из пп.21-31, отличающийся тем, что слой (3), содержащий карведилол, получают с использованием гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона/винилацетата, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, привитого сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смесей, предпочтительно смеси гидроксипропилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, в качестве вещества для водорастворимого пленочного покрытия.

[0033] Способ по п.32, отличающийся тем, что применяют дополнительные вспомогательные вещества.

[0034] Способ по любому из пп.21-33, отличающийся тем, что слой (3), содержащий карведилол, получают последовательным нанесением порошкообразного карведилола и водорастворимого связывающего вещества или путем распыления суспензии, содержащей смесь карведилола и водной смеси водорастворимого связывающего вещества.

[0035] Способ по любому из пп.21-34, отличающийся тем, что гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, применяют в качестве соединений для водорастворимого пленочного покрытия при получении внешнего слоя (4) на поверхности слоя (3), содержащего карведилол.

[0036] Способ по любому из пп.21-34, отличающийся тем, что сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксиметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы либо поливинилацетатфталат или их смеси, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, применяют в качестве соединения для водорастворимого пленочного покрытия при получении внешнего слоя (4) на поверхности слоя (3), содержащего карведилол.

[0037] Способ получения фармацевтической композиции, содержащей карведилол, в форме многослойных драже по п.21, отличающийся тем, что:

[0038] Способ получения твердой лекарственной формы с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что драже необязательно смешивают со вспомогательными веществами, обычно применяемыми в фармацевтической промышленности, и затем преобразуют в галенову форму.

[0039] Способ получения твердой лекарственной формы с контролируемым высвобождением по п.38, отличающийся тем, что 40-90 мас.%, предпочтительно 60-90 мас.%, более предпочтительно 80-90 мас.% драже по любому из пп.1-14, 10-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 10-20 мас.% наполнителя, необязательно 1-10 мас.%, предпочтительно 2-6 мас.% дезинтегрирующего агента, 2-10 мас.%, предпочтительно 3-8 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% связывающего вещества и необязательно 0,1-1 мас.% скользящего вещества смешивают и прессуют в таблетки.

[0040] Способ получения твердой лекарственной формы с контролируемым высвобождением по п.38, отличающийся тем, что 40-100 мас.%, предпочтительно 60-100 мас.%, более предпочтительно 80-100 мас.% драже по любому из пп.1-14, необязательно 0,1-60 мас.%, предпочтительно 0,1-20 мас.%, более предпочтительно 0,1-10 мас.% наполнителя, необязательно 0,1-20 мас.%, предпочтительно 0,1-10 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% дезинтегрирующего агента, 2-10 мас.%, предпочтительно 3-8 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% связывающего вещества и необязательно 0,1-2 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.% скользящего вещества смешивают и помещают в капсулы.

[0041] Способ получения капсул по п.40, отличающийся тем, что применяют твердые желатиновые капсулы.

[0042] Способ получения лекарственных форм по любому из пп.38-41, отличающийся тем, что применяют обычно применимые эксципиенты, предпочтительно лактозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси, наиболее предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси, применяют любое фармацевтически приемлемое связывающее вещество, предпочтительно поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, применяют любой из фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов, предпочтительно натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилкрахмал или низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, более предпочтительно кросповидон, могут применять любое из фармацевтически приемлемых скользящих веществ, предпочтительно стеарат кальция и магния, глицерил бегенат, стеариновую кислоту, тальк или гидрогенизированные растительные масла.

Область техники

Карведилол, 1-[9'Н-карбазол-4'-илокси]-3-[{2"-(2""-метоксифенокси)этил}амино]пропан-2-ол формулы (I)

является неселективным антагонистом α и α ₁ -адренорецептора, который применяется для продолжительного лечения эссенциальной гипертонии и стенокардии. Антагонистический эффект этого соединения в отношении β-адренорецептора ингибирует развитие рефлекторной тахикардии, а антагонистический эффект в отношении α ₁ -адренорецептора вызывает расширение сосудов. Кроме того, соединение имеет антиокислительные свойства, поэтому его также можно использовать при лечении декомпенсации.

Продаваемые в настоящее время фармацевтические композиции карведилола представляют собой таблетки немедленного высвобождения или таблетки, покрытые пленкой. Активный компонент распадается в желудке и происходит немедленное поглощение активного компонента. Применение этих фармацевтических композиций предусматривает назначение два раза в день, и высокая концентрация в плазме, вызванная непосредственным поглощением активного компонента, может вызывать побочные эффекты, например головную боль, усталость, ортостатическую гипотензию, потемнение в глазах, одышку, брадикардию, гипертонию и т.д.

Из-за вышеописанных побочных эффектов в случае карведилола следует разработать фармацевтическую композицию, которая высвобождает активный компонент в течение нескольких часов вместо непосредственного высвобождения. Эти композиции упоминаются в литературе как "композиции контролируемого высвобождения".

Предшествующий уровень техники

Согласно предшествующему уровню техники известны три различных типа фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением, а именно матричные композиции, покрытые осмотические композиции и покрытые диффузионные композиции.

В случае матричной композиции таблетки получают из смеси активного фармацевтического компонента и подходящих вспомогательных агентов, где активный фармацевтический компонент растворяется путем диффузии или в ходе распада матрицы. Получение этих композиций является дешевым, но время прохождения этих композиций через желудочно-кишечный тракт не поддается прогнозированию, композиция может задержаться в желудке или в различных частях желудочно-кишечного тракта, поэтому концентрации в плазме в большинстве случаев показывают очень сильное отклонение для композиций, имеющих также оптимальное растворение in vitro (например, кинетику нулевого порядка, значение рН независимого растворения).

В случае покрытых осмотических композиций таблетки представляют собой, по существу, то же самое, что и матричные таблетки. Таблетки покрывают полупроницаемой мембраной и в покрытии делают отверстие для того, чтобы способствовать растворению активного компонента. При приеме внутрь жидкость поглощается таблеткой через полупроницаемое покрытие, растворяет активные фармацевтические компоненты и/или вспомогательные вещества, образующееся в результате осмотическое давление выдавливает содержимое таблетки через отверстия в покрытии. Хотя эти композиции являются очень подходящими для достижения оптимального профиля растворения in vitro, поскольку недостатки, упомянутые выше при рассмотрении матричных таблеток, могут иметь место в случае использования покрытых осмотических композиций, концентрации в плазме обычно также показывают очень высокое отклонение.

Покрытые диффузионные композиции содержат активный фармацевтический компонент не в виде отдельной порции, а в форме большого количества маленьких частиц, обычно покрытых частиц (сфероидальных гранул, то есть драже), имеющих диаметр 0,2-2,0 мм и помещенных в капсулы или запрессованных в таблетки с получением конечных фармацевтических композиций. Поскольку после распада таблетки или капсулы в желудке покрытые частицы смешиваются с содержимым желудка и беспрепятственно проходят через желудочно-кишечный тракт, преимущества оптимального растворения in vitro могут быть использованы в полной мере, и растворение активного компонента в различных частях желудочно-кишечного тракта - причем каждая часть имеет различные скорости поглощения - не приводит к слишком высоким или слишком низким концентрациям активного компонента, концентрация в плазме и эффекты фармацевтической композиции становятся более умеренными, риск побочных эффектов уменьшается.

Карведилол имеет недостатки с точки зрения получения композиций с контролируемым высвобождением. Карведилол как слабое основание имеет низкую растворимость в воде в зависимости от значения рН раствора. В диапазоне значений рН от 1 до 8 растворимость уменьшается от 1 мг/мл до 0,01 мг/мл. Такая низкая растворимость карведилола в кишечном тракте, где значение рН составляет 6,5-7, вызывает очень низкое поглощение. Например, если в случае орального применения и поглощения активного компонента скорость поглощения принять за 100%, поглощение введенного внутрь препарата в тощей кишке составляет 56%, в подвздошной кишке - 28%, а в ободочной кишке - только 7%. Из-за вышеизложенных обстоятельств получение состава фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением требует специальных технических мер.

Имеется три часто используемых технических приема, пригодных для улучшения растворения карведилола непосредственно в водных средах, а именно получение новых солей, которые имеют лучшую растворимость в воде, получение комплексных соединений и использование подходящих вспомогательных агентов.

Согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 03/092622, моноцитрат карведилола растворим в воде в 100 раз лучше, чем основание карведилола. Могут применяться фосфат карведилола согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 2004/002419, а также гидробромид согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 2004/002472, и их сольваты. Эти препараты имеют значительно более высокую растворимость в воде, чем основание карведилола. Ни одна из этих заявок на патент не содержит описания использования этих соединений в фармацевтических композициях с контролируемым высвобождением.

Согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 01/35958, растворимость метансульфоната карведилола в воде (8 мг/мл) значительно лучше, чем растворимость основания карведилола (0,01 мг/мл); поэтому по мнению авторов настоящего изобретения эта соль пригодна для получения композиции с контролируемым высвобождением. Хотя несколько таблеток и препаратов в виде покрытых композиций описано в упоминаемой заявке на патент, не было опубликовано никаких данных по растворимости in vitro и in vivo.

В международной заявке на патент, номер публикации WO 03/028718, упомянуты специальные комплексы карведилола с циклодекстрином (комплексы сульфобутилового эфира β-циклодекстрина и гидроксипропилциклодекстрина). Растворимость этих соединений значительно выше, чем растворимость свободных оснований. Применяя эти соединения, можно достичь лучшего поглощения в ободочной кишке, поэтому авторы предлагают применение этих соединений для получения фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением. Описание не содержит никакого предположения о составе твердых композиций с контролируемым высвобождением. Хотя данные in vivo описанных суспензий для перорального применения показали пролонгированный эффект в экспериментах на собаках, отклонение данных является очень широким.

На основе вышеописанных фактов неясно, возможно ли применение предложенной новой соли, сольватов и комплексов для получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением или нет. Дополнительная проблема заключается в том, что эти соединения, по существу, являются новыми химическими соединениями, и поэтому необходимые химическое, физиологическое и клиническое испытания влекут за собой большее время и более высокие расходы.

Другие меры разработки композиций с контролируемым высвобождением, содержащих карведилол, с соответствующим поглощением относятся к специальным фармацевтическим композициям.

Из-за низкой растворимости карведилола в случае матричных композиций растворение активного компонента происходит не путем диффузии, а только путем постепенного разложения матрицы.

Матричная композиция согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 99/24017, содержит гидрофильный полимер (гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту (Карбопол)), маннит и энтеросолюбильный слой, если необходимо.

Матричная (осмотическая) композиция согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 02/092078, содержит гидрофильный полимер (полиэтиленоксид) и микрокристаллическую целлюлозу и, если необходимо, осмотическое вспомогательное вещество и полупроницаемое покрытие с соответствующими отверстиями.

Матричная композиция согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 02/065834, содержит физиологически инертную органическую кислоту (лимонную кислоту) и, если необходимо, энтеросолюбильный слой.

Матричная композиция согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 2004/016249, содержит набухающее производное целлюлозы, анионный полимер (производное альгиновой кислоты) и катионоактивный полимер (диметиламиноэтиламиновый сополимер метакриловой кислоты).

Специальная матричная композиция раскрыта в описании международной заявки на патент, номер публикации WO 03/024426, в которой ядро композиции цилиндрической формы содержит твердую дисперсию карведилола и гидрофильного полимера, и ядро окружено слоем в виде трубки с открытым концом (содержащим этилцеллюлозу), который разлагается в воде. Применение энтеросолюбильного покрытия в случае карведилола согласно заявкам на международный патент, номера публикаций WO 99/24017 и 02/065834, вызывают уменьшение растворения карведилола после обработки кислотой предположительно из-за химической связи, образующейся между карведилолом и энтеросолюбильным полимером, используемым для покрытия. Эти эффекты были исследованы в наших экспериментах, в которых изучали растворение карведилола из капсул с энтеросолюбильным покрытием. Как мы упоминали выше, недостатки матричных композиций характерны для всех матричных препаратов, которые представляют собой одноразовую дозу. При прохождении этих композиций через желудочно-кишечный тракт препарат может задержаться в желудке или в различных частях желудочно-кишечного тракта, поэтому в большинстве случаев концентрации плазмы показывают очень высокое отклонение от оптимальных значений при растворении in vitro.

Согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 98/10754, в случае обычных драже, содержащих карведилол и микрокристаллическую целлюлозу, и драже с энтеросолюбильным покрытием, растворение карведилола происходит только частично из-за очень низкой растворимости карведилола.

Инструкции по применению требуют немедленно разлагающихся драже и предлагают использование поверхностно-активных веществ. Эти драже покрывают слоями различной толщины, поэтому они распадаются в разное время из-за различной скорости набухания ядра и высвобождения активного компонента приблизительно в требуемые промежутки времени. Теоретически желаемый профиль растворимости может быть достигнут с помощью соответствующей смеси драже, имеющих различные покрытия. Испытания этих драже показывают, что профили растворимости покрытых и непокрытых драже могут совершенно различаться. Однако, поскольку описание не содержит никаких данных о профилях растворимости композиций в водных средах при различных значениях рН, нельзя предсказать, будут ли действительно подходящими композиции, полученные согласно предложенному способу.

Согласно международной заявке на патент, номер публикации WO 02/080887, композиции с покрытием, имеющим насечки, получают в форме таблетки вместо формы драже. Применимость фармацевтической композиции в этом случае спорна, потому что не все эти таблетки действуют, как задумано, и поэтому серьезные побочные эффекты могут быть вызваны растворением большого количества активного компонента, если таблетка застрянет в желудке.

Учитывая возможные недостатки технических решений, описанных выше, авторы изобретения хотели создать композицию, содержащую частицы, которые имеют однородный профиль растворения в диапазоне значений рН 1,2-6,8 и, вероятно, способны поддерживать постоянную концентрацию в плазме.

Краткое описание изобретения

Цель настоящего изобретения заключается в создании фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением в форме слоистого драже, содержащего карведилол, которая включает (1) ядро, содержащее твердую органическую кислоту, (2) энтеросолюбильное покрытие ядра, (3) слой, содержащий карведилол и водорастворимое связывающее вещество на поверхности энтеросолюбильного покрытия, а также слой, контролирующий растворение, содержащий смесь водорастворимого и энтеросолюбильного полимера, как показано на фиг. 1.

Детальное описание изобретения

При разработке фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением авторы изобретения неожиданным образом обнаружили, что композиция, которая отвечает требованиям терапии, может быть получена в форме слоистого драже, в котором ядро (1) драже содержит твердую органическую кислоту, нетоксичную и не вызывающую распад карведилола. Это ядро покрыто энтеросолюбильным покрытием (2), которое препятствует растворению, и покрыто слоем (3), содержащим карведилол, а также внешним слоем (4), контролирующим высвобождение, который содержит смесь энтеросолюбильного и водорастворимого полимера. Этими драже можно заполнять твердые желатиновые капсулы или прессовать их в таблетки с получением конечной фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение основано на двух фактах. Сначала было обнаружено самым неожиданным образом, что невыгодно использовать карведилол и твердую органическую кислоту, которая способствует его растворению, в одном и том же слое (в одной и той же матрице), потому что растворение твердых органических кислот в водных средах протекает быстрее, приводя к замедлению или прекращению растворения частиц карведилола. Поэтому органическую кислоту следует поместить в другой слой, а именно в ядро, потому что это должно ограничить растворение органической кислоты в желудке. Для достижения этой цели ядро нужно снабдить покрытием, которое является нерастворимым в кислых средах, но растворимо при значении рН выше 5,5, характерного для кишечного тракта.

Другое удивительное открытие заключается в том, что слой, который контролирует высвобождение карведилола, должен содержать смесь полимера для водорастворимого пленочного покрытия и полимера для энтеросолюбильного пленочного покрытия и он не должен содержать полимеры для пленочного покрытия, которые не растворяются в водных средах и используются согласно предшествующему уровню техники. В случае применения полимеров, которые не растворяются в воде, не может быть достигнуто рН-независимое растворение активного компонента. Мы нашли, что при использовании только энтеросолюбильного полимера для пленочного покрытия растворение прекращается при скорости растворения карведилола 60-70%. Мы нашли, что, как ни странно, соответствующее растворение может быть достигнуто при помощи контролирующего слоя, содержащего смесь водорастворимых и энтеросолюбильных полимеров для пленочного покрытия.

Термин "ядро драже (ядро)" используется, как он обычно используется в фармацевтической промышленности. Ядро представляет собой находящуюся в самой глубине необязательно сфероидальную часть драже, на которую нанесено несколько слоев различных композиций.

Согласно настоящему изобретению твердые органические кислоты в ядре драже, которые не вызывают распад карведилола, представляют собой насыщенные, ненасыщенные ди- и трикарбоновые кислоты, содержащие 4-5 атомов углерода, предпочтительно лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту. Но фумаровую кислоту нельзя использовать из-за взаимодействия между карведилолом и фумаровой кислотой.

Настоящее изобретение определяет энтеросолюбильные полимеры как полимеры, которые могут образовывать покрытие, устойчивое к кислоте желудка, но растворимое в кишечном тракте. Подходящие полимеры для получения энтеросолюбильных слоев представляют собой, например, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталат.

В настоящем изобретении термин "водорастворимые связывающие вещества" относится к водорастворимым полимерам, которые обычно используются в фармацевтической промышленности, или к смеси этих полимеров. Например, полимеры могут быть производными целлюлозы, например гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксиэтилцеллюлозой, или производными гликолей, например полиэтиленгликолями и их сополимерами, например привитым сополимером поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, или производными винилпирролидона, например поливинилпирролидоном, или сополимером винилпирролидона/винилацетата, или поливиниловых спиртов, или их смесями.

Согласно настоящему изобретению слой, контролирующий растворение, представляет собой слой, который покрывает слой, содержащий активный компонент и который имеет функцию управления растворением активного компонента. Он содержит смесь полимера для водорастворимого пленочного покрытия и полимера для энтеросолюбильного пленочного покрытия. Полимеры, которые согласно настоящему изобретению могут использоваться для получения слоя, содержащего карведилол, могут функционировать как водорастворимый полимер, и вышеупомянутые полимеры могут использоваться как полимеры для энтеросолюбильного покрытия при получении энтеросолюбильного пленочного покрытия на поверхности ядра.

Конкретнее, цель настоящего изобретения заключается в получении фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей карведилол в форме слоистого драже с ядром (1) драже, содержащим 5-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 20-40 мас.% твердой органической кислоты относительно общей массы драже. Необязательно ядро содержит 5-20 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 20-40 мас.% одного или более вспомогательных веществ; энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 0,5-5 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества; на поверхности энтеросолюбильного слоя находится дополнительный слой (3), содержащий 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, более предпочтительно 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже, и 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, более предпочтительно 10-15 мас.% водорастворимого связывающего вещества относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества; дополнительный слой (4) на поверхности слоя, содержащего карведилол, содержит смесь 0,5-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% водорастворимого полимера относительно общей массы драже, и 0,5-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества.

Ядро (1) драже содержит насыщенные или ненасыщенные органические ди- или трикарбоновые кислоты, имеющие 4-5 атомов углерода, исключая фумаровую кислоту, предпочтительно лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, более предпочтительно янтарную кислоту.

Необязательно ядро (1) драже может содержать одно или более чем одно вспомогательное вещество, обычно используемое в фармацевтической промышленности для получения драже, предпочтительно лактозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и диметилполисилоксан или их смеси, более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу и диметилполисилоксан.

Энтеросолюбильные полимеры, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталат, могут использоваться в качестве энтеросолюбильного слоя (2) на поверхности ядра (1). Энтеросолюбильный слой (2) необязательно может содержать в качестве других вспомогательных веществ пластификаторы, а также антиадгезионные вещества. В этом случае пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль или их смеси могут использоваться в качестве пластификаторов, тальк, диметилполисилоксан или их смеси могут использоваться в качестве антиадгезионных веществ.

Слой (3), содержащий карведилол, может также содержать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси в качестве водорастворимого связывающего вещества.

Слой (4), контролирующий высвобождение, на поверхности слоя (3) с карведилолом, содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу, в качестве водорастворимого полимера, и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталат или их смеси, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, в качестве энтеросолюбильного полимера.

Предпочтительным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая карведилол, в форме слоистого драже, который включает ядро (1) драже, содержащее 25-35 мас.% янтарной кислоты, 25-35 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 0,4-1 мас.% диметилполисилоксана относительно общей массы драже, энтеросолюбильный слой (2) на поверхности ядра, содержащий 1-5 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и необязательно 0,1-0,35 мас.% пропиленгликоля относительно общей массы драже; и на поверхности энтеросолюбильного слоя находится дополнительный слой (3), содержащий 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже, 10-15 мас.% смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля относительно общей массы драже и необязательно дополнительные вспомогательные вещества; дополнительный слой (4) на поверхности слоя, содержащего карведилол, содержит смесь 1-3 мас.% гидроксипропилцеллюлозы относительно общей массы драже и 1-3 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата относительно общей массы драже. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей карведилол, в форме слоистого драже следующим образом:

а) твердую органическую кислоту или одно или более чем одно вспомогательное вещество гранулируют любым известным способом и драже высушивают, если это необходимо;

б) полученные ядра (1) драже покрывают энтеросолюбильным слоем (2), содержащим полимер для энтеросолюбильного пленочного покрытия и необязательно одно или более чем одно вспомогательное вещество, если это необходимо, полученные покрытые драже высушивают;

в) драже покрывают с помощью любого известного способа слоем (3), содержащим смесь активного компонента и водорастворимого связывающего вещества и необязательно одного или более чем одного вспомогательного вещества, если это необходимо, полученные покрытые драже высушивают;

г) полученный слой (3), содержащий карведилол, покрывают с помощью любого известного способа слоем (4), содержащим смесь полимера для водорастворимого пленочного покрытия и полимера для энтеросолюбильного пленочного покрытия.

Получение покрытых драже известно специалистам в данной области, способ осуществляют с помощью аппаратуры и материалов, обычно применяемых для подобных целей в фармацевтической промышленности. Ядро также можно получить с использованием различных способов, например способов грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, экструзии-сферонизации, грануляции с большим усилием сдвига и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое.

Энтеросолюбильный слой (2), который находится на ядре драже и контролирует растворение твердого органического кислотного соединения ядра, слой (3), содержащий активный компонент, и слой (4), который контролирует растворение активного компонента, также можно получить с использованием способа грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, псевдоожижения в аппарате фирмы Wurster и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое.

Оптимизация технологических параметров в зависимости от способа и используемой аппаратуры является обязанностью специалиста в данной области. Полимеры могут использоваться в виде растворов в органических растворителях или водных дисперсий в зависимости от доступной аппаратуры или качества рассматриваемых полимеров.

Энтеросолюбильный слой, помимо полимера для энтеросолюбильного покрытия, может дополнительно содержать вспомогательные вещества, включая пластификаторы, например пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль и т.д. Он также может включать антиадгезионные вещества, например тальк, диметилполисилоксан или другие вспомогательные вещества.

Слой (3), содержащий активный компонент, состоит из смеси карведилола и водорастворимого связывающего вещества и может также включать дополнительные вспомогательные вещества. В качестве водорастворимого связывающего вещества может использоваться любое водорастворимое связывающее вещество, обычно используемое в фармацевтической промышленности в подобных целях. Такие вещества представляют собой, например, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и особенно смесь полиэтиленгликоля и гидроксиметилцеллюлозы. Слой также может включать дополнительные вспомогательные вещества, в частности диметилполисилоксан, который имеет антиадгезионные свойства.

Слой, содержащий активный компонент, может быть получен с применением способов, известных специалисту в данной области, например способов грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, псевдоожижения в аппарате фирмы Wurster и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое. Активный компонент можно вводить в драже при последующем нанесении водного раствора водорастворимого связывающего вещества и порошка активного компонента или путем нанесения суспензии порошка и водного раствора связывающего вещества.

В настоящем изобретении внешний слой (4), который контролирует растворение активного компонента, содержит смесь полимера для энтеросолюбильного пленочного покрытия и полимера для водорастворимого пленочного покрытия. В качестве водорастворимых полимеров пригодны те же самые полимеры, которые упомянуты выше при описании слоя (3), содержащего активный компонент. В качестве энтеросолюбильных полимеров могут использоваться те же самые полимеры, которые перечислены при описании энтеросолюбильного покрывного слоя (2) ядра. Особенно выгодным является использование смеси гидроксипропилцеллюлозы и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата с точки зрения промышленного применения и профиля растворения активного компонента. Полимеры могут использоваться в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии. Кроме того, полимерное покрытие может содержать дополнительные вспомогательные вещества, пластификаторы, например пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль и т.д., и антиадгезионные вещества, например тальк или диметилполисилоксан.

Слой, контролирующий растворение активного компонента, может быть получен с использованием произвольного способа, известного специалисту в данной области. Например, может использоваться способ грануляции с наращиванием слоя, псевдоожижения в аппарате фирмы Wurster и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое.

Дополнительной целью настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей карведилол в слоистых драже, который включает:

а) грануляцию 5-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 20-40 мас.% твердой органической кислоты относительно общей массы драже и необязательно 5-20 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 20-40 мас.% одного или больше чем одного вспомогательного вещества обычным способом, и сушку драже, затем

б) нанесение на полученные ядра (1) драже согласно общеизвестному способу энтеросолюбильного покрытия (2), содержащего 0,5-5 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже, необязательно может использоваться одно или более чем одно вспомогательное вещество, и, если необходимо, полученные покрытые драже высушивают;

в) нанесение на драже слоя (3), содержащего смесь 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, более предпочтительно 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже, и 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, более предпочтительно 10-15 мас.% водорастворимого связывающего вещества относительно общей массы драже, необязательно используют одно или более чем одно вспомогательное вещество, и, если необходимо, полученные покрытые драже высушивают;

г) нанесение на слой (3), содержащий карведилол, слоя (4), содержащего смесь 0,5-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% водорастворимого полимера относительно общей массы драже, и 0,5-10 мас.%, предпочтительно 1-5 мас.%, более предпочтительно 1-3 мас.% энтеросолюбильного полимера относительно общей массы драже.

Получение многослойных драже может быть осуществлено следующим образом:

а) смесь твердой органической кислоты и других вспомогательных веществ гомогенизируют, полученную смесь гранулируют с водой, необязательно содержащей дополнительные вспомогательные вещества, и, если необходимо, драже высушивают;

б) полученные ядра (1) драже покрывают, нанося путем распыления на ядро суспензию, содержащую дисперсию энтеросолюбильного полимера и необязательно другие вспомогательные вещества, затем

в) наносят дополнительное покрытие путем распыления водной смеси карведилола, водорастворимого связывающего вещества и необязательно других вспомогательных веществ или путем последовательного нанесения порошкообразного карведилола и дисперсии водорастворимого связывающего вещества и необязательно полученные покрытые драже высушивают, затем

г) на слой (3), содержащий карведилол, наносят смесь полимера для водорастворимого пленочного покрытия, полимера для энтеросолюбильного пленочного покрытия и необязательно других вспомогательных веществ, растворенных в органическом растворителе или водной дисперсии. Предпочтительно использование спиртового раствора или водной дисперсии.

Получение ядра может быть осуществлено с использованием способа грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, экструзии-сферонизации, грануляции с большим усилием сдвига или ротационной грануляции в псевдоожиженном слое, в котором используют насыщенные или ненасыщенные ди- и трикарбоновые кислоты, содержащие 4-5 атомов углерода, кроме фумаровой кислоты. Предпочтительно используют лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, наиболее предпочтительно янтарную кислоту. Также для получения ядра (1) драже могут использоваться вспомогательные агенты, обычно используемые для получения драже в фармацевтической промышленности, в особенности лактоза, крахмал, порошкообразная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, диметилполисилоксан или их смеси.

Поверхность ядра (1) приобретает энтеросолюбильное покрытие, состоящее из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталата.

Преимущественно используется сополимер метакриловой кислоты и этилметакрилата. Помимо энтеросолюбильных полимеров этот слой может содержать пластификаторы и/или антиадгезионные вещества в качестве вспомогательных веществ. В качестве пластификаторов могут использоваться пропиленгликоль, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль или их смеси, в качестве антиадгезионных веществ могут использоваться тальк, диметилполисилоксан или их смеси. Слой может быть получен с помощью способов грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, псевдоожижения в аппарате фирмы Wurster и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое.

Гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, используются в качестве водорастворимого связывающего вещества для получения слоя (3), содержащего карведилол. Слой может быть получен последовательным нанесением водного раствора водорастворимого связывающего вещества и порошкообразного карведилола или путем распыления суспензии, содержащей порошкообразный карведилол и водорастворимое связывающее вещество. Специалист в данной области может выбрать и оптимизировать наиболее подходящий способ из способов грануляции с наращиванием слоя, центробежной грануляции, псевдоожижения в аппарате фирмы Wurster и ротационной грануляции в псевдоожиженном слое или других способов покрытия согласно уровню техники.

Если это необходимо, в способе получения слоя (3), содержащего карведилол, могут использоваться дополнительные вспомогательные агенты.

Слой (4) на поверхности слоя (3), содержащего карведилол, который контролирует растворение активного компонента, содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, привитый сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля или их смеси, предпочтительно гидроксипропилцеллюлозу в качестве водорастворимого полимера, и сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или поливинилацетатфталат или их смеси, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, в качестве энтеросолюбильного полимера.

Согласно самому выгодному способу по настоящему изобретению:

а) 25-35 мас.% янтарной кислоты относительно общей массы драже и 25-35 мас.% микрокристаллической целлюлозы гомогенизируют, а затем гранулируют со смесью 0,4-1 мас.% диметилполисилоксана относительно общей массы драже и воды и драже высушивают,

б) полученные ядра (1) драже покрывают 1-5 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата относительно общей массы драже или необязательно 0,1-0,35 мас.% пропиленгликоля и, если необходимо, 0,1-0,15 мас.% антиадгезионного вещества наносят путем распыления на поверхность ядер, затем драже необязательно высушивают, после чего

в) драже покрывают путем распыления на них смеси 10-15 мас.% карведилола относительно общей массы драже и 10-15 мас.% смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, необязательно смесь содержит дополнительные вспомогательные вещества, или драже покрывают путем последовательного нанесения на них 5-30 мас.% порошкообразного карведилола относительно общей массы драже, 5-30 мас.% суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, необязательно смесь содержит дополнительные вспомогательные вещества; и, если это необходимо, полученные покрытые драже высушивают;

г) на слой (3), содержащий карведилол, путем распыления наносят спиртовую смесь 1-3 мас.% гидроксипропилцеллюлозы и 1-3 мас.% сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата.

Количество и качество жидкостей, используемых на различных стадиях получения слоистых драже, зависит от метода и выбранных аппаратов. Оптимизация условий является обязанностью специалиста в данной области.

Дополнительной целью настоящего изобретения является получение твердой лекарственной формы и способ с использованием драже, в котором драже смешивают со вспомогательными веществами, обычно используемыми в фармацевтической промышленности, с получением галеновых препаратов.

Преимущественной формой является форма таблетки, которая содержит относительно общей массы таблеток, 40-90 мас.%, предпочтительно 60-90 мас.%, более предпочтительно 80-90 мас.% драже, 10-50 мас.%, предпочтительно 10-40 мас.%, более предпочтительно 10-20 мас.% наполнителей, 1-10 мас.%, предпочтительно 2-6 мас.%, более предпочтительно 3-5 мас.% дезинтегрирующего агента (разрыхлителя), 2-10 мас.%, предпочтительно 3-8 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% связывающего вещества, 0,1-2 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.% скользящего вещества. Таблетки могут быть получены путем смешения драже с наполнителем и необязательно с дезинтегрирующими и связывающими веществами и скользящим веществом. В заключение их прессуют в таблетки обычной формы.

Согласно настоящему изобретению другая преимущественная твердая лекарственная форма представляет собой капсулу, которая содержит относительно общей массы таблетки 40-100 мас.%, предпочтительно 60-100 мас.%, более предпочтительно 80-100 мас.% драже, необязательно 0,1-60 мас.%, предпочтительно 0,1-40 мас.%, более предпочтительно 0,1-20 мас.% наполнителя, 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-10 мас.%, более предпочтительно 0,1-5 мас.% дезинтегрирующего агента (разрыхлителя), 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-5 мас.%, более предпочтительно 0,1-2 мас.% связывающего вещества; и 0,1-2 мас.% или предпочтительно 0,1-1 мас.% скользящего вещества. Капсулы могут быть получены путем смешения драже с наполнителем и необязательно с дезинтегрирующим агентом, связывающим веществом и скользящим веществом и заполнения капсул этой композицией.

Твердый желатин также пригоден для получения капсул. Растворение драже in vitro при проведении тестов по изобретению исследовали следующим образом.

Учитывали физиологические параметры, действующие при прохождении фармацевтической композиции через желудочно-кишечный тракт. Известно, что значение рН содержимого желудка составляет приблизительно 1,2, а значение рН содержимого кишечного тракта составляет приблизительно 6,8. Маленькие твердые частицы (меньше чем 5 мм в диаметре) высвобождаются немедленно (не позднее 2 ч), когда все частицы попадают в кишечный тракт. Поэтому крайние сроки для растворения активного компонента из слоистых драже согласно настоящему изобретению, имеющих диаметр 1-2 мм, в кислых средах в условиях in vivo составляют от нуля до двух часов. Можно видеть, что растворение не зависит от физиологических условий, если скорость растворения в растворе, имеющем значение рН 1,2, в течение двух часов с последующим растворением в растворе, имеющем значение рН 6,8, подобна скорости растворения драже в растворе только при значении рН 6,8.

Растворение in vitro измеряли следующим образом.

Аппарат: PhEUR I (корзина), мешалка: 100 об/мин, температура: 37 °С

Растворяющие среды:

А/ 0-24 ч рН 6,8 фосфатный буфер;

Б/ 0-2 ч 0,1 М соляная кислота; 2-24 ч рН 6,8 фосфатный буфер

Активный компонент:

6,25 мг/1 л

25 мг/4 л

Метод анализа активного компонента: ВЭЖХ

Фактор схожести (F ₂ ) вычисляли на основании следующей формулы:

где R _t и T _t являются измеренными скоростями растворения сравниваемых фармацевтических композиций (R - сравнения и Т - тестируемого) в момент времени t.

Растворение двух препаратов подобно, если F ₂ > 50.

Скорости растворения драже с контролируемым высвобождением, содержащих карведилол, согласно настоящему изобретению показаны на фиг. 2.

F ₂ = 63,81

Драже с контролируемым высвобождением имеют несколько выгодных свойств согласно настоящему изобретению. Самым важным из них является то, что фармацевтические композиции, содержащие полученные драже, являются композициями с контролируемым высвобождением, состоящими из множества частиц. Применение этих композиций, состоящих из множества частиц, помогает избежать чрезмерной концентрации активного компонента в желудочно-кишечном тракте.

Кроме того, эти лекарственные формы гарантируют относительную однородность поглощения.

Если кривые растворения, показывающие растворение при значении рН 6,8, сравнить с кривыми растворения, которые воспроизводят значения рН в желудке, а затем в кишечном тракте, то видно, что между ними нет никакого существенного различия. Это означает, что растворение мало зависит от фактического значения рН в желудке.

Дополнительным преимуществом является то, что композиция имеет превосходные свойства растворимости, легко может быть получена из основания карведилола и других вспомогательных веществ, обычно используемых в фармацевтической промышленности, и поэтому не нужно изменять известных методов получения активного компонента.

Дополнительным преимуществом способа является то, что согласно изобретенному способу драже могут быть получены с использованием аппаратуры и технологических стадий, известных в фармацевтической промышленности.

Драже, полученные согласно настоящему изобретению, облегчают составление рецептуры фармацевтических композиций.

Получение драже согласно настоящему изобретению показано детально, как изложено ниже, без ограничения формулы изобретения этими примерами.

Пример 1. Получение ядер драже, содержащих твердую органическую кислоту.

Смесь 600 г янтарной кислоты и 600 г микрокристаллической целлюлозы гомогенизируют в течение 5 мин в ротационном грануляторе GPCG 3.1 с псевдоожиженным слоем, затем на гомогенизированную смесь наносят путем распыления смесь 40 г 35%-ной эмульсии диметилполисилоксана и 1000 мл воды. Скорость распыления раствора настраивают на 10 г/мин, а давление распыляющего воздуха настраивают на 1,5 бар (1,5 ×10 ⁵ Па). Скорость вращения ротора составляет 500 об/мин при смачивании, затем ее увеличивают и поддерживают при 900 об/мин при перемешивании. Объемную скорость псевдоожижающего воздуха поддерживают при 80 м ³ /ч в течение первых пяти минут, затем ее поднимают и поддерживают при 100 м ³ /ч. Высушенные драже разделяют на три различные фракции с помощью сит, имеющих расстояния между нитями 1,25 и 0,63 мм. Выход фракции от 0,63 до 1,25 мм составляет 96 мас.%.

Пример 2. Получение слоя, контролирующего высвобождение кислоты.

В аппарате Glatt GPCG с псевдоожиженным слоем 500 г драже, содержащих янтарную кислоту и полученных согласно примеру 1, покрывают дисперсией смеси 2 г пропиленгликоля, 15 г сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и 210 г воды с использованием аппарата фирмы Wurster при пониженной скорости распыления. Скорость распыления покрывающей жидкости настраивают на 4-10 мл/мин, а давление распыляющего воздуха настраивают на 1,5 бар (1,5 ×10 ⁵ Па). В течение процесса покрытия поддерживают скорость потока псевдоожижающего воздуха 30-35 м ³ /ч. Температура входящего воздуха составляет 36 °С.

Пример 3. Получение слоя, содержащего карведилол.

В аппарате Glatt GPCG с псевдоожиженным слоем 500 г драже, полученных согласно примеру 2, покрывают дисперсией смеси 100 г карведилола и суспензии, содержащей 90 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 10 г полиэтиленгликоля, 40 г 35%-ного диметилполисилоксана и 1000 г очищенной воды с использованием аппарата фирмы Wurster при пониженной скорости распыления.

Скорость распыления покрывающей жидкости настраивают на 6 г/мин, а давление распыляющего воздуха настраивают на 1,7 бар (1,7 ×10 ⁵ Па). В течение процесса покрытия поддерживают скорость потока псевдоожижающего воздуха 38 м ³ /ч.

Температура входящего воздушного потока составляет 60 °С.

Пример 4. Получение слоя контролирующего растворение карведилола.

В аппарате Glatt GPCG с псевдоожиженным слоем 500 г драже, полученных согласно примеру 3, покрывают раствором 11 г гидроксипропилцеллюлозы, 13 г сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, 1,3 г триэтилцитрата в 350 г этанола высокой чистоты. Скорость распыления покрывающей жидкости настраивают на 6 г/мин, а давление распыляющего воздуха настраивают на 1,7 бар (1,7 ×10 ⁵ Па). В течение процесса покрытия поддерживают скорость воздушного потока псевдоожижающего воздуха 35 м ³ /ч. В течение процесса покрытия поддерживают температуру входящего воздушного потока 60 °С.