Настоящее изобретение относится к новому способу получения кристаллического периндоприла. Настоящее изобретение также относится к новым солям алкиламмония и периндоприла и способам их получения.

[0001] Способ получения кристаллического периндоприла, включающий следующие стадии:

[0002] Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль трет-октиламмония и периндоприла.

[0003] Способ по п.1, в котором указанной солью алкиламмония и периндоприла является соль неопентиламмония и периндоприла.

[0004] Способ по п.1, в котором стадия (а) включает следующие подстадии:

[0005] Способ по п.4, в котором указанный органический растворитель выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С4-С8алкиловые спирты.

[0006] Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, а указанным амином является трет-октиламин.

[0007] Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является ацетонитрил, содержащий менее 5 мас.% воды, а указанным амином является трет-октиламин.

[0008] Способ по п.4, в котором указанным органическим растворителем является этилацетат, а указанным амином является неопентиламин.

[0009] Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

[0010] Способ по п.9, в котором кислотой, которую добавляют на подстадии (bi2), является смесь уксусной кислоты и соляной кислоты.

[0011] Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (bi3) выбирают из группы, включающей сложные эфиры, хлорированные углеводороды, простые эфиры или ароматические углеводороды.

[0012] Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (bi3) является дихлорметан.

[0013] Способ по п.9, в котором органический растворитель для использования на подстадии (bi5) выбирают из группы, включающей простые эфиры или углеводороды.

[0014] Способ по п.9, в котором органическим растворителем для использования на подстадии (bi5) является гексан.

[0015] Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

[0016] Способ по п.1, в котором стадия (b) включает следующие подстадии:

[0017] Способ по п.15 или 16, в котором указанный органический растворитель, используемый на подстадии (bii1), выбирают из группы, включающей спирты, ацетонитрил и этилацетат.

[0018] Способ по п.15 или 16, в котором указанным органическим растворителем, используемым на подстадии (bii1), является изопропанол.

[0019] Способ по п.16, в котором указанной кислотой, используемой на подстадии (bii2), является серная кислота.

[0020] Способ по любому из пп.1-19, в котором на дополнительной стадии периндоприл, полученный на стадии (b), или его новые соли алкиламмония, полученные на стадии (а), перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы.

[0021] Соль трет-октиламмония и периндоприла.

[0022] Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2 θ:

[0023] Кристаллическая соль трет-октиламмония и периндоприла, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 3.

[0024] Способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии:

[0025] Соль неопентиламмония и периндоприла.

[0026] Способ получения соли неопентиламмония и периндоприла, включающий следующие стадии:

[0027] Способ получения эрбумина периндоприла, включающий способ получения кристаллического периндоприла по любому из пп.1-19.

[0028] Применение соли трет-октиламмония и периндоприла или соли неопентиламмония и периндоприла для получения эрбумина периндоприла.

[0029] Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.

[0030] Фармацевтическая композиция, предназначенная для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, включающая комплексы включения соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.

[0031] Применение соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения высокоочищенного кристаллического периндоприла. Настоящее изобретение также относится к новым солям алкиламмония и периндоприла.

Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли известны как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента и используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл (2S,3aS,7aS)((2-(1-(этоксикарбонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновая кислота характеризуется формулой (I)

Периндоприл впервые был описан в патентах ЕР 0049658 В1 и US 4508729 в форме оптически чистого S,S,S,S,S-изомера и в форме натриевой соли. Затем в многочисленных патентах и заявках, таких как ЕР 0308341 В1, ЕР 1279665 А1, WO 2004/099236 описаны различные способы получения периндоприла.

Несолевая форма периндоприла представляет собой маслообразный, аморфный или в основном не кристаллический материал в зависимости от используемого способа для его получения и присутствия примесей. До настоящего времени только соль трет-бутиламина и периндоприла, т.е. эрбумин периндоприла, впервые описанная в патенте ЕР 0308341, характеризуется достаточно высокими кристаллическими свойствами, что позволяет использовать ее в фармацевтике (т.е. характеризуется определенными и стабильными физическими свойствами). В патентах ЕР 1296947 В1, ЕР 1294689 А и ЕР 1296948 В1 представлены соответственно α-, β- и γ-кристаллические формы эрбумина периндоприла. В заявке WO 2004/113293 описаны δ- и ε-кристаллические формы эрбумина периндоприла и в заявке WO 2004/046172 описан моногидрат эрбумина периндоприла.

Следует также упомянуть документы предшествующего уровня техники, в которых описаны способы получения очищенного эрбумина периндоприла. Например, в заявке WO 2005/019173 описан способ получения очищенного эрбумина периндоприла экстракцией водного раствора периндоприла или его соли соответствующим органическим растворителем при рН от 4,0 до 6,5, с последующим отделением органического слоя и получением эрбумина периндоприла при добавлении трет-бутиламина. Однако ни в указанном, ни в любом другом опубликованном документе предшествующего уровня техники не описано выделение кристаллического периндоприла.

Кристаллический периндоприл и способ его получения описаны только в заявке РСТ/ЕР 2005/00283. Согласно указанному способу, неочищенный периндоприл очищают методом фильтрации через колонку. Однако фильтрация через колонку является не пригодной для масштабирования в промышленности.

В связи с этим существует необходимость в разработке усовершенствованного способа получения кристаллического периндоприла, который можно использовать в промышленном масштабе и который позволяет получить высокоочищенный конечный продукт.

В настоящем изобретении предлагается новый способ получения кристаллического периндоприла с использованием новых солей алкиламмония и периндоприла, которые выбирают из группы, включающей соли трет-октиламмония и периндоприла и неопентиламмония и периндоприла.

Способ по настоящему изобретению позволяет устранить недостатки, известные в предшествующем уровне техники, т.е. исключить стадию фильтрации через колонку, и позволяет получать кристаллический периндоприл формулы (I) высокой хроматографической чистоты в промышленном масштабе.

Первый объект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллического периндопила, хроматографическая чистота которого предпочтительно составляет по крайней мере 99%, причем способ включает следующие стадии:

(a) превращение неочищенного пренидоприла в соль алкиламмония, которую выбирают из группы, включающей соли трет-октиламмония и периндоприла и неопентиламмония и периндоприла, и

(b) получение периндоприла из указанных солей алкиламмония и периндоприла и выделение кристаллического периндоприла.

Согласно предпочтительному способу по настоящему изобретению стадия (а) включает следующие подстадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление амина, выбранного из группы, включающей трет-октиламин и неопентиламин,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40 °С и

(а4) отделение полученного осадка.

Органический растворитель, используемый для подстадии (a1), например, выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С ₄ -С ₈ алкиловые спирты или их смеси. Предпочтительными растворителями для использования на подстадии (a1) являются сложные эфиры или нитрилы. Более предпочтительными растворителями для использования на подстадии (a1) являются изопропилацетат, этилацетат или ацетонитрил.

Наиболее предпочтительным растворителем для использования на подстадии (a1) для получения соли трет-октиламмония и периндоприла является ацетонитрил, прежде всего ацетонитрил, содержащий небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мас.% воды.

Наиболее предпочтительным растворителем для использования на подстадии (a1) для получения соли неопентиламмония и периндоприла является этилацетат.

Раствор, полученный на подстадии (a1), необязательно отфильтровывают перед добавлением амина на подстадии (а2) с целью удаления возможных нерастворимых примесей.

Амин, используемый на подстадии (а2), можно добавлять одной порцией, несколькими порциями или по каплям в неразбавленной или растворенной форме, предпочтительно при температуре от приблизительно -20 °С до температуры кипения используемого органического растворителя. Предпочтительно амин добавляют при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 40 °С. Амины добавляют в избытке в соотношении от приблизительно 1:1,1 до приблизительно 1:5 экв., предпочтительно от приблизительно 1:1,5 до приблизительно 1:3 экв.

На подстадии (а3) раствор предпочтительно охлаждают до температуры менее 20 °С. Раствор, содержащий трет-октиламин, более предпочтительно охлаждают до температуры менее 10 °С, наиболее предпочтительно до 0 °С.

Более предпочтительно раствор, содержащий неопентиламин, охлаждают до температуры менее 0 °С, наиболее предпочтительно до -10 °С.

На подстадии (а4) осадок предпочтительно отделяют фильтрованием.

Фильтрование осадка на подстадии (а4) предпочтительно проводят в течение от приблизительно 0,5 до приблизительно 24 ч после завершения подстадии (а3), более предпочтительно в течение от приблизительно 2 до приблизительно 6 ч после завершения подстадии (а3).

Осадок, полученный на подстадии (а4), необязательно перекристаллизовывают перед проведением стадии (b). Перекристаллизацию необязательно проводят в одном и том же растворителе, что и на стадии (а) или в другом растворителе, который выбирают из группы, включающей сложные эфиры, нитрилы, кетоны, простые эфиры, хлорированные углеводороды и С ₄ -С ₈ алкиловые спирты или их смеси с водой. Предпочтительно в качестве растворителей для перекристаллизации используют сложные эфиры, нитрилы, их смеси или их смеси с водой. Наиболее предпочтительной для перекристаллизации является смесь ацетонитрила с водой.

Согласно более предпочтительному способу по настоящему изобретению, обеспечивающему отличные результаты, предлагается стадия (а), включающая следующие подстадии:

(a1') растворение неочищенного периндоприла в ацетонитриле, содержащем предпочтительно небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.% воды,

(а2') добавление трет-октиламина предпочтительно при 40 °С,

(а3') охлаждение полученного раствора до температуры менее 10 °С, предпочтительно до 0 °С и

(а4') отделение полученного осадка фильтрованием.

В первом предпочтительном варианте способа (bi) по настоящему изобретению предлагается стадия (b), включающая следующие подстадии:

(bi1) растворение соли алкиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в воде или в водном растворе хлорида натрия,

(bi2) подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты предпочтительно при добавлении по крайней мере одной органической или неорганической кислоты или их смеси,

(bi3) экстракция полученного периндоприла из водной фазы органическим растворителем,

(bi4) упаривание указанного органического растворителя,

(bi5) обработка полученного остатка органическим растворителем,

(bi6) отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.

На подстадии (bi2) предпочтительно добавляют смесь, включающую С ₁ -С ₆ алкановую кислоту или сильную неорганическую кислоту, более предпочтительно смесь, содержащую уксусную кислоту и соляную кислоту. На стадии (bi2) предпочтительно добавляют кислоту и исходную соль алкиламмония и периндоприла в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 4 экв., более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2 экв., наиболее предпочтительно от приблизительно 1,05 до приблизительно 1,15 экв. кислоты на 1 экв. исходной соли.

Суспензию, полученную на подстадии (bi2), необязательно нагревают до температуры от приблизительно 30 до приблизительно 50 °С, предпочтительно до приблизительно 35 °С, при этом получают раствор соли алкиламмония и периндоприла.

Органический растворитель для использования на стадии (bi3) предпочтительно выбирают из группы, включающей сложные эфиры, хлорированные углеводороды, простые эфиры или ароматические углеводороды, более предпочтительным органическим растворителем на стадии (bi3) является этилацетат или дихлорметан, наиболее предпочтителен дихлорметан.

Органический растворитель для использования на стадии (bi5) предпочтительно выбирают из группы, включающей простые эфиры или углеводороды, более предпочтительным органическим растворителем на стадии (bi5) является диэтиловый эфир или гексан, наиболее предпочтителен гексан.

В первом более предпочтительном варианте способа (bi) по настоящему изобретению предлагается стадия (b), включающая следующие подстадии:

(bi1') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в водном растворе хлорида натрия,

(bi2') подкисление полученного водного раствора до рН, при котором периндоприл находится в форме свободной кислоты, при добавлении смеси уксусной кислоты и соляной кислоты,

(bi3') экстракция полученного периндоприла из водной фазы дихлорметаном,

(bi4') упаривание дихлорметана,

(bi5') обработка полученного остатка гексаном,

(bi6') отделение полученного осадка фильтрованием и выделение кристаллического периндоприла.

Во втором предпочтительном варианте способа (bii) по настоящему изобретению предлагается стадия (b), включающая следующие подстадии:

(bii1) растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе,

(bii2) удаление катиона трет-октиламмония из полученного раствора и

(bii3) упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.

На подстадии (bii1) соль трет-октиламмония и периндоприла предпочтительно растворяют в органическом растворителе, который выбирают из группы, включающей спирты, ацетонитрил и этилацетат, предпочтительно изопропанол. Полученную смесь необязательно нагревают для полного растворения соли алкиламмония и периндоприла.

На подстадии (bii2) катион трет-октиламмония предпочтительно удаляют из раствора, полученного на подстадии (bii1), осаждением в форме нерастворимой соли, которую затем отделяют фильтрованием. Для этого раствор, полученный на подстадии (bii1), обрабатывают по крайней мере одной кислотой, что приводит к образованию аниона в используемом растворителе, который образует нерастворимую соль с катионом трет-октиламмония. Органический растворитель на подстадии (bii1) предпочтительно выбирают из группы, включающей спирт и этилацетат. На подстадии (bii2) предпочтительно используют неорганическую кислоту. В более предпочтительном варианте на подстадии (bii1) в качестве органического растворителя используют изопропанол, а на подстадии (bii2) в качестве кислоты используют серную кислоту.

На подстадии (bii2) кислоту предпочтительно добавляют при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 40 °С.

Во втором более предпочтительном варианте способа (bii) по настоящему изобретению предлагается стадия (b), включающая следующие подстадии:

(bii1') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в органическом растворителе,

(bii2') обработка полученного раствора по крайней мере одной кислотой с последующим удалением полученной нерастворимой соли трет-октиламмония и

(bii3') упаривание указанного органического растворителя, при этом получают кристаллический периндоприл.

Во втором наиболее предпочтительном варианте способа (bii) по настоящему изобретению предлагается стадия (b), включающая следующие подстадии:

(bii1') растворение соли трет-октиламмония и периндоприла, полученной на стадии (а), в изопропаноле,

(bii2') обработка полученного раствора серной кислотой с последующим удалением полученного нерастворимого сульфата трет-октиламмония,

(bii3') упаривание изопропанола, при этом получают кристаллический периндоприл.

Кристаллический периндоприл, полученный согласно способу по настоящему изобретению, является высокоочищенным, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, и его можно использовать для получения высокоочищенного эрбумина периндоприла. Хроматографическая чистота такого очищенного эрбумина периндоприла составляет более 99,6%, предпочтительно более 99,8%. Способы получения эрбумина периндоприла из периндоприла известны в предшествующем уровне техники.

Второй объект настоящего изобретения относится к новым солям алкиламмония и периндоприла. При исследовании солей периндоприла и множества различных катионов металлов и органического аммония неожиданно было установлено, что только две соли периндоприла, кроме соли трет-бутиламина и периндоприла, характеризуются удовлетворительной негигроскопичностью и определенными физическими свойствами. Эти соли включают соль неопентиламмония и периндоприла (т.е соль 2,2-диметилпропиламмония и периндоприла) и соль трет-октиламмония и периндоприла (т.е. соль 2,4,4-триметил-2-пентиламмония и периндоприла). Указанные новые соли получают на стадии (а) согласно способу по настоящему изобретению, как описано выше.

Новые соли алкиламмония и периндоприла по настоящему изобретению выделяют в кристаллическом состоянии с определенными характеристиками, что упрощает дальнейшую обработку. Например, соль трет-октиламмония и периндоприла характеризуется определяемой температурой плавления, порошковой рентгенограммой, как показано на фиг. 3, со следующими характеристическими величинами угла 2 θ:

Согласно способу по настоящему изобретению осаждение новой соли алкиламмония и периндоприла на стадии (а) обеспечивает эффективность очистки периндоприла. Очистка означает, что полученная соль трет-октиламмония содержит существенно меньше примесей по сравнению с исходным материалом (т.е. неочищенным периндоприлом). Например, очистка периндоприла повторной перекристаллизацией соли трет-октиламмония из ацетонитрила, как описано в примере 3 и показано в табл. 2, позволяет повысить хроматографическую чистоту, которая составляет от 72,5 до 99,8%.

Согласно способу по настоящему изобретению новую соль алкиламмония и периндоприла можно использовать для получения высокоочищенного эрбумина периндоприла, причем в первом варианте указанную соль превращают в эрбумин периндоприла через кристаллический периндоприл согласно способу по настоящему изобретению, как описано выше. Во втором варианте раствор периндоприла, полученный на подстадиях (bi3), (bii2) или (bii2'), обрабатывают трет-бутиламином, при этом получают эрбумин периндоприла в виде осадка. В третьем варианте раствор периндоприла, полученный на подстадиях (bi3), (bii2) или (bii2'), концентрируют, полученный концентрат разбавляют органическим растворителем, предпочтительно этилацетатом, и полученный раствор обрабатывают трет-бутиламином, при этом получают эрбумин периндоприла в виде осадка.

Более того, новая соль алкиламмония и периндоприла характеризуется достаточно высокой стабильностью при хранении в течение продолжительного периода времени и может использоваться в фармацевтических композициях.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, описанному выше, в котором на дополнительной стадии периндоприл, полученный на стадии (b), или его новые соли алкиламмония, полученные на стадии (а), перерабатывают в фармацевтически приемлемые лекарственные формы, прежде всего в таблетки, пилюли, капсулы или инъекционные препараты.

Другой объект настоящего изобретения относится к способам получения соли неопентиламмония и периндоприла и/или соли трет-октиламмония и периндоприла, включающим стадию (а), согласно способу по настоящему изобретению, описанному выше.

Предпочтительный способ получения соли неопентиламмония и периндоприла включает следующие стадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление неопентиламина,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40 °С и

(а4) отделение полученного осадка.

Условия проведения стадий (a1), (a2), (а3) и (а4) подробно описаны выше.

Предпочтительный способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла включает следующие стадии:

(a1) растворение неочищенного периндоприла в органическом растворителе, или в смеси органических растворителей, или в смеси органического растворителя и воды,

(а2) добавление трет-октиламина,

(а3) необязательное охлаждение полученного раствора до температуры менее 40 °С и

(а4) отделение полученного осадка.

Условия проведения стадий (a1), (a2), (а3) и (а4) подробно описаны выше.

Более предпочтительный способ получения соли трет-октиламмония и периндоприла включает следующие стадии:

(a1') растворение неочищенного периндоприла в ацетонитриле, содержащем предпочтительно небольшое количество воды, предпочтительно до 5 мас.% воды, более предпочтительно от 0,5 до 3,5 мас.% воды,

(а2') добавление трет-октиламина предпочтительно при 40 °С,

(а3') охлаждение полученного раствора до температуры менее 10 °С, предпочтительно до 0 °С и

(а4') отделение полученного осадка фильтрованием.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами.

Еще один объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим комплексы включения соли неопентиламмония и периндоприла с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, комплексы включения соли трет-октиламмония и периндоприла с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, или комплексы включения высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, с циклодекстринами или их алкилированными и гидроксиалкилированными производными, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или другими эксципиентами. Циклодекстрины или их алкилированные и гидроксиалкилированные производные предпочтительно выбирают из группы, включающей α-, β-, γ- и ε-циклодекстрины и их алкилированные или гидроксиалкилированные производные, более предпочтительно комплексы включения гидроксипропил- β-циклодекстрина.

"Терапевтически эффективное количество" соли периндоприла означает количество соли периндоприла, включающее количество периндоприла в составе лекарственной формы, предназначенной для лечения гипертензии или сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно фармацевтически эффективное количество периндоприла составляет от 1 до 15 мг, предпочтительно от 2 до 8 мг.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, стабилизаторы, консерванты, замасливатели, ароматизаторы, вкусовые добавки, подсластители и другие эксципиенты, используемые в фармацевтике. Предпочтительно носители и эксципиенты выбирают из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, крахмал, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль гликолята крахмала, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон и другие эксципиенты, приемлемые в фармацевтике.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению необязательно могут содержать комбинированные продукты, включающие один или более других фармацевтически активных компонентов кроме периндоприла. В качестве дополнительных фармацевтически активных компонентов предпочтительно используют диуретики, например индапамид.

Пригодными фармацевтическими композициями являются твердые лекарственные формы, такие как таблетки с быстрым высвобождением и замедленным высвобождением активного компонента, шипучие таблетки, диспергируемые таблетки и капсулы.

Фармацевтические композиции получают методами, известными в фармацевтике.

Другой объект настоящего изобретения относится к применению соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности.

Еще один объект настоящего изобретения относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли неопентиламмония и периндоприла, соли трет-октиламмония и периндоприла или высокоочищенного кристаллического периндоприла, хроматографическая чистота которого составляет по крайней мере 99%.

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.

На фиг. 1 представлен ИК-спектр соли неопентиламмония и периндоприла.

На фиг. 2 представлен ИК-спектр соли трет-октиламмония и периндоприла.

На фиг. 3 представлены данные рентгеноструктурного анализа соли трет-октиламмония и периндоприла.

Пример 1. Получение неочищенного периндоприла.

Смесь бензилового эфира (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола (9,54 г), N-((S)-1-карбэтоксибутил)-(S)-аланина (7,26 г) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (12,7 г) в ацетонитриле (225 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли солевой раствор (560 мл). Продукт дважды экстрагировали этилацетатом (по 400 мл), объединенные экстракты промывали сначала водой (800 мл), подкисляли конц. соляной кислотой и затем снова промывали водой (1,5 л).

Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме при 40 °С, при этом получали бензиловый эфир (2S,3aS,7aS)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил) октагидроиндол-2-карбоновой кислоты (бензиловый эфир периндоприла) (13,5 г, 88%).

Неочищенный бензиловый эфир периндоприла (13,5 г) растворяли в метаноле (300 мл), в полученный раствор добавляли катализатор (10% палладий на угле, 1,35 г). Смесь перемешивали при умеренной скорости потока водорода при комнатной температуре в течение еще 5 ч. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом (50 мл) и раствор упаривали в вакууме при 50 °С. Неочищенный периндоприл получали в виде прозрачного бесцветного масла (72,5% периндоприла, рассчитано по площади пика).

Пример 2. Получение соли неопентиламмония и периндоприла ((2S,3aS,7aS)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилат 2,2-диметилпропиламмония).

Неочищенный периндоприл (2,85 г), полученный, как описано в примере 1, растворяли в этилацетате (30 мл), затем раствор нагревали до 35 °С и добавляли неопентиламин (2,4 мл). Смесь охлаждали до -10 °С и через 24 ч осадок отделяли фильтрованием и сушили. Получали соль неопентиламмония и периндоприла (2,23 г, 63%). t _пл. : 80-130 °С (разл.) - микроскоп Кофлера, 85 °С (начало плавления) (метод дифференциальной сканирующей калориметрии, ДСК). ИК-спектр представлен на фиг. 2.

Пример 3. Получение соли трет-октиламмония и периндопила ((2S,3aS,7aS)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоксилат 2,2,4-триметил-2-пентиламмония).

Неочищенный периндоприл (26,3 г), полученный, как описано в примере 1, растворяли в ацетонитриле (300 мл), затем раствор нагревали до 40 °С и добавляли трет-октиламин (21 мл). При образовании первых кристаллов в смесь добавляли воду (2,5 мл) и смесь нагревали до температуры кипения до растворения кристаллов. Затем раствор охлаждали до 0 °С и через 4 ч осадок соли трет-октиламмония отделяли фильтрованием и сушили. При этом получали неочищенную соль (21 г, 59%), которую перекристаллизовывали из смеси ацетонитрила (300 мл) и воды (10 мл), при этом получали очищенную кристаллическую соль (выход после кристаллизации 85%). T _пл. : 154 °C (разл.) - (начало плавления, ДСК). ИК-спектр представлен на фиг. 2.

На фиг. 3 изображена порошковая рентгенограмма, на которой наблюдаются следующие характеристические величины углов 2 θ:

Таблица 1

В табл. 2 представлена степень очистки периндоприла, полученного согласно способу, описанному в примере 3, т.е. хроматографическая чистота, рассчитанная по площади пика (в %).

Таблица 2

Пример 4. Получение соли трет-октиламмония и периндоприла.

Периндоприл (13,6 г, содержание 91%), полученный, как описано в примере 1, растворяли в ацетонитриле (200 мл) и при перемешивании добавляли воду (1,25 мл). Затем раствор нагревали до 40 °С и добавляли трет-октиламин (8,0 мл), медленно нагревали до температуры кипения смеси и наконец охлаждали до 0 °С. После выдерживания в течение 6 ч при 0 °С осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и сушили, при этом получали соль (13,1 г, 78%).

Пример 5. Получение очищенного периндоприла ((2S,3aS,7aS)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(S)-бутиламино)-(S)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты) из соли трет-октиламмония и периндоприла.

Соль трет-октиламмония и периндоприла (8,11 г), полученную, как описано в примере 4, суспендировали в изопропаноле (100 мл), смесь нагревали до 60 °С, при этом получали раствор, который затем охлаждали до 25 °С и по каплям добавляли серную кислоту (936 мг, 96%, d 1,84). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и осадок отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при 45 °С, остаток растирали в диизопропиловом эфире (15 мл) и снова упаривали досуха. Растирание повторяли дважды, при этом получали вязкую массу, которую сушили в течение 30-60 мин при комнатной температуре в высоком вакууме, при этом получали очищенный периндоприл (6,0 г, 100%) в виде твердого стеклообразного материала (содержание 97%).

Пример 6. Получение кристаллического периндоприла из соли трет-октиламмония и периндоприла.

Соль трет-октиламмония и периндоприла (994 мг), полученную, как описано в примере 4, суспендировали в растворе NaCl (32 мл, 10%), затем добавляли уксусную кислоту (0,56 мл) и смесь конц.HCl/вода, 1:1 (0,30 мл). Суспензию нагревали до 35 °С в течение 10 мин, при этом получали раствор соли и полученный раствор дважды экстрагировали дихлорметаном (по 20 мл). Объединенные экстракты снова промывали два раза 10% раствором NaCl (по 40 мл). Затем дихлорметан удаляли при упаривании, остаток обрабатывали гексаном (10 мл), смесь перемешивали в течение 5 ч и твердое вещество отделяли фильтрованием, при этом получали кристаллический периндоприл (655 мг, 99,1%).

Пример 7. Получение эрбумина периндоприла из соли трет-октиламмония и периндоприла.

Соль трет-октиламмония и периндоприла (5,0 г), полученную, как описано в примере 4, растворяли в этилацетате (150 мл) и воде (3 мл), смесь нагревали до кипения, при этом получали раствор, который затем охлаждали до 55 °С и по каплям добавляли серную кислоту (564 мг, 96%, d 1,84). Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и осажденный сульфат отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали досуха при температуре менее 45 °С и остаток сушили в высоком вакууме (1 мбар), при этом получали очищенный периндоприл (3,55 г).

Остаток (содержание периндоприла 97,96% по площади пика, 1,49 г) растворяли в этилацетате (18 мл), добавляли трет-бутиламин (1,0 мл). Смесь нагревали до кипения, горячий раствор фильтровали под давлением и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, при этом получали эрбумин периндоприла (1,12 г, 99,83% по площади пика).

Анализ полученных в экспериментах продуктов проводили с использованием следующего оборудования.

Температуру плавления определяли на микроскопе Кофлера и дифференциальном сканирующем калориметре Mettler Toledo DSC822e.

ИК-спектры регистрировали на спектрофотометре Nicolet Nexus FTIR (таблетки KBr).

Порошковые рентгенограммы образцов получали на приборе Siemens D-5000, метод отражения: излучение CuKa, диапазон угла 2 θ от 2 до 37 °, шаг 0,04 ° 2 θ, время интегрирования 1 с.

Условия хроматографии.

Подвижная фаза.

А: гептансульфонат натрия (0,92 г) растворяли в воде (1000 мл), добавляли триметиламин (1 мл) и доводили до рН 2,0 добавлением смеси хлорной кислоты и воды,

В: ацетонитрил.

Колонка: С8, 4 мкм, размер пор 6 нм, 250 ×4,0 мм (Merck Supersphere 60 RP-8),

температура: 70 °С, скорость потока: 1,5 мл/мин, длина волны: 215 нм, объем пробы: 20 мкл.

Градиент:

Оборудование: хроматографическая система Waters Alliance 2695, детектор PDA 2996, программное обеспечение Empower 5.0.