EA 013053B1 20100226 Номер и дата охранного документа EA200700977 20051029 Регистрационный номер и дата заявки EP04026234.7 20041105 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2005/011596 20051029 Номер международной заявки (PCT) WO2006/048208 20060511 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21001 Номер бюллетеня [RU] ДВУСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕЛМИСАРТАН И АМЛОДИПИН Название документа [8] A61K 9/20, [8] A61K 31/4184, [8] A61K 31/4422, [8] A61P 9/00, [8] A61P 9/04, [8] A61P 9/08, [8] A61P 9/10, [8] A61P 9/12, [8] A61P 3/10, [8] A61P 25/28 Индексы МПК [DE] Айзенрайх Вольфрам Сведения об авторах [DE] БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Сведения о патентообладателях [DE] БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Сведения о заявителях WO 03059327 A STANGIER J. ET AL.: "PHARMACOKINETICS OF REPEATED ORAL DOSES OF AMLODIPINE AND AMLODIPINE PLUS TELMISARTAN IN HEALTHY VOLUNTEERS", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, LIPPINCOTT CO, HAGERSTOWN, MD, US, vol. 40, no. 12, PART 1, December, 2000 (2000-12), pages 1347-1354, XP008058908, ISSN: 0091-2700, abstract, page 1348, right-hand column, paragraph 2, page 1349, left-hand column, lines 10-13, page 1353, left-hand column, paragraph 2, right-hand column, last paragraph NEUTEL J.M. ET AL.: "The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension", INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PRACTICE, vol. 53, no. 3, 1999, pages 175-178, XP008060086, abstract, page 175, left-hand column, paragraph 1 - right-hand column, paragraph 2, page 177, left-hand column, paragraph 6 - right-hand column, paragraph 4, page 178, left-hand column, paragraph 4 - right-hand column, paragraph 2 WO 03097045 A WO 2005070462 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000013053b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

В изобретении описана двуслойная таблетка, включающая первый слой, приготовленный для немедленного выделения антагониста рецептора ангиотензина II телмисартана из растворяющейся матрицы таблетки, и второй слой, приготовленный для немедленного выделения блокатора кальциевых каналов амлодипина из распадающейся или разрушающейся матрицы таблетки.


Формула

[0001] Фармацевтическая таблетка, включающая первый слой, содержащий телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, включающей щелочной агент, растворимый в воде разбавитель, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки, включающей один или большее количество наполнителей, вещество, обеспечивающее распадаемость, и смазывающее вещество.

[0002] Таблетка по п.1, в которой телмисартан находится в основном в аморфной форме.

[0003] Таблетка по п.1, в которой растворяющаяся матрица таблетки характеризуется немедленным выделением.

[0004] Таблетка по п.1, в которой растворяющаяся матрица таблетки дополнительно включает другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.

[0005] Таблетка по п.4, в которой щелочной агент выбран из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, основные аминокислоты и меглумин.

[0006] Таблетка по п.4, в которой растворимый в воде разбавитель выбран из группы, включающей моносахариды, такие как глюкоза; олигосахариды, такие как сахароза и лактоза; и гидроксисахара, такие как сорбит, маннит и ксилит.

[0007] Таблетка по п.4, в которой другие инертные наполнители и вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, окрашивающие агенты, агенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.

[0008] Таблетка по п.1, в которой распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки второго слоя дополнительно включает связующее, агент, регулирующий сыпучесть, или другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.

[0009] Таблетка по п.1, в которой первый слой содержит 10-160, предпочтительно 20-80 или 40-80 мг телмисартана.

[0010] Таблетка по п.1, в которой второй слой содержит 1-20, предпочтительно 2,5-10 мг амлодипина.

[0011] Таблетка по любому из пп.1-10, в которой первый слой содержит телмисартан в форме фармацевтически приемлемой соли.

[0012] Способ изготовления таблетки по п.1 путем спрессовывания первого и второго слоя композиции таблетки на прессе для таблеток с образованием двуслойной таблетки, отличающийся тем, что композицию первого слоя таблетки получают посредством распылительной сушки водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной агент, смешивания полученного высушенного с помощью распылительной сушки гранулята с растворимым в воде разбавителем с получением премикса и смешивания указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси, а композицию второго слоя таблетки получают посредством прямого прессования, мокрого гранулирования и процесса вальцового уплотнения.

[0013] Применение таблетки по п.1 для лечения гипертензии по отдельности или в комбинации с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушение переносимости глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина (а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином фосфолипазы (А2) в сыворотке, пониженную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2b)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.

[0014] Применение по п.13, в котором патологическим состоянием, которое лечат или предупреждают, является хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия, удар, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабет, дислипидемия или слабоумие.


Полный текст патента

Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке, включающей первый слой, содержащий антагонист рецептора ангиотензина II телмисартан в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий блокатор кальциевых каналов амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.

Уровень техники

Телмисартан является антагонистом рецептора ангиотензина II, разработанным для лечения гипертензии и других патологических состояний, раскрытый в ЕР-А-502314. Его химическое название - 4'-[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота, которая обладает следующей структурой:

Телмисартан изготавливается и поставляется в виде свободной кислоты. Он характеризуется очень плохой растворимостью в водных системах в диапазоне физиологических значений рН в желудочно-кишечном тракте, составляющем от 1 до 7. Как показано в WO 00/43370, кристаллический телмисартан существует в двух полиморфных формах, обладающих разными температурами плавления. При воздействии тепла и влаги обладающая более низкой температурой плавления полиморфная форма В необратимо превращается в обладающую более высокой температурой плавления полиморфную форму А.

Амлодипин впервые был раскрыт в ЕР-А-89167. Он относится к группе блокаторов кальциевых каналов и его химическое название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат, C 20 H 25 ClN 2 O 5 , M R 408,88, и он обладает следующей структурой:

В фармацевтике амлодипин применяется в виде малеата (C 24 H 29 ClN 2 O 9 ; M R 524,96), бензолсульфоната или безилата (C 26 H 31 ClN 2 O 8 S; M R 567,10; ЕР-А-244944) и мезилата (C 21 H 26 ClN 2 O 8 S; M R 502,01).

"Блокаторы кальциевых каналов" также называют "антагонистами кальция" или "блокаторами кальция". Они являются лекарственными средствами, которые уменьшают интенсивность работы сердечного насоса и расслабляют кровеносные сосуды. Их применяют для лечения высокого артериального давления, стенокардии (боли в грудной клетке или дискомфорта, вызванного уменьшенным кровоснабжением сердечной мышцы) и некоторых типов аритмии.

Объект изобретения

Считают, что механизмы действия телмисартана и амлодипина благоприятно сочетаются при лечении гипертензии, в особенности пациентов, для которых необходимое артериальное давление невозможно установить с помощью только одного лекарственного средства. Все в большей степени необходим комбинированный лекарственный препарат с фиксированной дозой, содержащий активные ингредиенты телмисартан и амлодипин. Однако и телмисартан, и амлодипин являются химическими соединениями, которые трудно обрабатывать. Поэтому пероральный комбинированный лекарственный препарат с фиксированной дозой, в котором сочетаются фармакологическая эффективность, достаточная стабильность лекарственного препарата и надежный и эффективный способ изготовления, должен привести к преодолению ряда технических проблем. Объектом настоящего изобретения является получение такого комбинированного лекарственного препарата с фиксированной дозой.

Имеются различные дозированные формы с фиксированной дозой, но невозможно предсказать, для какой из этих дозированных форм наилучшим образом сочетаются стабильность продукта, фармакологическая эффективность и надежный способ изготовления. Обычно комбинации двух активных фармацевтических ингредиентов можно приготовить в виде пероральных твердых или жидких дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, таблетки с покрытием или таблетки с покрытием из сахара, гранулы, пероральные растворы, эмульсии или суспензии, сиропы и пастилки. Вследствие данных, имеющихся для жидких дозированных форм телмисартана, пероральные жидкие дозированные формы не считаются предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Твердую пероральную дозированную форму немедленного высвобождения, содержащую два лекарственных средства, можно приготовить путем или приготовления порошкообразной смеси, или совместного гранулирования двух активных ингредиентов с необходимыми инертными наполнителями. Однако для комбинации телмисартана и амлодипина этот подход не приводит к дозированной форме, характеризующейся достаточной стабильностью продукта. Препарат телмисартана, обладающий приемлемыми характеристиками in vivo, должен включать щелочные компоненты, такие как, например, гидроксид натрия или меглумин, тогда как амлодипин неожиданно не является достаточно стабильным при непосредственном соприкосновении с инертными наполнителями, использующимися в препарате телмисартана. Сложноэфирные группы, содержащиеся в молекуле амлодипина, при воздействии щелочной среды подвергаются гидролизу. Поэтому стандартную методику непосредственного смешивания активных компонентов с необходимыми инертными наполнителями невозможно использовать для комбинации с фиксированной дозой телмисартана и амлодипина и необходимы более сложные методики отделения щелочной композиции телмисартана от лекарственного вещества амлодипина. В этом случае можно использовать технологии perlonget ™, нанесения покрытия и изготовления двуслойных таблеток.

Технология perlonget ™ заключается в изготовлении таблеток телмисартана и амлодипина с пленочным покрытием такого размера и формы, чтобы их можно было поместить в капсулы. Оказывается, что для комбинаций, содержащих большие дозы, необходимы большие капсулы, размера 0 или более крупные, что не является предпочтительным с точки зрения соблюдения пациентом режима лечения.

Другим подходом является нанесение пленочного покрытия на чистое лекарственное средство амлодипин или на гранулы/пеллеты, содержащие амлодипин. Неожиданно установлено, что такие частицы с покрытием нестабильны в щелочной и гигроскопичной среде препарата телмисартана.

Настоящее изобретение основано на том факте, что дозированной формой, для которой наилучшим образом сочетаются достаточная стабильность лекарственного средства, оптимальное высвобождение обоих активных ингредиентов из лекарственного средства, фармакологическая эффективность и надежная технология приготовления комбинации телмисартана и амлодипина, является двуслойная таблетка.

Краткое изложение сущности изобретения

В контексте настоящего изобретения затруднения, связанные с изготовлением комбинированного лекарственного препарата с фиксированной дозой, содержащего телмисартан и амлодипин, лучше всего преодолеть с помощью двуслойной фармацевтической таблетки, включающей первый слой, содержащий телмисартан, предпочтительно в основном в аморфной форме, в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.

Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обеспечивает в основном не зависящее от рН растворение плохо растворяющегося в воде телмисартана, тем самым облегчая растворение лекарственного препарата при физиологическом значении рН, и достаточную стабильность и выделение лекарственного препарата амлодипина. Структура таблетки также позволяет преодолеть затруднение, связанное со стабильностью вследствие несовместимости амлодипина со щелочными компонентами телмисартана.

Определения

При использовании в настоящем изобретении термин "в основном аморфный" означает препарат, включающий аморфные компоненты в количестве, равном не менее 90%, предпочтительно не менее 95% при определении с помощью рентгенографии порошка.

Термин "растворяющаяся матрица таблетки" означает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся немедленным выделением (быстрым растворением), которая легко растворяется в физиологической водной среде.

Термин "распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки" означает композицию основы фармацевтической таблетки, характеризующуюся немедленным выделением, которая легко распадается или разрушается в физиологической водной среде.

Описание изобретения

Комбинация с фиксированной дозой, предлагаемая в настоящем изобретении, представляет собой двуслойную фармацевтическую таблетку, включающую первый слой, содержащий телмисартан в основном в аморфной форме, и второй слой, содержащий амлодипин в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки.

Активный ингредиент телмисартан обычно поставляется в виде свободной кислоты, хотя можно использовать и фармацевтически приемлемые соли, такие как натриевую соль. Поскольку при последующей обработке телмисартан обычно растворяется и превращается в основном в аморфную форму, его исходная кристаллическая морфология и размер частиц мало влияют на физические и биофармацевтические характеристики полученной композиции двуслойной таблетки. Однако предпочтительно удалить из исходного вещества агломераты, например, путем просеивания, чтобы облегчить смачивание и растворение при последующей обработке.

В основном аморфный телмисартан можно получить по любой подходящей методике, известной специалистам в данной области техники, например путем сушки вымораживанием водного раствора, нанесения на частицы покрытия в псевдоожиженном слое и осаждением раствора на гранулы из сахара или других наполнителей. Однако в основном аморфный телмисартан предпочтительно получать по специальной методике распылительной сушки, описанной в WO 03/059327.

Двуслойная таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг или от 40 до 80 мг телмисартана; и от 1 до 20 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг амлодипина.

Предпочтительные дозы телмисартана составляют 20, 40 и 80 мг; предпочтительные дозы амлодипина составляют 2,5, 5 и 10 мг.

Предпочтительными в настоящее время формами являются двуслойные таблетки, содержащие 20/10, 40/10 и 80/10 мг, 20/5, 40/5 и 80/5 мг, 20/2,5, 40/2,5 и 80/2,5 мг телмисартана и амлодипина соответственно.

Первый слой таблетки содержит телмисартан в основном в аморфной форме, диспергированный в растворяющейся матрице таблетки, характеризующейся немедленным выделением (быстрым растворением). Растворяющаяся матрица таблетки может быть нейтральной или щелочной, хотя предпочтительной является щелочная матрица таблетки.

В таком предпочтительном варианте осуществления растворяющаяся матрица таблетки слоя, содержащего телмисартан, включает щелочной агент, растворимый в воде разбавитель и, необязательно, другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.

Конкретными примерами подходящих щелочных реагентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как NaOH и KOH; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (N-метил-D-глюкамин), предпочтительными являются NaOH и меглумин.

Конкретными примерами подходящих растворимых в воде разбавителей являются углеводы, такие как моносахариды, такие как глюкоза; олигосахариды, такие как сахароза, безводная лактоза и моногидрат лактозы; и гидроксисахара, такие как сорбит, маннит, эритрит и ксилит. Сорбит является предпочтительным разбавителем.

Другие инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, например, выбраны из группы, включающей связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, окрашивающие агенты, агенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, конкретные примеры которых приведены ниже при описании композиции второго слоя таблетки. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества для композиции первого слоя таблетки предпочтительно выбирать так, чтобы получить некислую, быстро растворяющуюся матрицу таблетки.

Композиция первого слоя таблетки обычно включает от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.% активного ингредиента; от 0,25 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,40 до 15 мас.% щелочного агента и от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% растворимого в воде разбавителя (наполнителя).

Другие (необязательные) компоненты можно, например, выбрать из числа одного или большего количества следующих инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ в указанных количествах:

от 10 до 30 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.% связующих, носителей и наполнителей, тем самым заменяя растворимый в воде разбавитель; от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% смазывающих веществ;

от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% агентов, регулирующих сыпучесть;

от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% замедлителей кристаллизации;

от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% солюбилизаторов;

от 0,05 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 0,8 мас.% окрашивающих агентов;

от 0,5 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% агентов, регулирующих рН;

от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,05 до 1 мас.% поверхностно-активных веществ и эмульгаторов.

Композиция второго слоя таблетки включает амлодипин, диспергированный в распадающейся или разрушающейся матрице таблетки, характеризующейся немедленным выделением (быстрым растворением). Эта распадающаяся или разрушающаяся матрица таблетки может быть слабокислой, нейтральной или слабощелочной, предпочтительна нейтральная матрица таблетки.

В предпочтительном варианте осуществления распадающаяся или разрушающаяся матрица включает один или большее количество наполнителей, вещество, обеспечивающее распадаемость, смазывающее вещество и, необязательно, агенты, регулирующие сыпучесть, связующие или полимеры, другие инертные наполнители и вспомогательные вещества.

Предпочтительные наполнители для второго слоя выбираются из группы, включающей предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу, маннит, эритрит, моногидрат лактозы, сахарозу, безводный гидрофосфат кальция, сорбит и ксилит. Особенно предпочтительными являются предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция и моногидрат лактозы.

Предпочтительными смазывающими веществами являются стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Особенно предпочтительным является стеарат магния.

Предпочтительные вещества, обеспечивающие распадаемость, выбираются из группы, включающей натриевую соль кроскармелозы (натриевую соль сшитого карбоксиметилового эфира целлюлозы), гликолят натриевой соли крахмала, кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), кукурузный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу низкой степени замещения и микрокристаллическую целлюлозу. Особенно предпочтительными являются гликолят натриевой соли крахмала и кросповидон.

Предпочтительные связующие выбираются из группы, включающей поливинилпирролидон (повидон), сополимеры винилпирролидона с другими виниловыми производными (соповидон), микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и предварительно желатинизированный крахмал. Особенно предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза и повидон.

Особенно предпочтительными наполнителями для композиции второго слоя таблетки являются предварительно желатинизированный крахмал и/или микрокристаллическая целлюлоза, поскольку эти наполнители могут дополнительно выступать в качестве связующего или вещества, обеспечивающего распадаемость.

Предпочтительными агентами, регулирующими сыпучесть, являются коллоидный диоксид кремния и тальк. Особенно предпочтительным является коллоидный диоксид кремния.

Другими инертными наполнителями и/или вспомогательными веществами, если они используются, являются, например, окрашивающие агенты, включая красители и пигменты, такие как оксиды железа.

Композиция второго слоя таблетки обычно включает от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% амлодипина и от 59 до 99,5 мас.%, предпочтительно от 80 до 99 мас.% наполнителей.

Другие инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, например, выбраны из группы, включающей связующие (от 0 до 7 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%), вещества, обеспечивающие распадаемость (от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%), смазывающие вещества (от 0,25 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%), агенты, регулирующие сыпучесть (от 0,25 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2 мас.%), и окрашивающие агенты (от 0,05 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 1 мас.%), конкретные примеры которых также приведены ниже. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества для композиции второго слоя таблетки предпочтительно выбирать так, чтобы получить нейтральную, распадающуюся или разрушающуюся матрицу таблетки.

В качестве растворителя для гранулирующей жидкости, который, как летучий компонент, не должен оставаться в конечном продукте, можно использовать метанол, этанол, изопропанол или очищенную воду; предпочтительными растворителями являются этанол и очищенная вода.

Слои можно сделать различающимися с помощью окраски в разные цвета.

Для приготовления двуслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, композиции первого и второго слоев таблеток можно спрессовать обычным образом на прессе для двуслойных таблеток, например на высокоскоростном ротационном прессе в режиме изготовления двуслойных таблеток. Однако следует соблюдать осторожность и не использовать для первого слоя слишком большую прессующую силу. Предпочтительно, чтобы отношение прессующей силы, действующей при прессовании первого слоя таблетки, к прессующей силе, действующей при прессовании первого и второго слоя таблетки, находилось в диапазоне от 1:10 до 1:2. Например, первый слой таблетки можно прессовать при умеренной силе, составляющей от 4 до 8 кН, а основное прессование первого слоя со вторым слоем проводить при силе, составляющей от 10 до 20 кН.

При прессовании двуслойной таблетки достаточное связывание двух слоев обеспечивается дальнодействующими притягивающими силами (межмолекулярными силами) и механическим сцеплением частиц.

Полученные двуслойные таблетки выделяют активные ингредиенты быстро и в основном независимо от рН и полное выделение происходит менее чем за 60 мин, а выделение основной фракции происходит менее чем за 15 мин.

В контексте настоящего изобретения обеспечивается существенно повышенная скорость растворения активных ингредиентов и, в частности, телмисартана. Обычно не менее 70% и типично не менее 90% содержащегося лекарственного средства растворяется за 30 мин.

Двуслойные таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, склонны являться немного гигроскопичными и поэтому их предпочтительно упаковывать с использованием влагонепроницаемого упаковочного материала, такого как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые тубы и флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности), и предпочтительно, чтобы в них находился осушитель.

Предпочтительный способ изготовления двуслойной таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, включает:

(i) приготовление композиции первого слоя таблетки с помощью:

a) приготовления водного раствора телмисартана, по меньшей мере одного щелочного агента и, необязательно, солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации;

b) распылительной сушки указанного водного раствора с получением высушенного с помощью распылительной сушки гранулята;

c) смешивания указанного высушенного с помощью распылительной сушки гранулята с растворимым в воде разбавителем с получением премикса;

d) смешивания указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси для первого слоя;

e) необязательно, прибавления других инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любой из стадий от а) до d),

(ii) приготовление композиции второго слоя таблетки с помощью:

a) технологии прямого прессования, включающей стадии

смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, одного или большего количества наполнителей, агентов, регулирующих сыпучесть, веществ, обеспечивающих распадаемость, и/или других инертных наполнителей в смесителе;

необязательного сухого просеивания смеси через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого;

смешивания смеси с остальными инертными наполнителями, такими как смазывающее вещество, в смесителе для получения конечной композиции;

b) технологии мокрого гранулирования, включающей стадии:

смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, одного или большего количества наполнителей, связующих, веществ, обеспечивающих распадаемость, и, необязательно, других инертных наполнителей в смесителе;

гранулирования смеси путем прибавления гранулирующей жидкости, предпочтительно воды;

мокрого просеивания гранул через сито для отделения крупных агломератов;

сушки гранул в сушилке с псевдоожиженным слоем или полочной вакуумной сушилке;

необязательного сухого просеивания смеси через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого;

смешивания смеси с остальными инертными наполнителями, такими как смазывающее вещество (вещества), в смесителе для получения конечной композиции;

с) технологии сухого гранулирования, включающей стадии:

смешивания активного ингредиента амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с частью наполнителя (наполнителей), вещества (веществ), обеспечивающего распадаемость, связующего (связующих), агента (агентов), регулирующего сыпучесть и смазывающего вещества (веществ) или со всеми инертными наполнителями в смесителе;

уплотнения смеси на подходящем вальцовом уплотнителе;

превращения лент, полученных на предыдущей стадии, в небольшие гранулы с помощью подходящих стадий размола или просеивания;

необязательного смешивания гранул с остальными инертными наполнителями в смесителе для получения конечной композиции,

(iii) прессование первого и второго слоя таблетки, полученных на стадиях (i) и (ii), на подходящем таблетирующем прессе с получением двуслойной таблетки.

Для приготовления композиции первого слоя таблетки водный щелочной раствор телмисартана готовят растворением активного ингредиента в очищенной воде с помощью одного или большего количества щелочных агентов, таких как гидроксид натрия и меглумин. Необязательно, можно прибавить солюбилизатор и/или замедлитель повторной кристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном растворе обычно составляет от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%. Затем водный раствор подвергают распылительной сушке при комнатной температуре или предпочтительно при повышенных температурах, например, составляющих от 50 до 100 °С, в прямоточном или противоточном устройстве для распылительной сушки при давлении распыления, равном, например, от 1 до 4 бар. В общем, условия распылительной сушки предпочтительно выбирать таким образом, чтобы в разделительном циклоне получить высушенный с помощью распылительной сушки гранулят, обладающий остаточной влажностью, составляющей ≤5 мас.%, предпочтительно ≤3,5 мас.%. Для этого температуру выходящего воздуха в устройстве для распылительной сушки предпочтительно поддерживать при значении, равном примерно от 80 до 90 °С, и, соответственно, регулировать другие технологические параметры, такие как давление распыления, скорость распыления, температура входящего воздуха и т.п.

Полученный высушенный с помощью распылительной сушки гранулят предпочтительно представляет собой тонкоизмельченный порошок, обладающий следующим распределением частиц по размерам:

d 10 : ≤20 мкм, предпочтительно ≤10 мкм,

d 50 : ≤80 мкм, предпочтительно от 20 до 55 мкм,

d 90 : ≤350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.

После распылительной сушки активный ингредиент телмисартан, а также инертные наполнители, содержащиеся в высушенном с помощью распылительной сушки грануляте, находятся в основном в аморфном состоянии, в котором не обнаруживается кристалличность. С физической точки зрения высушенный с помощью распылительной сушки гранулят является затвердевшим раствором или стеклом, обладающим температурой стеклования Tg, предпочтительно составляющей > 50 °С, более предпочтительно > 80 °С.

В пересчете на 100 мас.ч. активного ингредиента телмисартана высушенный с помощью распылительной сушки гранулят предпочтительно содержит от 5 до 200 мас.ч. щелочного агента и, необязательно, солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации.

Растворимый в воде разбавитель обычно используется в количестве, составляющем от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.

Смазывающее вещество обычно прибавляют в премикс в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% в пересчете на массу композиции первого слоя таблетки.

Смешивание проводят в две стадии, т.е. на первой стадии смешивания высушенный с помощью распылительной сушки гранулят и разбавитель смешивают с помощью, например, смесителя с большим сдвиговым усилием или смесителя свободного падения, и на второй стадии смешивания смазывающее вещество смешивают с премиксом также предпочтительно при воздействии большого сдвигового усилия. Однако способ, предлагаемый в настоящем изобретении, не ограничивается этими методиками смешивания и на стадиях с), d), а также на последующих стадиях f) и g) обычно можно использовать альтернативные методики смешивания, такие как, например, смешивание в контейнере с промежуточным просеиванием.

Для приготовления композиции второго слоя таблетки, включающей амлодипин, можно использовать различные производственные технологии, например технологии прямого прессования, мокрого гранулирования или вальцового уплотнения.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу приготовления композиции второго слоя таблетки, содержащего амлодипин, по технологии прямого прессования, включающей стадии:

(1) приготовления композиции, включающей амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, один или большее количество наполнителей, таких как, например, микрокристаллическая целлюлоза, безводный гидрофосфат кальция или предварительно желатинизированный крахмал, вещество, обеспечивающее распадаемость, такое как гликолят натриевой соли крахмала или кросповидон, агент, регулирующий сыпучесть, такой как коллоидный диоксид кремния, и/или другие инертные наполнители путем смешивания компонентов в смесителе;

(2) необязательного сухого просеивания композиции, полученной на стадии (1), через сито для отделения слипшихся частиц и улучшения однородности содержимого и

(3) смешивания композиции, полученной на стадии (2), и остальных инертных наполнителей, таких как смазывающее вещество стеарат магния, в смесителе.

В случае мокрого гранулирования амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль предварительно смешивают в грануляторе с большим сдвиговым усилием с подходящими наполнителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы или безводный гидрофосфат кальция, и агентами для мокрого связывания, такими как гидроксипропилметилцеллюлоза или повидон, веществами, обеспечивающими распадаемость, такими как кросповидон, и, необязательно, другими подходящими инертными наполнителями. Агломерацию порошка стимулируют путем прибавления гранулирующей жидкости (например, очищенной воды или этанола). После гранулирования при большом сдвиговом усилии гранулят подвергают мокрому просеиванию через подходящее сито и затем сушат с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем или лотковой вакуумной сушилки. Высушенные гранулы, необязательно, подвергают сухому просеиванию через подходящее сито. После прибавления смазывающего вещества (например, стеарата магния) и/или других инертных наполнителей смесь смешивают в смесителе свободного падения или в смесителе с большим сдвиговым усилием.

Альтернативными методиками мокрого гранулирования активного ингредиента и инертных наполнителей с гранулирующей жидкостью являются гранулирование в псевдоожиженном слое и однореакторное гранулирование.

В случае вальцового уплотнения или, другими словами, мокрого гранулирования или смесь амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с частью инертных наполнителей, использующихся в технологии прямого прессования, или полную смесь, содержащую все инертные наполнители, обрабатывают с помощью обычного вальцового уплотнителя с получением лент, которые затем просеивают с получением гранул, которые, необязательно, смешивают с другими инертными наполнителями, такими как вещества, придающие скользкость, смазывающие вещества и антиадгезивы.

Композиции первого и второго слоя таблетки, описанные выше, можно спрессовать в двуслойную таблетку, обладающую заданной массой, подходящим размером и сопротивлением разрушению с помощью подходящего таблетирующего пресса. При изготовлении таблетки для улучшения смазывания, необязательно, можно использовать систему наружного опрыскивания пуансонов и матриц смазывающим веществом.

Для изготовления двуслойных таблеток, предлагаемых в настоящем изобретении, отдельные композиции слоев таблеток можно спрессовать в прессе для изготовления двуслойных таблеток, например в ротационном прессе в режиме изготовления двуслойных таблеток, по описанной выше методике. Для исключения перекрестного смешивания слоев таблетки (которое может привести к разложению амлодипина) все остатки гранулята необходимо тщательно удалять при таблетировании путем интенсивного отсасывания стола матрицы в таблетирующей камере.

Описанный выше способ можно применять для изготовления таблетки, предлагаемой в настоящем изобретении, предназначенной для лечения гипертензии по отдельности или в комбинации с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушение переносимости глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина (а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином фосфолипазы (А2) в сыворотке, пониженную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2b)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.

Особенно предпочтительным является дополнительное лечение или предупреждение хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, удара, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, диабета, дислипидемии или слабоумия.

Чтобы дополнительно проиллюстрировать настоящее изобретение, приведены представленные ниже неограничивающие примеры.

Примеры композиций

Пример 1. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 10 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 2. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 3. 2-Слойные таблетки телмисартан 80 мг/амлодипин 2,5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 4. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 10 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 5. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 6: 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 2,5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 7. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 10 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате

Пример 8. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 9. 2-Слойные таблетки телмисартан 20 мг/амлодипин 2,5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате

Пример 10. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 10 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 11. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 12. 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 2,5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате.

Пример 13: 2-Слойные таблетки телмисартан 40 мг/амлодипин 5 мг.

* Летучий компонент, не остается в готовом препарате