EA 013017B1 20100226 Номер и дата охранного документа EA200800006 20060608 Регистрационный номер и дата заявки US60/688,993 20050609 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2006/022576 20060608 Номер международной заявки (PCT) WO2006/135795 20061221 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21001 Номер бюллетеня ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11- β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ ТИПА I Название документа [8] C07D471/04, [8] A61K 31/435, [8] A61P 3/00 Индексы МПК [US] Ли Джеймс Дж., [US] Хейманн Лоуренс Дж., [US] Ванг Хайксиа, [US] Руан Жеминг, [US] Купер Кристофер Б., [US] Робл Джеффри А. Сведения об авторах [US] БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) Сведения о патентообладателях [US] БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US) Сведения о заявителях WO 03104207 A WO 2004056744 A WO 2004065351 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000013017b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Получены новые соединения, которые являются ингибиторами 11- β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I. Ингибиторы 11- β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I являются полезными при лечении, профилактике или подавлении прогрессирования заболеваний, требующих 11- β-гидроксистероиддегидрогеназного типа I ингибиторной терапии. Указанные новые соединения имеют структуру

или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли, где W, L, R 3 , R 3a , R 3b и R 4 являются такими, как определено в настоящем описании.


Формула

[0001] Соединение формулы (I)

[0002] Соединение по п.1, где

[0003] Соединение по п.1, где

[0004] Соединение по п.1, где

[0005] Соединение по п.1, где

[0006] Соединение по п.1, где

[0007] Соединение по п.1, где

[0008] Соединение по п.1, где

[0009] Соединение по п.1 формулы IA

[0010] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1.

[0011] Способ лечения, профилактики или подавления прогрессирования заболевания, требующий 11 β-гидроксистероиддегидрогеназного типа I ингибиторной терапии, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

[0012] Способ лечения, профилактики или подавления прогрессирования диабетов, гипергликемии, ожирения, дислипидемии, гипертензии, когнитивных нарушений, ревматоидного артрита, остеоартроза, глаукомы и метаболического синдрома, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I

[0013] Способ ингибирования фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I


Полный текст патента

Уровень техники

Стероидный гормон кортизол является ключевым регулятором многих физиологических процессов. Тем не менее, избыток кортизола, как это бывает при болезни Кушинга, вызывает тяжелые метаболические нарушения, включая диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и остеопороз. Однако многие пациенты с этими заболеваниями не демонстрируют значительного повышения уровня кортизола в плазме, в дополнение к кортизолу плазмы отдельные ткани могут регулировать распределение глюкокортикоидов посредством местного превращения неактивного кортизона в активный гормон кортизол. Действительно, обычно высокая концентрация в плазме кортизона обеспечивает готовность предшественника к превращению в кортизон под действием внутриклеточного фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I (11 β-HSD1).

11 β-HSD1 является представителем надсемейства ферментов - короткоцепочечных дегидрогеназ. Путем катализа превращения кортизона в кортизол 11 β-HSD1 регулирует внутриклеточное распределение глюкокортикоидов согласно уровням ее экспрессии и активности. Таким образом, 11 β-HSD1 может определять в целом метаболический статус органа. 11 β-HSD1 экспрессируется с высоким уровнем в печени и с низким уровнем во многих метаболически активных тканях, включая жировую, ЦНС, поджелудочную железу и гипофиз. При рассмотрении в качестве примера печени предсказывают, что высокие уровни активности 11 β-HSD1 будут стимулировать глюконеогенез и в целом продукцию глюкозы. Наоборот, снижение активности 11 β-HSD1 будет вызывать снижение глюконеогенеза, что приведет к пониженным уровням глюкозы в плазме.

Были предприняты различные исследования, которые подтверждают эту гипотезу. Например, трансгенные мыши, экспрессирующие двукратный от нормального уровень 11 β-HSD1 только в жировой ткани демонстрируют абдоминальное ожирение, гипергликемию и инсулинорезистентность (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science I 294:2166-2170 (2001)). Наоборот, когда ген 11 β-HSD1 удаляют путем гомологичной рекомбинации, получившиеся мыши устойчивы к ожирению, вызванному диетой, и сопровождающим нарушением регуляции обмена глюкозы (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice. Diabetes 53: 931-938 (2004)). Кроме того, воздействие на генетические мышиные модели ожирения и диабета (мыши ob/ob, db/db и KKAy) специфического ингибитора 11 β-HSD1 вызывает снижение выработки глюкозы в печени и в целом повышение чувствительности к инсулину (P. Alberts, С. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, С. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Oilman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition 11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insuring Sensuitivity in Hyperglycemic Mice Strains, Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)). Более того, ингибиторы 11 β-HSD1 являются практичной стратегией лечения метаболических заболеваний, таких как диабет 2 типа, ожирение и метаболический синдром.

Дальнейшие подтверждения этой идеи являются результатом серий предварительных клинических исследований. Например, в ряде сообщений показано, что в жировой ткани субъектов с ожирением повышены уровни активности 11 β-HSD1. Кроме того, исследования с карбеноксолоном, естественным продуктом, полученным из солодки, который ингибирует и 11 β-HSD1 и 11 β-HSD2 (которая превращает кортизол в кортизон в почках), показали обнадеживающие результаты. Семидневное, двойное слепое плацебо, контролируемое перекрестное исследование с карбеноксолоном у субъектов с несколько повышенной массой тела и диабетом 2 типа показало, что у пациентов, пролеченных ингибитором в отличие от плацебо группы отмечено снижение выработки глюкозы печенью (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker/ Clin. Endocrinol. Metab. 88: 285-291 (2003)). Это наблюдение соответствует ингибированию 11 β-HSD1 в печени. Результаты этих доклинических и ранних клинических исследований в значительной мере поддерживают концепцию, что лечение мощным и избирательным ингибитором 11 β-HSD1 будет являться эффективной терапией у пациентов, страдающих диабетом 2 типа, ожирением и метаболическим синдромом.

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением созданы арильные и гетероарильные, а также родственные соединения, имеющие общую структурную формулу I

где W, L, R 3 , R 3a , R 3b и R 4 являются такими, как определено ниже.

Соединения настоящего изобретения ингибируют активность фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I. Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть применены в лечении множества заболеваний или расстройств, связанных с 11 β-гидроксистероиддегидрогеназой типа I, таких как диабет и сходные состояния, микрососудистые осложнения диабета, макрососудистые осложнения диабета, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и составляющие его состояния, воспалительные заболевания и другие расстройства. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, которые могут быть предупреждены, подавлены или излечены согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, диабет, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, стенокардия, болезнь периферических сосудов, перемежающая хромота), патологическую сердечную функцию, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, расстройства жирового обмена, когнитивные нарушения и деменцию, костные заболевания, липодистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартроз.

Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, фармацевтические композиции, включающее такие соединения и способы применения таких соединений. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I, в чистом виде или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, предусматривается способ профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, такие как указанные выше и далее в тексте, при котором терапевтически эффективное количество соединения формулы I вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, который нуждается в лечении.

Соединения изобретения могут применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими соединениями настоящего изобретения или в комбинации с одним или более другим агентом.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ профилактики, подавления или лечения заболеваний, как указано выше и далее, при котором терапевтически эффективное количество соединения формулы I и другое соединение формулы I и/или по меньшей мере один терапевтический агент другого типа вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, который нуждается в лечении.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения являются, в первую очередь, соединения формулы I

их энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты, соли или пролекарства, где

W представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , -NR 2 SO 2 R 6 , -NR 2 CO 2 R 6 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, алкенил, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

или альтернативно любых два R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d могут быть взяты вместе, чтобы образовать конденсированный арил, гетероарил, гетероциклильное кольцо или спирогетероциклильное кольцо;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , алкенил, циклоалкил, NR 5 , CR 2 R 2a , CR 2 R 2a CR 2b R 2c , SO 2 NR 2 , OCR 2 R 2a , OCR 2 R 2a CR 2b R 2c , CR 2 R 2a O, CR 2b R 2c CR 2 R 2a O, N(R 5 )CR 2 R 2a , CR 2 R 2a N(R 5 ), SCR 2 R 2a , CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a SO, CR 2 R 2a SO 2 , SOCR 2 R 2a , SO 2 CR 2 R 2a , CR 2 R 2a OCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c , SO 2 NR 2 CR 2a R 2b , COCR 2 R 2a , CR 2 R 2a CO, CONR 5 CR 2a R 2b , CR 2 R 2a CR 2b R 2c S, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO, CR 2 R 2a CR 2b R 2c SO 2 , при условии, что L не является связью, когда W является фенилом;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

или альтернативно любые два R 2 , R 2a , R 2b и R 2c могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, чтобы образовать циклоалкил, замещенный галогеном циклоалкил или гетероциклильное кольцо;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , -NR 2 SO 2 R 6 , -NR 2 CO 2 R 6 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, алкенил, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 5 , при каждом появлении, независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, галогеналкил, COR 2a , CO 2 R 2a , SO 2 NR 2 R 2a или SO 2 R 2a ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

В другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых W представляет собой арил, который необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d .

В другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых W представляет собой фенил, который необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d .

В другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , -NR 2 SO 2 R 6 , -NR 2 CO 2 R 6 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, алкенил, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , NR 2 , CR 2 R 2a , CR 2 R 2a CR 2b R 2c , SO 2 NR 2 , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a , CR 2 R 2a S, SOCR 2 R 2a , SO 2 CR 2 R 2a , CR 2 R 2a OCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c , SO 2 NR 2 CR 2a R 2b или CONR 5 CR 2a R 2b ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , -NR 2 SO 2 R 6 , -NR 2 CO 2 R 6 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, алкенил, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 5 , при каждом появлении, независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, галогеналкил, COR 2a или CO 2 R 2a ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

В другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил, циклоалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , NR 2 , CR 2 R 2a , CR 2 R 2a CR 2 R 2c , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O, SCR 2 R 2a , CR 2 R 2a S, CR 2 R 2a OCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SCR 2b R 2c , CR 2 R 2a SO 2 CR 2b R 2c или SO 2 NR 2 CR 2a R 2b ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , -SOR 2a , -SO 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

В еще другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил или гетероарил, оба из которых могут быть необязательно замещены R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , CR 2 R 2a , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b или CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 NR 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

В другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил или гетероарил, оба из которых могут быть необязательно замещены R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , CR 2 R 2a , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b или CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , -CO 2 R 2a , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой гетероциклил, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

Кроме того, в еще другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил, который необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, SO, SO 2 , CR 2 R 2a , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O, SO 2 NR 2 CR 2a R 2b или CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, ариламино, гетероариламино, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -СО 2 Н, -CONR 2 R 2a , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

В одном из воплощений соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой арил, который необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

L представляет собой связь, О, S, CR 2 R 2a , OCR 2 R 2a , CR 2 R 2a O или CR 2 R 2a OCR 2b R 2c ;

R 2 , R 2a , R 2b и R 2c независимо представляют собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, где арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -СО 2 Н, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -CO 2 R 6 , -СО 2 Н, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила,

где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, ариларил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, -ОН, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, -NO 2 , -CN или тиол.

Кроме того, в еще другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых

W представляет собой фенил, который необязательно замещен R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d ;

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;

L представляет собой О, S, SCH 2 , OCH 2 , CH 2 O или CH 2 OCH 2 ;

R 3 , R 3a и R 3b независимо представляют собой водород, галоген, -ОН, -CN, -NO 2 , алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкилтио, арилтио, арилсульфонил, алкиламино, аминоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -CN, алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ;

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил, циклоалкил, арил или гетероарил; и

R 7 , R 7a , R 7b и R 7c при каждом появлении независимо представляют собой галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, амино, -ОН, гидроксиалкил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, алкилтио, арилалкилтио, -NO 2 или -CN.

Кроме того, в еще другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых L представляет собой О.

Кроме того, в еще другом воплощении соединения формулы I являются такими, в которых R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c .

В еще одном воплощении соединения формулы I являются соединениями, имеющими формулу IA

где L выбран из О, S, OCH 2 , CH 2 OCH 2 и SO 2 NHCH 2 ; и

R 3 , R 3a и R 3b независимо выбраны из водорода, галогена, CF 3 , OCF 3 , алкила или алкоксила.

В еще одном воплощении соединения формулы I являются соединениями, имеющими формулу IA, в которых

R 1 , R 1a , R 1b , R 1c и R 1d независимо представляют собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, алкенил, галогеналкокси, арил, гетероарил или гетероциклил;

L представляет собой О;

R 3 , R 3a и R 3b независимо выбраны из водорода или галогена; и

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, ОН, OR 6 , OCOR 6 , галогеналкил, галогеналкокси, арила, гетероциклила; и

R 6 представляет собой алкил или циклоалкил.

В еще одном воплощении соединения формулы I являются соединениями, имеющими формулу IA, в которых

L выбран из О, OCH 2 и CH 2 OCH 2 ;

R 4 представляет собой бицикло[2.2.2]октил или бицикло[2.2.1]гептил, оба из которых могут быть необязательно замещены одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; или

R 4 представляет собой циклоалкил, отличный от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил могут быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил или циклоалкил.

В еще одном воплощении соединения формулы I являются соединениями, имеющими формулу IA, в которых

L выбран из О, OCH 2 и CH 2 OCH 2 ;

R 4 является конденсированным или соединенным мостиком циклоалкилом, отличным от бицикло[2.2.2]октила или бицикло[2.2.1]гептила, который может быть необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, -ОН, -OR 6 , -SR 6 , -OCOR 6 , -CN, -NR 5 COR 6 , -NR 5 SO 2 R 6 , -COR 6 , -CO 2 R 6 , -CO 2 H, -OCONR 2 R 2a , -CONR 2 R 2a , -NR 5 CO 2 R 6 , -SO 2 R 6 , алкила, алкокси, арила, амино, гетероциклила или гетероарила, где алкил, алкокси, арил, гетероарил или гетероциклил может быть необязательно замещены R 7 , R 7a , R 7b и R 7c ; и

R 6 при каждом появлении независимо представляет собой алкил или циклоалкил.

В другом воплощении соединения настоящего изобретения выбраны из соединений, приведенных в примерах, таких как примеры 9, 11 и 100-113.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, само по себе или необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или более других агентов.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способам подавления активности фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, включающий введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, включающий введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, ингибировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I, которые могут быть предупреждены, подавлены или пролечены согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, диабет, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, стенокардию, болезнь периферических сосудов, перемежающую хромоту, патологическую сердечную функцию, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, расстройства жирового обмена, когнитивные нарушения и деменцию, костные заболевания, липодистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартроз.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала диабета, гипергликемии, ожирения, дислипидемии, гипертензии, когнитивных нарушений, ревматоидного артрита, остеоартроза, глаукомы и метаболического синдрома, включающего введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении патологии, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала диабета, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала гипергликемии, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала ожирения, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В одном воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала дислипидемии, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала гипертензии, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала когнитивных нарушений, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала ревматоидного артрита, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала остеоартроза, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала метаболического синдрома, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, подавления или лечения прогрессирования или начала глаукомы, включающему введение пациенту млекопитающему, например пациенту человеку, который нуждается в профилактике, подавлении или лечении симптомов, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения в виде монотерапии или необязательно в комбинации с другим соединением настоящего изобретения и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа.

Определения

Соединения, описанные в настоящем описании, могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие ассимметрично замещенный атом, могут быть выделены в виде оптически активной или рацемической форм. Среднему специалисту хорошо известны способы получения оптически активных форм, такие как путем разложения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных продуктов. Большая часть геометрических изомеров олефинов, C=N двойных связей, и им подобные могут также присутствовать в соединениях, описанных в настоящем описании, и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, которые могут быть выделены в виде смеси изомеров или как отдельные изомерные формы. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы, и все геометрические изомерные формы структуры являются возможными, если конкретная стереохимия или изомерная форма не приведена конкретно.

Термин "замещенный", как используют в настоящем описании, означает, что любой один или большее число атомов водорода на обозначенном атоме или кольце, замещен с выбором из обозначенной группы, при условии, что обозначенная атомарная нормальная валентность не превышена и что замещение дает стабильное соединение. Когда заместитель представляет собой кето (то есть =O), тогда 2 атома водорода на атом являются замещенными.

Когда любая переменная (например, R a ) появляется более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при каждом другом появлении. Таким образом, например, если группа демонстрирует возможность быть замещенной с помощью 0-2 R a , тогда указанная группа может необязательно может быть замещенной вплоть до двух R a группами и R a при каждом появлении выбирают независимо от определения R a . Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Когда связь с заместителем показана, как перекрестная связь, связывающая два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Когда заместитель представляют без указания атома, через который такой заместитель связывают с остатком соединения заданной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в указанном заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Если иное не указано, термин "низший алкил", "алкил" или "алк", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы включает как прямую, так и разветвленную цепь углеводородов, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащую от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно содержащую от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные разветвленные цепи их изомеров и им подобные, так же как такие группы могут необязательно включать от 1 до 4 заместителей, таких как галоген, например F, Br, Cl, или I, или CF 3 , алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио.

Если иное не указано, термин "циклоалкил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углерода, формирующих кольцо, предпочтительно содержащие от 3 до 10 атомов углерода, формирующих кольцо и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексил

любые из указанных групп могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, такими как галоген, алкил, алкокси, гидрокси, арил, арилокси, арилалкил, циклоалкил, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацил, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиол, и/или алкилтио, и/или любым из заместителей для алкила.

Если иное не указано, термин "низший алкенил" или "алкенил", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к прямым или разветвленным цепочечным радикалам, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащим от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно содержащим от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, такой как винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексил, 3-гексил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиола, алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.

Если иное не указано, термин "низший алкинил" или "алкинил", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к прямым или разветвленным радикалам цепи, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно содержащим от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно содержащим от 2 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, такие как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гетероарилом, циклогетероалкилом, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, и/или алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.

Когда алкильные группы, как определено выше, имеют простые связи для присоединения к другим группам на двух различных атомах углерода, их называют "алкиленовыми" группами, и они могут необязательно быть замещенными, как определено выше, для "алкила".

Когда алкенильные группы, как определено выше, и алкинильные группы, как определено выше, соответственно имеют простые связи для присоединения к двум различным атомам углерода, их называют "алкениленовые группы" и "алкиниленовые группы" соответственно, и они могут необязательно быть замещенными, как определено выше, для "алкенила" и "алкинила".

Термин "галоген" или "гало", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к хлору, брому, фтору и йоду, так же как CF 3 , с хлором или фтором, которые являются предпочтительными.

Если иное не указано, термин "арил", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклической и бициклической ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 атомов углерода в части кольца (такой как фенил или нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил) и может необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (таким как арил, циклоалкил, гетероарил, или циклогетероалкильные кольца, например

и могут быть необязательно замещены через доступные атомы углерода с 1, 2 или 3 заместителями, такими как, например, водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которые являются алкилом, арилом, или любым из других арильных соединений, упомянутых в определения), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино, или арилсульфонаминокарбонил, и/или любоой из алкильных заместителей, представленных в настоящем описании.

Если иное не указано, термин "низший алкокси", "алкокси", "арилокси" или "аралкокси", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, включает любую из указанных выше, алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода.

Если иное не указано, термин "амино", как используют в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к амино, который может быть замещенным одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Указанные заместители могут быть дополнительно замещены карбоновой кислотой и/или любой из R 1 групп или заместителями для R 1 , как представлено выше. Кроме того, аминозаместители могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, необязательно замещенный алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом, или гидрокси.

Если иное не указано, термин "низший алкилтио", "алкилтио", "арилтио" или "аралкилтио", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы включает любую из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы.

Если иное не указано, термин "низший алкиламино", "алкиламино", "ариламино" или "арилалкиламино", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы включает любую из указанных выше алкильных, арильных или арилалкильных групп, связанных с атомом азота.

Как используют в настоящем описании, термин "гетероциклил" или "гетероциклическая система" относится к обозначению стабильного от 4- до 12-членного моноциклического или бициклического гетероциклического кольца, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, NH, О и S, и включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсирован с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его дополнительной группе на любом гетероатоме или атоме углерода, которое приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем описании, могут быть замещены на атом углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Если конкретно отмечено, атом азота в гетероцикле может необязательно быть кватернизован. Предпочтительным является, если в случае, когда общее число атомов S и O в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом.

Если иное не указано, термин "гетероарил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы относится к 5- или 12-членному ароматическому кольцу, предпочтительно 5-или 6-членному ароматическому кольцу, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, таких как азот, кислород или серу, и такие кольца конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или циклогетероалкильным кольцом (например, бензотиофенил, индолил) и включают возможные N-оксиды. Гетероарильная группа может необязательно включать от 1 до 4 заместителей, таких как любой из заместителей, представленных выше для алкила. Примеры гетероарильных групп включают следующие:

и им подобные.

Термин "гетероциклилалкил" или "гетероциклил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероциклильным группам, как определено выше, связанной через С атом или гетероатом с алкильной цепью.

Термин "гетероарилалкил" или "гетероарилалкенил", как используют в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной через С атом или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше.

Термин "циано", как используют в настоящем описании, относится к -CN группе.

Термин "нитро", как используют в настоящем описании, относится к -NO 2 группе.

Термин "гидрокси", как используют в настоящем описании, относится к -ОН группе.

Термин "фармацевтически приемлемый", употребляемый в настоящем описании, относится к тем соединениям, продуктам, композициям и/или формам дозирования, которые являются, в пределах обоснованного медицинского суждения, подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического отклика или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным отношением польза/риск.

Как используют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем получения из кислоты или основания их солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли неорганических или органических кислот и основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органические кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и им подобные; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этан дисульфоновая, щавелевая, изетионовая и им подобные.

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный остаток, с помощью обычных химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободной кислотной или основной формы указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; как правило, в безводной среде, подобной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, являющихся предпочтительными. Перечни подходящих солей представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.

Любое соединение, которое может быть превращено in vivo, чтобы обеспечить биоактивный агент (то есть соединение формулы I) представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.

Термин "пролекарства", как используют в настоящем описании, включает фосфаты, сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего числа гидроксилов соединений формулы I с алкилом, алкокси или арилзамещенными агентами ацилирования или фосфорилирования, применяя методики, известные среднему специалисту, для получения фосфатов, ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобным.

Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту и описаны в

a) The Practice Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996);

b) Design Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985);

c) A Textbook Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); and

d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

Кроме того, соединения формулы I после их получения, предпочтительно выделяют и очищают для получения композиции, содержащей количество по весу, эквивалентное или больше чем 99% соединения формулы I ("по существу чистое" соединение формулы I), которое затем используют или составляют как описано в настоящем описании. Такие "по существу чистые" соединения формулы I также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения.

Все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению рассмотрены, или в виде смеси или в чистой или в значительной степени чистой форме. Соединения по настоящему обретению могут иметь асимметричные центры на любом из атоме углерода, включая любой один из R заместителей и/или демонстрировать полиморфизм. Поэтому соединения формулы I могут существововать в энантиомерной или диастереомерной формах или в их смесях. Способы получения могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереоизомеры как исходные продукты. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных способов, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Термин "стабильное соединение" и "стабильная структура" предназначен, чтобы включать соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы осуществить выделение из реакционной смеси и состава до полезной степени чистоты и в эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено для воплощения стабильных соединений.

Термин "терапевтически эффективное количество" предназначен, чтобы определять количество соединения по настоящему изобретению само по себе или количество комбинаций заявленных соединений или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, эффективнными для ингибирования 11 β-HSD1 или эффективнными для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с 11 β-HSD1.

Как используют в настоящем описании, термин "лечение" или "терапия" охватывает лечение состояний заболевания у млекопитающих, в особенности у человека и включает: (а) профилактику состояний заболевания, происходящих у млекопитающих, в особенности, когда такое млекопитающие предрасположено к состоянию заболевания, но еще не было диагностировано как имеющее его; (b) ингибирование состояния заболевания, то есть купирование его развития; и/или (с) снятие состояния заболевания, то есть вызывание регрессии состояния заболевания.

Синтез

Соединения формулы I могут быть получены, как показано в нижеследующих реакционных схемах и их описании, так же, как в релевантных методиках из уровня техники, которые могут быть использованы средним специалистом. Типичные реагенты и методики для указанных реакций представлены ниже и в рабочих примерах.

Cхема I

Схема I описывает способ получения соединений формулы IB (подкласс соединений формулы I). Промежуточный фенол II может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Образование соединения формулы IB может быть достигнуто из фенола II и спирта III, используя трифенилфосфин и DEAD или DIAD, как правило известный как реакция по Митсунобу. Альтернативно, соединение IB может быть получено из алкилирования фенола II с хлоридом IV или бромидом V в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или DIEA.

Схема II

Схема II описывает способ получения соединений формулы IC и формулы ID (подкласс соединений формулы I). Промежуточный тиофенол VI может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Образование соединения формулы IC может быть достигнуто из алкилирования тиофенола VI с хлоридом IV или бромидом V в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат натрия или DIEA. Последующее окисление соединения формулы IC подходящим реагентом окисления, таким как mCPBA, Oxone ®, п-толуолсульфоновая перкислота, полученная in situ (Tempahedron, 1996, 52, 5773-5787) или с помощью других реагентов, известных среднему специалисту, обеспечивает соединение формулы ID.

Схема III

Схема III описывает способ получения соединений формулы IE (подкласс соединений формулы I). Промежуточный арилсульфонилхлорид VII может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Образование соединения формулы IE может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы VII с амином VIII в присутствии соответствующего основания, такого как пиридин, DIEA или других реагентов, известных среднему специалисту, чтобы обеспечить соединение формулы IE.

Схема IV

Схема IV описывает способ получения соединений формулы IF (подкласс соединений формулы I). Промежуточный фенол II может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Образование соединения формулы IF может быть достигнуто при обработке солью калия фенола II и бром- или йодзамещенного промежуточного соединения формулы IX (Z представляет собой Br или I) в присутствии медного порошка или соли при повышенной температуре, как правило известный как реакция связывания по Ульману (Tempahedron, 1984, 40, 1433-1456). Альтернативно, соединение формулы IF может быть получено из реакции S n Ar фенола II и бром-, хлор- или фторзамещенного промежуточного соединения формулы IX (Z представляет собой Br, Cl или F) в присутствии основания, такого как гидрид калия, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия при повышенной температуре. Обе реакции, связывание по Ульману и S N Ar могут быть выполнены с помощью обычной методики или проведены в микроволновом реакторе.

Cхема V

Схема V описывает альтернативный способ получения соединений формулы IF (подкласс соединений формулы I). Промежуточный фенол II или арилбороновая кислота XI могут быть получены из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Образование соединения IF может быть достигнуто за счет синтеза арилэфира, промотируемого ацетатом меди, используя фенол II и арилбороновую кислоту X или фенол XII и арилбороновую кислоту XI (Tempahedron Lett, 1998, 39, 2937-2940).

Схема VI

Схема VI описывает способ получения соединений формулы IA (подкласс соединений формулы I). Промежуточный фтор-, хлор- или бромпиридин XIII может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Подходящая защитная группа (PG) может быть использована для промежуточного соединения формулы XIII (например, TBS группа или эфирная как защитная группа для спирта) для лучшей реакционной совместимости. Взаимодействие соединения формулы XIII с гидразином выполняют при повышенной температуре, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы XIV. Ацилирование промежуточного соединения формулы XIV кислотой XV, используя подходящий набор амидных реагентов связывания, таких как NMM/изобутилхлорформиат, EDAC/HOBT или другие реагенты, описанные в "The Practice Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2 nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993), обеспечивает промежуточный гидразид XVII. Альтернативно, гидразид XVII может быть получен при взаимодействии соединения формулы XIV и хлорангидрида кислоты XVI в присутствии соответствующего основания, такого как DIEA или TEA. Образование 1,2,4-триазолопиридина XVIII может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы XVII с POCl 3 при повышенной температуре. Образование 1,2,4-триазолопиридина XVIII может также быть достигнуто из соединения формулы XVII в присутствии уксусной кислоты при повышенной температуре или с помощью обычной методики или микроволнового реактора. Альтернативно, образование 1,2,4-триазолопиридина XVIII может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы XVII с Ph 3 PCl 2 в присутствии основания, такого как TEA, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Защитная группа, если присутствует, может быть удалена из соединения формулы XVIII, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы XIX (примеры других защитных групп и условия их удаления см. в "Protective Groups in Organic Synthesis" Greene at al., John Wiley and Sons Inc., 1991). Альтернативно, соединения, где 1-PG представляет собой подходящую функциональную группу, такую как Br, Cl, F и им подобные, могут также быть превращены в формулу IA через указанную схему VI. Образование соединения формулы IA может быть достигнуто, используя реакции, описанные на схемах I-V, или с помощью других способов, известных среднему специалисту.

Схема VII

Схема VII описывает альтернативный способ получения соединений формулы IA (подкласс соединений формулы I). Промежуточный фтор-, хлор- или бромпиридин XX может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Группа L 1 в соединении формулы XX представляет собой подходящую функциональную группу, которая может формировать промежуточное соединение формулы XXI через реакции, описанные на схемах I-V, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. Взаимодействие соединения формулы XXI с гидразином выполняют при повышенной температуре, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы XXII. Ацилирование промежуточного соединения формулы XXII кислотой XV, используя подходящий набор амидных реагентов связывания, таких как NMM/изобутилхлорформиат, EDAC/HOBT или других реагентов, описанных в "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2 nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993), обеспечивает промежуточный гидразид XXIII. Альтернативно, гидразид XXIII может быть получен из взаимодействия соединения формулы XXII и хлорангидрида кислоты XVI в присутствии соответствующего основания, такого как DIEA или TEA. Образование 1,2,4-триазолопиридина IA может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы XXIII с POCl 3 при повышенной температуре. Образование 1,2,4-триазолопиридина IA может также быть достигнуто из соединения формулы XXIII в присутствии уксусной кислоты при повышенной температуре или с помощью обычной методики или микроволнового реактора. Альтернативно, образование 1,2,4-триазолопиридина IA может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы XXIII с Ph 3 PCl 2 в присутствии основания, такого как TEA, или с помощью других способов, известных среднему специалисту.

Схема VIII

Схема VIII описывает способ получения соединений формулы IG (подкласс соединений формулы I). Промежуточный 4-фтор- или 4-хлорнитробензол XXIV может быть получен из коммерческих источников с помощью способов, известных из уровня техники, или с помощью других способов, известных среднему специалисту. S N Ar взаимодействие соединения формулы XXIV со 2-фтор- или 2-хлор-3-гидроксилпиридиновым соединением формулы XXV в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, обеспечивает соединение формулы XXVI. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы XXVI может быть достигнуто в условиях гидрогенизации железом в виде порошка в водном растворе этанола или других известных из уровня техники способов, чтобы обеспечить промежуточный анилин XXVII. Удаление аминогруппы в соединении формулы XXVII может быть достигнуто при обработке соединения XXVII концентрированной соляной кислотой и нитритом натрия, а затем гипофосфористым (N. Kornblum, Org. Syn. III 1955, 295-297). Альтернативно, соединение формулы XXVIII может быть получено из взаимодействия соединения XXVII с бутилнитритом в ДМФА (M. Doyle, et al. J. Org. Chem. 1977, 42, 3494-3497). Взаимодействие 2-фтор- или 2-хлорпиридинового соединения формулы XXVIII с гидразином может быть выполнено при повышенной температуре, чтобы обеспечить промежуточное соединение формулы XXIX. Ацилирование промежуточного соединения формулы XXIX кислотой XV, используя подходящий набор амидных реагентов связывания, таких как NMM/изобутилхлорформиат, EDAC/HOBT или других реагентов, описанных в "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2 nd Ed., Bodanszy, Miklos, 1993), обеспечивает промежуточный гидразид XXX. Альтернативно, гидразид XXX может быть получен из взаимодействия соединения формулы XXIX с хлорангидридом кислоты XVI в присутствии соответствующего основания, такого как DIEA или TEA. Образование 1,2,4-триазолопиридина IG может быть достигнуто из взаимодействия соединения XXX с POCl 3 при повышенной температуре. Образование 1,2,4-триазолопиридина IG может также быть достигнуто из соединения формулы XXX в присутствии уксусной кислоты при повышенной температуре или с помощью обычной методики или микроволнового реактора. Альтернативно, образование 1,2,4-триазолопиридина IG может быть достигнуто из взаимодействия соединения формулы XXX с Ph 3 PCl 2 в присутствии основания, такого как TEA, или с помощью других способов, известных среднему специалисту.

Подходящая защитная группа (PG) может быть использована для соединений и/или функциональных групп (например, R 1 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 3 , R 3a , R 3b , R 4 , R 5 , R 6 , L и L 1 ), описанных, как указано выше в схемах, для лучшей реакции совместимости. Защитная группа, если присутствует, может быть удалена, чтобы обеспечить желаемое соединение. Примеры дополнительного количества защитных групп и условия их удаления см. "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene at al., John Wiley и Sons Inc., 1991.

Применение и комбинации

А. Применение.

Соединения настоящего изобретения обладают активностью ингибиторов фермента 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I и, следовательно, могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с активностью 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I. Посредством ингибирования 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I соединения настоящего изобретения могут предпочтительно быть использованы для ингибирования или регулирования выработки глюкокортикоидов, тем самым, нарушая или регулируя выработку кортизона или кортизола.

Соответственно, соединения настоящего изобретения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения множества патологических состояний и расстройств, включая, помимо прочего, лечение, профилактику или замедление прогрессирования диабета и сходных состояний, микрососудистых осложнений диабета, макрососудистых осложнений диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и составляющих его заболеваний, воспалительных заболеваний и других расстройств. Следовательно, предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы в профилактике, ингибировании или лечении диабета, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его последствий (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, стенокардия, болезнь периферических сосудов, перемежающая хромота), патологическую сердечную функцию, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, расстройства жирового обмена, когнитивные нарушения и деменцию, костные заболевания, липодистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой, глаукому, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартроз.

Метаболический синдром или «синдром X » описан в Ford, et al., J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359 и Arbeeny, et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. &Metab. Agents 2001, 1, 1-24.

В. Комбинации.

Настоящее изобретение включает в своих границах фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I, самого по себе или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, соединения настоящего изобретения могут применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими соединениями изобретения или в комбинации с одним или более других терапевтических агентов, например противодиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом.

Соединения настоящего соединения могут применяться в комбинации с другими ингибиторами 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I или одним или более подходящими терапевтическими агентами, применимыми в лечении вышеупомянутых расстройств, включая противодиабетические агенты, антигипергликемические агенты, антигиперинсулинемические агенты, антиретинопатические агенты, антинейропатические агенты, антинефропатические агенты, антиатеросклеротические агенты, антиишемические агенты, антигипертензивные агенты, агенты против ожирения, антидислипидемические агенты, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиерхолестеринемические агенты, антирестенотические агенты, агенты против панкреатита, липидснижающие агенты, подавляющие аппетит средства, улучшающие память агенты, улучшающие когнитивные функции агенты и противовоспалительные агенты.

Примеры подходящих противодиабетических агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают инсулин и аналоги инсулина: LysPro инсулин, ингаляционные препараты, содержащие инсулин; глюкагонподобные пептиды; препараты сульфонилмочевины и аналоги хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; α-2 антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, изазоксан, эфароксан, флупароксан; другие стимулирующие выработку инсулина средства: циглитазон, пиоглитазон, троглитазон, росиглитазон; агонисты PPAR- γ, агонисты PPAR- α, двойные агонисты PPAR- α/ γ; ингибиторы SGLT2 inhibitors; ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP4); агонисты рецептора глюкагонподобного пептида типа I (GLP-1); ингибиторы альдозоредуктазы; агонисты RXR: JTT-501, МСС-555, МХ-6054, DRF2593, GI-262570, KRP-297, LG100268; ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: прекоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, MD1-25,637, камиглибоза, MD1-73,945; β-агонисты: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICID7114, CL 316,243, TAK-667, AZ40140; ингибиторы фосфодиэстеразы, обоих типов цАМФ и цГМФ: силденафил, L686398: 1-386,398; антагонисты амилина: прамлинтид, AC-137; ингибиторы липоксигеназы: мазопрокал; аналоги соматостатина: ВМ-23014, сеглитид, октреотид; антагонисты глюкагона: BAY 276-9955; агонисты инсулинового сигнала, инсулиномиметики, ингибиторы PTPIB: 1-783281, TERI 7411, TERI 7529; ингибиторы глюконеогенеза: GP3034; аналоги и антагонисты соматостатина; антилиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, WAG 994; агенты, стимулирующие транспорт глюкозы: BM-130795; ингибиторы киназы глюкозосинтазы: лития хлорид, СТ98014, СТ98023; и агонисты галаниновых рецепторов.

Другие подходящие тиазолидиндионы, включая Mitsubishi's МСС-555 (раскрытый в патенте США № 5594016), Glaxo-Wellcome's G1-262570, энглитазон (СР-68722, Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, Pfizer), изаглитазон (MIT/J &J), JTT-501 (JPNT/P &U), 1-895645 (Merck), R-119702 (SankyoAVL), NN-2344 (Dr.Reddy/NN) или YM-440 (Yamanouchi).

Подходящие двойные агонисты PPAR α/ γ включают AR-H03 9242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), так же как и раскрытые Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47,1841-1847 (1998) и WO 01/21602, раскрытие которых включено в данное описание посредством ссылки, учитывая дозировки, указанные в них, и соединения, обозначенные как предпочтительные в них, предпочтительны в настоящем изобретении.

Подходящие α-2 антагонисты также включают те, что раскрыты в WO 00/59506, с применением дозировок, указанных в данном описании.

Подходящие ингибиторы SGLT2 включают Т-1095, флоризин, WAY-123783 и те, что описаны в WO 01/27128.

Подходящие ингибиторы DPP4 включают саксаглиптан, ситаглиптан, вилдаглиптан и денаглиптан.

Подходящие ингибиторы альдозоредуктазы включают те, что раскрыты в WO 99/26659.

Подходящие меглитиниды включают натеглинид (Novartis) или KAD1229 (PF/Kissei).

Примеры агонистов рецепторов глюкагонподобного пептида типа I (GLP-I) включают эксенатид (Byetta ™), NN2211 (Liraghitide, Novo Nordisk), AVEOOIO (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/Ipsen), SUN E7001 (Daiichi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genome Sciences) и эксендин-4 (PC-DAC ™).

Другие противодиабетические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают эргосет и D-хироинозитол.

Подходящие антиишемические агенты включают помимо прочего те, что описаны в Physician's Desk Reference и ингибиторы NHE, включая те, что раскрыты в WO 99/43663.

Примеры подходящих агентов, снижающих уровень липидов, для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают один или более ингибиторов MTP, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторы скваленсинтетазы, производные фиброевой кислоты, ингибиторы ACAT inhibitors, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы подвздошнокишечных котранспортеров Na + /желчная кислота, повышающие активность рецепторов ЛНП средства, секвестранты желчных кислот, ингибиторы транспортного белка эфиров холестерина (например, СР-529414 (Pfizer)), и/или никотиновая кислота и их производные.

Ингибиторы MTP, которые могут применяться, как описано выше, включают те, что раскрыты в US 5595872, US 5739135, US 5712279, US 5760246, US 5827875, US 5885983 и US 5962440.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают мевастатин и родственные соединения, как раскрыто в US 3983140, ловастатин, (мевинолин) и родственные соединения, как раскрыто в US 4231938, правастатин и родственные соединения, такие как раскрытые в US 4346227, симвастатин и родственные соединения, такие как раскрытые в US 4448784 и 4450171. Другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые могут применяться в данном изобретении, включают, помимо прочего, флувастатин, раскрытый в US 5354772; церивастатин, раскрытый в US 5006530 и 5177080; аторвастатин, раскрытый в US 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104; атавастатин (Nissan/Sankyo's нисвастатин (NK-104)), раскрытый в US 5011930; визастатин (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), раскрытый в US 5260440.

Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и ZD-4522.

Производные фиброевой кислоты, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединением формулы I, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и им подобные, пробукол и родственные соединения, раскрытые в US 3674836, предпочтительны фенофибрат и гемфиброзил, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и DEAE-Sephadex (Secholex ®, Policexide ®), так же как и липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai Е-5050 (N-замещенное производное этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid C1-277,082 и C1-283,546 (двузамещенные производные мочевины), никотиновая кислота, аципимокс, ацифиран, неомицин, п-аминосалициловая кислота, аспирин, поли(диаллилметиламин)овые производные, такие как раскрытые в US 4759923, четвертичные амины поли(диаллилдиметиламмония хлорид) и ионены, такие как раскрытые в US 4027009 и другие известные агенты, снижающие концентрацию холестерина в сыворотке.

Ингибитор ACAT, который может применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включает те, что раскрыты в Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of АроВIOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfmyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, FIa.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).

Гиполипидемический агент может быть средством, повышающим активность рецепторов ЛНП, таким как MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.) и LY295427 (Eli Lilly).

Примеры подходящих ингибиторов всасывания холестерина для применения в комбинации с соединениями изобретения включают эзетимиб (Zetia ®).

Примеры подходящих ингибиторов подвздошно-кишечного котранспортера Na + /желчная кислота для применения в комбинации с соединениями изобретения включают соединения, раскрытые в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Ингибиторы липоксигеназы, которые могут применяться в комбинации с одним или более соединениями формулы I, включают ингибиторы 15-липоксигеназы (15-LO), такие как производные бензимидазола, раскрытые в WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, раскрытые в WO 97/12613, изотиазолоны, раскрытые в WO 96/38144, и ингибиторы 15-LO, раскрытые в Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997), 120, 1199-1206 и Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Примеры подходящих антигипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (1-типа и Т-типа; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтерен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина (например, алискирен), ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецепторов AT-I (например, лозартан, ирбесартан, вальсартан), антагонисты рецепторов ET (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в US № № 5612359 и 6043265), двойные антагонисты ET/AII (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопепсидазы (двойные ингибиторы NEP-АПФХ, например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Примеры подходящих средств от ожирения для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают антагонист или обратный агонист каннабиноидных рецепторов типа I, β-3-адренергический агонист, ингибитор липазы, ингибитор обратного захвата серотонина (и дофамина), препарат тиреоидных рецепторов β и/или анорексигенный агент.

Антагонисты и обратные агонисты каннабиноидных рецепторов типа I, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают римонабант, SLV 319, СР-945598 (Pfizer), SR-147778 (Sanofi-Aventis), MK0364 (Merck) и те, что обсуждаются в D. L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452.

β-3-Адренергические агонисты, которые могут необязательно применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или СР331648 (Pfizer) или другие известные β-3 агонисты, раскрытые в US 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, предпочтительными являются AJ9677, L750,355 и СР331648.

Примеры ингибиторов липазы, которые могут быть необязательно использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают орлистат или AT1-962 (Alizyme), предпочтителен орлистат.

Ингибиторы и/или модуляторы обратного захвата серотонина (и дофамина), которые могут необязательно применяться в комбинации с соединением формулы I, могут быть представлены сибутрамином, топираматом (Johnson & Johnson), APD-356 (Arena) или аксокином (Regeneron), предпочтительны сибутрамин и APD-356.

Примеры соединений тиреоидных β-рецепторов, которые могут необязательно применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают лиганды тиреоидных рецепторов, такие как те, что раскрыты в WO 97/21993 (U. CaI SF), WO 99/00353 (Karobio) и WO 00/039077 (Karobio), предпочтительны соединения, полученные Karobio.

Анорексигенные агенты, которые могут необязательно применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, предпочтителен дексамфетамин.

Другие соединения, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают агонисты рецепторов CCK (например, SR-27895B); антагонист MCHR1 (например, GSK 856464); антагонисты галаниновых рецепторов; антагонисты MCR-4 (например, HP-228); лептин или миметики; миметики урокортина, антагонисты CRF и белки, связывающие CRF (например, RU-486, урокортин).

Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться в комбинации с ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая, помимо прочего, Reyataz ® и Kaletra ®.

Примеры подходящих агентов, улучшающих память, агентов против деменции или агентов, улучшающих когнитивные функции, для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают, помимо прочего, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин, такрин, метрифонат, мускарин, ксаномеллин, депренил и физостигмин.

Примеры подходящих противовоспалительных агентов для применения в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают, помимо прочего, преднизон, ацетаминофенон, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидные анальгетики, суфентанил, сунлиндак, интерферон-альфа, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флюкатизон, бетаметазон, гидрокортизон и беклометазон.

Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в данное описание посредством ссылки.

Вышеупомянутые другие терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями настоящего изобретения могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в Physician's Desk Reference, так же как и в патентах, приведенных выше, или иначе определенных специалистом в данной области.

Соединения формулы I могут быть введены по любому применению, описанному в данном тексте, любым подходящим способом, например перорально, как, например, в таблетках, капсулах, гранулах или порошках; подъязычно; защечно; парентерально, как, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или с помощью инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекций); интраназально, включая введение на слизистую оболочку носовой полости, как, например, с помощью аэрозоля; местно, как, например, в форме крема или мази; или ректально, как, например, в форме суппозиториев; в дозированных лекарственных формах, содержащих нетоксичные, фармацевтически подходящие носители и разбавители.

При использовании способа изобретения в лечении диабета и родственных заболеваний применяется фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы I с или без другими противодиабетическими агентами, и/или антигиперлипидемическими агентами, и/или терапевтическими агентами другого типа совместно с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтическая композиция может быть изготовлена с использованием традиционных жидких или твердых носителей или разбавителей и фармацевтических вспомогательных веществ типа, соответствующего способу планируемого введения, таких как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, связующие вещества и т.п. Соединения могут быть введены пациенту млекопитающему, включая людей, обезьян, собак и т.д. перорально, например, в форме таблеток, капсул, пилюль, гранул или порошков. Эти дозы для взрослых предпочтительно находятся в пределах от 1 до 2000 мг в день и могут быть введены в виде однократной дозы или в виде отдельных доз 1-4 раза в день.

Типичная капсула для перорального введения содержит соединения структуры I (250 мг), лактозу (75 мг) и магния стеарат (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновые капсулы № 1.

Типичный препарат для инъекций получают путем асептического внесения 250 мг соединений структуры I во флакон, асептической лиофилизации и запечатывания. Для применения содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.

Исследования на активность 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы

Ингибирование in vitro рекомбинантной человеческой 11 β-HSD1 определяли следующим образом.

Рекомбинантную человеческую 11 β-HSD1 стабильно экспрессировали в клетках HEK 293 EBNA. Клетки выращивали в среде DMEM (с высоким содержанием глюкозы), содержащей заменимые аминокислоты MEM, 1-глутамин, гигромицин В (200 мкг/мл) и G418 (200 мкг/мл). Клетки гомогенизировали и получали микросомальную фракцию путем дифференциального центрифугирования. Сверхэкспрессированные 11 β-HSD1 микросомы использовали в качестве источника фермента для анализа проксимальной сцинтилляции (SPA). Тестируемые соединения в требуемой концентрации инкубируют при комнатной температуре с 12,5 мкг микросомального фермента, 250 нМ [ 3 H]-кортизона, 500 мкМ NADPH, 50 мМ MES, рН 6,5 и 5 мМ EDTA в 96-луночном планшете OptiPlates. Реакцию останавливают добавлением 1 мМ 18 β-глицеррентовой кислоты. Смесь реактивов SPA (YSi антикроличьи IgG, антикортизольные антитела в 50 мМ Tris, рН 8,0, содержащий 1% CHAPS и 1% глицерина) добавляют и реакцию далее инкубируют при комнатной температуре в течение ночи и подсчитывают на TopCount. Значение IC 50 (концентрация соединения, требующаяся для 50% ингибирования образования кортизола) определяют с помощью XLfit.

В общем случае, предпочтительные соединения настоящего изобретения, такие как конкретные соединения, раскрытые в последующих примерах, идентифицированы как ингибирующие каталитическую активность 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I в концентрации, эквивалентной (или в большей степени чем) 10 мкМ, предпочтительно 5 мкМ, более предпочтительно 3 мкМ, тем самым демонстрируя соединения настоящего изобретения в качестве особо эффективных ингибиторов 11 β-гидроксистероиддегидрогеназы типа I. Эффективность может быть посчитана и выражена в качестве констант ингибирования (значения Ki) или в виде значений IC 50 (концентрация ингибирования 50%) и относится к активности, подсчитанной с помощью тест-системы, описанной выше.

Примеры

Следующие рабочие примеры служат для лучшей иллюстрации, но не служат для ограничения некоторых предпочтительных воплощений по настоящему изобретению.

Общее

Термин HPLC относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии Шимадзу по одной из следующих методик.

Способ A: YMC или Fenomenex C18 5 мкм 4,6 ×50 мм колонка, используя 4-минутный градиент 0-100% растворитель В [90% МеОН:10% Н 2 О:0,2% H 3 PO 4 ] и 100-0% растворитель А [10% МеОН:90% Н 2 О:0,2% Н 3 РО 4 ] со скоростью потока 4 мл/мин и 1 мин время удержания, ультрафиолетовый детектор (УФ) устанавливают при 220 нм.

Способ В: Fenomenex S5 ODS 4,6 ×30 мм колонка, градиент элюирования 0-100% В/А более 2 мин (растворитель А = 10% смеси МеОН/Н 2 О, содержащая 0,1% TFA, растворитель В - 90% смеси MeOH/H 2 O, содержащая 0,1% TFA), скорость потока 5 мл/мин, УФ определение при 220 нм.

Способ С: YMC S7 ODS 3,0 ×50 мм колонка, градиент элюирования 0-100% В/А более 2 мин (растворитель А = 10% смеси MeOH/H 2 O, содержащая 0,1% TFA, растворитель В = 90% смеси МеОН/H 2 O, содержащая 0,1% TFA), скорость потока 5 мл/мин, УФ определение при 220 нм.

Термин препаративная HPLC относится к автоматической HPLC системе Шимадзу, использующий смесь растворителя А (10% смеси MeOH/90% H 2 O/0,2% TFA) и растворителя В (90% МеОН/10% Н 2 О/0,2% TFA). Препаративные колонки загружают с YMC или Fenomenex ODS C18 5-микронной смолой или эквивалентом.

Сокращения

Следующие сокращения применяют в примерах и других местах в настоящем описании:

Ph = фенил

Bn = бензил

i-Bu = изо-бутил

Me = метил

Et = этил

Pr = пропил

Bu = бутил

AIBN = 2,2'-азобисизобутиронитрил

Boc или BOC = трет-бутоксикарбонил

Cbz = карбобензилокси, или карбобензокси, или бензилоксикарбонил

DCM = дихлорметан

DEAD = диэтилазодикарбоксилат

DIAD = диизопропилазодикарбоксилат

DIEA = N,N-диизопропилэтиламин

DMA =N,N-диметилацетиламид

DMF = N,N-диметилформамид

DMSO = диметилсульфоксид

EtOAc = этилацетат

EDAC = гидрохлорид 3-этил-3'-(диметиламино)пропилкарбодиимида (или гидрохлорид 1-[(3-(диметил)амино)пропил]-3-этилкарбодиимида)

FMOC = флуоренилметоксикарбонил

HOAc или AcOH = уксусная кислота

HOAT = 1-гидрокси-7-азабензотриазол

HOBT= 1-гидроксибензотриазол

LAH = литийалюминий гидрид

mCPBA = 3-хлорпероксибензойная кислота

NMM = N-метилморфолин

NBS = N-бромсукцинимид

n-BuLi = н-бутиллитий

Oxone ® = моноперсульфат

Pd/C = палладий на угле

PtO 2 = оксид палладия

PyBOP reagent = гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония

SOCl 2 = тионилхлорид

TBAF = фторид тетрабутиламмония

TBS = трет-бутилдиметилсилил

TMS = триметилсилил

TEA = триэтиламин

TFA = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

equiv = эквивалент(ы)

min = минута(ы)

h или hr = час(ы)

L = литр

mL = миллилитр

μL = микролитр

g = грамм(ы)

mg = миллиграмм(ы)

mol = моль(и)

mmol = миллимоль(и)

meq = миллиэквивалент

Rt = комнатная температура

sat или sat'd = насыщенный

aq. = водный

TLC = тонкослойная хроматография

HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография

HPLC R t = HPLC время задержки

LC/MS = высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

MS или Mass Spec = масс-спектрометрия

NMR = ядерный магнитный резонанс

mp = температура плавления

Пример 1. 3-Циклогептил-8-((2,6-дихлорфенокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин.

Соединение 1A. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)гидразин.

К раствору (2-хлорпиридин-3-ил)метанола (3,4 г, 23,7 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляют имидазол (2,4 г, 35,3 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,3 г, 28,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин и затем разбавляют 100 мл гексана. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Дополнительное количество твердого вещества удаляют растиранием в порошок с 5% этилацетатом в гексане, чтобы обеспечить масло бледно-желтого цвета. Полученное масло бледно-желтого цвета растворяют в 40 мл диоксана и затем добавляют гидразин (7,5 мл, 238,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры кипения в течение 36 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение (4,7 г, 78%) в виде масла коричневого цвета.

HPLC R t (способ А): 2,42 мин; LC/MS (м/е) = 254 (М+Н) + .

Соединение 1B. N'-(3-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)циклогептанкарбогидразид.

К раствору циклогептанкарбоновой кислоты (2,69 г, 18,9 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавляют NMM (2,8 мл, 25,2 ммоль), а затем изобутилхлорформиат (2,5 мл, 18,9 ммоль) при температуре 0 °C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение 30 мин. Добавляют раствор соединения 1A (1,6 г, 6,3 ммоль) в 15 мл ТГФ и перемешивание продолжают при температуре от 0 °C до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию гасят водой и растворитель удаляют в вакууме, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (810 мг, 34%) в виде масла.

HPLC R t (способ А): 3,30 мин; LC/MS (м/е) = 378 (М+Н) + .

Соединение 1С. 8-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-3-циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

К раствору соединения 1B (810 мг, 2,15 ммоль) в 15 мл безводного ТГФ добавляют DIEA (3 мл, 17,2 ммоль) при температуре -78 °C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют дихлортрифенилфосфоран (2,15 г, 6,45 ммоль) при температуре -78 °C в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, чтобы получить твердое вещество. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают ТГФ и объединенный фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (601 мг, 78%) в виде масла желтого цвета.

HPLC R t (способ А): 4,05 мин; LC/MS (м/е) = 360 (М+Н) + .

Соединение 1D. (3-Циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-8-ил)метанол.

К раствору соединения 1С (601 мг, 1.67 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляют раствор TBAF (3,4 мл, 3,4 ммоль, 1M в ТГФ) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем растворитель удаляют. Полученный остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5-10% метанола в этилацетате), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (389 мг, 95%) в виде хлопьев белого цвета.

HPLC R t (способ А): 1,80 мин; LC/MS (м/е) = 246 (М+Н) + .

Пример 1.

К раствору соединения 1D (30 мг, 0,12 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляют 2,6-дихлорфенол (30 мг, 0,18 ммоль), трифенилфосфин (48 мг, 0,18 ммоль) и DIAD (37 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (20-30% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 1, в виде твердого вещества белого цвета (42 мг, 89%).

HPLC R t (способ А): 3,69 мин; LC/MS (м/е) = 390 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.79 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.60 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.27 (д, J = 8 Гц, 2H), 6.96-7.00 (м, 1H), 6.84 (т, J = 7 Гц, 1H), 5.47 (с, 2H), 3.16-3.29 (м, 1H), 1.92-2.12 (м, 4H), 1.76-1.82 (м, 2H), 1.5-11.70 (м, 6H).

Пример 2. 3-Циклогептил-8-((2,6-дихлорфенилтио)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

Раствор соединения 1D (140 мг, 0,57 ммоль) в 15 мл дихлорметана обрабатывают SOCl 2 (0,166 мл, 2,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы обеспечить порошок белого цвета. Полученный порошок белого цвета суспендируют в 20 мл дихлорметана, обрабатывают DIEA (0,478 мл, 2,85 ммоль), а затем 2,6-дихлорбензолтиолом (0,206 г, 1,15 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (20-50% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 2 в виде бесцветного масла (212 мг, 91%).

HPLC R t (способ А): 3,44 мин; LC/MS (м/е) = 406 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.69 (д, J = 7 Гц, 1H), 7.25 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.08 (т, J = 8 Гц, 1H), 6.65 (д, J = 7 Гц, 1H), 6.53 (т, J = 7 Гц, 1H), 4.40 (с, 2H), 3.12-3.24 (м, 1H), 1.92-2.10 (м, 4H), 1.72-1.89 (м, 2H), 1.48-1.72 (м, 6H).

Пример 3. 3-Циклогептил-8-((2,6-дихлорфенилсульфонил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

Раствор соединения по примеру 2 (110 мг, 0,271 ммоль) в 20 мл дихлорметана обрабатывают mCPBA (390 мг, 1,35 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь анализируют с помощью LCMS, которая показывает присутствие сульфоксида. Добавляют дополнительное количество mCPBA (156 мг, 0,542 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч. После завершения указанного периода реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают 1N NaOH, рассолом и водой, сушат над MgSO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 3 в виде густого масла светло-коричневого цвета (57,5 мг, 48%).

HPLC R 4 (способ А): 2,99 мин; LCMS (м/е) = 438 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.78 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.39 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.19-7.29 (м, 3H), 6.78 (т, J = 7 Гц, 1H), 5.08 (с, 2H), 3.07-3.17 (м, 1H), 1.92-2.02 (м, 4H), 1.72-1.82 (м, 2H), 1.42-1.72 (м, 6H).

Пример 4. 8-((2,6-Дихлорбензилокси)метил)-3-циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

К раствору соединения 1D (50 мг, 0,204 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют гидрид натрия (8,2 мг, 0,204 ммоль, 60% в минеральном масле) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до температуры 0 °C и добавляют 2,6-дихлорбензилбромид (49 мг, 0,204 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 °C до комнатной температуры в течение 1,5 ч, гасят водой и затем экстрагируют этилацетатом, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (30-50% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 4 в виде масла желтого цвета (46 мг, 56%).

HPLC R t (способ А): 3,53 мин; LC/MS (м/е) = 404 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.81 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.39 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.35-7.37 (м, 2H), 7.25-7.21 (м, 1H), 6.83 (т, J = 7 Гц, 1H), 5.14 (с, 2H), 5.02 (с, 2H), 3.20-3.35 (м, 1H), 2.0-12.21 (м, 4H), 1.84-2.00 (м, 2H), 1.58-1.82 (м, 6H).

Пример 5. 3-Хлор-N-((3-циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)метил)-2-метилбензолсульфонамид.

Соединение 5А. (3-Циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-ил)метанамин.

К раствору соединения 1D (150 мг, 0,611 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют DIEA (0,425 мл, 3,055 ммоль) и метансульфонилхлорид (140 мг, 1,22 ммоль) при температуре 0 °C. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0 °С до комнатной температуры в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают рассолом и водой, сушат над MgSO 4 и концентрируют при пониженном давлении, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток растворяют в 5 мл ДМФА и затем добавляют азид натрия (60 мг, 0,817 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 50 °C в течение часа. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и водой, сушат над MgSO 4 , фильтруют и концентрируют, чтобы получить промежуточный азидопродукт. Промежуточный азидопродукт растворяют в 15 мл ТГФ и 3 мл воды. Добавляют полимерсвязанный PPh 3 (3 ммоль/г, 500 мг, 1,53 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 50 °С в течение часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и растворитель удаляют из фильтрата, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (120 мг, 80%) в виде масла желтого цвета.

HPLC R t (способ А): 1,58 мин; LC/MS (м/е) = 245 (М+Н) + .

Пример 5.

К раствору соединения 5А (35 мг, 0,143 ммоль) в 3 мл дихлорметана добавляют TEA (0,1 мл, 0,715 ммоль) и 3-хлор-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (96,8 мг, 0,430 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения указанного периода реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом, промывают 1N NaOH, рассолом и водой, сушат над MgSO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 20-100% этилацетата в гексане, чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 5, в виде порошка светло-желтого цвета (21,4 мг, 35%).

HPLC R t (способ А): 3,31 мин; LC/MS (м/е) = 433 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.82 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.71 (д, J = 7 Гц, 1H), 7.38 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.10 (т, J = 8 Гц, 1H), 6.93 (д, J = 7 Гц, 1H), 6.5-16.72 (м, 2H), 4.54 (д, J = 6 Гц, 2H), 13.3 (м, 1H), 2.52 (с, 3H), 1.52-2.22 (м, 12H).

Пример 6. 3-(Азепан-1-ил)-8-((2,6-дихлорфенокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

Соединение 6А. Азепан-1-карбонилхлорид.

К раствору азепана (2 г, 20,2 ммоль) в 30 мл безводного толуола добавляют DIEA (3,5 мл, 20,0 ммоль) и пиридин (1,63 мл, 20,2 ммоль). Полученную смесь охлаждают до температуры -10 °C в атмосфере азота. При установленной один раз температуре пробулькивают газообразный диоксид углерода через раствор в течение 30 мин и затем добавляют раствор тионилхлорида (1,74 мл, 24,0 ммоль) в 10 мл толуола при температуре -10 °C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение часа, при этом температуру поддерживают ниже 10 °C. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом, промывают холодным 0,5N раствором HCl и рассолом, сушат над NaSO 4 и концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение (2,76 г, 85%) в виде масла бледно-желтого цвета.

Соединение 6В. N'-(3-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)пиридин-2-ил)азепан-1-карбогидразид.

К раствору соединения 1A (1,7 г, 6,7 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют DIEA (2,33 мл, 13,4 ммоль) и соединение 6А (1,3 г, 8,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре 45 °С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и гасят водой. Затем дихлорметан удаляют с помощью роторного испарителя, реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы обеспечить получение остатка. Остаток растирают в порошок в этилацетате и гексане, что дает указанное в заголовке соединение (2,1 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.

HPLC R t (способ А): 2,98 мин; LC/MS (м/е) = 379 (М+Н) + .

Соединение 6С. 3-(Азепан-1-ил)-8-(хлорметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

К раствору соединения 6В (1,5 г, 4,0 ммоль) в 10 мл безводного толуола добавляют POCl 3 (0,73 мл, 8,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре 70 °C в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем гасят водой. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (307 мг, 29%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

HPLC R t (способ А): 1,98 мин; LC/MS (м/е) = 265 (М+Н) + .

Пример 6.

К раствору 2,6-дихлорфенола (107 мг, 0,66 ммоль) в 3 мл безводного ацетона добавляют карбонат калия (114 мг, 0,82 ммоль) и соединение 6С (145 мг, 0,55 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь нагревают при температуре 60 °C в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем гасят водой. Ацетон удаляют в вакууме и реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (50% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение, указанное в заголовке примера 6 в виде твердого вещества белого цвета (185 мг, 86%).

HPLC R t (способ А): 3,35 мин; LC/MS (м/е) = 391 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.77 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.60 (дд, J = 1,7 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 8 Гц, 2H), 7.03 (т, J = 8 Гц, 1H), 6.81 (т, J = 7 Гц, 1H), 5.47 (с, 2H), 3.49 (т, J = 6 Гц, 4H), 1.83-1.91 (м, 4H), 1.7-11.78 (м, 4H).

Пример 7. 8-(3-Хлор-2-метилфенокси)-3-циклогептил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

Соединение 7А. 3-(3-Хлор-2-метилфенокси)-2-фторпиридин.

3-Хлор-2-метилфенилбороновую кислоту (2 г, 11,74 ммоль), 2-фтор-3-гидроксипиридин (663 мг, 5,87 ммоль), ацетат меди (1,1 г, 5,87 ммоль), пиридин (2,4 мл, 29,35 ммоль) и свежеактивированные 4 Å молекулярные сита (7 г) объединяют в 100 мл дихлорметана в круглодонной колбе, оборудованной сушильной трубкой (соединенной с воздухом). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения указанного периода, твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5-10% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить соединение 7А (1,08 г, 77%) в виде порошка белого цвета.

HPLC R t : 3,61 мин; LC/MS (м/е) = 238 (М+Н) + .

Соединение 7В. 1-(3-(3-Хлор-2-метилфенокси)пиридин-2-ил)гидразин.

К раствору соединения 7А (500 мг, 2,1 ммоль) в 15 мл диоксана добавляют безводный гидразин (0,529 мл, 16,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100 °С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь анализируют с помощью LC/MS, который показывает, что реакция не закончилась. Добавляют дополнительное количество гидразина (0,529 мл, 16,8 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100 °C в течение ночи. После завершения указанного периода растворитель концентрируют при пониженном давлении, чтобы обеспечить соединение 7В (700 мг, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.

HPLC R t : 1,89 мин; LC/MS (м/е) = 250 (М+Н) + .

Соединение 7С. N'-(3-(3-Хлор-2-метилфенокси)пиридин-2-ил)циклогептанкарбогидразид.

К раствору циклогептилкарбоновой кислоты (896 мг, 6,3 ммоль) в 40 мл безводного ТГФ добавляют NMM (0,693 мл, 6,3 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,83 мл, 6,3 ммоль) при температуре 0 °C. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение 30 мин и полученную суспензию выливают в раствор соединения 7В (524 мг, 2,1 ммоль) в 20 мл ТГФ при температуре 0 °C. Полученную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение часа и полученное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% этилацетата в гексане), чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (800 мг, 92%) в виде порошка белого цвета.

HPLC R t (способ А): 2,98 мин; LC/MS (м/е) = 374 (М+Н) + .

Пример 7.

К раствору соединения 7С (700 мг, 1,87 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ добавляют DIEA (2,6 мл, 15 ммоль) при температуре -78 °C. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78 °C в течение 30 мин и затем добавляют дихлортрифенилфосфоран (2,06 г, 6,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре от -78 °C до комнатной температуры в течение ночи. Затем полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить сырой продукт. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-30% этилацетата в гексане) обеспечивает соединение, указанное в заголовке примера 7 в виде порошка белого цвета (630 мг, 94%).

HPLC R t (способ А): 3,63 мин; LC/MS (м/е) = 356 (М+Н) + .

1 H ЯМР: δ 7.64 (д, J = 7 Гц, 1H), 7.22 (д, J = 8 Гц, 1H), 7.11 (т, J = 8 Гц, 1H), 6.95 (д, J = 8 Гц, 1H), 6.63 (т, J = 7 Гц, 1H), 6.09 (д, J = 7 Гц, 1H), 3.13-3.30 (м, 1H), 1.42-2.33 (м, 12H).

Пример 8. 8-(3-Хлор-2-метилфенокси)-3-(4-метоксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

Соединение 8А. N'-(3-(3-Хлор-2-метилфенокси)пиридин-2-ил)-4-метоксибицикло[2.2.2]октан-1-карбогидразид.

К перемешиваемому раствору 4-метоксибицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (590 мг, 3,2 ммоль; см. Adcock and Abeywickrema, J. Org. Chem. 1982, 47, 295-12957) в 8 мл безводного ТГФ добавляют NMM (0,423 мл, 3,8 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,50 мл, 3,8 ммоль) при температуре 0 °C. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение 30 мин, затем добавляют соединение 7В (800 мг, 3,2 ммоль) при температуре 0 °C. Полученную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение 10 мин, а затем 90 мин при комнатной температуре перед гашением водой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (30-60% этилацетата в гексане) обеспечивает соединение 8А в виде твердой пены бледно-желтого цвета (840 мг, 63%).

HPLC R t (способ А): 2,56 мин; LC/MS (м/е) = 415 (М+Н) + .

Пример 8.

К суспензии соединение 8А (420 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл безводного толуола добавляют POCl 3 (0,275 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор нагревают при температуре 110 °C в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, затем гасят водой. Затем значение рН доводят до основного с помощью NaOH, смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (20-50% этилацетата в гексане) обеспечивает соединение, указанное в заголовке примера 8 в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 63%).

HPLC R t (способ А): 3,32 мин; LC/MS (м/е) = 398 (М+Н) + .

1 H ЯМР (CDCl 3 ): δ 7.89 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 7.29 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.16 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 7.01 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 6.58 (т, J = 7.5 Гц, 1H), 6.12 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 3.23 (с, 3H), 2.31 (т, J = 8.0 Гц, 6H), 2.27 (с, 3H), 1.86 (т, J = 8.0 Гц, 6H).

Примеры 9 и 10.

4-(8-(3-Хлор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ол и 4-(8-(3-хлор-2-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил ацетат соответственно.

К суспензии соединения по примеру 8 (290 мг, 0,73 ммоль) в безводном уксусном ангидриде (1 мл, 10,6 ммоль) медленно добавляют 48% водный раствор HBr (0,7 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100 °C в течение 20 ч и охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1N раствором NaOH, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью препаративной HPLC дает соединение, указанное в заголовке примера 9 (220 мг, 61%) и примера 10 (9 мг, 3%), оба в виде TFA соли.

Соединение по примеру 9: HPLC R t (способ А): 3,07 мин; LC/MS (м/е) = 384 (М+Н) + .

1 H ЯМР (CDCl 3 ): δ 7.97 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 7.31 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 7.18 (т, J = 8.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J = 8.3 Гц, 1H), 6.76 (т, J = 7.2 Гц, 1H), 6.30 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 2.32 (т, J = 7.9 Гц, 6H), 2.25 (с, 3H), 1.88 (т, J = 7.9 Гц, 6H).

Соединение по примеру 10: HPLC R t (способ А): 3,57 мин; LC/MS (м/е) = 426 (M+H) + .

1 H ЯМР (CDCl 3 ): δ 8.16 (д, J = 7.0 Гц, 1H), 7.33 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 7.19 (т, J = 7.9 Гц, 1H), 7.03 (д, J = 8.4 Гц, 1H), 6.87 (т, J = 7.0 Гц, 1H), 6.42 (д, J = 7.5 Гц, 1H), 2.29-2.35 (м, 6H), 2.24 (с, 3H), 2.18-2.22 (м, 6H), 2.00 (с, 3H).

Пример 11. 4-(8-(2-Хлор-5-метилфенокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2,2,1]гептан-1-ол.

Соединение 11А. 3-Бром-2-гидразинилпиридин.

К раствору 2-хлор-3-бромпиридина (14,5 г, 75,1 ммоль) в 100 мл диоксана добавляют безводный гидразин (35,4 мл, 1127 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Затем большую часть растворителя удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Перекристаллизация из этилацетата и гексана дает соединение 11А (12,9 г, 91%) в виде твердого вещества.

LC/MS (м/е) = 188 (М+Н) + .

Соединение 11B. N'-(3-Бромпиридин-2-ил)-4-метоксибицикло[2,2,1]гептан-1-карбогидразид.

К перемешиваемому раствору 4-метоксибицикло[2,2,1]гептан-1-карбоновой кислоты (4,7 г, 27,6 ммоль; см. Adcock, Abeywickrema and Kok, J. Org. Chem. 1984, 49, 1387-1397) в 90 мл безводного ТГФ добавляют NMM (3,6 мл, 32,7 ммоль) и изобутилхлорформиат (4,3 мл, 32,7 ммоль) при температуре 0 °C. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 °С в течение 30 мин, затем добавляют соединение 11А (5,2 г, 27,7 ммоль) при температуре 0 °C. Полученную смесь перемешивают при температуре 0 °C в течение 30 мин, а затем 5 ч при комнатной температуре перед гашением водой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% этилацетата в гексане) обеспечивает соединение 11B в виде твердой пены бледно-желтого цвета (7,0 г, 75%).

HPLC R t (способ А): 1,25 мин; LC/MS (м/е) = 340 (М+Н) + .

Соединение 11C. 8-Бром-3-(4-метоксибицикло[2,2,1]гептан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин.

К соединению 11B (700 мг, 2,1 ммоль) в 14 мл безводного α, α, α-трифтортолуола добавляют ледяную уксусную кислоту (3 мл, 52,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию выполняют в микроволновом реакторе (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) при температуре 200 °C в течение 30 мин. Загрузку общего количества по 7 г соединения 11B повторяют в 10 циклах. Реакционные смеси объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1N NaOH, водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (20-80% этилацетата в гексане) обеспечивает соединение 11C в виде твердого вещества белого цвета (5,7 г, 86%).

HPLC R t (способ А): 2,07 мин; LC/MS (м/е) = 323 (М+Н) + .

Соединение 11D. 4-(8-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)бицикло[2,2,1]гептан-1-ол.

Соединение 11C (500,0 мг, 1,55 ммоль) медленно растворяют в 48% водном растворе HBr (8 мл, 70,7 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (3,4 мл, 36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 120 °С в течение 14 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1N NaOH, водой, сушат над Na 2 SO 4 и концентрируют. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 100% этилацетата до 5% метанола в этилацетате) обеспечивает соединение 11D (445 мг, 93%) в виде твердого вещества белого цвета.

HPLC R t (способ А): 1,59 мин; LC/MS (м/е) = 308 (М+Н).

Пример 11.

К раствору соединения 11D (30 мг, 0,097 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляют 2-хлор-5-метилфенол (69 мг, 0,49 ммоль) и безводный порошок Cs 2 CO 3 (159 мг, 0,49 ммоль). Реакцию выполняют в микроволновом реакторе (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) при температуре 180 °C в течение 3,4 ч. Добавляют дополнительное количество 2-хлор-5-метилфенола (69 мг, 0,49 ммоль) и безводный порошок Cs 2 CO 3 (159 мг, 0,49 ммоль) и реакцию проводят при температуре 180 °С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1N NaOH, водой, сушат над MgSO 4 и концентрируют. Очистка с помощью препаративной HPLC обеспечивает соединение, указанное в заголовке примера 11 в виде твердого вещества белого цвета (31 мг, 66%) как TFA соль.

HPLC R t (способ А): 2,90 мин; LC/MS (м/е) = 370 (М+Н) + .

1 H ЯМР (CDCl 3 ): δ 7.84 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 7.36 (д, J=1.1 Гц, 1H), 7.06 (с, 1H), 7.05 (д, J = 8.8 Гц, 1H), 6.75 (т, J = 12 Гц, 1H), 6.30 (д, J = 7.2 Гц, 1H), 2.28-2.40 (м, 2H), 2.33 (с, 3H), 2.23 (с, 2H), 2.12-2.22 (м, 2H), 1.86-2.03 (м, 4H).

Примеры с 12 по 183.

Соединения по примерам с 12 по 183, приведенным в таблице, синтезируют в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в примерах с 1 по 11, схемах, или с помощью других аналогичных способов, известных среднему специалисту, с другими подходящими реагентами.