Описаны масла капсаициноидов и способы их получения и применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения масла капсаициноидов включают по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель, способный растворять капсаициноид, где масло капсаициноида по существу свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноидов. В других вариантах осуществления масла капсаициноидов, по существу, состоят по меньшей мере из 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворителя, способного растворять капсаициноид. Растворитель может представлять собой полулетучий растворитель, нелетучий растворитель или летучий растворитель, и масло может включать по меньшей мере 50% (мас./мас.) капсаициноида, 60% (мас./мас.) капсаициноида, 70% (мас./мас.) капсаициноида, 80% (мас./мас.) капсаициноида, 90% (мас./мас.) капсаициноида или 95% (мас./мас.) капсаициноида. Масло капсаициноида может также включать ингибитор кристаллизации.

[0001] Масло капсаициноида, включающее по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель, способный растворять капсаициноид, который может являться ингибитором кристаллизации капсаициноида, причем масло капсаициноида, по существу, свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноида.

[0002] Масло капсаициноида по п.1, дополнительно включающее ингибитор кристаллизации капсаициноида.

[0003] Масло капсаициноида по п.2, где ингибитор кристаллизации капсаициноида представляет собой поливинилпирролидон.

[0004] Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.

[0005] Масло капсаициноида по п.1, где молекулярная масса растворителя находится в интервале от примерно 100 до примерно 300 Да и температура кипения растворителя выше примерно 69 °С.

[0006] Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель.

[0007] Масло капсаициноида по п.6, где растворитель выбран из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.

[0008] Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой нелетучий растворитель.

[0009] Масло капсаициноида по п.8, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.

[0010] Масло капсаициноида по п.1, где растворитель представляет собой летучий растворитель.

[0011] Масло капсаициноида по п.10, где летучий растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропиловый спирт и их смеси.

[0012] Масло капсаициноида по п.1, где капсаициноид представляет собой капсаицин.

[0013] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 50% (мас./мас.) капсаицина.

[0014] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 60% (мас./мас.) капсаицина.

[0015] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 70% (мас./мас.) капсаицина.

[0016] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 80% (мас./мас.) капсаицина.

[0017] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 90% (мас./мас.) капсаицина.

[0018] Масло капсаициноида по п.12, включающее по меньшей мере 95% (мас./мас.) капсаицина.

[0019] Масло капсаициноида, включающее по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаицина и растворитель, способный растворять капсаицин, который может являться ингибитором кристаллизации капсаицина, причем масло капсаициноида, по существу, свободно от кристаллов капсаицина или осадков капсаицина.

[0020] Масло капсаициноида по п.19, дополнительно включающее ингибитор кристаллизации капсаицина.

[0021] Масло капсаициноида по п.20, где ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон.

[0022] Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаицина.

[0023] Масло капсаициноида по п.19, где молекулярная масса растворителя находится в интервале от примерно 100 до примерно 300 Да и температура кипения растворителя выше примерно 69 °С.

[0024] Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель.

[0025] Масло капсаициноида по п.24, где растворитель выбран из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.

[0026] Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой нелетучий растворитель.

[0027] Масло капсаициноида по п.26, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.

[0028] Масло капсаициноида по п.19, где растворитель представляет собой летучий растворитель.

[0029] Масло капсаициноида по п.28, где летучий растворитель выбран из группы, включающей этанол, изопропиловый спирт и их смеси.

[0030] Способ получения масла капсаициноида по п.20, включающий следующие стадии:растворение капсаицина в летучем или полулетучем растворителе; добавление ингибитора кристаллизации капсаицина и удаление, по существу, всего летучего или нелетучего растворителя.

[0031] Способ по п.30, где ингибитор кристаллизации капсаицина представляет собой поливинилпирролидон.

[0032] Способ по п.30, где растворитель представляет собой летучий растворитель, выбранный из группы, включающей этанол, изопропиловый спирт и их смеси.

[0033] Способ по п.30, где растворитель представляет собой полулетучий растворитель, выбранный из группы, включающей терпены, масла чайного дерева, эфирные масла и их смеси.

[0034] Способ получения масла капсаициноида по п.2, включающий следующие стадии:растворение капсаициноида в нелетучем растворителе, добавление ингибитора кристаллизации капсаициноида и нагрев смеси капсаициноида, нелетучего растворителя и ингибитора кристаллизации капсаициноида до температуры выше температуры плавления капсаициноида, но ниже температуры кипения нелетучего растворителя.

[0035] Способ по п.34, где нелетучий растворитель выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля, диэтиленгликольмоноэтилэфир, бензиловый спирт и их смеси.

[0036] Способ лечения у пациента состояния, при котором требуется применение капсаициноида, который включает введение пациенту масла капсаициноида по п.1.

[0037] Способ по п.36, где масло капсаициноида вводят местным нанесением на кожу или слизистую оболочку.

[0038] Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 10 мин.

[0039] Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 30 мин.

[0040] Способ по п.37, где масло капсаициноида наносят по меньшей мере примерно на 1 ч.

[0041] Способ по п.37, дополнительно включающий удаление масла капсаициноида с помощью очищающего геля.

[0042] Способ профилактики загрязнения поверхности объекта нежелательным организмом или профилактики прилипания организма к поверхности объекта, включающий нанесение на поверхность масла капсаициноида по п.1.

[0043] Способ по п.42, где объект представляет собой коммерческий, в частности сельскохозяйственный, продукт.

[0044] Способ по п.43, где организм представляет собой морской организм, а поверхность представляет собой пирс, док или корпус лодки.

[0045] Способ по п.43, где организмом является грызун, а объект представляет собой корм для птиц.

[0046] Способ по п.43, где организмом является насекомое, а объект представляет собой растение, фрукт или овощ.

Область техники, к которой относится изобретение

Масла капсаициноидов, описанные в изобретении, и способы их получения и применения относятся к области лекарственных средств кожной доставки для лечения боли.

Уровень техники

В молекулах капсаициноидов ароматическое кольцо присоединено к длинной алифатической цепи через функциональную амидную группу. Такие молекулы существуют в виде твердых веществ. Поскольку твердое физическое состояние не является оптимальным для эффективного проникновения в кожу, препараты капсаициноидов для кожного применения представляют собой жидкости, гели или пластыри, где капсаициноиды являются растворенными, и полученный таким образом раствор адаптирован в соответствии с природой лекарственной формы. В лекарственных формах для кожного применения для облегчения/улучшения проницаемости капсаициноида в кожу обычно используются добавки, повышающие проницаемость. Присутствие алифатической цепи в молекулах капсаициноида обеспечивает присущую им способность проникать в ткани, такие как кожа или слизистые мембраны. Однако присущей капсаициноидам способности проникать в кожу противодействует потеря термодинамической активности, когда они находятся в твердой форме. Переход из твердого состояния в жидкое приводит к значительному повышению термодинамической активности. Кроме того, некоторые ингредиенты препаратов, такие как адгезивы, снижают способность высвобождения капсаициноидов из препарата и, следовательно, снижают способность проникать в кожу. Настоящее изобретение устраняет необходимость включать такие ингредиенты (например, пенертанты или адгезивы) и использовать присущую капсаициноидам способность проникать в кожу гораздо более эффективно по сравнению с твердым состоянием.

При добавлении каждого отдельного ингредиента в любой препарат возрастает уровень риска изменения физико-химических, фармакологических и токсикологических свойств препарата. Эти риски обусловливают тенденцию сохранять систему простой, насколько это возможно. Однако такой высокий уровень простоты не всегда достижим вследствие необходимости соответствия другим характеристическим требованиям. Препарат капсаициноидного масла устранил бы необходимость применять добавки, повышающие проникновение в кожу, поскольку он позволяет полагаться на присущее капсаициноиду свойство проникать в кожу просто изменением его физического состояния.

Соответственно, существует потребность в новых фармацевтических лекарственных формах для лечения боли, включающих масла капсаициноидов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к неожиданному открытию того, что высокочистые капсаициноиды, которые обычно существуют в виде твердого вещества, могут быть стабилизированы в виде масла. Масла капсаициноиднов обычно включают по меньшей мере примерно 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель для солюбилизации капсаициноида. Капсаициноидное масло получают таким образом, что оно, по существу, свободно от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноидов. В одном варианте осуществления изобретения кристаллизация капсаицинода предотвращается включением в масло ингибитора кристаллизации. В некоторых случаях сам растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.

Изобретение также относится к способам получения капсаициноидных масел, а также определению характеристических свойств полученного продукта. Препарат вещества в виде масла обладает потенциальным преимуществом повышения доставки лекарственного средства при применении в медицине, в особенности при местном применении. Капсаициноиды обладают некоторой присущей им проникающей способностью, но обычно водятся в препарат с добавками, повышающими проницаемость, и другими вспомогательными добавками для обеспечения их присутствия в растворенной или жидкой форме. Кроме того, в изобретении описано, каким образом присущая капсаициноидам проницаемость, когда они представлены в виде масла, могла бы устранить необходимость введения в препарат капсаициноида других добавок, повышающих проницаемость.

Подробное описание

Масла капсаициноидов, описанные в изобретении, обычно приготавливаются таким образом, что они включают по меньшей мере примерно 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворитель для растворения капсаициноида. Сразу после получения препарата масла, по существу, свободны от кристаллов капсаициноида или осадков капсаициноида. Масла могут быть обследованы, например визуально обследованы с использованием микроскопа, для определения присутствия кристаллов или осадков.

Способы получения масел капсаициноидов

В качестве примера, но без ограничения, авторы изобретения получили масла чистого синтетического капсаицина различными способами, которые привели к получению прозрачной жидкости, по существу свободной от кристаллов или осадков капсаицина (например, более чем на 90% свободной от кристаллов или осадков капсаицина, более чем на 95% свободной от кристаллов или осадков капсаицина и т.д.) с концентрацией капсаицина в интервале от 40 до 95% (мас./мас.). Эти прозрачные жидкие композиции остаются стабильными в течение по меньшей мере двух недель с момента их получения при температуре в интервале от -20 до 2 °С, 8 и 25 °С. Способы, используемые для получения высоко концентрированных масел капсаицина, аналогичны способам, используемым для получения простых растворов, растворов в смесевых растворителях, растворов с ингибиторами кристаллизации и эвтектических смесей, которые хорошо известны в данной области техники. Например, добавление ингибиторов кристаллизации к простым растворам обеспечивает способ повышения концентрации капсаицина выше предела насыщения системы одного растворителя. Такое сочетание приводит к получению жидкости, которая не будет кристаллизоваться или не будет давать осадков, как это наблюдается в способе с применением только простых растворов.

Способы, используемые для демонстрации получения масла, включали обследование - визуальное или с помощью микроскопа, и проверку краткосрочной физической стабильности с использованием температурного напряжения для стимулирования осаждения и/или кристаллизации. Другие способы, которые использовались для оценки стабильности и образования масел, включают количественную оценку прозрачности или мутности визуальными средствами, определение несмешиваемости с водой, плотности и реологических характеристик текучести.

В соответствии с другим аспектом, масло капсаициноидов получают in situ в процессе введения. Например, чистый синтетический капсаицин растворяется в системе летучего растворителя, такого как этанол. Добавляются ингибиторы кристаллизации, и полученный препарат представляет собой прозрачную жидкость, свободную от осажденного или кристаллизованного капсаициноида. В процессе введения более летучий растворитель должен испаряться, оставляя остаток высококонцентрированного капсаициноида. Обычно потеря растворителя будет приводить к получению твердого остатка, и в результате этого проникновение в кожу твердого остатка будет минимальным. Однако при добавлении ингибитора кристаллизации остаточная маслянистая пленка капсаицина остается на поверхности. Сочетание шунт-эффекта, обеспечиваемого системой летучего растворителя, и получение масла in situ может приводить к гораздо большему коэффициенту проницаемости, чем при применении аналогичного препарата без добавления одного или нескольких ингибиторов кристаллизации.

В некоторых вариантах осуществления изобретения масло капсаициноида включает по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида. В других вариантах осуществления масло капсаициноида включает по меньшей мере 60% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 70% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 80% (мас./мас.) капсаициноида, по меньшей мере 95% (мас./мас. ) капсаициноида или по меньшей мере 99,5% (мас./мас.) капсаициноида.

В других вариантах осуществления изобретения масла капсаициноидов, описанные в настоящем изобретении, состоят, по существу, из по меньшей мере 40% (мас./мас.) капсаициноида и растворителя, способного растворять капсаициноид. Эти масла могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации капсаициноида, например, поливинилпирролидон. В других вариантах осуществления изобретения растворитель представляет собой ингибитор кристаллизации капсаициноида.

Масла капсаициноидов

Масла капсаициноидов, полученные с использованием способов, описанных выше, представляют собой прозрачные масла от прозрачно-белого до янтарно-коричневого цвета. Масла не смешиваются с водой и имеют вязкость, аналогичную вязкости спиртов с длинной цепью, таких как олеиловый спирт, как определено визуальным сравнением.

Обычно масла получают для включения в качестве капсаициноида капсаицина, но могут использоваться и другие подходящие капсаициноиды. Капсаицин использовался в качестве вещества, повышающего пенетрацию при чрескожной доставке активных фармацевтических ингредиентов (см. Kansa B üy ükasar et al. Kocatepe Tip Dergisi (2003), 1, 29-37). Капсаицин представляет собой основное химическое вещество эфирных масел, называемых олеосмолами, которые экстрагируют из растений перца семейства Capsicum. Природный растительный экстракт содержит смесь капсаициноидов. Обычно капсаициноиды на от 80 до 90% состоят из капсаицина (69%) и дигидрокапсаицина (22%). Физические свойства капсаицина (регистрационный номер CAS: 404-86-4); эмпирическая формула C ₁₈ H ₂₇ O ₃ N, молекулярная масса 305,4 Да, белое кристаллическое вещество, плохо растворимо в холодной воде, но растворимо в бензоле, спирте, кетоне, простом эфире и парафиновых маслах (Monsereenusorn et al., 1982, Rumslield and West, 1991). Чистое лекарственное средство и природный растительный экстракт являются твердыми веществами в виде белого микрокристаллического порошка.

Сам капсаицин также является фармакологически активным веществом и используется для лечения периферических невралгий, интерстициального цистита, остеоартрита, а также других состояний с выраженным болевым синдромом. Характеристические свойства проницаемости капсаицина не были показаны в составах для топического нанесения (например, кремах, гелях, мазях или бальзамах), и обычно присутствие других инактивных ингредиентов в этих препаратах оказывает неблагоприятное воздействие на проницаемость капсаицина. Неожиданное открытие заключается в том, что капсаицин может быть превращен в высококонцентрированную жидкую форму и стабилизирован добавлением ингибиторов или замедлителей кристаллизации таким образом, что капсаицин высокой чистоты может существовать в виде жидкости, подходящей для непосредственного местного применения (например, в виде высококонцентрированного масла). Преимущество такой формы заключается в том, что важные свойства проницаемости капсаицина достаточны для достижения желательного уровня кожной доставки лекарственного средства и желательного фармакологического действия. Новая физическая форма синтетического или обогащенного экстракта капсаицина и способы их получения описаны в настоящем изобретении.

Другие подходящие капсаициноиды, которые могут быть использованы для получения состава в виде масла, включают цис-капсаицин, нонивамид, дигидрокапсаицин, гомокапсаицин, нордигидрокапсаицин, гомодигидрокапсаицин, олванил, араванил и аналоги капсаицина, такие как сложный эфир капсаицина и производное с боковой цепью, содержащей амидогруппу.

Авторы установили, что ингибиторы кристаллизации, обычно используемые для предотвращения кристаллизации жирных масел или для предотвращения осаждения солюбилизированных активных фармацевтических ингредиентов в лекарственных формах, могут использоваться для предотвращения кристаллизации капсаицина. Примеры включают, но без ограничения, Luvitol ® BD 10 Р (BASF), повидон и их производные; производные декстрина, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, маннит, глицерин и моно- и диглицериды эфирных масел, сложные эфиры полиглицериновых жирных кислот, сложный эфир сахарозы и пальмитиновой кислоты, сложный пентаэритритоловый эфир древесной смолы (Pentalyn A ®) и Eudagrits ®. Ингибиторы кристаллизации могут составлять от 0,1 до 10% (мас./мас.), более предпочтительно 2% или по меньшей мере 1%, и могут вводиться в препарат в виде раствора, такого как 10% добавка 10% Kollidon ® в ПЭГ 400.

Капсаициноидные масла согласно изобретению обычно включают растворитель, способный растворять капсаициноид. Примеры растворителей, которые могут применяться, включают летучие растворители, полулетучие растворители и нелетучие растворители.

А. Летучие растворители.

Летучие органические растворители, подходящие для применения в маслах капсаициноидов, представляют собой низкомолекулярные соединения, в которых капсаицин является особенно растворимым. Примеры включают метанол, этанол, ацетон, изопропанол, н-пропанол, циклогексан и алканы с молекулярной массой меньшей, чем молекулярная масса додекана (С-12). При получении масла капсаициноид растворяется до получения насыщенного раствора. Могут добавляться ингибиторы кристаллизации, такие как Kollidon ® 17 PF (известный также как повидон, доступный от BASF), и дополнительные растворители. Насыщенный раствор фильтруется для удаления любого остаточного нерастворенного капсаициноида. По существу, весь летучий растворитель удаляется (например, более 60, более 70, более 80, более 90, более 95% и т.д.) с получением недогретой жидкости, то есть такого жидкого состояния чистого органического соединения, при котором наиболее стабильным состоянием в стандартных условиях является твердое состояние. Без теоретического обоснования считается, что присутствие ингибитора кристаллизации предотвращает гомогенное зародышеобразование воздействием на энергию кристаллической решетки кристаллизации капсаицина. В результате образуется масло капсаициноида.

B. Полулетучие растворители.

Полулетучие растворители, которые могут быть использованы для получения составов масел капсаициноидов, включают множество летучих эфирных масел, таких как гвоздичное масло, масло чайного дерева, кунжутное масло и цинеол. В одном варианте осуществления изобретения эфирное масло представляет собой нелетучее масло, которое также может быть известно как масляный носитель. В другом варианте осуществления может использоваться подходящий полулетучий растворитель. Примеры таких растворителей включают Transcutol ® (Gattefoss é, Франция), Glycofurol ®, олеиловый спирт, пропиленгликоль, монотерпены, цинеол (Sigma-Aldrich Chemical Co., Великобритания), ментол, этилолеат, изопропилмиристат, бензиловый спирт и от С-12 до С-28 алканы или алканолы, алкенолы, алкановые и алкеновые кислоты. Обычно температура кипения полулетучих растворителей выше температуры плавления капсаициноида. Капсаициноид и ингибиторы кристаллизации добавляются в среду в виде суспензии. Температуру повышают до температуры выше температуры плавления капсаициноида и ниже температуры кипения растворителя. По существу, весь полулетучий растворитель удаляется (например, более 60, более 70, более 80, более 90, более 95% и т.д.). При охлаждении растворителя кристаллизация или осаждение капсаициноида предотвращается присутствием ингибиторов, что приводит к получению жидкой композиции (т.е. масла). Сама среда может выступать в качестве ингибитора кристаллизации.

C. Нелетучие растворители.

Системы нелетучих растворителей, которые могут использоваться в капсаициноидных маслах, включают высококонцентрированный капсаициноид, растворенный в полиэтиленгликоле 400, Lutrol ® (блок-сополимер полиэтилена и полиоксипропилена, доступный от BASF), глицерилмоноолеат, глицерин, ланолин, низкоплавкие воски, сесквитерпены и > С-28 алканы, алкены, алкановые и алкеновые кислоты. Так же как и при получении препаратов с полулетучими растворителями, в среду в виде суспензии добавляются капсаициноид и ингибиторы кристаллизации. Температуру поднимают до температуры выше температуры плавления капсаициноида. При охлаждении раствора кристаллизация или осаждение капсаициноида предотвращается присутствием ингибиторов, что приводит к получению жидкости (т.е. масла). Сама среда может выступать в качестве ингибитора кристаллизации.

Лекарственные формы и способы применения

Масла капсаициноидов согласно изобретению могут применяться как таковые в виде масла или могут применяться в виде пластыря, геля, мази, крема или лосьона для местного нанесения на ткани, такие как кожа и слизистая мембрана. Масла капсаициноидов могут наноситься местно в любой из перечисленных выше лекарственных форм по меньшей мере примерно на 10 мин, по меньшей мере примерно на 30 мин, по меньшей мере примерно на 1 ч, но без ограничения указанными временными отрезками. Продолжительность нанесения будет изменяться в зависимости от таких факторов, как тип лекарственной формы, тип и количество включенного в препарат капсаициноида и т.п. После этого капсаициноидное масло может удаляться, например, с помощью очищающего геля. Примеры очищающих гелей, которые могут быть использованы, описаны в одновременно рассматриваемой заявке 10/655911, которая введена в настоящее изобретение путем ссылки.

Для применения в продукте в форме пластыря капсаицин в виде жидкости плюс ингибиторы кристаллизации могут непосредственно смешиваться в клейкой массе, где жидкое вкрапление капсаициноида не смешивается с адгезивом. Примером такого адгезива является адгезив на силиконовой основе. Такая система называется микрорезервуарной заплатой, где лекарственное средство в адгезивной массе представляет собой жидкость. Альтернативно, сжиженный капсаициноид может абсорбироваться в инертную частицу, такую как бентонит или диатомовая земля, и вводиться в препарат лекарственного средства в клейкую матрицу, изготовленную в виде заплаты. Препарат может изготавливаться в форме резервуара для жидкости в виде многослойного пластыря традиционного дизайна.

Могут быть также получены эмульсии, микроэмульсии или другие двухфазные кремы, мази или гели для местного применения. Возможно применение прямого эмульгирования масла капсаициноида с получением, например, эмульсии типа «масло-в-воде », где гидрофобное ядро состоит, главным образом, из капсаициноидного масла. Другие поверхностно-активные вещества или вспомогательные добавки в препарат могут добавляться для физической стабилизации эмульсии.

Капсаициноидные масла могут включаться в лекарственные формы, используемые для лечения любого состояния, восприимчивого к введению капсаицина, такого как, но без ограничения, синдромы периферической невропатической боли, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия с выраженным болевым синдромом, тригеминальная невралгия, травматическая невропатическая боль, эритромелалгия, остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, поясничная боль, псориаз, зуд, почесуха, рак, бородавки, гепертрофия предстательной железы, гиперпигментация, морщинистость и вирусные инфекции.

Кроме того, капсаициноидные масла могли бы найти широкое применение в сельскохозяйственных или коммерческих добавках (например, при производстве или выращивании различных сельскохозяйственных или коммерческих продуктов) вследствие присущей им способности отпугивать или отгонять насекомых или грызунов, или других мигрирующих животных, или для отпугивания бактерий или морских организмов с целью предотвращения присоединения к докам или корпусам кораблей. Это в некоторой степени обусловлено жгучестью капсаицина, проводимой TRPV1 рецептором, которая может использоваться. Точнее, развитие способов снижения загрязнения кормов животных грызунами и контроля популяций грызунов является основным направлением снижения распространения бактериального заражения на птицеводческих фермах. Капсаициноиды вызывают ощущение жжения в ротовой полости млекопитающих и эффективно применяются в качестве ингибитора некоторых видов насекомых. При нанесении на птичьи корма капсаициноидные масла могут быть эффективными в качестве аверсионного средства для предотвращения заражения корма грызунами, но они не отпугивают птиц, поскольку TPRV1 рецептор птиц является гораздо менее чувствительным (Jordt S.E., Julius D. Molecular basis for species-specific sensitivity to "hot" chili peppers. Cell. 2002. 108(3): 421-30). Применение на птицефермах кормов для птиц, обработанных капсаициноидами, может существенно снижать загрязнение кормов грызунами и, в конечном счете, процент бактериального заражения птицы (Jensen P.G., Curtis P.D., Dunn J.A., Austic R.E., Richmond M.E. Field evaluation of capsaicin as arodent aversion agent for poultry feed. Pest. Manag. Sci. 2003. 50 (9): 1007-15).

В другом варианте осуществления изобретения капсаициноидные масла могут применяться в качестве средств против обрастания. Средства против обрастания препятствуют прилипанию морских организмов (включая бактерии) к подводным поверхностям, таким как пирсы, доки или корпуса лодок. Наиболее широко применяемым средством против обрастания являлось трибутилолово (tributiltin - ТВТ) . Системы ТВТ являются высокоэффективными, но они токсичны и в отношении нецелевых организмов; применение покрытий на основе ТВТ будет полностью запрещено в США с 1 января 2008 г. Следовательно, существует настоятельная потребность в изыскании подходящих нетоксичных альтернатив этому средству. Капсаициноиды являются привлекательными альтернативами используемым в настоящее время токсичным средствам против обрастания на основе соединений металлов, поскольку являются гораздо менее токсичными (Xu Q., Barrios C.A., Cutright T., Zhang Newby B.M. Evaluation of toxicity of capsaicin and zosteric acid and their potential application as antifoulants. Environ Toxicol. 2005, 20 (5): 467-74) и достаточно эффективными (Xu Q., Barrios C.A., Cutright T., Newby B.M. Assessment of antifouling effectiveness of two natural product antifoulants by attachment study with freshwater bacteria. Environ Sci Pollut Res Int. 2005. 12 (5): 278-84). Капсаициноидные масла особенно подходят для применения в качестве средства против обрастания морских структур.

В еще одном варианте осуществления изобретения препараты на основе капсаицина могут применяться для отпугивания насекомых (включая тлю, паукообразные клещи, трипсы, моли-минеры, белокрылки, клопы-кружевницы и цикадки) от растений, в особенности плодов и овощей; например, цитрусовых плодов, корнеплодов и клубневых овощей, луковичных овощей, лиственных овощных культур, листовых капустных (кочанных) культур, бобовых, ягодных и тыквенных культур. По истечении времени и при использовании стандартных методик очистки местное применение капсаицина не влияет на вкус продукта. Репелленты на основе капсаицина могут также применяться на всех комнатных декоративных растениях и декоративных растениях открытого грунта. Соответственно, капсаициноидные масла особенно подходят для применения в качестве репеллента на растениях, плодовых и овощных культурах.

Примеры

Приведенные далее примеры используются для более полного описания получения и применения описанных выше капсаициноидных масел. Следует представлять, что данные примеры не являются ограничением области настоящего изобретения, но представлены скорее для иллюстративных целей.

Кроме того, за исключением особо оговоренных случаев, в приведенных далее примерах использованы стандартные методики приготовления фармацевтических препаратов, фармакологии и т.д., которые известны специалистам в данной области техники. Такие методики подробно описаны в литературе. Основные усилия были направлены на получение гарантированно точных данных (например, количеств, соотношений и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения следует пояснить. За исключением особо оговоренных случаев части приведены из расчета на массу. Все компоненты являются коммерчески доступными, если не указано иного.

Пример 1. Растворение в летучем растворителе с добавлением ингибитора.

Растворы капсаицина минимальной желательной концентрации (40%) получают растворением лекарственного средства в подходящем растворителе с добавлением или без добавления ингибитора кристаллизации следующим образом: капсаицин взвешивают в емкости из боросиликатного стекла с последующим добавлением остальных наполнителей (обычно навеска 1 г). Емкость закрывают, ингредиенты энергично перемешивают и визуально обследуют. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре. Эксперимент считают успешным, если получают прозрачную жидкость.

Максимальную растворимость капсаицина в выбранных растворителях определяют следующим образом: к заданному количеству каждого растворителя (100 мг) добавляют известное количество капсаицина (100 мг). Образец энергично перемешивают до полного растворения капсаицина (визуальная оценка). В образец добавляют дополнительные аликвоты капсаицина (100 мг) и энергично перемешивают до достижения максимальной растворимости. Максимальную возможную кинетическую растворимость капсаицина в каждом растворителе определяют визуально.

Высококонцентрированные растворы капсаицина получают растворением капсаицина в соответствующем растворителе с получением растворов концентраций, которые немного ниже (примерно от 5 до 10% мас./мас.) максимальной растворимости, которая определена как описано выше. Капсаицин взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением выбранного растворителя. Ингредиенты энергично перемешивают до полного растворения капсаицина, которое определяют визуально. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре, не закрывая крышкой.

Для приготовления высококонцентрированных растворов капсаицина PVP определенного качества был идентифицирован в качестве подходящего ингибитора кристаллизации. Kollidon ® 17 PF удовлетворяет требованиям фармакопеи, описанным в современных публикациях Ph. Eur., USP/NF и JPE. Основное его применение включает применение в качестве солюбилизирующего средства, дисперсанта и ингибитора кристаллизации, в частности, в препаратах для инъекций.

Приготавливают несколько образцов композиций, сравнивая максимально возможную концентрацию до и после удаления растворителя. Как показано в табл. 1 ниже, получены высококонцентрированные композиции.

Таблица 1

N.A. = не применим.

Результаты показывают, что более высококонцентрированные растворы капсаицина могут быть получены растворением его в летучем растворителе в присутствии ингибитора кристаллизации, чем могли бы быть получены с использованием одного растворителя. Испарение более летучего компонента смеси приводит к получению жидкости (т.е. масла), стабилизированного присутствием ингибитора (ов).

Пример 2. Растворение с использованием нелетучего растворителя.

Растворы согласно изобретению получают растворением капсаицина в выбранном растворителе с добавлением ингибитора кристаллизации следующим образом: капсаицин (Torcan Chemicals LTD, Канада) и Kollidon ® (BASF, Германия) взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением наполнителей (обычно масса образца составляет 1 г). Ингредиенты энергично перемешивают, визуально контролируя смесь. Емкость взвешивают, помещают на водяную баню и выдерживают при температуре 70 °С в течение 1 ч, оставляя открытой. Емкость охлаждают, закрывают и снова взвешивают по истечении часа. Препарат оставляют на ночь при комнатной температуре. Эксперимент считают успешным, если получают прозрачную жидкость. Компоненты полученных композиций представлены в табл. 2.

Таблица 2

N.A. = не применим.

Результаты показывают, что добавление капсаицина к полулетучему растворителю и нагрев до температуры выше температуры плавления капсаицина приводит к получению стабильных композиций в некоторых случаях с добавлением ингибиторов кристаллизации и в некоторых случаях с использованием в качестве ингибитора кристаллизации системы растворителей.

Пример 3. Теплые расплавы.

Приготавливают масла с высокими концентрациями капсаицина. Получают три препарата с 95%, 99% и 100% капсаицина. Капсаицин взвешивают в боросиликатной емкости с последующим добавлением 10% (мас./мас.) Kollidon ® в ПЭГ 400. Емкость закрывают, помещают на водяную баню при 70 °С и визуально контролируют, пока весь капсаицин не расплавится и не образуется прозрачная жидкость. Емкость охлаждают и препарат оставляют при комнатной температуре. Свойство смеси при охлаждении контролируют для определения, при каких температурах и в течение какого времени могут быть получены структуры прозрачных масел.

Результаты показывают, что достаточно стабильной является только композиция, содержащая 95% капсаицина и 5%, 10% (мас./мас.) Kollidon ®. Композиции, содержащие 99 и 100% капсаицина, кристаллизуются в течение непродолжительного периода после охлаждения до комнатной температуры.

Пример 4. Исследование краткосрочной физической стабильности.

Краткосрочную физическую стабильность 14 препаратов описанных выше композиций определяют в различных температурных условиях. Выбранные препараты включают примеры препаратов самых различных типов, насколько это возможно, в том числе 100% капсаицин в качестве сравнительного образца.

Для исследования краткосрочной физической стабильности получают образцы препаратов массой 3-6 г в емкостях Дурана (боросиликатное стекло), как описано выше. Три аликвоты каждого образца затем переносят в небольшие боросиликатные ампулы, герметично закрывают и помещают каждую в одну из трех выбранных температурных условий: 25 °С, 2-8 °С и -20 °С. Временные отрезки, в течение которых определяют стабильность в указанных трех температурных условиях, составляют t = 0, t = 12 ч, t =36 ч, t = 1 неделя и t = 2 недели. По истечении каждого временного отрезка препараты визуально обследуют для определения любых изменений, в частности, наличия любых кристаллов или частиц, следующим образом: образцы, которые хранились при 25 °С, 2-8 °С и -20 °С, удаляют из инкубационной камеры и помещают на лабораторный стол. Визуальную оценку проводят сразу после удаления из инкубационной камеры и через 1, 2 и 4 ч хранения на лабораторном столе при комнатной температуре.

Для сравнения приготавливают несколько дополнительных препаратов и исследуют их на появление визуальных изменений в течение периода продолжительностью 2 недели, но при хранении их только при комнатной температуре.

Пример 5. Тест скрининга быстрой стабильности - оценка с использованием микроскопа.

Быструю стабильность препаратов определяют с использованием теста скрининга быстрой кристаллизации. Тест включает наблюдение поведения тонких пленок препаратов под микроскопом при нагревании препарата до комнатной температуры после заморозки. Для этой цели образец каждого препарата распределяют на дуальном полостном слайде микроскопа и закрывают скользящей полоской. Закрывающую полоску герметизируют с использованием лака для предотвращения любого испарения растворителей из препарата. Полученные слайды для микроскопа затем помещают в холодильник и выдерживают в течение 1 ч при -20 °С, затем вынимают из холодильника и изучают под микроскопом с 200-кратным увеличением в течение 5 мин. Наличие, появление или исчезновение каких-либо кристаллов и/или остатков отмечают в течение периода наблюдения. Все 14 препаратов, выбранных для изучения краткосрочной стабильности и описанных выше, оценивают с использованием данного метода.

Пример 6. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

ДСК может применяться для получения основной информации о физических свойствах капсаицина для получения высококонцентрированных масел. Таким образом, стандартный ДСК анализ проводится с использованием установки DSK 2920 (ТА Instruments). ДСК-установку продувают сухим азотом (60 см ³ /мин) и охлаждающую систему рефрижератора продувают азотом (150 см ³ /мин). Все ДСК анализы проводят в герметично закрытых алюминиевых поддонах. ДСК анализ проводят в трех режимах.

a. Повышение температуры от 20 до 80 °С со скоростью 10 °С/мин.

b. Повышение температуры от 20 до 100 °С со скоростью 10 °С/мин с последующей стадией охлаждения до -20 °С со скоростью 10 °С /мин и второй стадией нагрева до 150 °С.

c. Повышение температуры от 20 до 70 °С со скоростью 10 °С/мин с последующей стадией охлаждения до -20 °С со скоростью 10 °С/мин и второй стадией нагрева до 100 °С.

Температуры фазового перехода определяют исходя из максимальных эндотермов пиков, наблюдаемых на кривых нагрева. Кривые нагрева получают построением графика значений теплового тока, нормализованных с использованием массы образца (W/г), от температуры.

Все публикации, патенты и заявки на патенты, приведенные в описании, полностью введены в настоящую заявку в виде ссылки для всевозможных целей в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и индивидуально указаны как введенные в описание путем ссылки. Хотя представленное выше изобретение описано более подробно с помощью иллюстративных примеров, специалисту в данной области техники будет понятно, что способы настоящего изобретения могут видоизменяться и модифицироваться без выделения из области настоящего определения, которая определена в приведенной далее формуле изобретения.