EA 013013B1 20100226 Номер и дата охранного документа EA200500595 20031025 Регистрационный номер и дата заявки DE10250708.2 20021031 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2003/011887 20031025 Номер международной заявки (PCT) WO2004/039780 20040513 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21001 Номер бюллетеня [RU] НОВЫЕ АЛКИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ В ОТНОШЕНИИ МСН ДЕЙСТВИЕМ, И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Название документа [8] C07D213/30, [8] C07D401/12, [8] C07D405/06, [8] C07D401/06, [8] C07D213/40, [8] C07D401/10, [8] C07D213/38, [8] C07D401/14, [8] C07D213/55, [8] C07D213/56, [8] C07D213/61, [8] C07D213/53, [8] A61K 31/4375, [8] A61P 3/04 Индексы МПК [DE] Мюллер Штефан-Георг, [DE] Штенкамп Дирк, [DE] Арндт Кирстен, [DE] Рот Геральд Юрген, [DE] Лотц Ральф Рихард Германн, [DE] Леманн-Линтц Торстен, [DE] Лентер Мартин, [DE] Лустенбергер Филипп, [DE] Рудольф Клаус Сведения об авторах [DE] БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ (DE) Сведения о патентообладателях [DE] БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГ (DE) Сведения о заявителях WO 9902497 A WO 03018579 A WO 03014111 A WO 0204433 A WO 0121577 A WO 0182925 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000013013b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

В изобретении описаны алкиновые соединения общей формулы

в которой группы, остатки и значения X, Z, R 1 , R 2 , U, V, Q, L 1 , L 2 , L 3 , m, n и p имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения. Также описаны далее лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства благодаря наличию у них антагонистической в отношении МСН-рецептора активности пригодны для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, анорексии, гиперфагии и диабета.


Формула

[0001] Алкиновые соединения общей формулы

[0002] Алкиновые соединения по п.1, отличающиеся тем, что общая формула выбрана из

[0003] Алкиновые соединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R1, R2 независимо друг от друга обозначают H, C1-C6 алкил, C3-C7 циклоалкил, С3-С7 циклоалкил-С1-С3 алкил, ω-гидрокси-С2-С3 алкил, ω-(С1-С4 алкокси)-С2-С3 алкил, С1-С4 алкоксикарбонил-С1-С4 алкил, карбокси-С1-С4 алкил, амино-С2-С4 алкил, С1-С4 алкиламино-С2-С4 алкил, ди(С1-С4 алкил)амино-С2-С4 алкил, цикло-С3-С6 алкиленимино-С2-С4 алкил, пирролидинил, N-(С1-С4 алкил)пирролидинил, пирролидинил-С1-С3 алкил, N-(С1-С4 алкил)пирролидинил-С1-С3 алкил, пиперидинил, N-(С1-С4 алкил)пиперидинил, пиперидинил-С1-С3 алкил, N-(С1-С4 алкил)пиперидинил-С1-С3 алкил, фенил, фенил-С1-С3 алкил, пиридил или пиридил-С1-С3 алкил, при этом в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а фенильный или пиридильный остаток может быть одно- либо многозамещен остатком R12, значения которого указаны в п.1, и/или однозамещен нитрогруппой.

[0004] Алкиновые соединения по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что R1 и R2 образуют алкиленовый мостик согласно п.1 таким образом, что R1R2N- образует группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепина, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепина, пиперазина, где свободная иминовая функция может быть замещена остатком R13, пиперидин-4-оноксима, пиперидин-4-он-O-С1-С4алкилоксима, морфолина и тиоморфолина, при этом согласно п.1 один или несколько Н-атомов могут быть заменены на R14 и/или указанный алкиленовый мостик может быть замещен указанным в п.1 образом одной либо двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су, где R13, R14 и Су имеют указанные в п.1 или 2 значения.

[0005] Алкиновые соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что фрагмент

[0006] Алкиновые соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что X обозначает простую связь или С1-С4 алкилен, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X, обозначает также -СН2-СН=СН-, -СН2-C ≡C-, C2-C4 алкиленоксигруппу, C2-C4 алкилен-NR4-, C2-C4 алкилен-NR4-С2-С4 алкилен-O-, 1, 2- либо 1,3-пирролидинилен или 1,2-, 1,3- либо 1,4-пиперидинилен, где пирролидиниленовая и пиперидиниленовая группы связаны с Y через иминогруппу, при этом мостик X может быть соединен с R1, включая соединенный с R1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, а также дополнительно может быть соединен и с R2, включая соединенный с R2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком R10 и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C7 циклоалкила, C3-C7 циклоалкил-C1-C3 алкила, С4-С7 циклоалкенила и С4-С7 циклоалкенил-C1-C3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, и R1, R4 и R10 имеют указанные в п.1 или 2 значения.

[0007] Алкиновые соединения по п.6, отличающиеся тем, что X обозначает -CH2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X, обозначает также -CH2-С ≡С-, -СН2-СН2-О-, -CH2-CH2-NR4- или 1,3-пирролидинилен, где пирролидиниленовая группа связана с Y через иминогруппу, при этом мостик X может быть соединен с R1, включая соединенный с R1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, мостик X дополнительно может быть также соединен с R2, включая соединенный с R2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком R10, предпочтительно гидроксигруппой, ω-гидрокси-C1-C3 алкилом, ω-(С1-С4 алкокси)-C1-C3 алкилом и/или С1-С4 алкоксигруппой, и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C1-C6 алкила, C2-C6 алкенила, C2-C6 алкинила, C3-C7 циклоалкила, C3-C7 циклоалкил-C1-C3 алкила, С4-С7 циклоалкенила и С4-С7 циклоалкенил-C1-C3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в каждом случае один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или в каждом случае один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, и R1, R4 и R10 имеют указанные в п.1 или 2 значения.

[0008] Алкиновые соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Z обозначает простую связь.

[0009] Алкиновые соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что группы U, V, и Q обозначают Н.

[0010] Алкиновые соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что R20 обозначает F, Cl, Br, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу, при этом многократно присутствующие заместители R20 могут иметь идентичные или различные значения.

[0011] Алкиновые соединения по п.1, выбранные из группы соединений, включающей

[0012] Физиологически совместимые соли алкиновых соединений по одному из пп.1-11.

[0013] Композиция, содержащая по меньшей мере одно алкиновое соединение по одному из пп.1-11 и/или одну соль по п.12 и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.

[0014] Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно алкиновое соединение по одному из пп.1-11 и/или одну соль по п.12 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

[0015] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для влияния на пищевое поведение млекопитающего.

[0016] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.

[0017] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.

[0018] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.

[0019] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различных форм деменции и гормональных расстройств.

[0020] Применение по меньшей мере одного алкинового соединения по одному из пп.1-11 и/или одной соли по п.12 для приготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии, энуреза.

[0021] Лекарственное средство, содержащее первое действующее вещество, выбранное из алкиновых соединений по одному из пп.1-11 и/или солей по п.12, а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.


Полный текст патента

Настоящее изобретение относится к новым алкиновым соединениям, их физиологически совместимым солям и их применению в качестве антагонистов МСН, а также к их применению для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. Настоящее изобретение относится далее к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем соединения для влияния на пищевое поведение млекопитающего, а также для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего. Помимо этого настоящее изобретение относится к композициям и лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно предлагаемое в нем соединение, а также к способу получения таких композиций и лекарственных средств.

Предпосылки создания изобретения

Питание, т.е. прием пищи и ее переваривание, всасывание и усвоение в организме, имеет жизненно важное значение для всех живых организмов на протяжении всей их жизни. Поэтому какие-либо отклонения от нормы при приеме пищи и ее переваривании, всасывании и усвоении в организме обычно приводят к возникновению различного рода расстройств, а также различных заболеваний. Изменение образа жизни людей и их пищевых привычек, главным образом в индустриальных странах, способствовало в последние десятилетия росту количества людей, страдающих ожирением. Ожирение у страдающих им людей непосредственно приводит к ограничению их подвижности и снижению "качества" жизни. Эти проблемы дополнительно усугубляются тем, что ожирение часто является причиной развития других заболеваний, например диабета, дислипидемии, артериальной гипертонии, артериосклероза и ишемических болезней сердца. Помимо этого из-за одной только избыточной массы тела возрастает нагрузка на опорно-двигательный аппарат, что может привести к развитию хронических патологических процессов и заболеваний, таких как артрит или остеоартрит. Тем самым ожирение представляет для общества серьезную, угрожающую здоровью людей проблему.

Под термином "ожирение" подразумевается избыток жировой ткани в организме. В этом отношении ожирение принципиально следует рассматривать как любую повышенную степень отложения жира в организме, связанную с риском угрозы здоровью человека. Провести четкую границу между "нормальными" и страдающими ожирением индивидуумами в конечном итоге не представляется возможным, однако вполне резонно предположить, что связанный с ожирением риск угрозы здоровью человека возрастает пропорционально увеличению количества избыточно откладывающегося в его организме жира. В целях упрощения в контексте настоящего изобретения как страдающие ожирением преимущественно рассматриваются индивидуумы, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), превышает значение 25, прежде всего превышает значение 30.

За исключением физической нагрузки и перехода на сбалансированное, рациональное питание никакой иной, позволяющей добиться 100%-ного результата возможности эффективного снижения массы тела лечебными средствами в настоящее время не существует. Поскольку, однако, ожирение представляет собой повышенный фактор риска возникновения серьезных и даже угрожающих жизни заболеваний, существенно возрастает то значение, которое придается поиску фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения ожирения. Предложенный в последнее время подход к решению этой проблемы основан на терапевтическом применении антагонистов МСН (см., в частности, WO 01/21577, WO 01/82925).

Меланинконцентрирующий гормон (сокращенно МСН от англ. "melanin-concentrating hormone") представляет собой циклический нейропептид, состоящий из 19 аминокислот. У млекопитающих этот гормон синтезируется преимущественно в гипоталамусе, откуда он через проекции гипоталамических нейронов достигает других областей головного мозга. В организме человека биологическая активность этого гормона опосредуется двумя различными связанными с гликопротеином рецепторами (GPCR) из семейства родственных родапсину GPCR-рецепторов, т.е. МСН-рецепторами 1 и 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Результаты исследований функции МСН на модели животных позволяют получить вполне достоверные данные о той роли, которую этот пептид играет в регуляции энергетического баланса, т.е. в изменении метаболической активности в организме животных и потреблении ими корма [1, 2]. Так, например, крысы после интравентрикулярного введения им МСН начинали потреблять большее количество корма по сравнению с контрольными животными. Наряду с этим трансгенные крысы, организм которых вырабатывает МСН в больших количествах по сравнению с количеством МСН, вырабатываемым в организме контрольных животных, после получения богатого жиром корма гораздо быстрее набирали в весе по сравнению с животными с неизмененным в экспериментальных целях уровнем МСН. Помимо этого удалось установить, что между фазами повышенной потребности в корме и количеством мРНК МСН в гипоталамусе крыс существует положительная корреляция. Однако особой информативностью касательно функции МСН обладают данные экспериментов на "нокаутных" по МСН-гормону мышах. В результате утраты этого нейропептида животные, потребляя значительно меньше корма по сравнению с контрольными животными, начинают худеть, и у них уменьшается жировая масса.

Аноректическое действие МСН у грызунов опосредуется связанным с G α s MCH-1R-рецептором [3-6]. В отличие от приматов, хорьков-альбиносов и собак у грызунов до настоящего времени не удалось обнаружить второй рецептор. После утраты МСН-1R-рецептора у "нокаутных" по этому признаку мышей по сравнению с контрольными животными уменьшается жировая масса, возрастает степень превращения энергии в их организме, и они не прибавляют в весе при потреблении богатого жиром корма. Влияние системы MCH/MCH-1R на регуляцию энергетического баланса подтверждается также результатами экспериментов с антагонистом указанного выше рецептора (SNAP-7941) [3]. В ходе длительных опытов животные, которым вводили этот антагонист, значительно теряли в весе.

Наряду со своим аноректическим действием SNAP-7941, являющийся антагонистом MCH-1R-рецептора, в экспериментах на крысах по исследованию их поведенческих реакций дополнительно проявляет также анксиолитическое и антидепрессивное действие [3]. Результаты этих экспериментов, таким образом, убедительно свидетельствуют о том, что система МСН/МСН-1R участвует не только в регуляции энергетического баланса, но и в эмоциональной регуляции.

Литература.

1. Qu D. и др., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior, Nature, 380(6571), 1996, cc. 243-247.

2. Shimada M. и др., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean, Nature, 396(6712), 1998, cc. 670-674.

3. Borowsky В. и др., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist, Nat. Med., 8(8), 2002, cc. 825-830.

4. Chen Y. и др., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity, Endocrinology, 143(7), 2002, cc. 2469-2477.

5. Marsh D.J. и др., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 99(5), 2002, cc. 3240-3245.

6. Takekawa S. и др., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist, Eur. J. Pharmacol., 438(3), 2002, cc. 129-135.

В патентной литературе описаны определенные аминовые соединения, которые были предложены для применения в качестве антагонистов MGH. Так, в частности, в заявке WO 01/21577 (на имя Takeda) описаны соединения формулы

в которой Ar 1 обозначает циклическую группу, X обозначает спейсер, Y обозначает связь или спейсер, Ar обозначает ароматическое кольцо, которое может быть сконденсировано с неароматическим кольцом, R 1 и R 2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом R 1 и R 2 совместно с соседним с ними N-атомом могут образовывать N-содержащий гетероцикл, a R 2 вместе с Ar могут также образовывать спироциклическое кольцо и R 2 совместно с соседним N-атомом и Y могут образовывать также N-содержащий гетероцикл в качестве антагонистов МСН, пригодных, помимо прочего, для лечения ожирения.

Помимо этого в заявке WO 01/82925 (на имя Takeda) также описаны соединения формулы

в которой Ar 1 обозначает циклическую группу, X и Y обозначают спейсерные группы, Ar обозначает необязательно замещенную конденсированную полициклическую ароматическую кольцевую систему, R 1 и R 2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом R 1 и R 2 совместно с соседним с ними N-атомом могут образовывать N-содержащее гетероциклическое кольцо, a R 2 совместно с соседним с ним N-атомом и Y могут образовывать N-содержащий гетероцикл в качестве антагонистов МСН, пригодных помимо прочего для лечения ожирения.

Задача изобретения

В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые алкиновые соединения, прежде всего алкиновые соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов МСН. Задача настоящего изобретения состояла также в том, чтобы предложить новые алкиновые соединения, которые позволяли бы влиять на пищевое поведение млекопитающих и прежде всего обеспечивали бы снижение веса тела млекопитающих и/или позволяли бы предупреждать увеличение веса их тела.

Задача настоящего изобретения состояла далее в том, чтобы предложить новые лекарственные средства, пригодные для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В этом отношении задача настоящего изобретения заключалась прежде всего в том, чтобы предложить лекарственные средства для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств, таких как ожирение и/или диабет, а также обусловленных ожирением и диабетом заболеваний и/или расстройств. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить предпочтительные области применения предлагаемых в нем соединений. Равным образом задача настоящего изобретения состояла в разработке способа получения предлагаемых в нем алкиновых соединений. Другие, очевидные для специалиста в данной области задачи настоящего изобретения непосредственно вытекают из предшествующего и последующего описания настоящего изобретения и вариантов его осуществления.

Объект изобретения

Первым объектом настоящего изобретения являются алкиновые соединения общей формулы

в которой

R 1 , R 2 независимо друг от друга обозначают Н, необязательно замещенную остатком R 11 C 1 -C 8 алкильную или C 3 -C 7 циклоалкильную группу, где группа -СН 2 - в положении 3 или 4 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -О-, -S- или -NR 13 -, или необязательно одно- либо многозамещенный остатком R 12 и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный или пиридинильный остаток или

R 1 и R 2 образуют C 2 -C 8 алкиленовый мостик, в котором одна либо две группы -СН 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -CH=N- или -СН=СН- и/или одна либо две группы -CH 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -S-, -SO, -(SO 2 )-, -C=N-R 18 , -C=N-O-R 18 , -CO-, -C(=CH 2 )- или -NR 13 - таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом,

при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на R 14 и

указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или N-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы, при этом Су выбран из группы, включающей С 4 7 циклоалкил, фенил и тиенил, или через три или более С- и/или N-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец, X обозначает простую связь или C 1 -C 6 алкиленовый мостик, в котором одна группа -CH 2 - может быть заменена на -СН=СН- или -С ≡С- и/или одна или две группы -CH 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -S-, -(SO)-, -(SO 2 )-, -СО- или -NR 4 - таким образом, что по два О-, S- или N-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с S-атомом,

при этом мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы и дополнительно может быть также соединен с R 2 , включая соединенный с R 2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы,

два С-атома или один С- и один N-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С 1 4 алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком R 10 и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C 1 -C 6 алкила, C 2 -C 6 алкенила, C 2 -C 6 алкинила, C 3 -C 7 циклоалкила, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкила, C 4 -C 7 циклоалкенила и С 4 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы,

Z обозначает простую связь или мостик, выбранный из группы -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - и -O-СН 2 -, и

U, V, Q независимо друг от друга обозначают СН или N, при этом указанная СН-группа может быть замещена L 1 или L 2 , и

L 1 , L 2 , L 3 независимо друг от друга обозначают Н или имеют одно из указанных для R 20 значении, и

m, n, p независимо друг от друга обозначают величины 0, 1 или 2, p также величину 3,

Су обозначает одну из следующих карбо- или гетероциклических групп:

насыщенную 3-7-членную карбоциклическую группу, ненасыщенную 4-7-членную карбоциклическую группу, фенильную группу, насыщенную 4-7-членную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с N-, О- или S-атомом в качестве гетероатома, насыщенную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с двумя или более N-атомами либо с одним или двумя N-атомами и одним О- или S-атомом в качестве гетероатомов или ароматическую гетероциклическую 5- или 6-членную группу с одним или несколькими идентичными или различными гетероатомами, выбранными из N, О и/или S,

при этом указанные выше 4-, 5-, 6- или 7-членные группы могут быть через два общих смежных С-атома соединены с фенильным или пиридиновым кольцом с образованием конденсированной кольцевой системы, в указанных выше 5-, 6- или 7-членных группах одна или две несмежные группы -СН 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на группу -СО-, -С(=СН 2 )-, -(SO)- или -(SO 2 )-, указанные выше насыщенные 6- или 7-членные группы могут также присутствовать в виде системы соединенных иминомостиком, (С 1 4 алкил)иминомостиком, метиленовым мостиком, (С 1 4 алкил)метиленовым мостиком или ди(С 1 4 алкил)метиленовым мостиком колец и указанные выше циклические группы могут быть одно- либо многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком R 20 , а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одна либо несколько групп NH могут быть замещены остатком R 21 ,

R 4 имеет одно из указанных для R 17 значений,

R 10 обозначает гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкоксигруппу, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил, карбоксигруппу, C 1 -C 4 алкоксикарбонил, аминогруппу, C 1 -C 4 алкиламиногруппу, ди(С 1 4 алкил)аминогруппу, цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкиламино-C 1 -C 3 алкил, ди(С 1 4 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 1 -C 3 алкил, амино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, С 1 4 алкиламино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, ди(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, аминокарбонил, С 1 4 алкиламинокарбонил, ди(С 1 4 алкил)аминокарбонил или цикло-C 3 -C 6 алкилениминокарбонил,

R 11 обозначает С 2 6 алкенил, С 2 6 алкинил, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- или Cy-,

R 12 имеет одно из указанных для R 20 значений,

R 13 имеет одно из указанных для R 17 значений, за исключением карбоксигруппы,

R 14 обозначает галоген, C 1 -C 6 алкил, C 2 -C 6 алкенил, C 2 -C 6 алкинил, R 15 -О-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -O-C 1 -C 3 алкил, R 15 -O-CO-C 1 -C 3 алкил, R 15 -O-CO-NH-, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NH-C 1 -C 3 алкил, R 15 -SO 2 -NH-C 1 -C 3 алкил, R 15 -CO-C 1 -C 3 алкил, R 15 -СО-О-C 1 -C 3 алкил, R 16 R 17 N-С 1 3 алкил, R 18 R 19 N-CO-C 1 -C 3 алкил или Cy-C 1 -C 3 алкил,

R 15 обозначает Н, C 1 -C 4 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, фенил, фенил-C 1 -C 3 алкил, пиридинил или пиридинил-C 1 -C 3 алкил,

R 16 обозначает Н, C 1 -C 6 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, С 4 7 циклоалкенил, С 4 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкил, ω-гидрокси-C 2 -C 3 алкил, ω-(С 1 4 алкокси)-C 2 -C 3 алкил, амино-C 2 -C 6 алкил, С 1 4 алкиламино-C 2 -C 6 алкил, ди(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 6 алкил или цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 2 -C 6 алкил,

R 17 имеет одно из указанных для R 16 значений или обозначает фенил, фенил-C 1 -C 3 алкил, пиридинил, диоксолан-2-ил, -СНО, С 1 4 алкилкарбонил, карбоксигруппу, гидроксикарбонил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкоксикарбонил, С 1 4 алкоксикарбонил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкилкарбониламино-C 2 -C 3 алкил, N-(С 1 4 алкилкарбонил)-N-(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкил, С 1 4 алкилсульфонил, С 1 4 алкилсульфониламино-C 2 -C 3 алкил или N-(C 1 -C 4 алкилсульфонил)-N-(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкил,

R 18 , R 19 независимо друг от друга обозначают Н или C 1 -C 6 алкил,

R 20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C 1 -C 6 алкил, C 2 -C 6 алкенил, C 2 -C 6 алкинил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, гидрокси-C 1 -C 3 алкил, R 22 -C 1 -C 3 алкил или имеет одно из указанных для R 22 значений,

R 21 обозначает C 1 -C 4 алкил, ω-гидрокси-C 2 -C 6 алкил, ω-С 1 4 алкокси-C 2 -C 6 алкил, ω-С 1 4 алкиламино-C 2 -C 6 алкил, ω-ди(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 6 алкил, ω-цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 2 -C 6 алкил, фенил, фенил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкилкарбонил, С 1 4 алкоксикарбонил, С 1 4 алкилсульфонил, фенилкарбонил или фенил-C 1 -C 3 алкилкарбонил,

R 22 обозначает пиридинил, фенил, фенил-C 1 -C 3 алкоксигруппу, ОНС-, HO-N=HC-, С 1 4 алкокси-N=НС-, С 1 4 алкоксигруппу, С 1 4 алкилтиогруппу, карбоксигруппу, С 1 4 алкилкарбонил, С 1 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 алкиламинокарбонил, ди(С 1 4 алкил)аминокарбонил, цикло-C 3 -C 6 алкиламинокарбонил, цикло-C 3 -C 6 алкилениминокарбонил, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-С 2 4 алкиламинокарбонил, C 1 -C 4 алкилсульфонил, C 1 -C 4 алкилсульфинил, C 1 -C 4 алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, C 1 -C 4 алкиламиногруппу, ди(C 1 -C 4 алкил)аминогруппу, C 1 -C 4 алкилкарбониламиногруппу, цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппу, фенил-C 1 -C 3 алкиламиногруппу, N-(C 1 -C 4 алкил)фенил-C 1 -C 3 алкиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбонил, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, гидрокси-C 2 -C 3 алкиламинокарбонил, (4-морфолинил)карбонил, (1-пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу, аминокарбониламиногруппу или алкиламинокарбониламиногруппу,

при этом в каждой из вышеуказанных групп и каждом из вышеуказанных остатков, прежде всего в X, Z, R 1 -R 4 и R 10 -R 22 , один или несколько С-атомов дополнительно могут быть одно- либо многозамещены фтором, и/или один или два С-атома независимо друг от друга дополнительно могут быть однозамещены хлором или бромом, и/или одно или несколько фенильных колец независимо друг от друга дополнительно содержат один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, I, С 1 4 алкил, С 1 4 алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, C 1 -C 3 алкиламиногруппу, ди(C 1 -C 3 алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 3 алкиламино-C 1 -C 3 алкил и ди(C 1 -C 3 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, и/или могут быть однозамещены нитрогруппой,

и их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли.

Объектом изобретения являются также соответствующие предлагаемые в нем соединения в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных соединений или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, в которых один или несколько атомов водорода замещены на дейтерий.

Объектом настоящего изобретения являются далее физиологически совместимые соли описанных выше и ниже предлагаемых в изобретении алкиновых соединений.

Объектом настоящего изобретения являются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.

Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

Равным образом объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для влияния на пищевое поведение млекопитающего.

Объектом настоящего изобретения является, кроме того, применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.

Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства с антагонистической в отношении МСН-рецептора активностью, прежде всего с антагонистической в отношении МСН-1-рецептора активностью.

Помимо этого еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.

Объектом настоящего изобретения является далее применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различных форм деменции и гормональных расстройств.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза.

Объектом настоящего изобретения является, кроме того, способ получения предлагаемого в изобретении лекарственного средства, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение и/или по меньшей мере одну предлагаемую в изобретении соль не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

Другим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее первое действующее вещество, выбранное из предлагаемых в изобретении алкиновых соединений и/или соответствующих солей, а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от МСН-антагонистов, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, все упомянутые в настоящем описании группы, остатки и заместители, прежде всего X, Z, R 1 -R 5 и R 10 -R 22 , имеют одно из указанных для них выше и ниже значений.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения группы R 1 , R 2 , X, Z, R 10 , R 13 , R 14 , R 15 , R 17 , R 20 , R 22 имеют следующие значения:

R 1 , R 2 независимо друг от друга обозначают Н, необязательно замещенную остатком R 11 C 1 -C 8 алкильную или C 3 -C 7 циклоалкильную группу или необязательно одно- либо многозамещенный остатком R 12 и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный остаток либо

R 1 и R 2 образуют C 2 -C 8 алкиленовый мостик, в котором одна либо две группы -CH 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -CH=N- или -СН=СН- и/или одна либо две группы -CH 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -S-, -СО-, -С(=СН 2 )- или -NR 13 - таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом,

при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на R 14 и указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С-и/или N-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы, при этом Су выбран из группы, включающей С 4 7 циклоалкил, фенил и тиенил или через три или более С- и/или N-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец,

X обозначает простую связь или C 1 -C 6 алкиленовый мостик, в котором одна группа -CH 2 - может быть заменена на -СН=СН- или -C ≡C- и/или одна или две группы -CH 2 - независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -S-, -(SO)-, -(SO 2 )-, -СО- или -NR 4 - таким образом, что по два О-, S- или N-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с S-атомом,

при этом мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, и дополнительно может быть также соединен с R 2 , включая соединенный с R 2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, два С-атома или один С- и один N-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С 1 4 алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком R 10 и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными C 2 -C 6 алкильными остатками,

Z обозначают простую связь или мостик, выбранный из группы -CH 2 -, -CH 2 -СН 2 -,

R 10 обозначает гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкоксигруппу, ω-(C 1 -C 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил, аминогруппу, С 1 4 алкиламиногруппу, ди(С 1 4 алкил)аминогруппу, цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкиламино-C 1 -C 3 алкил, ди(С 1 4 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 1 -C 3 алкил, амино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, C 1 -C 4 алкиламино-C 2 -C 3 алкоксигруппу, ди(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкоксигруппу или цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 2 -C 3 алкоксигруппу,

R 13 имеет одно из указанных для R 17 значений,

R 14 обозначает галоген, С 1 6 алкил, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -O-C 1 -C 3 aлкил, R 15 -O-CO-C 1 -C 3 aлкил, R 15 -CO-C 1 -C 3 aлкил, R 15 -CO-O-C 1 -C 3 aлкил, R 16 R 17 N-C 1 -C 3 алкил, R 18 R 19 N-CO-C 1 -C 3 алкил или Cy-C 1 -C 3 алкил,

R 15 обозначает Н, C 1 -C 4 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, фенил или фенил-C 1 -C 3 алкил,

R 17 имеет одно из указанных для R 16 значений или обозначает фенил, фенил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкилкарбонил, гидроксикарбонил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкилкарбониламино-C 2 -C 3 алкил, N-(С 1 4 алкилкарбонил)-N-(С 1 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкил, С 1 4 алкилсульфонил, С 1 4 алкилсульфониламино-C 2 -C 3 алкил или N-(С 1 4 алкилсульфонил)-N-(C 1 -C 4 алкил)амино-C 2 -C 3 алкил,

R 20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, C 1 -C 6 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, гидрокси-C 1 -C 3 алкил, R 22 -C 1 -C 3 алкил или имеет одно из указанных для R 22 значений,

R 22 обозначает фенил, фенил-C 1 -C 3 алкоксигруппу, С 1 4 алкоксигруппу, С 1 4 алкилтиогруппу, карбоксигруппу, C 1 -C 4 алкилкарбонил, С 1 4 алкоксикарбонил, аминокарбонил, С 1 4 алкиламинокарбонил, ди(С 1 4 алкил)аминокарбонил, цикло-C 3 -C 6 алкилениминокарбонил, C 1 -C 4 алкилсульфонил, С 1 4 алкилсульфинил, С 1 4 алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, C 1 -C 4 алкиламиногруппу, ди(С 1 4 алкил)аминогруппу, цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппу, фенил-C 1 -C 3 алкиламиногруппу, N-(С 1 4 алкил)фенил-C 1 -C 3 алкиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбонил, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, гидроксиалкиламинокарбонил, (4-морфолинил)карбонил, (1-пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу, аминокарбониламиногруппу или алкиламинокарбониламиногруппу, а

R 4 , R 11 , R 12 , R 16 , R 18 , R 19 и Су имеют указанные выше значения.

Если R 1 и R 2 не соединены между собой алкиленовым мостиком, то R 1 и R 2 независимо друг от друга предпочтительно обозначают необязательно замещенную остатком R 11 C 1 -C 8 алкильную или C 3 -C 7 циклоалкильную группу, при этом группа -CH 2 - в положении 3 или 4 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(С 1 4 алкил)- или -N(СО-O-С 1 4 алкил)-, или необязательно одно- либо многозамещенный остатком R 12 и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный или пиридинильный остаток, причем один из остатков R 1 и R 2 может также обозначать Н.

В предпочтительном варианте остатки R 1 , R 2 независимо друг от друга обозначают Н, C 1 -C 6 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, ω-гидрокси-C 2 -C 3 алкил, ω-(С 1 4 алкокси)-C 2 -C 3 алкил, С 1 4 алкоксикарбонил-С 1 4 алкил, карбокси-С 1 4 алкил, амино-C 2 -C 4 алкил, C 1 -C 4 алкиламино-С 2 4 алкил, ди(С 1 4 алкил)амино-С 2 4 алкил, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 2 -C 4 алкил, пирролидин-3-ил, N-(С 1 4 алкил)пирролидинил, пирролидинил-C 1 -C 3 алкил, N-(С 1 4 алкил)пирролидинил-C 1 -C 3 алкил, пиперидинил, N-(С 1 4 алкил)пиперидинил, пиперидинил-C 1 -C 3 алкил, N-(С 1 4 алкил)пиперидинил-C 1 -C 3 алкил, фенил, фенил-C 1 -C 3 алкил, пиридил или пиридил-C 1 -C 3 алкил, при этом в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а фенильный или пиридильный остаток может быть одно- либо многозамещен остатком R 12 и/или однозамещен нитрогруппой.

Предпочтительные заместители вышеуказанных фенильных или пиридильных остатков выбраны из группы, включающей F, Cl, Br, I, цианогруппу, С 1 4 алкил, С 1 4 алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, C 1 -C 3 алкиламиногруппу, ди(C 1 -C 3 алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 3 алкиламино-C 1 -C 3 алкил и ди(C 1 -C 3 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, при этом фенильный остаток может быть также однозамещен нитрогруппой.

В наиболее предпочтительном варианте по меньшей мере один из остатков R 1 и R 2 , а в особенно предпочтительном варианте оба эти остатка, имеют отличное от Н значение.

Если R 1 и R 2 образуют алкиленовый мостик, то речь при этом предпочтительно идет о C 3 -C 7 алкиленовом мостике, в котором не смежная с N-атомом группы R 1 R 2 N- группа -CH 2 - может быть заменена на -CH=N- или -СН=СН- и/или группа -CH 2 -, предпочтительно не смежная с N-атомом группы R 1 R 2 N-, может быть заменена на -О-, -S-, -C(=N-R 18 )-, -СО-, -С(=СН 2 )- или -NR 13 - таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом, при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на R 14 и указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен карбо- или гетероциклической группой Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или N-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или N-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец.

В другом предпочтительном варианте R 1 и R 2 образуют алкиленовый мостик таким образом, что R 1 R 2 N- образует группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепина, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепина, пиперазина, где свободная иминовая функция может быть замещена остатком R 13 , пиперидин-4-она, пиперидин-4-оноксима, пиперидин-4-он-O-С 1 4 алкилоксима, морфолина и тиоморфолина, при этом согласно общему определению остатков R 1 и R 2 один или несколько Н-атомов могут быть заменены на R 14 и/или указанные выше группы могут быть замещены указанным согласно общему определению остатков R 1 и R 2 образом одной либо двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су. В этом случае к наиболее предпочтительным значениям группы Су относятся C 3 -C 7 циклоалкил, аза-C 4 -C 7 циклоалкил, прежде всего цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппа, а также 1-С 1 4 алкилаза-С 4 7 никлоалкил.

Образованный R 1 и R 2 C 2 -C 8 алкиленовый мостик, в котором группы -CH 2 - могут быть заменены указанным выше образом, может быть, как указано выше, замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су.

В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су простой связью, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей C 3 -C 7 циклоалкил, цикло-C 3 -C 6 алкилениминогруппу, 1H-имидазол, тиенил и фенил.

В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через общий С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей C 3 -C 7 циклоалкил, аза-С 4 8 циклоалкил, окса-С 4 8 циклоалкил и 2,3-дигидро-1H-хиназолин-4-он.

В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через два общих смежных С- и/или N-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей С 4 7 циклоалкил, фенил и тиенил.

В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через три или более С- и/или N-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец, группа Су предпочтительно представляет собой С 4 -C 8 циклоалкил или аза-С 4 8 циклоалкил.

В особо предпочтительном варианте фрагмент

представляет собой группу одной из следующих субформул:

где один или несколько Н-атомов образованного группой R 1 R 2 N-гетероцикла могут быть заменены на R и соединенное с образованным группой R 1 R 2 N-гетероциклом кольцо может быть одно- либо многозамещено по одному или нескольким С-атомам остатком R 20 , а в случае фенильного кольца дополнительно может быть также однозамещено нитрогруппой, X', X" независимо друг от друга обозначают простую связь или C 1 -C 3 алкилен, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X', соответственно с X", обозначают также -C 1 -C 3 алкилен-О-, -С 1 -C 3 алкилен-NH- или -C 1 -C 3 алкилен-N(С 1 -C 3 алкил)- и X" дополнительно обозначает также -O-C 1 -C 3 алкилен, -NH-C 1 -C 3 алкилен или -N(C 1 -C 3 алкил)-C 1 -C 3 алкилен, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X", обозначает также -NH-, -N(C 1 -C 3 алкил)- или -О-, при этом в каждом из указанных выше для Х', X" значений один С-атом может быть замещен остатком R 10 , предпочтительно гидроксигруппой, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкилом, ω-(C 1 -C 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкилом и/или С 1 4 алкоксигруппой, и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C 1 -C 6 алкила, C 2 -C 6 алкенила, C 2 -C 6 алкинила, C 3 -C 7 циклоалкила, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкила, С 4 7 циклоалкенила и С 4 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в каждом из X', X" независимо друг от друга один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, и R 2 , R 10 , R 13 , R 14 , R 18 , R 20 , R 21 и Х имеют указанные для них выше и ниже значения.

В приведенных выше предпочтительных и особенно предпочтительных значениях группы R 1 R 2 N заместитель R 14 предпочтительно представляет собой С 1 4 алкил, С 2 4 алкенил, С 2 4 алкинил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкоксигруппу, ω-(C 1 -C 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкилкарбонил, карбоксигруппу, C 1 -C 4 алкоксикарбонил, гидроксикарбонил-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкоксикарбонил-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкоксикарбониламиногруппу, C 1 -C 4 алкоксикарбониламино-C 1 -C 3 алкил, аминогруппу, С 1 4 алкиламиногруппу, C 3 -C 7 циклоалкиламиногруппу, N-(C 3 -C 7 циклоалкил)-N-(C 1 -C 4 алкил)аминогруппу, ди(C 1 -C 4 алкил)аминогруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкиламино-C 1 -C 3 алкил, C 3 -C 7 циклоалкиламино-C 1 -C 3 алкил, N-(C 3 -C 7 циклоалкил)-N-(С 1 4 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, ди(С 1 4 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил, цикло-C 3 -C 6 алкиленимино-C 1 -C 3 алкил, аминокарбонил, С 1 4 алкиламинокарбонил, C 3 -C 7 циклоалкиламинокарбонил, N-(C 3 -C 7 циклоалкил)-N-(С 1 4 алкил)аминокарбонил, ди(C 1 -C 4 алкил)аминокарбонил, пиридинилоксигруппу, пиридиниламиногруппу или пиридинил-C 1 -C 3 алкиламиногруппу.

В наиболее предпочтительном варианте заместитель R 14 представляет собой С 1 4 алкил, гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкоксигруппу или ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил.

В предпочтительном варианте X обозначает простую связь или С 1 4 алкиленовый мостик, в котором одна группа -CH 2 - может быть заменена на -СН=СН- или -C ≡C- и/или одна группа -CH 2 - может быть заменена на -О-, -S-, -СО- или -NR 4 - таким образом, что по два О-, S- или N-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с S-атомом, при этом мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, а также дополнительно может быть соединен и с R 2 , включая соединенный с R 2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, два С-атома или один С- и один N-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С 1 4 алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком R и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C 1 -C 6 алкила, C 2 -C 6 алкенила, C 2 -C 6 алкинила, C 3 -C 7 циклоалкила, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкила, C 4 -C 7 циклоалкенила и C 4 -C 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, прежде всего циклопропильной, циклобутильной или циклопентильной группы.

В том случае, если в группе X одна группа -СН 2 - алкиленового мостика заменена соответствующим изобретению образом, то эта группа -СН 2 - в предпочтительном варианте не соединена непосредственно с гетероатомом либо с двойной или тройной связью.

В предпочтительном варианте алкиленовый мостик X, X' или X" не содержит или содержит максимум одну иминогруппу. Положение этой иминогруппы в алкиленовом мостике X, X' или X" предпочтительно выбирается таким образом, что она совместно с аминогруппой NR 1 R 2 или иной смежной аминогруппой не образует аминальную функцию или два N-атома не располагаются в смежных положениях.

В предпочтительном варианте X обозначает простую связь или С 1 4 алкилен, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X, обозначает также -СН 2 -СН=СН-, -СН 2 -C ≡C-, С 2 4 алкиленоксигруппу, C 2 -C 4 алкилен-NR 4 -, С 2 4 алкилен-NR 4 2 4 алкилен-O-, 1,2- либо 1,3-пирролидинилен или 1,2-, 1,3- либо 1,4-пиперидинилен, где пирролидиниленовая и пиперидиниленовая группы связаны с Y через иминогруппу, при этом мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, а также дополнительно может быть соединен и с R 2 , включая соединенный с R 2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком R 10 и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C 1 -C 6 алкила, C 2 -C 6 алкенила, C 2 -C 6 алкинила, C 3 -C 7 циклоалкила, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкила, C 4 -C 7 циклоалкенила и C 4 -C 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, a R 1 , R 4 и R 10 имеют указанные для них выше и ниже значения.

Наиболее предпочтительно X обозначает -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - или -СН 2 -СН 2 -СН 2 -, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X, обозначает также -СН 2 -C ≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - или 1,3-пирролидинилен, где пирролидиниленовая группа связана с Y через иминогруппу, при этом мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, а также дополнительно может быть соединен и с R 2 , включая соединенный с R 2 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком R 10 , предпочтительно гидроксигруппой, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкилом, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкилом и/или С 1 4 алкоксигруппой, и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из C 1 -C 6 алкила, C 2 -C 6 алкенила, C 2 -C 6 алкинила, C 3 -C 7 циклоалкила, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкила, C 4 -C 7 циклоалкенила и C 4 -C 7 циклоалкенил-C 1 -C 3 алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в каждой из указанных выше групп и остатков один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.

Если в группе X, X' или X" один или несколько С-атомов замещены гидрокси- и/или С 1 4 алкоксигруппой, то замещенный С-атом предпочтительно не находится в положении, непосредственно смежном с другим гетероатомом.

В том случае, когда в X, X' или X" замещен один С-атом, то предпочтительные заместители выбраны из группы, включающей C 1 -C 4 алкил, С 2 4 алкенил, С 2 4 алкинил, C 3 -C 7 циклоалкил, C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил и С 1 4 алкоксигруппу. Помимо этого в X, X' или X" один С-атом может быть двузамещен и/или один либо два С-атома может(гут) быть одно- или двузамещен(ы), при этом предпочтительные заместители выбраны из группы, включающей C 1 -C 4 алкил, С 2 4 алкенил, С 2 4 алкинил, C 3 -C 7 циклоалкил и C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил, а два С 1 4 алкильных и/или С 2 4 алкенильных заместителя могут быть также соединены между собой с образованием насыщенного или однократно ненасыщенного карбоциклического кольца.

Наиболее предпочтительные заместители одного или двух С-атомов в X, X' или X" выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила и циклопропилметила, при этом два алкильных заместителя при одном С-атоме могут быть также соединены между собой с образованием карбоциклического кольца.

В том случае, если X обозначает алкиленовый мостик, то смежная с группой R 1 R 2 N-группа -CH 2 - предпочтительно не заменена на -О-, -S-, -(SO)-, -(SO 2 )-, -СО- или-NR 4 -.

В особо предпочтительном варианте X обозначает -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - или -СН 2 -СН 2 -СН 2 -, а в случае, когда группа Y через С-атом соединена с X, обозначает также -СН 2 -СН 2 -O-, -СН(СН 3 )-СН 2 -O-, -СН 2 -СН(СН 3 )-O-, -CH 2 -CH 2 -NH-, -CH(CH 3 )-CH 2 -NH- или -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 )-. В случае, когда R 1 и/или R 2 содержат аминофункцию, которая может быть также замещена, то другим особенно предпочтительным значением X является также простая связь.

Согласно первому предпочтительному варианту осуществления изобретения Z обозначает простую связь.

Во втором предпочтительном варианте осуществления изобретения Z обозначает мостик, выбранный из группы -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - и -О-CH 2 -.

Предпочтительные значения группы Z.

Дополнительным особо предпочтительным значением группы Z является также -О-CH 2 .

В указанных выше значениях группы Z один С-атом может быть замещен остатком R 10 , предпочтительно гидроксигруппой, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкилом, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкилом и/или С 1 4 алкоксигруппой, и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными С 1 4 алкильными остатками, при этом два алкильных остатка могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической группы, прежде всего циклопропильной, циклобутильной или циклопентильной группы. Помимо этого в группе Z один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.

В том случае, когда мостик X содержит карбонильную группу, Z предпочтительно не содержит мостик -О-.

Группа R 4 , упоминаемая в значениях группы Z, имеет указанные выше значения, предпочтительно обозначает -Н, метил, этил, пропил или изопропил.

Группа R 10 , упоминаемая в значениях группы Z, имеет указанные выше значения, предпочтительно обозначает -ОН, N-пирролидинил, аминоэтоксигруппу, С 1 4 алкиламиноэтоксигруппу или ди(C 1 -C 4 алкил)аминоэтоксигруппу.

В указанных выше значениях группы Z один или несколько С-атомов в каждом случае могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома в каждом случае независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.

Если в группе Z один или два С-атома замещены гидроксигруппой и/или C 1 -C 3 алкоксигруппой, то замещенный С-атом предпочтительно не находится в положении, непосредственно смежном с другим гетероатомом.

Согласно одному из вариантов предлагаемые в изобретении соединения формулы имеют мостик Z, при этом мостик Z обозначает простую связь.

Наиболее предпочтительными заместителями L 2 является одно из указанных для R 20 значений, в частности фтор, хлор, бром, метоксигруппа и C 1 -C 3 алкил.

Согласно первому варианту фенил может быть одно- или многозамещен остатком L 3 , который имеет одно из указанных для R 20 значений, а фенильная группа дополнительно может быть также однозамещена нитрогруппой. В предпочтительном варианте фенил является одно-, дву- или трехзамещенной, прежде всего одно- или двузамещенной. В случае однократного замещения заместитель предпочтительно находится в пара-положении по отношению к ароматической группе, к которой она присоединена.

Наиболее предпочтительные заместители R 20 фенила выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, С 1 4 алкил, гидроксигруппу, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкил, С 1 4 алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, C 2 -C 4 алкинил, карбоксигруппу, С 1 4 алкоксикарбонил, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, С 1 4 алкиламиногруппу, ди(С 1 4 алкил)аминогруппу, аминокарбонил, С 1 4 алкиламинокарбонил и ди(C 1 -C 4 алкил)аминокарбонил.

Особенно предпочтительные заместители R 20 фенила выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, CF 3 , C 1 -C 3 алкил и С 1 4 алкоксигруппу.

В фениле согласно вышеуказанному варианту один или несколько С-атомов могут быть замещены остатком R 20 .

Наиболее предпочтительными согласно этому варианту группами являются C 3 -C 6 алкил, C 3 -C 6 алкенил, C 3 -C 6 алкинил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклопентил-C 1 -C 3 алкил, циклопентенил-C 1 -C 3 алкил, циклогексил-C 1 -C 3 алкил, циклогексенил-C 1 -C 3 алкил, циклогептил-C 1 -C 3 алкил и циклогептенил-C 1 -C 3 алкил, при этом один или несколько С-атомов в указанных выше в качестве значений группы В группах могут быть одно- или многозамещены фтором.

R 4 имеет одно из указанных для R 17 , предпочтительно для R 16 , значений. Наиболее предпочтительными значениями R 4 являются Н, С 1 4 алкил, C 3 -C 7 циклоалкил и C 3 -C 7 циклоалкил-C 1 -C 3 алкил.

Если R 11 представляет собой C 2 -C 6 алкенильную или C 2 -C 6 алкинильную группу, то предпочтительны такие значения, как -СН=CH 2 , -СН=СН(CH 3 ), -СН=С(СН 3 ) 2 , а также -C ≡CH, -C ≡С-СН 3 .

К предпочтительным значениям группы R 20 относятся галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, С 1 4 алкил, С 1 4 алкоксигруппа, C 3 -C 7 циклоалкил и С 1 4 алкокси-C 1 -C 3 алкил, при этом С-атомы могут быть одно- или многозамещены фтором и однозамещены хлором или бромом. В наиболее предпочтительном варианте R 20 обозначает F, Cl, Br, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.

К предпочтительным значениям группы R 21 относятся С 1 4 алкил, C 1 -C 4 алкилкарбонил, C 1 -C 4 алкилсульфонил, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-C 1 -C 3 алкил, -SO 2 -N(C 1 -C 3 алкил) 2 и цикло-C 3 -C 6 алкилениминосульфонил.

В предпочтительном варианте Су обозначает C 3 -C 7 циклоалкильную, прежде всего С 5 7 циклоалкильную группу, С 5 7 циклоалкенильную группу, арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил предпочтительно представляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую систему, а вышеуказанные циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком R 20 , а в случае фенильной группы могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одна или несколько групп NH могут быть замещены остатком R 21 .

Предпочтительны далее те предлагаемые в изобретении соединения, в которых одна или несколько групп, остатков, заместителей и/или индексов имеют одно из указанных для них выше в качестве предпочтительных значений.

Наиболее предпочтительные предлагаемые в изобретении соединения соответствуют поэтому одной из общих формул IIa-IIc

в которых R 1 , R 2 , X и Z имеют указанные выше значения, а L 1 , L 2 , L 3 обозначают Н или имеют одно из указанных для R 20 значений, и m, n, p независимо друг от друга обозначают числа 0, 1 или 2, а р может также обозначать число 3.

Одну группу наиболее предпочтительных соединений образуют соединения формулы IIа, в которой группа Q представляет собой -СН-.

Указанные выше группы, прежде всего в формулах IIa-IIc, предпочтительно имеют следующие значения: X обозначает -CH 2 -, -СН 2 -СН 2 - или -СН 2 -СН 2 -СН 2 -, а в формулах IIa-IIc обозначает также -СН 2 -C ≡С-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - или 1,3-пирролидинилен, при этом пирролидиниленовая группа соединена с Y через иминогруппу, причем в приведенных выше значениях одна или две группы -СН 2 - могут быть замещены одной, соответственно двумя метильными группами, а мостик X может быть соединен с R 1 , включая соединенный с R 1 и X N-атом, с образованием гетероциклической группы, и Z обозначает простую связь или мостик, выбранный из группы, включающей -СН 2 -, -СН 2 -СН 2 - и -O-СН 2 -.

В каждом из представленных выше для X и Z значений один С-атом может быть замещен гидроксигруппой, ω-гидрокси-C 1 -C 3 алкилом, ω-(С 1 4 алкокси)-C 1 -C 3 алкилом и/или С 1 4 алкоксигруппой и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть замещены одним или двумя идентичными либо различными С 1 4 алкильными остатками, при этом алкильные остатки могут быть соединены между собой с образованием карбоциклического кольца. Помимо этого в каждой из групп X и Z один или несколько С-атомов могут быть одно- или многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.

R 4 , упоминаемый в значениях групп X и Z, имеет указанные выше значения, предпочтительно представляет собой -Н, метил, этил, пропил или изопропил.

R 10 , упоминаемый в значениях групп X и Z, имеет указанные выше значения, предпочтительно представляет собой -ОН, N-пирролидинил, аминоэтоксигруппу, C 1 -C 4 алкиламиноэтоксигруппу или ди(C 1 -C 4 алкил)аминоэтоксигруппу.

В наиболее предпочтительном варианте X обозначает -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - и/или Z обозначает простую связь, -СН 2 -, -CH 2 -CH 2 - или -О-СН 2 -, прежде всего простую связь или -СН 2 -СН 2 -, и/или

L 1 , L 2 , L 3 , независимо друг от друга обозначают F, Cl, Br, I, ОН, цианогруппу, C 1 -C 4 алкил, С 2 4 алкинил, C 1 -C 4 алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, аминогруппу, C 1 -C 4 алкиламиногруппу, ди(С 1 4 алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-C 1 -C 3 алкил, C 1 -C 4 алкиламино-С 1 -C 3 алкил или ди(С 1 4 алкил)амино-C 1 -C 3 алкил либо нитрогруппу, при условии, что фенил может быть только однозамещен нитрогруппой, и/или

L 1 дополнительно обозначает также -CH=N-OH или -СН=N-O-С 1 4 алкил,

m, n, обозначают 0 или 1 и/или

p обозначает 1, 2 или 3, прежде всего 1 или 2.

Наиболее предпочтительны следующие индивидуальные соединения:

5-(4-хлорфенил)-2-[5-(2-пирролидин-1-илэтокси)пирид-2-илэтинил]пиридин

[(R)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин-2-ил]метанол

5-(4-хлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперидин-1-илметил)бензофуран-5-илэтинил]пиридин

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-ил]метанол

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-3-ол

N-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-2-пирролидин-1-илпропионамид

1-{3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]проп-2-инил}-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол

2-[4-(4-азетидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]-5-(4-хлорфенил)пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

5-(4-бромфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

2-[(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метиламино]этанол

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[4-((S)-2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]бут-1-инил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(4-пропилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5'-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[4-(2-метилпирролидин-1-илметил)фенил]бут-1-инил}пиридин

3-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридазин

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-метилфенилэтинил}пиридин

метиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты

5-(4-хлорфенил)-2-[3-метил-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-[3-метил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[4-(4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]бут-1-инил}пиридин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ол

5-(4-хлорфенил)-2-{3-метил-4-[2-(2-пирролидин-1-илметилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пиперидин-1-илэтил)амин

4-(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)морфолин

(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метилпиперидин-4-иламин

5-(4-хлорфенил)-2-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенокси)проп-1-инил]пиридин

6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

(1-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)диметиламин

[(S)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пирролидин-2-ил]метанол

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин

{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илпропил)амин

1-(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пирролидин-3-иламин

2-[3-бром-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-хлорфенил)пиридин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)азепан

5-(4-хлорфенил)-2-(6-пирролидин-1-илметилнафталин-2-илэтинил)пиридин

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-N-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамид

(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)циклопропилметилпропиламин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-4-метилпиперидин-4-ол

5-(4-хлорфенил)-2-{3-метил-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-3-фтор-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол

{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин

метиловый эфир [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ил]уксусной кислоты

{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амин

трет-бутиловый эфир [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты

5-(4-хлорфенил)-2-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол

2-[4-(2-азетидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-хлорфенил)пиридин

О-метилоксим 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида

1'-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-[1,3']бипирролидинил

(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амин

5-(4-хлорфенил)-2-[3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

(S)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пирролидин-3-ол

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламин

5-(4-бромфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

N-[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил]-N-метилацетамид

5-(2,4-дихлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(4-этилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ил]метанол

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(2-метилпирролидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)циклопропилметиламин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-илметил)фенил]бут-1-инил}пиридин

5-(4-метоксифенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

5-(3,4-дифторфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-4-метилпиперидин-4-ол

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[4-((R)-2-метоксиметилпирролидин-1-илметил)фенил]бут-1-инил}пиридин

6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметилхинолин

1-(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)-4-метилпиперазин

{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин

5-(4-хлорфенил)-2-(3-метил-4-{2-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]этокси}фенилэтинил)пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(3,6-дигидро-2H-пиридин-1-ил)этокси]-3-метилфенилэтинил}пиридин

(R)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пирролидин-3-ол

1-(2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)пиперидин-4-ол

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-ол

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-4-фенилпиперидин-4-ол

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-[4,4']бипиперидинил

5-(4-хлорфенил)-2-[3-этинил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

5-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-4-метилпиперидин-4-иламин

оксим 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-(4-{2-[4-(1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-ил]этокси}-3-метилфенилэтинил)пиридин

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-2-ил]метанол

(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метилпиридин-2-илметиламин

амид 1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

2-[(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)метиламино]этанол

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

{2-[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ил]этил}диэтиламин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(2,4,6-триметилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)этокси]-3-метилфенилэтинил}пиридин

цис-2-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)декагидроизохинолин

6-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-2-метил-2,6-диазаспиро[3.4]октан

1-(2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)-4-метилпиперидин-4-ол

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пирролидин-3-ил]диметиламин

5-(4-хлорфенил)-2-[3-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)пиперидин-4-ил]циклопентилметиламин

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индол

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-{4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин

[1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил]диметиламин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-4-метилпиперазин

(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пиридин-2-илметиламин

1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-спиро[пиперидин-4,2'(1H')-хиназолин]-4'(3'H)-он

4-{[(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)метиламино]метил}фенол

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-пиперидин-1-илпирролидин-1-ил)фенилэтинил]пиридин

5-(4-хлорфенил)-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пирид-5-илэтинил]пиридин

3-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан

(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)диизопропиламин

5-(4-хлорфенил)-2-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)фенилэтинил]пиридин

2-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

3-(4-хлорфенил)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридазин

(R)-1-(2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)пирролидин-3-ол

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-1-(2-пирро-лидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он

5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-бензимидазол

2-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол

транс-2-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)декагидроизохинолин,

включая их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.

В последующей части описания приведено более подробное толкование терминов и понятий, которые используются выше и ниже для описания предлагаемых в изобретении соединений.

Термином "галоген" обозначается атом, выбранный из группы, включающей атомы F, Cl, Br и I, прежде всего атомы F, Cl и Br.

Термином "C 1 -C n алкил", где n имеет значение от 3 до 8, обозначается насыщенная углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 1 до n С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и другие.

Термином "C 1 -C n алкилен", где n может иметь значение от 1 до 8, обозначается насыщенный углеводородный мостик с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащий от 1 до n С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метилен (-CH 2 -), этилен (-СН 2 -СН 2 -), 1-метилэтилен (-СН(CH 3 )-СН 2 -), 1,1-диметилэтилен (-С(CH 3 ) 2 -СН 2 -), н-проп-1,3-илен (-СН 2 -СН 2 -СН 2 -), 1-метилпроп-1,3-илен (-СН(СН 3 )-СН 2 -СН 2 -), 2-метилпроп-1,3-илен (-СН 2 -СН(CH 3 )-СН 2 -) и другие, а также их соответствующие зеркально-симметричные формы.

Термином "C 2 -C n алкенил", где n имеет значение от 3 до 6, обозначается углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 2 до n С-атомов и имеющая двойную углерод-углеродную связь (C=C). В качестве примера таких групп можно назвать винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и другие.

Термином "C 2 -C n алкинил", где n имеет значение от 3 до 6, обозначается углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 2 до n С-атомов и имеющая тройную углерод-углеродную связь (C ≡C). В качестве примера таких групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, изопропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-1-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и другие.

Термином "C 1 -C n алкоксигруппа" обозначается группа C 1 -C n алкил-O-, где C 1 -C n алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу и другие.

Термином "C 1 -C n алкилтиогруппа" обозначается группа C 1 -C n алкил-S-, где C 1 -C n алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу и другие.

Термином "C 1 -C n алкилкарбонил" обозначается группа C 1 -C n алкил-С(=O)-, где C 1 -C n алкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и другие.

Термином "C 3 -C n циклоалкил" обозначается насыщенная моно-, би-, три- или спирокарбоциклическая группа, содержащая от 3 до n С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и другие. Под C 3 -C 7 циклоалкилом предпочтительно подразумеваются насыщенные моноциклические группы.

Термином "C 5 -C n циклоалкенил" обозначается однократно ненасыщенная моно-, би-, три- или спирокарбоциклическая группа, содержащая от 5 до n C-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил и другие.

Термином "C 3 -C n циклоалкилкарбонил" обозначается группа C 3 -C n циклоалкил-С(=O)-, где C 3 -C n циклоалкил соответствует приведенному выше определению.

Термином "арил" обозначается карбоциклическая ароматическая кольцевая система, такая, например, как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и другие. Наиболее предпочтительным значением термина "арил" является фенил.

Термином "цикло-C 3 -C 7 алкилениминогруппа" обозначается 4-7-членное кольцо, содержащее от 3 до 7 метиленовых остатков, а также одну иминогруппу и связанное с остальной частью молекулы через иминогруппу.

Термином "цикло-C 3 -C 7 алкилениминокарбонил" обозначается цикло-C 3 -C 7 алкилениминовое кольцо, которое соответствует приведенному выше определению и которое через иминогруппу соединено с карбонильной группой.

Используемым в настоящем описании термином "гетероарил" обозначается гетероциклическая ароматическая кольцевая система, которая наряду по меньшей мере с одним С-атомом содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О и/или S. Примерами таких групп являются фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,5-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил), индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинозилинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и другие. Под термином "гетероарил" подразумеваются также частично гидрированные гетероциклические ароматические кольцевые системы, прежде всего перечисленные выше. В качестве примера подобных частично гидрированных кольцевых систем можно назвать 2,3-дигидробензофуранил, пиролинил, пиразолинил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и другие. В наиболее предпочтительном варианте под "гетероарилом" подразумевается гетероароматическая моно- или бициклическая кольцевая система.

Терминами типа "арил-C 1 -C n алкил", "гетероарил-C 1 -C n алкил" и т.п. обозначается C 1 -C n алкил, который соответствует приведенному выше определению и который замещен арильной или гетероарильной группой.

Некоторые из приведенных выше терминов могут несколько раз встречаться в определении той или иной формулы или группы и в каждом таком случае независимо друг от друга имеют одно из указанных для них выше значений.

Под термином "ненасыщенная карбоциклическая группа" или "ненасыщенная гетероциклическая группа", используемым прежде всего в определении группы Су, наряду с полностью ненасыщенными группами подразумеваются также соответствующие, лишь частично ненасыщенные группы, главным образом одно- и двукратно ненасыщенные группы.

Используемое в настоящем описании выражение "необязательно замещенный" означает, что снабженная таким определением группа либо является незамещенной, либо одно- или многозамещена указанными в каждом конкретном случае заместителями. Если соответствующая группа является многозамещенной, то ее заместители могут быть идентичными или различными.

Н-атом присутствующей карбоксигруппы или связанный с N-атомом Н-атом (в имино- или аминогруппе) в каждом случае может быть заменен на отщепляемый in vivo остаток. Под отщепляемым in vivo от N-атома остатком подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоильная или пиридиноильная группа, либо C 1 -C 16 алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная или гексаноильная группа, аллилоксикарбонильная группа, C 1 -C 16 алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбонильная, ундецилоксикарбонильная, додецилоксикарбонильная или гексадецилоксикарбонильная группа, фенил-C 1 -C 6 алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, C 1 -C 3 алкилсульфонил-С 2 4 алкоксикарбонильная группа, C 1 -C 3 алкокси-С 2 4 алкокси-С 2 4 алкоксикарбонильная группа или группа R e CO-O-(R f CR g )-O-CO-, в которой R e обозначает C 1 -C 8 алкильную, С 5 7 циклоалкильную, фенильную или фенил-C 1 -C 3 алкильную группу, R f обозначает атом водорода, C 1 -C 3 алкильную, С 5 7 циклоалкильную или фенильную группу, a R g обозначает атом водорода, C 1 -C 3 алкильную группу или группу R e CO-O-(R f CR g )-O-, где R e -R g имеют указанные выше значения, а под отщепляемым in vivo остатком в случае аминогруппы дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, при этом вышеуказанные сложноэфирные остатки также могут использоваться в качестве переводимой in vivo в карбоксигруппу группы.

Описанные выше остатки и заместители могут быть рассмотренным выше образом одно- или многозамещены фтором. К предпочтительным фторированным алкильным остаткам относятся фторметил, дифторметил и трифторметил. К предпочтительным фторированным алкоксиостаткам относятся фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа и трифторметоксигруппа. К предпочтительным фторированным алкилсульфинильным и алкилсульфонильным группам относятся трифторметилсульфинил и трифторметилсульфонил.

Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота или органические кислоты (например, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота), либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды цинка или аммония или органические амины, например диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие.

Предлагаемые в изобретении соединения можно получать с использованием методов синтеза, которые в принципе известны как таковые. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать более подробно рассмотренными ниже предлагаемыми в изобретении способами.

На обеих приведенных ниже реакционных схемах А и Б проиллюстрирован синтез предлагаемых в изобретении соединений А.5 и В.5, где R 1 , R 2 , X и Z имеют одно из указанных для них выше значений. W означает простую связь.

На реакционных схемах А-Г Y обозначает

А обозначает

В обозначает

Hal обозначает хлор, бром или иод, прежде всего бром или иод, наиболее предпочтительно иод. (L 1 ) m , (L 2 ) n , (L 3 ) p , U, V и Q имеют одно из указанных для них выше значений.

В соответствии с реакционной схемой А галогенсодержащее соединение А.1 подвергают в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, приемлемого основания и иодида меди(I) взаимодействию в приемлемом растворителе и в атмосфере защитного газа с алкиновым соединением А.2 в молярном соотношении примерно от 1,5:1 до 1:1,5.

Иодид меди(I) предпочтительно использовать при этом в количестве от 1 до 15 мол.%, прежде всего от 5 до 10 мол.% в пересчете на количество эдукта A.1. В качестве примера палладиевых катализаторов, которые могут использоваться при указанном выше взаимодействии, можно назвать Pd(PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(OAc) 2 , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd(CH 3 CN) 2 Cl 2 и Pd(дффф)Cl 2 . Палладиевый катализатор предпочтительно использовать в количестве от 1 до 15 мол.%, прежде всего от 5 до 10 мол.% в пересчете на количество эдукта А.1.

К числу оснований, которые могут использоваться при указанном выше взаимодействии, относятся, например, амины, такие как триэтиламин или этилдиизопропиламин, а также Cs 2 CO 3 . Основание предпочтительно использовать, по меньшей мере, в эквимолярном количестве в пересчете на количество эдукта A.1, в избытке или же в качестве растворителя. Помимо этого в качестве растворителей можно использовать диметилформамид или простой эфир, как, например, тетрагидрофуран, и их смеси. Реакцию проводят в течение промежутка времени, составляющего примерно от 2 до 24 ч, в интервале температур примерно от 20 до 90 °С.

Полученное алкиновое соединение A.3 либо непосредственно, либо после предшествующей его очистки подвергают взаимодействию с хлорангидридом метансульфоновой кислоты с получением метансульфонатного производного А.4. Условия реакции, которые при этом необходимо соблюдать, хорошо известны специалисту в данной области. В качестве растворителей предпочтительно использовать галогенированные углеводороды, такие, например, как дихлорметан. Обычно реакцию целесообразно проводить в интервале температур от 0 до 30 °С.

Содержащий метансульфонатное производное А.4 реакционный раствор или очищенное метансульфонатное производное А.4, растворенное в приемлемом растворителе, подвергают взаимодействию с амином H-NR 1 R 2 с получением конечного продукта А.5, который затем при необходимости очищают. При наличии у амина H-NR 1 R 2 еще одной первичной или вторичной функциональной аминогруппы ее перед проведением реакции предпочтительно защищать защитной группой, которую по завершении реакции можно вновь отщеплять с использованием известных из литературы методов. Полученный таким путем продукт можно, например, взаимодействием с соответствующей кислотой переводить в соль. Предпочтительное молярное соотношение между производным А.4 и аминовым соединением составляет при этом от 1,5:1 до 1:1,5. В качестве растворителей можно использовать диметилформамид или простой эфир, как, например, тетрагидрофуран, и их смеси. Реакцию по получению продукта А.5 предпочтительно проводить в интервале температур примерно от 20 до 90 °С.

Реакционная схема А

В соответствии с реакционной схемой Б галогенсодержащее соединение В.2 подвергают в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, приемлемого основания и иодида меди(I) взаимодействию в приемлемом растворителе и в атмосфере защитного газа с алкиновым соединением В.1 в молярном соотношении примерно от 1,5:1 до 1:1,5. Касательно приемлемых условий проведения этой реакции, включая используемые в ней катализаторы, основания и растворители, можно сослаться на приведенные выше пояснения к реакционной схеме А.

Полученное алкиновое соединение B.3 либо непосредственно, либо после предшествующей его очистки подвергают взаимодействию с хлорангидридом метансульфоновой кислоты с получением метансульфонатного производного В.4. Условия реакции, которые при этом необходимо соблюдать, также соответствуют таковым, описанным выше в пояснениях к реакционной схеме А.

Содержащий метансульфонатное производное В.4 реакционный раствор или очищенное метансульфонатное производное В.4, растворенное в приемлемом растворителе, подвергают взаимодействию с амином H-NR 1 R 2 с получением конечного продукта В.5, который затем при необходимости очищают. В этом случае также справедливо все сказанное выше в отношении реакционной схемы А.

Реакционная схема Б

В соответствии со следующей реакционной схемой В галогенсодержащее соединение С.1 подвергают в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, приемлемого основания и иодида меди(I) взаимодействию в приемлемом растворителе и в атмосфере защитного газа с алкиновым соединением С.2 в молярном соотношении примерно от 1,5:1 до 1:1,5 непосредственно с получением продукта C.3. Касательно приемлемых условий проведения этой реакции, включая используемые в ней катализаторы, основания и растворители, можно сослаться на приведенные выше пояснения к реакционной схеме А.

Реакционная схема В

Альтернативный рассмотренному выше метод синтеза проиллюстрирован на реакционной схеме Г. В соответствии с этой схемой галогенсодержащее соединение D.2 подвергают в присутствии приемлемого палладиевого катализатора, приемлемого основания и иодида меди(I) взаимодействию в приемлемом растворителе и в атмосфере защитного газа с алкиновым соединением D.1 в молярном соотношении примерно от 1,5:1 до 1:1,5 непосредственно с получением продукта D.3. Касательно приемлемых условий проведения этой реакции, включая используемые в ней катализаторы, основания и растворители, и в этом случае можно сослаться на приведенные выше пояснения к реакционной схеме А.

Реакционная схема Г

Реакции в соответствии со схемами А, Б, В и Г наиболее предпочтительно проводить с использованием соответствующих иодсодержащих соединений А.1, В.2, С.1, соответственно D.2. В том случае, когда Hal в соединениях A.1, В.2, С.1, соответственно D.2 обозначает бром, их предпочтительно предварительно переводить в соответствующее иодсодержащее соединение. Наиболее предпочтительным методом перевода бромсодержащих соединений в иодсодержащие соединения является реакция Финкельштайна по замещению брома и хлора в арильных соединениях на иод (Klapars Artis, Buchwald Stephen L., Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction, Journal of the American Chemical Society, 124(50), 2002, cc. 14844-14845). Так, например, галогенсодержащее соединение A.1, В.2, С.1, соответственно D.2 можно подвергать взаимодействию в приемлемом растворителе с иодидом натрия в присутствии N,N'-диметилэтилендиамина и иодида меди(I) с получением соответствующего иодсодержащего соединения. Галогенсодержащее соединение и иодид натрия при этом предпочтительно использовать в молярном соотношении между ними от 1:1,8 до 1:2,3. N,N'-Диметилэтилендиамин предпочтительно использовать в молярном отношении от 10 до 30 мол.% в пересчете на галогенсодержащее соединение A.1, В.2, С.1, соответственно D.2. Иодид меди(I) предпочтительно использовать в количествах от 5 до 20 мол.% в пересчете на галогенсодержащее соединение A.1, В.2, С.1, соответственно D.2. В качестве примера растворителя, который можно использовать при проведении этой реакции, можно назвать 1,4-диоксан. Реакцию целесообразно проводить в интервале температур от примерно 20 до 110 °С. Продолжительность реакции в основном составляет от 2 до 72 ч.

Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать также методами, которые рассмотрены в приведенных ниже примерах и которые с этой целью можно также комбинировать с известными специалисту, например, из соответствующей литературы методами.

Стереоизомерные соединения формулы (I) в принципе можно традиционными методами разделять на индивидуальные стереоизомеры. Разделение полученных соединений на отдельные диастереомеры основано на различиях в их физико-химических свойствах и возможно, например, путем фракционированной кристаллизации из пригодных для этой цели растворителей, путем жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографии с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.

Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с помощью ЖХВД на пригодных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например на Chiral AGP, Chiralpak AD). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)-монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно с оптически активным основанием, например с (R)-(+)-1-фенилэтиламином, (S)-(-)-1-фенилэтиламином или (S)-бруцином.

В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в эквимолярном количестве в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для их разделения степени. При этом предпочтительно применять метанол, этанол либо их смеси, например, в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, осторожно нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, или пригодной для этой цели кислотой, например разбавленной соляной кислотой или водной метансульфоновой кислотой, и в результате получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.

Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (R)- или (S)-энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I) диастереомерных соединений, если каждый из рассмотренных выше процессов синтеза проводить с использованием имеющего соответствующую (R)- или (S)-конфигурацию реагента.

Соединения формулы (I) можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли. Подобные соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), образованные с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы (I) при наличии у него карбоксильного атома водорода можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоионов катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Для образования кислотно-аддитивных солей могут использоваться, например, соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Указанные кислоты можно, кроме того, использовать и в виде их смесей. Для образования солей соединения формулы (I), содержащего карбоксильный атом водорода, с щелочными и щелочно-земельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, среди которых более предпочтительны гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, а наиболее предпочтительны гидроксид натрия и калия.

Предлагаемые в изобретении соединения, включая их физиологически совместимые соли, обладают действием антагонистов МСН-рецептора, прежде всего МСН-1-рецептора, и в опытах по связыванию с МСН-рецептором проявляют достаточно высокую степень аффинности (сродства) по отношению к нему. Системы фармакологического исследования антагонистических в отношении МСН свойств предлагаемых в изобретении соединений рассмотрены в последующей экспериментальной части настоящего описания.

Предлагаемые в изобретении соединения, учитывая наличие у них свойств антагонистов МСН-рецептора, предпочтительно использовать в качестве фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В целом же предлагаемые в изобретении соединения обладают малой токсичностью, а также хорошей абсорбируемостью при пероральном применении и интрацеребральной проходимостью, прежде всего способностью проникать в головной мозг.

Поэтому антагонисты МСН, которые содержат по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, могут использоваться для лечения и/или профилактики вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН состояний и/или заболеваний прежде всего у млекопитающих, например крыс, мышей, морских свинок, зайцев, собак, кошек, овец, лошадей, свиней, крупного рогатого скота, обезьян, а также человека.

К заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, относятся главным образом связанные с нарушением обмена веществ расстройства, например ожирение, и расстройства приема пищи, например булимия, включая нервную булимию. Применение предлагаемых в изобретении соединений показано преимущественно при таких формах ожирения, как экзогенное ожирение, гиперинсулинемическое ожирение, ожирение при гиперплазии, гипофизарное ожирение, ожирение при гипоплазии, гипотиреозное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, инфантильное ожирение, ожирение верхней части туловища, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение и центральное ожирение. К показаниям сходного типа относятся, кроме того, кахексия, анорексия и гиперфагия.

Предлагаемые в изобретении соединения позволяют прежде всего эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения.

Помимо этого к заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, можно причислить также гиперлипидемию, панникулит, отложение жира, злокачественный мастоцитоз, системный мастоцитоз, эмоциональные расстройства, аффективные расстройства, депрессии, состояния страха, нарушения сна, нарушения репродуктивной функции, сексуальные расстройства, нарушения памяти, эпилепсию, различные формы деменции и гормональные расстройства.

Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться в качестве действующих веществ для профилактики и/или лечения других заболеваний и/или расстройств и прежде всего тех, которые обусловлены ожирением и в качестве примера которых можно назвать диабет, сахарный диабет, главным образом диабет типа II, гипергликемию, главным образом хроническую гипергликемию, диабетические осложнения, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию и т.д., инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияние в головной мозг, сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего артериосклероз и артериальную гипертонию, артрит и гонит.

Предлагаемые в изобретении антагонисты МСН и композиции могут с достижением соответствующих преимуществ использоваться в сочетании с алиментарной терапией, например алиментарной терапией диабета, и физическими упражнениями.

К другим показаниям, при которых предпочтительно применять предлагаемые в изобретении соединения, относятся профилактика и/или лечение нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза, при этом гиперактивность мочевого пузыря и императивные позывы на мочеиспускание могут быть связаны или не связаны с доброкачественной гиперплазией простаты.

Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг веса тела.

С этой целью предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, которые более подробно рассмотрены ниже, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными физиологически совместимыми инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, составы для аэрозольной ингаляции, мази или суппозитории.

Помимо лекарственных средств в настоящем изобретении предлагаются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении алкиновое соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ. Подобные композиции могут быть представлены также, например, в виде пищевых продуктов в твердой или жидкой форме, в состав которых включено предлагаемое в изобретении соединение.

К числу других действующих веществ, которые пригодны для указанного выше применения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся прежде всего те из них, которые, например, позволяют повысить терапевтическую эффективность предлагаемого в изобретении антагониста МСН при его применении при одном из указанных выше показаний и/или позволяют снизить дозировку предлагаемого в изобретении антагониста МСН. Одно или несколько подобных других действующих веществ предпочтительно выбирать из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий.

Перечисленные выше классы действующих веществ более подробно рассмотрены ниже на конкретных их примерах.

В качестве примера действующих веществ для лечения диабета можно назвать сенсибилизаторы к инсулину, ускоряющие секрецию инсулина вещества, бигуаниды, инсулины, ингибиторы α-глюкозидазы и агонисты β3-адренорецепторов.

В группу сенсибилизаторов к инсулину входят пиоглитазон и его соли (предпочтительно гидрохлорид), троглитазон, росиглитазон и его соли (предпочтительно малеат), JTT-501, GI-262570, МСС-555, YM-440, DRF-2593, BN-13-1258, KRP-297, R-119702 и GW-1929.

К группе ускоряющих секрецию инсулина веществ относятся сульфонилмочевины, такие, например, как толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид и его аммониевые соли, глибенкламид, гликлазид и глимепирид. В качестве других примеров ускоряющих секрецию инсулина веществ можно назвать репаглинид, натеглинид, митиглинид (KAD-1229) и JTT-608.

К бигуанидам относятся метформин, буформин и фенформин.

В группу инсулинов входят инсулины животного происхождения, прежде всего выделяемые из организма крупного рогатого скота или свиней, полусинтетические инсулины человека, синтезируемые ферментативным путем из инсулина животного происхождения, и инсулин человека, получаемый методами генной инженерии, например из Escherichi coli или дрожжей. Помимо этого под "инсулином" подразумеваются также инсулин-цинк (с содержанием цинка от 0,45 до 0,9 мас.%) и протамин-инсулин-цинк, получаемый из хлорида цинка, сульфата протамина и инсулина. Помимо этого инсулин можно также получать из инсулиновых фрагментов или производных (например INS-1 и т.д.).

Инсулин может также охватывать различные его типы, классифицируемые, например, по времени наступления и длительности действия ("ультрабыстрого действия", "быстрого действия", "двухстадийного типа", "промежуточного типа", "пролонгированного действия" и т.д.) и выбираемые в зависимости от патологического состояния пациента.

К группе ингибиторов α-глюкозидазы относятся акарбоза, воглибоза, миглитол и эмиглитат.

К числу агонистов β3-адренорецепторов относятся AJ-9677, BMS-196085, SB-226552 и AZ40140.

В группу отличных от перечисленных выше действующих веществ для лечения диабета входят эргосет, прамлинтид, лептин, BAY-27-9955, а также ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы сорбитол-дегидрогеназы (L-идитолдегидрогеназы), ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибиторы дипептидил-протеазы, глипизид и глибурид.

К числу действующих веществ для лечения диабетических осложнений относятся, например, ингибиторы альдозоредуктазы (альдегидредуктазы), ингибиторы гликат-ионов и ингибиторы протеинкиназы С.

Ингибиторами альдозоредуктазы (альдегидредуктазы) являются, например, толрестат, эпалрестат, имирестат, зенарестат, SNK-860, зополрестат, ARI-50i и AS-3201.

Примером ингибитора гликат-ионов служит пимагедин.

В качестве примера ингибиторов протеинкиназы С можно назвать NGF и LY-333531.

К другим, отличным от перечисленных выше действующим веществам для лечения диабетических осложнений относятся алпростадил, тиаприда гидрохлорид, цилостазол, мексилетина гидрохлорид, этил-эйкозапентат, мемантин и пимагедин (ALT-711).

К числу действующих веществ для лечения ожирения, предпочтительно отличных от антагонистов МСН, относятся ингибиторы липазы и подавляющие аппетит средства.

Предпочтительным примером ингибитора липазы служит орлистат.

В качестве примера предпочтительных подавляющих аппетит средств можно назвать фентермин, мазиндол, дексфенфлурамин, флуоксетин, сибутрамин, баиамин, (S)-сибутрамин, SR-141716 и NGD-95-1.

Другим, отличным от перечисленных выше действующим веществом для лечения ожирения является липстатин.

В контексте настоящего изобретения к группе действующих веществ, позволяющих бороться с ожирением, причисляются также подавляющие аппетит средства, среди которых особо следует выделить β3-агонисты, тиреомиметики и антагонисты NPY. В качестве примера веществ, которые в данном случае являются предпочтительными средствами против ожирения или подавляющими аппетит средствами, можно назвать перечисленные ниже действующие вещества: фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонист холецистокинина-А (ниже сокращенно называемого как CCK-А), ингибитор обратного захвата моноамина (в частности сибутрамин), симпатомиметик, серотонергическое действущее вещество (в частности дексфенфлурамин или фенфлурамин), антагонист допамина (в частности бромокриптин), агонист или миметик рецептора меланоцитостимулирующего гормона, аналог меланоцитостимулирующего гормона, антагонист каннабиноидного рецептора, антагонист МСН, ОВ-белок (ниже обозначаемый как лептин), аналог лептина, агонист лептинового рецептора, антагонист галанина, ингибитор желудочно-кишечной липазы или понижающее ее уровень средство (в частности орлистат). К числу других подавляющих аппетит средств относятся агонисты бомбезина, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, антагонисты связывающего урокортин белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1, в частности экзендин, и целиарные нейротрофические факторы, в частности акзокин.

К действующим веществам для лечения артериальной гипертонии относятся ингибиторы дипептидилкарбоксипептидазы I (ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты кальция, открывающие калиевые каналы средства и антагонисты ангиотензина II.

К ингибиторам дипептидилкарбоксипептидазы I относятся каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл (гидрохлорид), лизиноприл, имидаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл и манидипин (гидрохлорид).

В качестве примера антагонистов кальция можно назвать нифедипин, амлодипин, эфонидипин и никардипин.

К открывающим калиевые каналы средствам относятся левкромакалим, L-27152, AL0671 и NIP-121.

К числу антагонистов ангиотензина II относятся телмисартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, валсартан, ирбесартан, CS-866 и Е4177.

К действующим веществам для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, относятся ингибиторы HMG-CoA-редуктазы и соединения фибратного ряда.

К числу ингибиторов HMG-CoA-редуктазы относятся правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатитн, итавастатин, ZD-4522 и их соли.

К числу соединений фибратного ряда относятся безафибрат, клинофибрат, клофибрат и симфибрат.

К действующим веществам для лечения артрита относится ибупрофен.

К действующим веществам для лечения состояний страха относятся хлордиазепоксид, диазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам и флудиазепам.

К действующим веществам для лечения депрессий относятся флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, пароксетин и сертралин.

Указанные выше действующие вещества целесообразно при этом применять в дозе, составляющей от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.

Настоящее изобретение согласно еще одному варианту его осуществления относится также к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем алкинового соединения и/или одной предлагаемой в нем соли для влияния на пищевое поведение млекопитающего. Применение предлагаемых в изобретении соединений в подобных целях основано прежде всего на том факте, что они позволяют эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения. Влияние на пищевое поведение преимущественно заключается в уменьшении количества потребляемой млекопитающим пищи. С учетом этого предлагаемые в изобретении соединения в предпочтительном варианте могут использоваться для уменьшения веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться для предупреждения увеличения веса тела, например, у людей, которые ранее принимали меры к снижению своего веса и заинтересованы в сохранении в последующем достигнутых результатов в снижении массы своего тела. Согласно этому варианту осуществления изобретения речь при этом предпочтительно идет о применении предлагаемых в нем соединений не в лечебных целях. В этом отношении не лечебное применение предлагаемых в изобретении соединений может заключаться в их использовании в косметических целях, например, для изменения человеком своей внешности, или в их использовании человеком для улучшения своего общего состояния. В не лечебных целях предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в организм млекопитающих, прежде всего людей, у которых не диагностировано никаких нарушений пищевого поведения, а также не диагностированы ожирение, булимия, диабет и/или нарушения мочеиспускания, прежде всего недержание мочи. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в не лечебных целях в организм тех людей, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), не превышает значение 30, прежде всего не превышает значение 25.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.

Предварительные пояснения

Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их ИК-спектре, 1 H-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений R f (времени удерживания) использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа "Силикагель 60 F 254 " (фирма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения R f , которые определяли с использованием материала, обозначенного как "алокс", получали с применением готовых пластин для ТСХ типа "Оксид алюминия 60 F 254 " (фирма Е. Merck, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насыщения в камере. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для NH 3 единицы объема относятся к концентрированному раствору NH 3 в воде. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемой фирмой Millipore (MATREX ™, 35-70 мкм). В качестве оксида алюминия для хроматографической очистки использовали материал алокс (фирма Е. Merck, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизированный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050). Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах.

Аналитические колонки:

колонка Zorbax (фирма Agilent Technologies), SB (Stable Bond)-C18; 3,5 мкм; 4,6 ×75 мм; температура колонки 30 °С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм (методы А и Б);

колонка Symmetry 300 (фирма Waters), 3,5 мкм; 4,6 ×75 мм; температура колонки 30 °С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм (метод В).

Метод А: для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 9 мин.

Метод Б: для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 4 мин, а затем в течение 6 мин это соотношение составляло 1:9:0,01.

Метод В: для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 4 мин, а затем в течение 6 мин это соотношение составляло 1:9:0,01.

Препаративная колонка: колонка Zorbax (фирма Agilent Technologies), SB (Stable Bond)-C18; 3,5 мкм; 30 ×100 mm; температура колонки равна комнатной температуре; скорость потока 30 мл/мин; обнаружение на длине волны 254 нм.

При очистке соединений препаративной ЖХВД обычно используют те же градиенты, что и для получения данных при аналитической ЖХВД.

Продукты собирают фракциями заданного объема, содержащие продукт фракции объединяют и сушат лиофилизацией.

При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.

Используемые выше и в последующем описании аббревиатуры и сокращенные названия соединений имеют следующие значения:

Общая методика I (реакции сочетания по Соногашира).

К раствору арил- или гетероарилиодида или -бромида (1,0 экв.) и алкина (1,05 экв.) в ТГФ или ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют соответствующий палладиевый катализатор (например, Pd(PPh 3 ) 4 (5 мол.%), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (5 мол.%), Pd(CH 3 CN)Cl 2 (5 мол.%) или Pd(дффф)Cl 2 (5, соответственно 10 мол.%)), соответствующее основание (например, карбонат цезия (1,5 экв.) или триэтиламин (1,5 экв.)) и CuI (5, соответственно 10 мол.%). Реакционный раствор перемешивают в течение 2-24 ч при температуре от комнатной до 90 °С, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией или с помощью ЖХВД-МС.

Общая методика II (обмен бром-иод).

К раствору арил- или гетероарилбромида (1,0 экв.) в 1,4-диоксане в атмосфере аргона последовательно добавляют NaI (2,0 экв.), N,N'-диметилэтилендиамин (0,2 экв.) и CuI (0,1 экв.). После этого реакционную смесь перемешивают в течение 2-72 ч при температуре от комнатной до 110 °С и затем разбавляют NH 3 . Водную фазу экстрагируют ДХМ, органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. При необходимости продукт подвергают дополнительной очистке колоночной хроматографией.

Пример 1. Диэтил(2-{4-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси)этил)амин.

1.а. [2-(4-Бромфенокси)этил]диэтиламин.

Суспензию 31,4 г (178 ммоль) 4-бромфенола, 30,6 г (178 ммоль) (2-хлорэтил)диэтиламина (используемого в виде гидрохлорида) и 61,5 г (445 ммоль) K 2 CO 3 в 300 мл ДМФ нагревают до 80 °С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой, водную фазу тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы еще раз промывают водой и сушат над MgSO 4 .

Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 28,0 г (58% от теории).

C 12 H 18 BrNO (M=272,187).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274.

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

1.б. Диэтил[2-(4-триметилсиланилэтинилфенокси)этил]амин.

Смесь из 5,44 г (20 ммоль) [2-(4-бромфенокси)этил]диэтиламина, 3,11 мл (22 ммоль) этинилтриметилсилана, 462 мг (0,4 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 76 мг (0,4 ммоль) CuI в 50 мл пиперидина нагревают в атмосфере азота до 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 21 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 1,4 г (24% от теории).

C 17 H 27 NOSi (M = 289,497).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 290; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 290.

Значение R f : 0,67 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

1.в. Диэтил[2-(4-этинилфенокси)этил]амин.

Раствор 1,4 г (4,8 ммоль) диэтил[2-(4-триметилсиланилэтинилфенокси)этил]амина в 50 мл ТГФ в атмосфере азота смешивают с 1,68 г (5,3 ммоль) ТБАФ и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН в соотношении 95:5).

Выход: 0,5 г (47% от теории).

C 14 H 19 NO (M = 217,314).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 218; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 218.

Значение R f : 0,46 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

1.г. {2-[4-(5-Бромпиридин-2-илэтинил)фенокси1этил}диэтиламин.

Смесь из 500 мг (2,30 ммоль) диэтил[2-(4-этинилфенокси)этил]амина, 545 мг (2,30 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 161 мг (0,23 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 13 мг (0,07 ммоль) CuI, 2 мл этилдиизопропиламина и 2 мл диизопропиламина в 50 мл ДМФ в атмосфере азота нагревают до 100 °С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5). Выход: 200 мг (23% от теории). C 19 H 21 BrN 2 O (M = 373,296).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 373/375; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 373/375.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

1.д. Диэтил(2-{4-[5-(4-метоксифенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)амин.

Смесь из 200 мг (0,54 ммоль) {2-[4-(5-бромпиридин-2-илэтинил)фенокси]этил}диэтиламина, 163 мг (1,07 ммоль) 4-метоксифенилбороновой кислоты, 31 мг (0,03 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,27 мл 2-молярного водного раствора Na 2 CO 3 в 5 мл 1,4-диоксана в атмосфере азота нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5). Содержащие продукт фракции концентрируют, остаток растирают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и затем промывают диизопропиловым эфиром.

Выход: 30 мг (14% от теории). C 26 H 28 N 2 O 2 (M = 400,525).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401.

Значение R f : 0,46 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 1.1. Диэтил(2-{4-[5-(2-метоксифенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)амин.

Аналогично примеру 1.д из 200 мг (0,54 ммоль) {2-[4-(5-бромпиридин-2-илэтинил)фенокси]этил}диэтиламина и 163 мг (1,07 ммоль) 2-метоксифенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 40 мг (14% от теории).

C 26 H 28 N 2 O 2 (M = 400,525).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401.

Значение R f : 0,23 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 1.2. (2-{4-[5-(4-этоксифенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)диэтиламин.

Аналогично примеру 1.д из 200 мг (0,54 ммоль) {2-[4-(5-бромпиридин-2-илэтинил)фенокси] этил}диэтиламина и 178 мг (1,07 ммоль) 4-этоксифенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 83 мг (37% от теории).

C 27 H 30 N 2 O 2 (M = 414,552).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 414; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 414.

Значение R f : 0,26 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 1.3. (2-{4-[5-(3,4-Дифторфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)диэтиламин.

Аналогично примеру 1.д из 200 мг (0,54 ммоль) {2-[4-(5-бромпиридин-2-илэтинил)фенокси] этил}диэтиламина и 169 мг (1,07 ммоль) 3,4-дифторфенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 35 мг (16% от теории).

C 25 H 24 F 2 N 2 O (M = 406,480).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 407.

Значение R f : 0,34 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 1.4. (2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)диэтиламин.

Аналогично примеру 1.д из 200 мг (0,54 ммоль) {2-[4-(5-бромпиридин-2-илэтинил)фенокси] этил}диэтиламина и 167 мг (1,07 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 51 мг (24% от теории).

C 25 H 25 ClN 2 O (M = 404,944).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407.

Значение R f : 0,26 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 1.5. Диэтил(2-{4-[5-(4-метоксифенил)пиримидин-2-илэтинил]фенокси}этил)амин.

Аналогично примеру 1.г из 434 мг (2,0 ммоль) диэтил[2-(4-этинилфенокси)этил]амина и 441 мг (2,0 ммоль) 2-хлор-5-(4-метоксифенил)пиримидина получают целевой продукт.

Выход: 100 мг (13% от теории).

C 25 H 27 N 3 O 2 (M = 401,513).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 402; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 402.

Значение R f : 0,65 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Пример 1.6. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

1.6.а. 1-[2-(4-Иодфенокси)этил]пирролидин.

Суспензию 22 г (100 ммоль) 4-иодфенола, 17 г (100 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пирролидина (используемого в виде гидрохлорида) и 55,3 г (400 ммоль) K 2 CO 3 в 400 мл ДМФ перемешивают в течение 48 ч при КТ. После этого растворитель выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой, водную фазу тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 85:15:1,5).

Выход: 18,0 г (57% от теории).

C 12 H 16 INO (M = 317,172).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 318; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 318.

Значение R f : 0,59 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 80:20:2).

1.6.б. 1-[2-(4-Триметилсиланилэтинилфенокси)этил]пирролидин.

К смеси из 14,3 г (45 ммоль) 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пирролидина, 1,04 г (0,9 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 171 мг (0,4 ммоль) CuI в 140 мл пиперидина в атмосфере азота медленно добавляют 7,0 мл (49,5 ммоль) этинилтриметилсилана (экзотермическая реакция) и затем перемешивают в течение 30 мин. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 12,8 г (99% от теории).

C 17 H 25 NOSi (M = 287,481).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 288; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 288.

Значение R f : 0,42 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

1.6.в. 1-[2-(4-Этинилфенокси)этил1пирролидин.

Раствор 12,8 г (44,5 ммоль) 1-[2-(4-триметилсиланилэтинилфенокси)этил]пирролидина в 200 мл ТГФ в атмосфере азота смешивают с 15,5 г (49,0 ммоль) ТБАФ и перемешивают в течение 3 ч при КТ. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя продукт без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 9,6 г (100% от теории).

C 14 H 17 NO (M = 215,298).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 216; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 216.

Значение R f : 0,76 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 80:20:2).

1.6.г. 5-Бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Смесь из 9,6 г (44,6 ммоль) 1-[2-(4-этинилфенокси)этил]пирролидина, 10,6 г (44,6 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 626 мг (0,9 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 170 мг (0,9 ммоль) CuCl и 12,6 мл диизопропиламина в 500 мл ТГФ в атмосфере аргона нагревают до 40 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc, органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 8,9 г (54% от теории).

C 19 H 19 BrN 2 O (M = 371,280).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 371/373; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 371/373.

Значение R f : 0,47 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

1.6.д. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Смесь из 2,97 г (8,0 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина, 2,50 г (16,0 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты, 462 мг (0,4 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 8,0 мл 2-молярного водного раствора Na 2 CO 3 в 100 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона нагревают до 100 °С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток размешивают со смесью вода/EtOAc (в объемном соотношении 1:1), подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (алокс, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1). Содержащие продукт фракции концентрируют, остаток растирают с диэтиловым эфиром, подвергают вакуум-фильтрации и затем промывают диэтиловым эфиром.

Выход: 1,95 г (60% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Значение R f : 0,47 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 1.7. 5-(4-Фторфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Аналогично примеру 1.6.д из 297 мг (0,8 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина и 224 мг (1,6 ммоль) 4-фторфенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 37 мг (12% от теории).

C 25 H 23 FN 2 O (M = 386,473).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 387; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 387.

Значение R f : 0,41 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 1.8. 5-(4-Бромфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Аналогично примеру 1.6.д из 297 мг (0,8 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина и 321 мг (1,6 ммоль) 4-бромфенилбороновой кислоты получают целевой продукт. Продукт очищают на колонке с нейтральным алоксом ("Оксид алюминия 90" стандартизированный, фирма Merck, 63-200 мкм; Сус/EtOAc в соотношении 4:1). Полученный таким путем продукт перекристаллизовывают из EtOH.

Выход: 40 мг (11% от теории).

C 25 H 23 BrN 2 O (M = 447,379).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 447/449.

Значение R f : 0,45 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 1.9. 2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-трифторметоксифенил)пиридин.

Аналогично примеру 1.6.д из 297 мг (0,8 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина и 329 мг (1,6 ммоль) 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты получают целевой продукт. Продукт очищают на колонке с нейтральным алоксом ("Оксид алюминия 90" стандартизированный, фирма Merck, 63-200 мкм; Сус/EtOAc в соотношении 4:1). Полученный таким путем продукт размешивают с н-гексаном и подвергают вакуум-фильтрации.

Выход: 190 мг (53% от теории).

C 26 H 23 F 3 N 2 O 2 (M = 452,481).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 453; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 453.

Значение R f : 0,46 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 1.10. 2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-метоксифенил)пиридин.

Аналогично примеру 1.9 из 297 мг (0,8 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина и 243 мг (1,6 ммоль) 4-метоксифенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 115 мг (53% от теории).

C 26 H 26 N 2 O 2 (M = 398,509).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 399; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 399.

Значение R f : 0,30 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 1.11. 2-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-трифторметилфенил)пиридин.

Аналогично примеру 1.9 из 297 мг (0,8 ммоль) 5-бром-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина и 304 мг (1,6 ммоль) 4-трифторметилфенилбороновой кислоты получают целевой продукт.

Выход: 150 мг (43% от теории).

C 26 H 23 F 3 N 2 O (M = 436,481).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 437; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 437.

Значение R f : 0,45 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Пример 2. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

2.а. 1-(4-Бромбензил)пирролидин.

К раствору 4,52 мл (55 ммоль) пирролидина и 10,3 мл (60 ммоль) этилдиизопропиламина в 100 мл ТГФ по каплям медленно добавляют раствор 12,5 г (50 ммоль) 4-бромбензилбромида и затем оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Выпавший осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Таким путем получают продукт в виде светло-коричневой жидкости, который без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 9,0 г (75% от теории).

C 11 H 14 BrN (M = 240,145).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 241/243; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 241/243.

Значение R f : 0,74 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

2.б. 3-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)проп-2-ин-1-ол.

Смесь из 4,8 г (20,0 ммоль) 1-(4-бромбензил)пирролидина, 1,75 мл (30,0 ммоль) пропаргилового спирта, 2,31 г (2,0 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 381 мг (2,0 ммоль) CuI и 7,07 мл диизопропиламина в 100 мл ацетонитрила в атмосфере аргона нагревают до 60 °С и выдерживают при этой температуре в течение 14 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 1,55 г (36% от теории).

C 14 H 17 NO (M = 215,298).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 216; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 216.

Значение R f : 0,48 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

2.в. 3-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)пропан-1-ол.

Раствор 1,65 г (7,66 ммоль) 3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)проп-2-ин-1-ола в 20 мл EtOH смешивают с 200 мг 10%-ного Pd/C и гидрируют в автоклаве при КТ и давлении Н 2 30 фунтов/кв.дюйм до теоретического поглощения водорода. После этого катализатор удаляют вакуум-фильтрацией, фильтрат упаривают и остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 0,81 г (48% от теории).

C 14 H 21 NO (M = 219,330).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 220; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 220.

Значение R f : 0,2 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

2.г. 3-(4-Пирролидин-1-илметилфенил)пропионовый альдегид.

К раствору 780 мг (3,56 ммоль) 3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропан-1-ола в 30 мл ДХМ добавляют 2,87 мл (35,56 ммоль) пиридина и 2,11 г (4,98 ммоль) периодинана Десса-Мартина. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ, после чего добавляют к 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO 3 , тщательно экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя сырой продукт без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 750 мг (97% от теории).

2.д. 1-(4-Бут-3-инилбензил)пирролидин.

К смеси из 760 мг (3,5 ммоль) 3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)пропионового альдегида и 970 мг (7,0 ммоль) K 2 CO 3 в 100 мл сухого МеОН в атмосфере аргона добавляют 815 мг (4,2 ммоль) диметилового эфира (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты и оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Далее реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaHCO 3 и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 200 мг (27% от теории).

C 15 H 19 N (M = 213,325).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 214; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 214.

Значение R f : 0,74 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

2.е. 5-Бром-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

Смесь из 200 мг (0,94 ммоль) 1-(4-бут-3-инилбензил)пирролидина, 222 мг (0,94 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 13,2 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 3,6 мг (0,02 ммоль) CuI и 0,27 мл диизопропиламина в 10 мл ТГФ в атмосфере аргона нагревают до 40 °С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Далее реакционную смесь разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 110 мг (32% от теории).

C 20 H 21 BrN 2 (M = 369,308).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371.

Значение R f : 0,44 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

2.ж. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

Смесь из 100 мг (0,27 ммоль) 5-бром-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридина, 85 мг (0,54 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты, 15,7 мг (0,014 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,28 мл 2-молярного водного раствора Na 2 CO 3 в 10 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона нагревают до 100 °С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают на колонке с нейтральным алоксом ("Диоксид алюминия N" фирмы ICN + 5% H 2 O; Сус/EtOAc в соотношении 7:3). Содержащие продукт фракции концентрируют, остаток растирают с ПЭ и подвергают вакуум-фильтрации.

Выход: 12 мг (11% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 (M = 400,956).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403.

Значение R f : 0,41 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 7:3).

Пример 2.1. 5-[4-Хлорфенил)-2-[4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

2.1.а. 3-(4-Гидроксиметилфенил)пропионовый альдегид.

К раствору 15,0 г (62,2 ммоль) 4-иодбензилового спирта в 100 мл ДМФ при КТ в атмосфере N 2 добавляют 10,5 мл (152,8 ммоль) аллилового спирта, 18,8 г (62,2 ммоль) моногидрата тетрабутиламмонийхлорида, 12,8 г (152,8 ммоль) NaHCO 3 и 0,75 г (3,1 ммоль) Pd(OAc) 2 , после чего реакционный раствор нагревают до 60 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Далее растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 250 мл EtOAc и 80 мл воды и подвергают вакуум-фильтрации через стекловолокнистый фильтр. К фильтрату добавляют 80 мл раствора NaCl, фазы разделяют и органическую фазу сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью Сус/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 3:1 до 1:1).

Выход: 7,43 г (72,7% от теории).

С 10 Н 12 О 2 (M = 164,206).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н-H 2 O) + : 147; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н-H 2 O) + : 147.

Время удерживания при ЖХВД: 5,26 мин (метод А).

2.1.б. (4-Бут-3-инилфенил)метанол.

К раствору 5,0 г (30,4 ммоль) 3-(4-гидроксиметилфенил)пропионового альдегида в 100 мл МеОН добавляют 8,5 г (61,5 ммоль) K 2 CO 3 , а затем по каплям добавляют раствор 7,0 г (36,4 ммоль) диметилового эфира (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты в 50 мл МеОН и перемешивают в течение 3 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляют 200 мл EtOAc, промывают 80 мл насыщенного раствора NaHCO 3 , водную фазу экстрагируют 100 мл EtOAc и объединенные органические фазы сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (Сус/EtOAc в соотношении 3:1).

Выход: 3,42 г (70,1% от теории).

C 11 H 12 O (M= 160,218).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н-Н 2 О) + : 143; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : (М+Н-H 2 O) + : 143.

Значение R f : 0,36 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

2.1.в. (4-{4-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}фенил)метанол.

К раствору 1,27 г (7,92 ммоль) (4-бут-3-инилфенил)метанола и 2,5 г (7,92 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-иодпиридина в 40 мл триэтиламина и 20 мл ДМФ в атмосфере азота добавляют 76 мг (0,4 ммоль) CuI и 281 мг (0,4 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 65 °С. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в небольшом количестве EtOAc и МеОН и очищают хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью Сус/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 3:1 до 1:1).

Выход: 1,48 г (53,6% от теории).

C 22 H 18 ClNO (M = 347,848).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 348/350; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 348/350.

Значение R f : 0,23 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

2.1.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(4-пиперидин-1-илметилфенил)бут-1-инид]пиридин.

К охлажденному до 0 °С раствору 75 мг (0,22 ммоль) 4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}фенил)метанола в 5 мл ДХМ добавляют 20 мкл (0,26 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и 45 мкл (0,26 ммоль) этилдиизопропиламина и перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляют 108 мкл (1,09 ммоль) пиперидина и реакционную смесь в течение 72 ч перемешивают при КТ. Далее реакционный раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 9,3 мг (53,6% от теории).

C 27 H 27 ClN 2 (M = 414,983).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417.

Время удерживания при ЖХВД: 7,62 мин (метод А).

По описанной в примере 2.1.г методике получают следующие соединения:

Пример 2.16. трет-Бутиловый эфир 4-[(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Указанное соединение получают аналогично примеру 2.1.г из 75 мг (0,22 ммоль) 4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}фенил)метанола и 20 мкл (1,09 ммоль) трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, при этом реакционную смесь перемешивают в течение 7 дней при КТ. Для полного завершения реакции вновь повторяют описанную последовательность реакционных стадий с использованием тех же количеств применяемых реагентов и реакционную смесь перерабатывают по завершении реакции, длящейся в течение 24 ч.

Выход: 8,5 мг (7,2% от теории).

С 33 Н 38 ClN 3 O 2 (M = 544,143).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 544/546; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 544/546.

Время удерживания при ЖХВД: 8,46 мин (метод А).

Пример 2.17. (4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метилпиперидин-4-иламин.

К раствору 35 мг (0,06 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 3 мл ДХМ добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 10 мл раствора NaHCO 3 , экстрагируют 20 мл ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 8,0 мг (28,2% от теории).

С 28 Н 30 ClN 3 (M = 444,024).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 444/446; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 444/446.

Время удерживания при ЖХВД: 5,83 мин (метод А).

Пример 2.18. 1-(4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пирролидин-3-иламин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 2.17 из 17 мг (0,03 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (пример 2.13).

Выход: 12,0 мг (87,4% от теории).

C 26 M 26 ClN 3 (М = 415,970).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418.

Время удерживания при ЖХВД: 5,83 мин (метод А).

Пример 2.19. 1-(4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пирролидин-2-карбоновая кислота.

К раствору 33 мг (0,07 ммоль) метилового эфира 1-(4-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 2.14) в 5 мл МеОН добавляют 0,5 мл 1-молярного раствора NaOH и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, смешивают с 5 мл воды, экстрагируют 10 мл EtOAc и водную фазу насыщают NaCl, что сопровождается выпадением продукта в осадок. После этого вновь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с EtOH, фильтруют и удаляют растворитель.

Выход: 30,0 мг (93,6% от теории).

С 27 Н 25 ClN 2 O 2 (M = 444,966).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447.

Время удерживания при ЖХВД: 7,28 мин (метод А).

Пример 2.20. 5-(2,4-Дихлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

2.20.а. {4-[4-(5-Бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]фенил}метанол.

К раствору 2,0 г (12,48 ммоль) (4-бут-3-инилфенил)метанола и 3,2 г (13,1 ммоль) 2,5-дибромпиридина в 80 мл триэтиламина в атмосфере N 2 добавляют 130 мг (0,67 ммоль) CuI и 300 мг (0,42 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50 °С. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в небольшом количестве ДХМ и очищают хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью Cyc/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 4:1 до 3:1).

Выход: 2,76 г (66,6% от теории).

C 16 H 14 BrNO (M = 316,20).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 316/318; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 316/318.

Значение R f : 0,28 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

2.20.б. 5-Бром-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

К охлажденному до 0 °С раствору 800 мг (2,53 ммоль) {4-[4-(5-бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]фенил}метанола в 17 мл ДХМ добавляют 0,24 мл (3,04 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты, а затем по каплям добавляют раствор 0,52 мл этилдиизопропиламина в 3 мл ДХМ. После этого перемешивают в течение последующих 30 мин при 0 °С, добавляют 0,51 мл (6,08 ммоль) пирролидина, нагревают до КТ и реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 5 ч. Для полного завершения реакции вновь добавляют 0,26 мл (3 ммоль) пирролидина и перемешивают в течение 1 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, смешивают с 10 мл воды и 20 мл EtOAc, подкисляют 1-молярной HCl и отделяют органическую фазу. Водную фазу подщелачивают 2-молярным раствором Na 2 CO 3 , экстрагируют 20 мл EtOAc, органическую фазу отделяют и сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 630,0 мг (67,4% от теории).

C 20 H 21 BrN 2 (M = 369,308).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371.

Время удерживания при ЖХВД: 6,08 мин (метод А).

2.20.в. 5-(2,4-Дихлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

К суспензии 60 мг (0,16 ммоль) 5-бром-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридина и 63 мг (0,32 ммоль) 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты в 4 мл 1,4-диоксана и 1 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 добавляют 10 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 110 °С. Затем концентрируют в вакууме и остаток дважды экстрагируют EtOH порциями по 15 мл. После этого удаляют растворитель и остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 22,7 мг (32,2% от теории).

С 26 Н 24 Cl 2 N 2 (M = 435,401).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 435/437/439; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 435/437/439.

Время удерживания при ЖХВД: 5,53 мин (метод В).

По описанной в примере 2.20.в методике получают следующие соединения:

Пример 2.26. 5-(4-Метоксифенил)-2-[4-[4-пирродидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 2.20.в, по завершении реакции реакционную смесь смешивают с 10 мл воды и 20 мл EtOAc, фильтруют через стекловолокнистый фильтр, органическую фазу отделяют и сушат над Na 2 SO 4 . После этого растворитель удаляют и остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 17,4 мг (23,1% от теории).

C 27 H 28 N 2 O 2 (M = 396,537).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 397; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 397.

Время удерживания при ЖХВД: 8,15 мин (метод А).

Пример 2.27. 4-(4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)морфолин.

2.27.а. 4-(4-[4-(5-Бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]бензил}морфолин.

К охлажденному до 0 °С раствору 120 мг (0,38 ммоль) {4-[4-(5-бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]фенил}метанола (пример 2.20.а) в 5 мл ДХМ добавляют 36 мкл (0,46 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. После этого по каплям медленно добавляют раствор 78 мкл (0,46 ммоль) этилдиизопропиламина в 1 мл ДХМ, перемешивают в течение последующих 30 мин при 0 °С, затем добавляют 80 мкл (0,92 ммоль) морфолина, реакционной смеси дают нагреться до КТ и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл EtOAc и 10 мл воды, подкисляют 1-молярной HCl и фазы разделяют. Водную фазу смешивают с 2-молярным раствором Na 2 CO 3 , экстрагируют 20 мл EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 146 мг (100% от теории).

C 20 H 21 BrN 2 O (M = 385,307).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 385/387; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 385/387.

Время удерживания при ЖХВД: 5,92 мин (метод А).

2.27.б. 4-(4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил)бензил)морфолин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 2.20.в из 90 мг (0,23 ммоль) 4-{4-[4-(5-бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]бензил}морфолина и 73 мг (0,47 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты.

Выход: 17,5 мг (17,9% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O(M = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Время удерживания при ЖХВД: 7,51 мин (метод А).

Пример 2.28. (4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил}бензил)циклопропилметиламин.

2.28.а. (4-{4-[4-(5-Бромпиридин-2-ил)бут-3-инил}бензил)циклопропил-метиламин.

К охлажденному до 0 °С раствору 120 мг (0,38 ммоль) {4-[4-(5-бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]фенил}метанола (пример 2.20.а) в 5 мл ДХМ добавляют 36 мкл (0,46 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. После этого по каплям медленно добавляют раствор 78 мкл (0,46 ммоль) этилдиизопропиламина в 1 мл ДХМ, перемешивают в течение последующих 30 мин при 0 °С, затем добавляют 70 мкл (0,92 ммоль) С-циклопропилметиламина, реакционной смеси дают нагреться до КТ и выдерживают при этой температуре в течение 21 ч. Для полного завершения реакции вновь добавляют 78 мкл С-циклопропилметиламина и перемешивают еще в течение 5,5 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью Cyc/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 2:1 до 1:1).

Выход: 70,0 мг (49,9% от теории).

C 20 H 21 BrN 2 (M = 369,308).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 369/371.

Время удерживания при ЖХВД: 6,55 мин (метод А).

2.28.б. (4-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]бут-3-инил)бензил)циклопропилметиламин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 2.20.в из 65 мг (0,18 ммоль) (4-{4-[4-(5-бромпиридин-2-ил)бут-3-инил]бензил)циклопропилметиламина и 55 мг (0,35 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты.

Выход: 15,4 мг (21,8% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 (M = 400,956).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403.

Время удерживания при ЖХВД: 7,63 мин (метод А).

Пример 2.29. 3-(4-Хлорфенил)-6-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридазин.

2.29.а. 3-Хлор-6-(4-хлорфенил)пиридазин.

Раствор 1,08 г (7,05 ммоль) 3,6-дихлорпиридазина, 10 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 80 мг (0,14 ммоль) хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2'-диметиламино-1-1'-бифенил-2-ил)палладия(II) в 150 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона нагревают до 110 °С. При этой температуре в течение 2 ч по каплям добавляют раствор 1,13 г (7,05 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 50 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь нагревают в течение последующего часа. После охлаждения смешивают с 100 мл воды, экстрагируют 100 мл EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 8:2).

Выход: 567 мг (35,7% от теории).

C 10 H 6 Cl 2 N 2 (M = 225,079).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 225/227; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 225/227.

Значение R f : 0,29 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 8:2).

2.29.б. 3-(4-Хлорфенил)-6-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]пиридазин.

К раствору 77 мг (0,34 ммоль) 3-хлор-6-(4-хлорфенил)пиридазина и 73 мг (0,34 ммоль) 1-(4-бут-3-инилбензил)пирролидина (пример 2.д) в 4 мл ДМФ в атмосфере аргона добавляют 0,1 мл (0,72 ммоль) триэтиламина, 3 мг (0,02 ммоль) CuI и 8 мг (0,01 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 300 Вт. Далее реакционную смесь смешивают с 10 мл воды, экстрагируют 10 мл EtOAc, после чего органическую фазу промывают водой и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 6 мг (4,4% от теории).

C 25 H 24 BrN 3 (M = 401,943).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 402/404; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 402/404.

Значение R f : 0,66 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Пример 2.30. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(4-пирролидин-1-илметилфенил)бут-1-инил]никотиннитрил.

К раствору 50 мг (0,2 ммоль) 2-хлор-5-(4-хлорфенил)никотиннитрила и 43 мг (0,2 ммоль) 1-(4-бут-3-инилбензил)пирролидина в 2 мл ДМФ и 5 мл (20 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона добавляют 1,9 мг (0,1 ммоль) CuI и 7 мг (0,1 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 50 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 6,5 мг (7,6% от теории).

C 27 H 24 BrN 3 (M = 425,965).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 425; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 425.

Время удерживания при ЖХВД: 6,80 мин (метод А).

Пример 3.1. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.1.а. 5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-иламин.

К раствору 53,5 г (300 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина и 50,0 г (313 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 1,0 л 1,4-диоксана и 250 мл метанола в атмосфере аргона последовательно добавляют 300 мл (600 ммоль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 3,45 г (3,0 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 110 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в EtOAc и воде. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 20:1).

Выход: 47 г (76,5% от теории).

C 11 H 9 ClN 2 (М = 204,661).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 205/207 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 205/207.

Время удерживания при ЖХВД: 5,15 мин (метод А).

3.1.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-иодпиридин.

К раствору 38 г (190 ммоль) 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-иламина в 400 мл четыреххлористого углерода в защищенной от воздействия света колбе добавляют 40,5 мл (33 ммоль) трет-бутилнитрита и 54 г (210 ммоль) иода и смесь перемешивают в течение 72 ч при КТ. Далее дополнительно добавляют 40,5 мл (33 ммоль) трет-бутилнитрита, 54 г (210 ммоль) иода и 100 мл ДХМ. Далее реакционный раствор перемешивают еще в течение 24 ч при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 125 мл EtOAc и 50 мл воды. Водную фазу однократно экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и в течение ночи перемешивают над активированным углем. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 9:1).

Выход: 35 г (58,4% от теории).

C 11 H 7 ClIN (М = 315,543).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 316/318 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 316/318.

Значение R f : 0,87 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 6:4).

3.1.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-триметилсиланилэтинилпиридин.

К раствору 34 г (110 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-иодпиридина в 300 мл ацетонитрила и 150 мл ТГФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 34,9 мл (250 ммоль) триэтиламина и 20,8 мл (150,0 ммоль) этинилтриметилсилана. Затем добавляют 803 мг (1,10 ммоль) Pd(дффф)Cl 2 и 209 мг (1,10 ммоль) CuI. Далее реакционный раствор оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 8:2).

Выход: 15,3 г (48,7% от теории).

C 16 H 16 ClNSi (M = 285,852).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 286/288 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 286/288.

Время удерживания при ЖХВД: 7,10 мин (метод А).

3.1.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-этинилпиридин.

К раствору 5,8 г (20,3 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-триметилсиланилэтинилпиридина в 200 мл ДХМ при 0 °С в атмосфере аргона добавляют 6,6 г (21,0 ммоль) ТБАФ. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 3 ч, при этом температура реакции медленно повышается до КТ. Затем реакционную смесь сливают в 50 мл воды и органическую фазу четырежды экстрагируют водой порциями по 50 мл, сушат над MgSO 4 и фильтруют через активированный уголь. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

Выход: 3,9 г (90,0% от теории).

C 13 H 8 ClN (M = 213,668).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 214/216 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 214/216.

Значение R f : 0,87 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 8:2).

3.1.д. 1-[2-(4-Бром-2-хлорфенокси)этил]пирролидин.

К раствору 207 мг (1,00 ммоль) 4-бром-2-хлорфенола в 5 мл ДМФ добавляют 415 мг (3,00 ммоль) K 2 CO 3 и 170 мг (1,00 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина и смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляют 50 мл EtOAc и однократно экстрагируют 30 мл воды и дважды полунасыщенным раствором NaHCO 3 порциями по 30 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Выход: 100 мг (32,8% от теории).

C 12 H 15 BrClNO (M = 304,616).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306/308; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306/308.

Время удерживания при ЖХВД: 5,59 мин (метод А).

3.1.е. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 71 мг (0,33 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина и 100 мг (0,33 ммоль) 1-[2-(4-бром-2-хлорфенокси)этил]пирролидина в 3,0 мл ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 0,14 мл (1,00 ммоль) триэтиламина, 11 мг (0,02 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и 2,9 мг (0,015 ммоль) CuI. Затем смесь в течение 10 мин перемешивают в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 200 Вт. Далее реакционный раствор разбавляют 30 мл EtOAc, дважды промывают полунасыщенным раствором NaCl и органическую фазу сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 12 мг (8,3% от теории).

C 25 H 22 Cl 2 N 2 O (M = 437,373).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 437/439/441; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 437/439/441.

Значение R f : 0,28 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Пример 3.2. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3,5-диметил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.2.а. 1-[2-(4-Бром-2,6-диметилфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 201 мг (1,00 ммоль) 4-бром-2,6-диметилфенола и 170 мг (1,00 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 200 мг (67,1% от теории).

C 14 H 20 BrNO (M = 298,226).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300.

Время удерживания при ЖХВД: 5,76 мин (метод А).

3.2.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3,5-диметил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Аналогично примеру 3.1.е из 200 мг (0,67 ммоль) 1-[2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)этил]пирролидина и 143 мг (0,67 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина получают целевой продукт.

Выход: 5 мг (1,7% от теории).

C 27 H 27 ClN 2 O (M = 430,982).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433.

Значение R f : 0,29 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Пример 3.3. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.3.а. 1-[2-(4-Бром-2-фторфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 0,57 мл (5,24 ммоль) 4-бром-2-фторфенола и 1,02 г (6,00 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,16 г (76,6% от теории).

C 12 H 15 BrFNO (M = 288,162).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 288/290; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 288/290.

Значение R f : 0,21 (силикагель, EtOAc/МеОН в соотношении 9:1).

3.3.б. 1-[2-(2-Фтор-4-иодфенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бром-2-фторфенокси)этил]пирролидина (1,10 г, 3,82 ммоль).

Выход: 1,13 г (88,3% от теории).

C 12 H 15 FINO (M = 335,162).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 336; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 336.

Время удерживания при ЖХВД: 4,79 мин (метод А).

3.3.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(2-фтор-4-иодфенокси)этил]пирролидина (300 мг, 0,90 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (201 мг, 0,94 ммоль).

Выход: 150 мг (39,8% от теории).

C 25 H 22 ClFIN 2 O (M = 420,918).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 421/423; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 421/423.

Время удерживания при ЖХВД: 7,18 мин (метод А).

Пример 3.4. Метиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

3.4.а. Метиловый эфир 5-иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 10,0 г (36,0 ммоль) метилового эфира 5-иодсалициловой кислоты и 6,12 г (36,0 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 12,0 г (88,8% от теории).

C 14 H 18 INO 3 (M = 375,209).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 376; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 376.

Значение R f : 0,40 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.4.б. Метиловый эфир 5-[5-[4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из метилового эфира 5-иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты (3,0 г, 8,0 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (1,76 г, 8,24 ммоль).

Выход: 1,02 г (26,9% от теории).

C 27 H 25 ClN 2 O 3 (M = 460,965).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 461/463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 461/463.

Время удерживания при ЖХВД: 7,49 мин (метод А).

Пример 3.5. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.5.а. 1-[2-(4-Бром-2-метоксифенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 6,0 г (29,6 ммоль) 4-бром-2-метоксифенола и 5,63 г (33,1 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 3,96 г (44,6% от теории).

C 13 H 18 BrNO 2 (M = 300,198).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 300/302; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 300/302.

Время удерживания при ЖХВД: 4,67 мин (метод А).

3.5.б. 1-[2-(4-Иод-2-метоксифенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бром-2-метоксифенокси)этил]пирролидина (3,90 г, 13,0 ммоль).

Выход: 4,19 г (92,9% от теории).

C 13 H 18 INO 2 (M = 347,198).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 348; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 348.

Время удерживания при ЖХВД: 4,65 мин (метод А).

3.5.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иод-2-метоксифенокси)этил]пирролидина (300 мг, 0,86 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (194 мг, 0,91 ммоль).

Выход: 106 мг (28,3% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O 2 (M = 432,954).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 433/435.

Время удерживания при ЖХВД: 7,44 мин (метод А).

Пример 3.6. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-трифторметоксифенилэтинил]пиридин.

3.6.а. 4-Бром-2-трифторметоксифенол.

К раствору 5,0 г (28,1 ммоль) 2-трифторметоксифенола в 70 мл ДХМ при -78 °С по каплям добавляют 1,55 мл (30,3 ммоль) брома в 50 мл ДХМ. Далее реакционный раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение последующих 48 ч. Затем добавляют 70 мл раствора Na 2 SO 3 и перемешивают до исчезновения оранжевой окраски. После этого раствор разбавляют ДХМ, органическую фазу промывают раствором NaCl, сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ПЭ до ПЭ/EtOAc в соотношении 4:1).

Выход: 5,36 г (74,3% от теории).

C 7 H 4 BrF 3 O 2 (М = 257,008).

Рассч.: молекулярный пик (M-Н) - : 255/257; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 255/257.

Время удерживания при ЖХВД: 8,18 мин (метод А).

3.6.б. 1-[2-(4-Бром-2-трифторметоксифенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 2,0 г (7,78 ммоль) 4-бром-2-трифторметоксифенола и 1,53 г (33,1 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 0,49 г (17,8% от теории).

C 13 H 15 BrF 3 NO 2 (M = 354,169).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 354/356; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 354/356.

Время удерживания при ЖХВД: 5,82 мин (метод А).

3.6.в. 1-[2-(4-Иод-2-трифторметоксифенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бром-2-трифторметоксифенокси)этил]пирролидина (476 мг, 1,34 ммоль).

Выход: 540 мг (100,0% от теории).

C 13 H 15 F 3 INO 2 (М = 401,170).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 402; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 402.

Время удерживания при ЖХВД: 6,07 мин (метод А).

3.6.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-трифторметоксифенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иод-2-трифторметоксифенокси)этил]пирролидина (250 мг, 0,62 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (140 мг, 0,65 ммоль).

Выход: 116 мг (38,5% от теории).

C 26 H 22 ClF 3 N 2 O 2 (M = 486,926).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 487/489; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 487/489.

Время удерживания при ЖХВД: 8,09 мин (метод А).

Пример 3.7. 2-[3-Бром-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-хлорфенил)пиридин.

3.7.а. 2-Бром-4-иодфенол.

К раствору 4,0 г (18,2 ммоль) 4-иодфенола в 35 мл EtOAc при КТ по каплям добавляют 1,55 мл (30,3 ммоль) брома в 15 мл EtOAc. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при КТ. Затем добавляют 75 мл раствора Na 2 SO 3 и перемешивают до исчезновения оранжевой окраски. После этого раствор разбавляют ДХМ, органическую фазу промывают раствором NaCl, сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Таким путем получают смесь из 2-бром-4-иодфенола, 2,4-дибромфенола и 4-бромфенола в соотношении 3,4:1,4:1,0, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход 2-бром-4-иодфенола: 2,60 г (47,9% от теории).

C 6 H 4 BrIO (M = 298,907).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 297/299; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 297/299.

Значение R f : 0,40 (силикагель, EtOAc/МеОН в соотношении 9:1).

3.7.б. 1-[2-(2-Бром-4-иодфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 1,0 г (1,15 ммоль, 59%-ного) 2-бром-4-иодфенола и 626 мг (3,68 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт. При этом получают смесь из 1-[2-(2-бром-4-иодфенокси)этил]пирролидина, 1-[2-(2,4-дибромфенокси)этил]пирролидина и 1-[2-(2-бромфенокси)этил]пирролидина в соотношении 4,7:1,0:1,0, которую без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход 1-[2-(2-бром-4-иодфенокси)этил]пирролидина: 0,37 г (47,7% от теории).

C 12 H 15 BrINO (M = 396,068).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 397/399; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 397/399.

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/МеОН в соотношении 9:1).

3.7.в. 2-[3-Бром-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-хлорфенил)пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(2-бром-4-иодфенокси)этил]пирролидина (278 мг, 0,34 ммоль, 70%) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (110 мг, 0,52 ммоль).

Выход: 152 мг (64,3% от теории).

C 25 H 22 BrClN 2 O (M = 481,824).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 481/483/485; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 481/483/485.

Значение R f : 0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.8. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-трифторметилфенилэтинил] пиридин.

3.8.а. 4-Бром-2-трифторметилфенол.

Раствор 3,0 г (11,8 ммоль) 4-бром-1-метокси-2-трифторметилбензола в 20 мл 1-молярной HBr в ледяной уксусной кислоте перемешивают в течение 60 ч при 90 °С. Далее реакционный раствор разбавляют 300 мл воды и значение рН устанавливают на 7 с помощью K 2 CO 3 . Водную фазу экстрагируют EtOAc, объединенные органические экстракты промывают 40 мл насыщенного на четверть раствора NaHCO 3 и сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 1,20 г (42,3% от теории).

C 7 H 4 BrF 3 O (M = 241,009).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 239/241; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 239/241.

Время удерживания при ЖХВД: 8,37 мин (метод А).

3.8.б. 1-[2-(4-Бром-2-трифторметилфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 1,20 г (4,98 ммоль) 4-бром-2-трифторметилфенола и 850 мг (5,00 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 400 мг (23,8% от теории).

C 13 H 15 Br F 3 NO (М = 338,170).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 338/340; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 338/340.

Время удерживания при ЖХВД: 5,91 мин (метод А).

3.8.в. 1-[2-(4-Иод-2-трифторметилфенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бром-2-трифторметилфенокси)этил]пирролидина (400 мг, 1,18 ммоль).

Выход: 350 мг (76,8% от теории).

C 13 H 15 F 3 INO (M = 385,170).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 386; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 386.

Время удерживания при ЖХВД: 6,01 мин (метод А).

3.8.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-трифторметилфенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иод-2-трифторметилфенокси)этил]пирролидина (180 мг, 0,47 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (83 мг, 0,39 ммоль).

Выход: 35 мг (19,1% от теории).

C 26 H 22 ClF 3 N 2 O (M = 470,926).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 471/473; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 471/473.

Время удерживания при ЖХВД: 8,23 мин (метод А).

Пример 3.9. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-метил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.9.а. 1-[2-(4-Бром-3-метилфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 1,0 г (5,35 ммоль) 4-бром-3-метилфенола и 909 мг (5,35 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,20 г (79,0% от теории).

C 13 H 18 BrNO (M = 284,199).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Время удерживания при ЖХВД: 3,64 мин (метод Б).

3.9.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-метил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 80 мг (0,37 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина и 106 мг (0,37 ммоль) 1-[2-(4-бром-3-метилфенокси)этил]пирролидина в 3,0 мл ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 0,13 мл (1,00 ммоль) триэтиламина, 22 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 3,7 мг (0,02 ммоль) CuI. Затем смесь в течение 15 мин перемешивают в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 200 Вт. Далее реакционный раствор разбавляют 30 мл EtOAc, промывают полунасыщенным раствором NaHCO 3 и органическую фазу сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают с помощью ЖХВД-МС.

Выход: 5,0 мг (3,2% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Значение R f : 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.10. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.10.а. 1-[2-(4-Бром-3-хлорфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 820 мг (4,82 ммоль) 4-бром-3-хлорфенола и 1,0 г (4,82 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,20 г (81,7% от теории).

C 12 H 15 BrClNO (M = 304,616).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306/308; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306/308.

Время удерживания при ЖХВД: 3,69 мин (метод Б).

3.10.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 80 мг (0,37 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина и 114 мг (0,37 ммоль) 1-[2-(4-бром-3-хлорфенокси)этил]пирролидина в 3,0 мл ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 0,13 мл (1,00 ммоль) триэтиламина, 22 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 3,7 мг (0,02 ммоль) CuI. Затем смесь в течение 15 мин перемешивают в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 200 Вт. Далее реакционный раствор разбавляют 40 мл EtOAc, дважды промывают полунасыщенным раствором NaHCO 3 и органическую фазу сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 12,0 мг (7,3% от теории).

C 25 H 22 Cl 2 N 2 O (M = 437,373).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 437/439/441; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 437/439/441.

Время удерживания при ЖХВД: 4,91 мин (метод Б).

Пример 3.11. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.11.а. 1-[2-(3-Иодфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 1,06 г (4,82 ммоль) 3-иодфенола и 820 мг (4,82 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,20 г (78,5% от теории).

C 12 H 16 INO (M = 317,172).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 318; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 318.

Время удерживания при ЖХВД: 5,01 мин (метод А).

3.11.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(3-иодфенокси)этил]пирролидина (119 мг, 0,37 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (80 мг, 0,37 ммоль).

Выход: 14 мг (9,3% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Время удерживания при ЖХВД: 4,07 мин (метод А).

Пример 3.12. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенилэтинил]пиридин.

3.12.а. 1-[3-(3-Иодфенокси)пропил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 2,7 г (12,2 ммоль) 3-иодфенола и 1,80 мг (12,2 ммоль) N-(3-хлорпропил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 3,60 г (89,2% от теории).

C 13 H 18 INO (M = 331,199).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 332; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 332.

Время удерживания при ЖХВД: 5,42 мин (метод А).

3.12.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[3-(3-иодфенокси)пропил]пирролидина (124 мг, 0,37 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (80 мг, 0,37 ммоль).

Выход: 54 мг (34,6% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418.

Время удерживания при ЖХВД: 4,99 мин (метод Б).

Пример 3.13. 5-[4-Хлорфенил)-2-[3-нитро-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.13.а. 1-[2-(4-Бром-2-нитрофенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 10,5 г (48,2 ммоль) 4-бром-3-нитрофенола и 8,2 мг (48,2 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,0 г (6,6% от теории).

C 12 H 15 BrN 2 O 3 (M = 315,17).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 315/317; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 315/317.

Значение R f : 0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.13.б. 1-[2-(4-Иод-2-нитрофенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бром-2-нитрофенокси)этил]пирролидина (1,0 г, 2,22 ммоль).

Выход: 600 мг (74,6% от теории).

C 12 H 15 IN 2 O 3 (M = 362,17).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 363; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 363.

Значение R f : 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.13.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-нитро-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иод-2-нитрофенокси)этил]пирролидина (600 мг, 1,66 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (363 мг, 1,70 ммоль).

Выход: 100 мг (13,1% от теории).

C 25 H 22 ClN 3 O 3 (M = 447,93).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 448/450; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 448/450.

Значение R f : 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.14. Метиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

3.14.а. 2-Гидрокси-5-иод-3-метилбензойная кислота.

К раствору 4,0 г (24,1 ммоль) метилового эфира 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты, 3,6 г (24,1 ммоль) NaI и 0,96 г (24,1 ммоль) NaOH в 100 мл МеОН при -5 °С по каплям в течение 40 мин добавляют 14,9 мл (24,1 ммоль) раствора гипохлорита натрия (10 мас.% в воде). Далее реакционную смесь перемешивают сначала в течение 30 мин при -5 °С, а затем в течение 5 дней при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 80 мл воды и 50 мл ДХМ. Органическую фазу после ее насыщения NaCl дважды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 7,25 г (108% от теории).

C 8 H 7 IO 3 (M = 278,048).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 279; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 279.

Время удерживания при ЖХВД: 8,41 мин (метод А).

3.14.б. Метиловый эфир 2-гидрокси-5-иод-3-метилбензойной кислоты.

Раствор 2,0 г (7,19 ммоль) 2-гидрокси-5-иод-3-метилбензойной кислоты в 5,0 мл тионилхлорида (69,0 ммоль) перемешивают в течение 20 мин при 80 °С. После этого тионилхлорид удаляют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл МеОН и перемешивают в течение 20 мин при КТ. При этом продукт выпадает в осадок из реакционной смеси. После этого МеОН удаляют в вакууме до остаточного объема смеси, равного 5 мл, и остаток подвергают вакуум-фильтрации. Полученный продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 1,14 г (54,3% от теории).

C 9 H 9 IO 3 (M = 292,075).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 291; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 291.

Значение R f : 0,96 (силикагель, EtOAc).

3.14.в. Метиловый эфир 5-иод-3-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

Аналогично примеру 3.1.д из 1,1 г (3,77 ммоль) метилового эфира 2-гидрокси-5-иод-3-метилбензойной кислоты и 641 мг (3,77 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 347 мг (23,7% от теории).

C 15 H 20 INO 3 (M = 389,236).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 390; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 390.

Время удерживания при ЖХВД: 6,20 мин (метод А).

3.14.г. Метиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-3-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из метилового эфира 5-иод-3-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты (150 мг, 0,39 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (112 мг, 0,53 ммоль).

Выход: 31 мг (17,1% от теории).

C 28 H 27 ClN 2 O 3 (M = 474,992).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 475/477; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 475/477.

Время удерживания при ЖХВД: 8,11 мин (метод А).

Пример 3.15. 5-[4-Хлорфенил)-2-[2-(2-пирролидин-1-иодэтокси)пирид-5-илэтинил]пиридин.

3.15.а. 5-Бром-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин.

К раствору 0,76 мл (6,14 ммоль) N-(2-гидроксиэтил)пирролидина в 20 мл ДМФ при КТ добавляют 280 мг (7,00 ммоль, 60%) NaH. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 45 мин при КТ и затем добавляют 1,35 г (5,53 ммоль) 2,5-дибромпиридина. После этого раствор перемешивают в течение 16 ч при 70 °С и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл EtOAc и 50 мл воды и органическую фазу экстрагируют 40 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от Cyc/EtOAc в соотношении 1:1 до EtOAc).

Выход: 926 мг (61,8% от теории).

C 11 H 15 BrN 2 O (M = 271,159).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 271/273; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 271/273.

Значение R f : 0,05 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

3.15.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пирид-5-илэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридина (90 мг, 0,33 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (80 мг, 0,37 ммоль).

Выход: 19 мг (13,8% от теории).

C 24 H 22 ClN 3 O (M = 403,915).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406.

Значение R f : 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.16. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиримидин.

3.16.а. 5-Бром-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиримидин.

К раствору 0,17 мл (1,38 ммоль) N-(2-гидроксиэтил)пирролидина в 10 мл ТГФ при КТ добавляют 50 мг (1,15 ммоль, 60%) NaH. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 15 мин при КТ и затем добавляют 200 мг (1,03 ммоль) 5-бром-2-хлорпиримидина. После этого раствор перемешивают в течение 16 ч при КТ. Далее добавляют 10 мл воды и водную фазу экстрагируют 20 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 200 мг (71,1% от теории).

C 10 H 14 BrN 3 O (M = 272,147).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274.

Значение R f : 0,47 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.16.б. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиримидин.

К раствору 56 мг (0,26 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина и 71 мг (0,26 ммоль) 5-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиримидина в 3,0 мл ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 0,11 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, 7 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1,3 мг (0,01 ммоль) CuI. Затем смесь в течение 20 мин перемешивают в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 300 Вт. Далее реакционный раствор разбавляют 10 мл воды и водную фазу экстрагируют 20 мл EtOAc. Органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 7 мг (6,6% от теории).

C 23 H 21 ClN 4 O (M = 404,903).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407.

Значение R f : 0,39 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.17. 3-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридазин.

3.17.а. 3-Хлор-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридазин.

К раствору 0,50 мл (4,04 ммоль) N-(2-гидроксиэтил)пирролидина в 50 мл ТГФ при 0 °С добавляют 175 мг (4,01 ммоль, 55%) NaH. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 60 мин, нагревая его при этом до КТ. Затем добавляют 500 мг (3,26 ммоль) 3,6-дихлорпиридазина. После этого раствор перемешивают в течение 5 ч при КТ. Далее добавляют 50 мл воды и водную фазу экстрагируют 100 мл EtOAc. Органическую фазу однократно экстрагируют насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от EtOAc до EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 652 мг (87,9% от теории).

C 10 H 14 ClN 3 O (M = 227,696).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 228/230; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 228/230.

Значение R f : 0,45 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.17.б. 3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридазин.

К раствору 57 мг (0,27 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина и 61 мг (0,26 ммоль) 3-хлор-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридазина в 3,0 мл ДМФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 0,11 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, 4 мг (0,01 ммоль) хлор(ди-2-норборнилфосфино)(2'-диметиламино-1-1'-бифенил-2-ил)палладия(II) и 1,2 мг (0,01 ммоль) CuI. После этого смесь в течение 20 мин перемешивают в микроволновой печи при 100 °С и мощности излучения 300 Вт. Далее реакционный раствор разбавляют 10 мл воды и водную фазу экстрагируют 20 мл EtOAc. Органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 3 мг (2,9% от теории).

C 23 H 21 ClN 4 O (M = 404,903).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 405/407.

Время удерживания при ЖХВД: 6,39 мин (метод А).

Пример 3.18. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фенилэтинил]пиридин.

3.18.а. 3-[4-Бромфенокси]-N-этилпиперидин.

К раствору 289 мг (1,00 ммоль) 1-бром-4-иодбензола и 0,27 мл (2,00 ммоль) N-этил-3-гидроксипиперидина в 1,0 мл толуола добавляют 652 мг (2,00 ммоль) карбоната цезия, 36 мг (0,20 ммоль) 1,10-фенантролина и 19 мг (0,10 ммоль) CuI. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч при 110 °С и затем смешивают с 10 мл воды и 10 мл EtOAc. После фильтрации водную фазу экстрагируют 10 мл EtOAc, объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc).

Выход: 100 мг (35,2% от теории).

C 13 H 18 BrNO (M = 284,199).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc).

3.18.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 3-(4-бромфенокси)-1-этилпиперидина (90 мг, 0,32 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (68 мг, 0,32 ммоль).

Выход: 24 мг (18,1% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Значение R f : 0,69 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.19. (S)-3-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1фенокси}-1-азабицикло[2.2.2]октан.

3.19.а. (S)-3-(4-Бромфенокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан.

Аналогично примеру 3.18.а из 577 мг (2,00 ммоль) 1-бром-4-иодбензола и 254 мг (2,00 ммоль) (S)-(+)-3-гидроксихинуклидина получают целевой продукт.

Выход: 170 мг (30,1% от теории).

C 13 H 16 BrNO (M = 282,183).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 282/284; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 282/284.

Значение R f : 0,28 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.19.б. (S)-3-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}-1-азабицикло[2.2.2]октан.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (S)-3-(4-бромфенокси)-1-азабицикло[2.2.2]октана (170 мг, 0,62 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (100 мг, 0,47 ммоль).

Выход: 3,4 мг (1,8% от теории).

C 26 H 23 ClN 2 O (M = 414,939).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417.

Значение R f : 0,11 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.20. (2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиридин-4-иламин.

3.20.а. трет-Бутиловый эфир пиридин-4-ил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты.

К раствору 1,50 г (7,72 ммоль) трет-бутилового эфира пиридин-4-ил-карбаминовой кислоты в 80 мл ДМФ при 0 °С добавляют 309 мг (7,72 ммоль, 60%) NaH. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, нагревая ее при этом до КТ. После этого в течение 10 мин добавляют 2,09 г (10,00 ммоль) 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пирана в 20 мл ДМФ. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при КТ и затем смешивают с 50 мл воды и 100 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Cyc/EtOAc в соотношении 7:3).

Выход: 1,08 г (43,4% от теории).

C 17 H 26 BrN 2 O 4 (M = 322,408).

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/Сус в соотношении 8:2).

3.20.б. 2-(Пиридин-4-иламино)этанол.

К раствору 1,08 г (3,35 ммоль) трет-бутилового эфира пиридин-4-ил-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты в ДХМ при 0 °С добавляют трифторуксусную кислоту, нагревают до КТ и перемешивают в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до 0 °С и подщелачивают насыщенным раствором K 2 CO 3 . Водную фазу экстрагируют 50 мл EtOAc, органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 120 мг (25,9% от теории).

C 7 H 10 N 2 O(M= 138,171).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 139; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 139.

Значение R f : 0,18 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.20.в. [2-(4-Бромфенокси)этил]пиридин-4-иламин.

Аналогично примеру 3.18.а из 251 мг (0,87 ммоль) 1-бром-4-иодбензола и 120 мг (0,86 ммоль) 2-(пиридин-4-иламино)этанола получают целевой продукт.

Выход: 90 мг (35,4% от теории).

C 13 H 13 BrN 2 O (M = 293,165).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 293/295; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 293/295.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.20.г. [2-[4-Иодфенокси)этил]пиридин-4-иламин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из [2-(4-бромфенокси)этил]пиридин-4-иламина (90 мг, 0,31 ммоль).

Выход: 95 мг (91,0% от теории).

C 13 H 13 IN 2 O (M = 340,166).

Время удерживания при ЖХВД: 5,86 мин (метод А).

3.20.д. (2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1фенокси}этил)пиридин-4-иламин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из [2-(4-иодфенокси)этил]пиридин-4-иламина (95 мг, 0,28 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (70 мг, 0,33 ммоль).

Выход: 30 мг (25,2% от теории).

C 26 H 20 ClN 3 O (M = 425,922).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428.

Значение R f : 0,38 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.21. 5-(4-Хлорфенил)-2-(4-[2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

3.21.а. 1-[2-(4-Иодфенокси)этил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 500 мг (2,27 ммоль) 4-иодфенола и 500 мг (2,08 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-2,2,6,6-тетраметилпиперидина получают целевой продукт.

Выход: 673 мг (83,5% от теории).

C 17 H 26 INO(M = 387,307).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 388; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 388.

Значение R f : 0,79 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 4:1).

3.21.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иодфенокси)этил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (260 мг, 0,67 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (155 мг, 0,73 ммоль).

Выход: 31 мг (9,8% от теории).

C 30 H 33 ClN 2 O (M = 473,063).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 473/475; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 473/475.

Значение R f : 0,21 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 3:1).

Пример 3.22. 5-[4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)фенилэтинил]пиридин.

3.22.а. 3-(4-Бромфенил)пропионовый альдегид.

К раствору 5,0 г (17,32 ммоль) 4-бромиодбензола и 3,0 мл (43,67 ммоль) аллилового спирта в 30 мл ДМФ добавляют 210 мг (0,86 ммоль) Pd(OAc) 2 , 5,23 г (17,32 ммоль) тетра-н-бутиламмонийхлорида и 3,6 г NaHCO 3 . Далее реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при 60 °С и разбавляют 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют 50 мл EtOAc и объединенные органические экстракты промывают 50 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Сус/EtOAc в соотношении 3:1).

Выход: 2,48 г (67,2% от теории).

C 9 H 9 BrO (М = 213,075).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 211/213; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 211/213.

Значение R f : 0,43 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 4:1).

3.22.б. 1-[3-(4-Бромфенил)пропил]пирролидин.

Значение рН раствора 1,03 г (4,82 ммоль) 3-(4-бромфенил)пропионового альдегида и 0,41 мл (4,82 ммоль) пирролидина в 50 мл МеОН устанавливают на рН 4-5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Затем порциями добавляют 400 мг (6,05 ммоль) NaBH 3 CN и реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при КТ. Далее реакционный раствор разбавляют 30 мл воды и водную фазу экстрагируют 50 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 1,06 г (82,1% от теории).

C 13 H 18 BrN (M = 268,199).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 268/270; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 268/270.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.22.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)фенилэтинил]пиридин.

Аналогично примеру 3.16.б (используя Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 вместо тетракис(трифенилфосфин)палладия) из 72 мг (0,27 ммоль) 1-[3-(4-бромфенил)пропил]пирролидина и 57 мг (0,27 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина получают целевой продукт.

Выход: 10 мг (9,6% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 (M = 400,956).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403.

Время удерживания при ЖХВД: 6,94 мин (метод А).

Пример 3.23. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фенилэтинил]пиридин.

3.23.а. 1-[2-(4-Бромфенил)этил]пирролидин.

К раствору 1,0 г (4,23 ммоль) гидрохлорида 4-бромфенетиламина, 1,8 г (13,0 ммоль) K 2 CO 3 и 200 мг (1,20 ммоль) KI в 100 мл ацетонитрила при 75 °С медленно добавляют 0,51 мл (4,23 ммоль) 1,4-дибромбутана в 20 мл ацетонитрила и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 4 ч при 75 °С. Далее реакционный раствор разбавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 100 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 540 мг (50,2% от теории).

C 12 H 16 BrN (M = 254,172).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 254/256; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 254/256.

Значение Rf: 0,54 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.23.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)фенилэтинил]пиридин.

Аналогично примеру 3.16.б из 60 мг (0,23 ммоль) 1-[2-(4-бромфенил)этил]пирролидина и 50 мг (0,23 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина получают целевой продукт.

Выход: 8 мг (8,7% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 (M = 386,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 387/389; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 387/389.

Время удерживания при ЖХВД: 6,45 мин (метод А).

Пример 3.24. 1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-4-метил-[1,4]диазепан.

3.24.а. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-метил-[1,4]диазепан.

1,5 г (5,29 ммоль) 5-бром-2-иодбензола и 1,5 мл (11,7 ммоль) 1-метилгомопиперазина нагревают до 170 °С и выдерживают при этой температуре в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют 40 мл полунасыщенного раствора NaHCO 3 и 100 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 85:15:1).

Выход: 1,10 г (77,1% от теории).

C 11 H 16 BrN 3 (M = 270,174).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272.

Значение R f : 0,57 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

3.24.б. 1-(5-Иодпиридин-2-ил)-4-метил-[1,4]диазепан.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-метил-[1,4]диазепана (472 мг, 1,75 ммоль).

Выход: 546 мг (98,5% от теории).

C 11 H 16 IN 3 (M = 317,175).

Время удерживания при ЖХВД: 4,56 мин (метод А).

3.24.в. 1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-4-метил-[1,4]диазепан.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-(5-иодпиридин-2-ил)-4-метил-[1,4]диазепана (237 мг, 0,75 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (161 мг, 0,75 ммоль).

Выход: 54 мг (17,9% от теории).

C 24 H 23 ClN 4 (M = 402,931).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Время удерживания при ЖХВД: 6,79 мин (метод А).

Пример 3.25. 1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-4-метилпиперазин.

3.25.а. 1-(5-Бромпиридин-2-ил)-4-метилпиперазин.

Аналогично примеру 3.24.а из 1,5 г (5,28 ммоль) 5-бром-2-иодпиридина и 1,3 мл (11,7 ммоль) N-метилпиперазина получают целевой продукт.

Выход: 1,15 г (85,1% от теории).

C 10 H 14 BrN 3 (M = 256,147).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 256/258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 256/258.

Значение Rf: 0,50 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.25.б. 1-(5-Иодпиридин-2-ил)-4-метилпиперазин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-метилпиперазина (500 мг, 1,95 ммоль).

Выход: 532 мг (89,9% от теории).

C 10 H 14 IN 3 (M = 303,148).

Время удерживания при ЖХВД: 4,59 мин (метод А).

3.25.в. 1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-4-метилпиперазин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-(5-иодпиридин-2-ил)-4-метилпиперазина (235 мг, 0,78 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (167 мг, 0,78 ммоль).

Выход: 15 мг (5,0% от теории).

C 23 H 21 ClN 4 (M = 388,904).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 389/391; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 389/391.

Время удерживания при ЖХВД: 6,79 мин (метод А).

Пример 3.26. (1S,4S)-2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептан.

3.26.а. (1S,4S)-2-(5-Бромпиридин-2-ил)-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептан.

Раствор 300 мг (1,10 ммоль) дигидробромида (1S,4S)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 0,75 мл (4,40 ммоль) этилдиизопропиламина и 270 мг (1,11 ммоль) 2,5-дибромпиридина в 1,5 мл н-бутанола перемешивают в течение 18 ч при 115 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 10 мл EtOAc и подкисляют 1-молярной HCl. Водную фазу дважды подщелачивают 2-молярным раствором K 2 CO 3 и экстрагируют 30 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 70 мг (23,8% от теории).

C 11 H 14 BrN 3 (M = 268,158).

Время удерживания при ЖХВД: 4,07 мин (метод А).

Значение R f : 0,05 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.26.б. (1S,4S)-2-(5-Иодпиридин-2-ил)-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептан.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (1S,4S)-2-(5-бромпиридин-2-ил)-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептана (70 мг, 0,26 ммоль).

Выход: 45 мг (54,7% от теории).

C 11 H 14 IN 3 (M = 315,159).

Время удерживания при ЖХВД: 4,18 мин (метод А).

Значение R f : 0,06 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.26.в. (1S,4S)-2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептан.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (1S,4S)-2-(5-иодпиридин-2-ил)-6-метил-2,6-диазабицикло[2.2.1]гептана (45 мг, 0,14 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (51 мг, 0,24 ммоль).

Выход: 6 мг (10,3% от теории).

C 24 H 21 ClN 4 (M = 400,915).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403.

Время удерживания при ЖХВД: 6,44 мин (метод А).

Пример 3.27. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

3.27.а. (5-Бромпиридин-2-ил)метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Аналогично примеру 3.24.а (продолжительность реакции 2,5 ч) из 11,5 г (40,5 ммоль) 5-бром-2-иодпиридина и 6,3 мл (11,7 ммоль) метил(2-пирролидин-1-илэтил)амина получают целевой продукт.

Выход: 4,0 г (34,8% от теории).

C 12 H 18 BrN 3 (M = 284,201).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Значение R f : 0,37 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 5,09 мин (метод А).

3.27.б. (5-Иодпиридин-2-ил)метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (5-бромпиридин-2-ил)метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амина (1,1 г, 3,87 ммоль).

Выход: 1,0 г (81,1% от теории).

C 12 H 18 IN 3 (M = 331,202).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 332; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 332.

Время удерживания при ЖХВД: 5,19 мин (метод А).

3.27.в. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}метил-(2-пирролидин-1-илэтил) амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (5-иодпиридин-2-ил)метил-(2-пирролидин-1-илэтил)амина (100 мг, 0,30 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (65 мг, 0,30 ммоль).

Выход: 43 мг (34,2% от теории).

C 25 H 25 ClN 4 (M = 416,958).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Значение R f : 0,25 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Время удерживания при ЖХВД: 7,57 мин (метод А).

Пример 3.28. (1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)диметиламин.

3.28.а. [1-(5-Бромпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]диметиламин.

Раствор 215 мг (0,88 ммоль) 2,5-дибромбензола, 100 мг (0,88 ммоль) 3-(диметиламино)пирролидина и 0,60 мл (3,51 ммоль) этилдиизопропиламина в 0,5 мл н-бутанола в течение 30 мин перемешивают в микроволновой печи при 150 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл EtOAc и 10 мл воды. Водную фазу подкисляют 1-молярной HCl. Фазы разделяют, после чего водную фазу подщелачивают 2-молярным раствором Na 2 CO 3 и экстрагируют 40 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 179 мг (75,6% от теории).

C 11 H 16 BrN 3 (M = 270,174).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272.

Значение R f : 0,30 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.28.б. [1-(5-Иодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]диметиламин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из [1-(5-бромпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]диметиламина (160 мг, 0,59 ммоль).

Выход: 168 мг (89,5% от теории).

C 11 H 16 IN 3 (M = 317,175).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 318; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 318.

Время удерживания при ЖХВД: 3,56 мин (метод А).

3.28.в. (1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)диметиламин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из [1-(5-иодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]диметиламина (160 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (108 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 8 мг (3,9% от теории).

C 24 H 23 ClN 4 (M = 402,931).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Время удерживания при ЖХВД: 6,37 мин (метод А).

Пример 3.29. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илэтил) амин.

3.29.а. (5-Бромпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

К раствору 1,5 г (6,33 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 0,98 мл (7,60 ммоль) 1-(2-аминоэтил)пирролидина в 60 мл толуола последовательно добавляют 13,8 г (100,0 ммоль) K 2 CO 3 , 79 мг (0,12 ммоль) 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 28 мг (0,12 ммоль) Pd(OAc) 2 . Далее реакционную смесь в течение 40 ч кипятят с обратным холодильником. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл EtOAc и 100 мл воды. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью EtOAc/МеОН/NH 3 с изменением соотношения от 19:1:0,1 до 9:1:0,1).

Выход: 145 мг (8,5% от теории).

C 11 H 16 BrN 3 (M = 270,174).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272.

Значение R f : 0,05 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.29.б. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Аналогично примеру 3.16.б из 90 мг (0,33 ммоль) (5-бромпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина и 88 мг (0,41 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина получают целевой продукт.

Выход: 4 мг (5,8% от теории).

C 24 H 23 ClN 4 (M = 402,931).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Время удерживания при ЖХВД: 6,71 мин (метод А).

Пример 3.30. N-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид.

К раствору 89 мг (0,22 ммоль) {5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амина в 2 мл ДХМ добавляют 45 мкл (0,48 ммоль) уксусного ангидрида. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 16 ч при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают с помощью ЖХВД-МС.

Выход: 62 мг (63,0% от теории).

C 26 H 25 ClN 4 O (M = 444,968).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447.

Значение R f : 0,38 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

Пример 3.31. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пиперидин-1-илэтил)амин.

3.31.а. (5-Бромпиридин-2-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амин.

800 мг (3,38 ммоль) 2,5-дибромбензола и 1,0 г (7,80 ммоль) N-(2-аминоэтил)пиперидина нагревают до 170 °С и выдерживают при этой температуре в течение 45 мин. После охлаждения реакционной смеси добавляют 80 мл EtOAc и фильтруют. Фильтрат дважды промывают насыщенным раствором NaHCO 3 порциями по 40 мл и сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 85:15:2).

Выход: 720 мг (75,0% от теории).

C 12 H 18 BrN 3 (M = 284,201).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Значение R f : 0,30 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.31.б. (5-Иодпиридин-2-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (5-бромпиридин-2-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амина (720 мг, 2,53 ммоль).

Выход: 750 мг (89,4% от теории).

C 12 H 18 IN 3 (M = 331,202).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 332; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 332.

Время удерживания при ЖХВД: 4,32 мин (метод А).

3.31.в. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пиперидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (5-иодпиридин-2-ил)-(2-пиперидин-1-илэтил)амина (397 мг, 1,20 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (256 мг, 1,20 ммоль).

Выход: 230 мг (46,0% от теории).

C 25 H 25 ClN 4 (M = 416,958).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Значение R f : 0,55 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 7,26 мин (метод А).

Пример 3.32. 5'-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил.

3.32.а. 5'-Бром-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил.

Аналогично примеру 3.31.а (продолжительность реакции 35 мин при 160 °С) из 2,37 г (10,0 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 1,6 г (10,4 ммоль) 3-пирролидин-1-илпиперидина получают целевой продукт.

Выход: 700 мг (21,8% от теории).

C 14 H 20 BrN 3 (M = 310,240).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 310/312; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 310/312.

Время удерживания при ЖХВД: 5,06 мин (метод Б).

3.32.б. 5'-Иод-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5'-бром-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинила (700 мг, 2,26 ммоль).

Выход: 700 мг (86,9% от теории).

C 14 H 20 IN 3 (M = 357,240).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 358; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 358.

Время удерживания при ЖХВД: 5,20 мин (метод А).

3.32.в. 5'-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2'] бипиридинил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5'-иод-3-пирролидин-1-ил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинила (179 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (107 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 120 мг (54,2% от теории).

C 27 H 27 ClN 4 (M = 442,996).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 443/445; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 443/445.

Значение R f : 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 7,40 мин (метод А).

Пример 3.33. 1'-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-[1,3']бипирролидинил.

3.33.а. 1'-Бензил-[1,3']бипирролидинил.

К раствору 1,23 мл (15,0 ммоль) пирролидина и 2,41 мл (15,0 ммоль) N-бензилпирролидинона в 100 мл ТГФ добавляют 3,82 г (18,0 ммоль) NaBH(OAc) 3 и подкисляют 2 мл уксусной кислоты. Далее реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционный раствор смешивают с 200 мл насыщенного раствора NaHCO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 200 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 1,80 г (52,1% от теории).

C 15 H 22 N 2 (M = 230,356).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 231; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 231.

Значение R f : 0,05 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.33.б. [1,3']Бипирролидинил.

К раствору 1,80 г (7,42 ммоль) 1'-бензил-[1,3']бипирролидинила в 80 мл МеОН добавляют 180 мг 10%-ного Pd/C. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 5 ч при КТ и давлении Н 2 3 бар. После этого добавляют дополнительно 180 мг 10%-ного Pd/C и по истечении 4 ч добавляют 100 мг гидроксида палладия. Далее реакционную смесь перемешивают в течение последующих 6 ч при КТ и давлении Н 2 3 бар. Затем катализатор отделяют вакуум-фильтрацией и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 900 мг (86,5% от теории).

C 8 H 16 N 2 (M = 140,230).

Значение R f : 0,05 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

3.33.в. 1'-(5-Бромпиридин-2-ил)-[1,3']бипирролидинил.

Аналогично примеру 3.31.а (продолжительность реакции 60 мин при 170 °С) из 1,52 г (6,40 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 0,90 г (6,42 ммоль) [1,3']бипирролидинила получают целевой продукт.

Выход: 700 мг (36,8% от теории).

C 13 H 18 BrN 3 (M = 296,213).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 296/298; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 296/298.

Значение R f : 0,42 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.33.г. 1'-(5-Иодпиридин-2-ил)-[1,3']бипирролидинил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1'-(5-бромпиридин-2-ил)-[1,3']бипирролидинила (700 мг, 2,36 ммоль).

Выход: 650 мг (80,1% от теории).

C 13 H 18 IN 3 (M = 343,213).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 344; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 344.

Время удерживания при ЖХВД: 3,95 мин (метод А).

3.33.д. 1'-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-[1,3']бипирролидинил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1'-(5-иодпиридин-2-ил)-[1,3']бипирролидинила (172 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (107 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 65 мг (30,3% от теории).

C 26 H 25 ClN 4 (M = 428,969).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 429/431; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 429/431.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 6,71 мин (метод А).

Пример 3.34. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илпропил) амин.

3.34.а. N-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-хлорпропионамид.

К раствору 3,46 г (20,0 ммоль) 2-амино-5-бромпиридина и 6,12 мл (44,0 ммоль) триэтиламина в 80 мл ДХМ при 0 °С по каплям добавляют 2,14 мл (22,0 ммоль) хлорангидрида 2-хлорпропионовой кислоты в 5 мл ДХМ. После этого удаляют ледяную баню и реакционный раствор перемешивают в течение последующих 1,5 ч при КТ. Затем вновь добавляют 0,40 мл (4,12 ммоль) хлорангидрида 2-хлорпропионовой кислоты и раствор перемешивают еще в течение часа при КТ. Далее реакционную смесь смешивают с 80 мл воды, однократно промывают 80 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с небольшим количеством EtOAc, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.

Выход: 3,50 г (66,4% от теории).

C 8 H 8 BrClN 2 O (M = 263,523).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 263/265/267; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 263/265/267.

Значение R f : 0,85 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 6:4).

3.34.б. N-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илпропионамид.

К раствору 3,5 г (13,3 ммоль) N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-хлорпропионамида в 50 мл ДМФ последовательно добавляют 4,01 г (29,0 ммоль) K 2 CO 3 и 1,19 мл (14,5 ммоля) пирролидина. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при КТ и затем смешивают с 150 мл воды. Водную фазу дважды экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ПЭ/EtOAc в соотношении 4:6 до EtOAc).

Выход: 1,80 г (45,4% от теории).

C 12 H 16 BrN 3 O 3 (M = 298,185).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300.

Время удерживания при ЖХВД: 4,21 мин (метод А).

3.34.в. (5-Бромпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илпропил)амин.

К охлажденному до 0 °С раствору 1,8 г (6,04 ммоль) N-(5-бромпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илпропионамида в 30 мл ТГФ в атмосфере азота добавляют 6,00 мл (6,00 ммоль) 1-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 4 °С. Далее реакционный раствор перемешивают в течение последующих 20 мин при 0 °С. Затем осторожно добавляют EtOAc и алюминиевый комплекс разлагают добавлением 0,2 мл воды, затем 0,2 мл 15%-ного раствора едкого натра и в завершение 0,6 мл воды. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат разбавляют 50 мл EtOAc. Органическую фазу промывают 30 мл насыщенного раствора NaHCO 3 и сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 700 мг (40,8% от теории).

C 12 H 18 BrN 3 (M = 284,201).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Значение R f : 0,32 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 4,63 мин (метод А).

3.34.г. (5-Иодпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илпропил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (5-бромпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илпропил)амина (600 мг, 2,11 ммоль).

Выход: 560 мг (80,1% от теории).

3.34.д. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илпропил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (5-иодпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илпропил)амина (250 мг, 0,76 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (165 мг, 0,77 ммоль).

Выход: 95 мг (29,5% от теории).

C 25 H 25 ClN 4 (M = 416,958).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Время удерживания при ЖХВД: 7,19 мин (метод А).

Пример 3.35. N-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-2-пирролидин-1-илпропионамид.

3.35.а. 4-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фениламин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-иоданилина (732 мг, 3,28 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (700 мг, 3,28 ммоль).

Выход: 440 мг (44,1% от теории).

C 19 H 13 ClN 2 (M = 304,782).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 305/307; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 305/307.

Время удерживания при ЖХВД: 5,70 мин (метод А).

3.35.б. N-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-2-пирролидин-1-илпропионамид.

К раствору 100 мг (0,70 ммоль) 2-пирролидин-1-илпропионовой кислоты в 10 мл ТГФ последовательно добавляют 0,18 мл (1,31 ммоль) триэтиламина и 269 мг (0,84 ммоль) ТБТУ. Затем раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ, после чего добавляют 200 мг (0,66 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фениламина. Далее реакционный раствор оставляют на ночь перемешиваться при КТ. По истечении этого периода времени реакция завершается не полностью. Поэтому к реакционной смеси добавляют 100 мг (0,70 ммоль) 2-пирролидин-1-илпропионовой кислоты в 10 мл ТГФ (активируют в течение 1 ч путем перемешивания с 0,18 мл (1,31 ммоль) триэтиламина и 269 мг (0,84 ммоль) ТБТУ). Далее реакционный раствор перемешивают в течение последующих 16 ч и разбавляют раствором NaHCO 3 . Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 40 мг (14,2% от теории).

C 26 H 24 ClN 3 O (M = 429,954).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 430/432; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 430/432.

Время удерживания при ЖХВД: 7,29 мин (метод А).

Пример 3.36. N-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-2-пирролидин-1-илацетамид.

Аналогично примеру 3.35.б из 200 мг (0,66 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фениламина и 100 мг (0,77 ммоль) пирролидин-1-илуксусной кислоты получают целевой продукт.

Выход: 5 мг (1,8% от теории).

C 25 H 22 ClN 3 O (M = 415,927).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 416/418.

Время удерживания при ЖХВД: 6,75 мин (метод Б).

Пример 3.37. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

3.37.а. (4-Бром-2-нитрофенил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

К раствору 5,00 г (22,7 ммоль) 2-бром-5-фторнитробензола и 2,59 г (22,7 ммоль) 1-(2-амино)пирролидина в 20 мл ацетонитрила добавляют 4,42 г (32,0 ммоль) K 2 CO 3 . Далее реакционный раствор оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Выход: 5,90 г (82,6% от теории).

C 12 H 16 BrN 3 O 2 (M = 314,184).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 314/316; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 314/316.

Значение R f : 0,40 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

3.37.б. 4-Бром-N 1 -(2-пирролидин-1-илэтил)бензол-1,2-диамин.

К раствору 1,00 г (3,18 ммоль) (4-бром-2-нитрофенил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина в 100 мл МеОН добавляют 100 мг никеля Ренея. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 15 мин при давлении H 2 3 бар и при КТ. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и продукт без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 850 мг (94,0% от теории).

C 12 H 18 BrN 3 (M=284,201).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Время удерживания при ЖХВД: 4,56 мин (метод А).

3.37.в. 5-Бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1.3-дигидробензимидазол-2-он.

К раствору 853 мг (3,00 ммоль) 4-бром-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензол-1,2-диамина в 20 мл ТГФ при КТ добавляют 600 мг (3,70 ммоль) КДИ. Далее реакционный раствор нагревают до 40 °С и в течение 30 мин перемешивают при этой температуре. Затем добавляют еще 600 мг (3,70 ммоль) КДИ и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 30 мин при 40 °С. После этого раствор разбавляют полунасыщенным раствором NaHCO 3 и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с ацетонитрилом, осадок фильтруют и сушат на воздухе.

Выход: 500 мг (53,7% от теории).

C 13 H 16 BrN 3 O (M = 310,196).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 310/312; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 310/312.

Время удерживания при ЖХВД: 4,30 мин (метод А).

3.37.г. 5-Иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (150 мг, 0,48 ммоль).

Выход: 140 мг (81,0% от теории).

C 13 H 16 IN 3 O (M = 357,196).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 358; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 358.

Время удерживания при ЖХВД: 4,53 мин (метод А).

3.37.д. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-[2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (140 мг, 0,39 ммоля) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (83 мг, 0,39 ммоль).

Выход: 7 мг (3,7% от теории).

C 26 H 23 ClN 4 O (M = 442,952).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 443/445; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 443/445.

Время удерживания при ЖХВД: 6,78 мин (метод А).

Пример 3.38. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензоимидазол-2-он.

3.38.а. 5-Бром-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

К раствору 200 мг (0,65 ммоль) 5-бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она в 4 мл ДМСО при КТ добавляют 73 мг (0,65 ммоль) трет-бутилата калия. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 40 мкл (0,65 ммоль) подметана и перемешивают в течение последующих 30 мин. После этого смесь смешивают с полунасыщенным раствором NaHCO 3 и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc порциями по 30 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 180 мг (86,1% от теории).

C 14 H 18 BrN 3 O (M = 324,223).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 324/326; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 324/326.

Время удерживания при ЖХВД: 4,69 мин (метод Б).

3.38.б. 5-Иод-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (160 мг, 0,49 ммоль).

Выход: 120 мг (65,6% от теории).

C 14 H 18 IN 3 O (M = 371,223).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 372; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 372.

Время удерживания при ЖХВД: 5,02 мин (метод А).

3.38.в. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-он.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,3-дигидробензимидазол-2-она (120 мг, 0,32 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (68 мг, 0,32 ммоль).

Выход: 15 мг (9,8% от теории).

C 27 H 25 ClN 4 O (M = 456,980).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 457/459; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 457/459.

Время удерживания при ЖХВД: 7,11 мин (метод А).

Пример 3.39. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин.

3.39.а. (5-Бром-3-нитропиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

К раствору 600 мг (2,53 ммоль) 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина и 0,32 мл (2,53 ммоль) 1-(2-аминоэтил)пирролидина в 3 мл н-бутанола добавляют 0,86 мл (5,05 ммоль) этилдиизопропиламина. Далее реакционную смесь нагревают до 50 °С и перемешивают в течение часа при этой температуре. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с 40 мл воды и подкисляют 1-молярной HCl. Водную фазу экстрагируют 20 мл EtOAc, а водную фазу затем подщелачивают насыщенным раствором K 2 CO 3 . Водную фазу экстрагируют 40 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 692 мг (86,9% от теории).

C 11 H 15 BrN 4 O 2 (M = 315,172).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 315/317; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 315/317.

Время удерживания при ЖХВД: 5,00 мин (метод А).

Значение R f : 0,08 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

3.39.б. 5-Бром-N 2 -(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-2,3-диамин.

К раствору 680 мг (2,16 ммоль) (5-бром-3-нитропиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина в 40 мл EtOAc при КТ добавляют 2,44 г (10,8 ммоль) дигидрата хлорида олова(II) и 2,20 г (26,2 ммоль) NaHCO 3 . Далее реакционную смесь в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником и затем разбавляют 20 мл воды. Водную фазу подкисляют 1-молярной HCl и отделяют от органической фазы. Водную фазу подщелачивают насыщенным раствором K 2 CO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 40 мл. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 479 мг (77,8% от теории).

C 11 H 17 BrN 4 (M = 285,189).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 285/287; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 285/287.

Время удерживания при ЖХВД: 3,9 мин (метод А).

3.39.в. 6-Бром-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4.5-b]пиридин.

Раствор 470 мг (1,65 ммоль) 5-бром-N-(2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-2,3-диамина в 10 мл муравьиной кислоты в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают насыщенным раствором K 2 CO 3 и экстрагируют 40 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 466 мг (95,8% от теории).

C 12 H 15 BrN 4 (M = 295,184).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297.

Время удерживания при ЖХВД: 4,0 мин (метод А).

3.39.г. 6-Иод-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4,5-6]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 6-бром-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридина (450 мг, 1,52 ммоль).

Выход: 510 мг (97,8% от теории).

C 12 H 15 IN 4 (М = 342,185).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 343; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 343.

Время удерживания при ЖХВД: 4,08 мин (метод А).

Значение R f : 0,09 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1)

3.39.д. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4,5-6]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 6-иод-3-(2-пирролидин-1-илэтил)-3H-имидазо[4,5-6]пиридина (300 мг, 0,88 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (187 мг, 0,88 ммоль).

Выход: 67 мг (17,9% от теории).

C 25 H 22 ClN 5 (M = 427,941).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430.

Значение R f : 0,41 (силикагель, ДХМ/МеО/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 6,52 мин (метод А).

Пример 3.40. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирродидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

3.40.а. (5-Нитро-1H-бензимидазол-2-ил)метанол.

К раствору 6,24 г (40,8 ммоль) 4-нитро-о-фенилендиамина в 80 мл полуконцентрированной HCl добавляют 6,2 г (81,5 ммоль) гликолевой кислоты. Далее реакционный раствор в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и подщелачивают 2н. NaOH. При этом продукт выпадает в осадок, а смесь продолжают перемешивать еще в течение 1 ч в ледяной бане. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией и последовательно промывают водой и ПЭ. Продукт сушат при 40 °С. Продукт все еще содержит 40% 4-нитро-о-фенилендиамина. Поэтому его вновь растворяют в полуконцентрированной HCl и после добавления 6,5 мл гликолевой кислоты (57%-ной в воде) в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, а затем в течение 12 ч выдерживают при 80 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в воде и подщелачивают 6н. NaOH, что сопровождается выпадением продукта в осадок. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией и последовательно промывают водой и ПЭ. Продукт сушат при 50 °С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.

Выход: 6,40 г (81,3% от теории).

C 8 H 7 N 3 O 3 (M = 193,163).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 194; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 194.

Значение R f : 0,13 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.40.б. 2-Хлорметил-5-нитро-1H-бензимидазол.

К раствору 6,4 г (33,1 ммоль) (5-нитро-1H-бензимидазол-2-ил)метанола в 100 мл ДХМ при 10 °С медленно добавляют 20 мл (275 ммоль) тионилхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с ДХМ, подвергают вакуум-фильтрации, промывают ДХМ и простым эфиром и сушат при 35 °С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.

Выход: 7,01 г (100% от теории).

С 8 Н 6 СlH 3 O 3 (М = 211,609).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 212/214; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 212/214.

Время удерживания при ЖХВД: 4,1 мин (метод Б).

3.40.в. 5-Нитро-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

К раствору 6,00 г (28,4 ммоль) 2-хлорметил-5-нитро-1H-бензимидазола в 100 мл ДХМ добавляют 9,47 мл (113 ммоль) пирролидина. Далее реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционный раствор четырежды промывают водой. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 5,50 г (78,8% от теории).

C 12 H 14 N 4 O 2 (M = 246,271).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 247; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 247.

Значение R f : 0,22 (силикагель, EtOAc/МеОН в соотношении 9:1).

3.40.г. 2-Пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол-5-иламин.

К раствору 5,50 г (22,3 ммоль) 5-нитро-2-пирролидин-1-илметил-1Н-бензимидазола в 50 мл МеОН добавляют 1,00 г никеля Ренея. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 30 ч при давлении Н 2 3 бар и при КТ. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 3,10 г (64,2% от теории).

C 12 H 16 N 4 (M = 216,288).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 217; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 217.

3.40.д. 5-Бром-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

3,10 г (14,3 ммоль) 2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол-5-иламина суспендируют в 32,2 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты и 32,2 мл воды и раствор охлаждают до 0 °С. Затем по каплям медленно добавляют 2,5-молярный раствор нитрита натрия (1,68 г в 9,7 мл воды) таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 5 °С. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 °С, а затем по каплям добавляют 3,50 г (24,37 ммоль) CuBr в 11,3 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты. После этого реакционную смесь нагревают до 60 °С и перемешивают в течение часа при этой температуре. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают с изопропанолом. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают изопропанолом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/NH 3 в соотношении 9:1).

Выход: 2,20 г (54,8% от теории).

C 12 H 14 BrN 3 (M = 280,169).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 280/282; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 280/282.

Время удерживания при ЖХВД: 4,47 мин (метод А).

3.40.е. 5-Иод-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазола (700 мг, 2,50 ммоль).

Выход: 200 мг (24,5% от теории).

C 12 H 14 IN 3 (M = 327,170).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 328; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 328.

Время удерживания при ЖХВД: 4,55 мин (метод А).

3.40.ж. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-2-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазола (200 мг, 0,61 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (131 мг, 0,61 ммоль).

Выход: 5 мг (2,0% от теории).

C 25 H 21 ClN 4 (M = 412,926).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 411/413; обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 411/413.

Время удерживания при ЖХВД: 3,94 мин (метод А).

Пример 3.41. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазол.

3.41.а. 5-Бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазол.

Раствор 904 мг (3,18 ммоль) 4-бром-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензол-1,2-диамина в 5 мл муравьиной кислоты в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником. После этого подщелачивают полунасыщенным раствором NaHCO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 70 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 750 мг (80,2% от теории).

C 13 H 16 BrN 3 (M = 294,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296.

Время удерживания при ЖХВД: 3,78 мин (метод А).

3.41.б. 5-Иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазола (750 мг, 2,55 ммоль).

Выход: 680 мг (78,2% от теории).

C 13 H 16 IN 3 (M = 341,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 342; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 342.

Время удерживания при ЖХВД: 4,04 мин (метод А).

3.41.в. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-бензимидазола (150 мг, 0,44 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (94 мг, 0,44 ммоль).

Выход: 26 мг (13,7% от теории).

C 26 H 23 ClN 4 (M = 426,953).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429.

Время удерживания при ЖХВД: 6,51 мин (метод А).

Пример 3.42. 2-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

3.42.а. Метил(2-нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)амин.

К раствору 4,70 г (26,1 ммоль) 4-метиламино-3-нитробензальдегида в 100 мл ТГФ добавляют 5,55 г (78,0 ммоль) пирролидина и реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой. Затем добавляют 6,36 г (30,0 ммоль) NaBH(OAc) 3 и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при КТ. После этого смесь смешивают с насыщенным раствором NaHCO 3 и водную фазу дважды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают 200 мл полунасыщенного раствора NaHCO 3 и сушат над MgSO 4 . После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Выход: 2,00 г (32,6% от теории).

C 12 H 17 N 3 O 2 (M = 235,288).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 236; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 236.

Значение R f : 0,15 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

3.42.б. N 1 -Метил-4-пирролидин-1-илметилбензол-1,2-диамин.

К раствору 1,00 г (4,25 ммоль) метил(2-нитро-4-пирролидин-1-илметилфенил)амина в 60 мл EtOAc при КТ добавляют 4,85 г (21,5 ммоль) дигидрата хлорида олова(II) и 4,45 г (53,0 ммоль) NaHCO 3 . Далее реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником и затем разбавляют 100 мл 1-молярного раствора KHSO 4 и небольшим количеством воды. После этого смесь фильтруют. Водную фазу смешивают с K 2 CO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 80 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 850 мг (97,4% от теории).

C 12 H 19 N 3 (M = 205,305).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 206; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 206.

Значение R f : 0,15 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.42.в. 1-Метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

Раствор 850 мг (4,14 ммоль) N-метил-4-пирролидин-1-илметилбензол-1,2-диамина в 4 мл муравьиной кислоты в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем подщелачивают 250 мл полунасыщенного раствора NaHCO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 70 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 650 мг (72,9% от теории).

C 13 H 17 N 3 (M = 215,301).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 216; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 216.

Значение R f : 0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.42.г. 2-Иод-1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

К охлажденному до -75 °С раствору 250 мг (1,16 ммоль) 1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазола в 8 мл ТГФ добавляют 0,80 мл (1,28 ммоль) 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане. Далее реакционную смесь в течение 10 мин перемешивают при этой температуре и затем добавляют 288 мг (1,28 ммоль) N-иодсукцинимида в 5 мл ТГФ. После этого охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Затем добавляют 12 мл 0,1-молярной HCl и водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 140 мг (22,2% от теории).

C 13 H 16 IN 3 (M = 341,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 342; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 342.

Значение R f : 0,20 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 3,89 мин (метод А).

3.42.д. 2-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-иод-1-метил-5-пирролидин-1-илметил-1H-бензимидазола (100 мг, 0,29 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (68 мг, 0,32 ммоль).

Выход: 9 мг (7,2% от теории).

C 26 H 23 ClN 4 (M = 426,953).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429.

Значение R f : 0,20 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 6,69 мин (метод А).

Пример 3.43. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.43.а. 1-[2-(3-Фтор-4-иодфенокси)этил]пирролидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 13,6 г (57,0 ммоль) 3-фтор-4-иодфенола и 9,69 г (57,0 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 17,1 г (89,6% от теории).

C 12 H 15 FINO (M = 335,162).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 336; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 336.

Значение R f : 0,57 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

3.43.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-фтор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(3-фтор-4-иодфенокси)этил]пирролидина (500 мг, 0,75 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (159 мг, 0,75 ммоль).

Выход: 48 мг (15,4% от теории).

C 25 H 22 ClFN 2 O (M = 420,918).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 421/423; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 421/423.

Значение R f : 0,65 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1). Время удерживания при ЖХВД: 7,74 мин (метод А).

Пример 3.44. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-8-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин.

3.44.а. 5-Иод-8-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин.

Аналогично примеру 3.1.д из 700 мг (2,58 ммоль) 5-иодхинолин-8-ола и 450 мг (2,59 ммоль) гидрохлорида ]N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 829 мг (87,2% от теории).

C 15 H 17 IN 2 O (M = 368,220).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 369; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 369.

Время удерживания при ЖХВД: 5,56 мин (метод Б).

3.44.б. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-8-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-8-(2-пирролидин-1-илэтокси)хинолина (200 мг, 0,54 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (116 мг, 0,54 ммоль).

Выход: 23 мг (9,4% от теории).

C 28 H 24 ClN 3 O (M = 453,976).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 454/456; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 454/456.

Время удерживания при ЖХВД: 7,40 мин (метод А).

Пример 3.45. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметилхинолин.

3.45.а. 6-Бром-2-бромметилхинолин.

К раствору 10,0 г (45,0 ммоль) 6-бром-2-метилхинолина в 60 мл четыреххлористого углерода последовательно добавляют 148 мг (1,00 ммоль) α, α-азоизобутиронитрила и 8,01 г (45,0 ммоль) N-бромсукцинимида. Далее реакционную смесь в течение 8 ч кипятят с обратным холодильником. После этого реакционную смесь фильтруют и фильтрат дважды промывают водой. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 4:1).

Выход: 5,10 г (37,7% от теории).

C 10 H 7 Br 2 N (M = 300,982).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 300/302/304; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 300/302/304.

Время удерживания при ЖХВД: 5,75 мин (метод Б).

3.45.б. 6-Бром-2-пирролидин-1-илметилхинолин.

К раствору 1,40 мл (16,8 ммоль) пирролидина и 6,34 г (45,9 ммоль) K 2 CO 3 в 50 мл ацетонитрила добавляют 4,60 г (15,28 ммоль) 6-бром-2-бромметилхинолина. Далее реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ и затем неорганические соли удаляют путем фильтрации. Органическую фазу промывают водой, а водную фазу экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 4,45 г (100% от теории).

C 14 H 15 BrN 2 (M = 291,193).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 291/293; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 291/293.

Значение R f : 0,27 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

3.45.в. 6-Иод-2-пирролидин-1-илметилхинолин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 6-бром-2-пирролидин-1-илметилхинолина (500 мг, 1,72 ммоль).

Выход: 400 мг (59,9% от теории).

C 14 H 15 IN 2 (M = 338,193).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 339; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 339.

Время удерживания при ЖХВД: 5,16 мин (метод А).

3.45.г. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметилхинолин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 6-иод-2-пирролидин-1-илметилхинолина (151 мг, 0,45 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (80 мг, 0,37 ммоль).

Выход: 18 мг (11,4% от теории).

C 27 H 22 ClN 3 (M = 423,949).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 424/426; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 424/426.

Время удерживания при ЖХВД: 4,78 мин (метод Б).

Пример 3.46. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

3.46.а. 6-Бром-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору 500 мг (1,72 ммоль) 6-бром-2-пирролидин-1-илметилхинолина (см. пример 3.45.б) в 10 мл уксусной кислоты в атмосфере аргона при КТ добавляют 0,69 мл (6,87 ммоль) боранпиридинового комплекса. Затем смесь перемешивают в течение 7 ч при КТ, после чего вновь смешивают с 0,35 мл (3,46 ммоль) боранпиридинового комплекса и перемешивают еще в течение часа при КТ. Далее реакционный раствор охлаждают до 0 °С и подщелачивают 8%-ным раствором NaOH. Водную фазу экстрагируют EtOAc и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и подкисляют 12%-ной HCl. Водную фазу экстрагируют EtOAc и затем при охлаждениильдом подщелачивают 20%-ным раствором NaOH. Водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 420 мг (82,9% от теории).

C 14 H 19 BrN 2 (M = 295,25).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297.

Время удерживания при ЖХВД: 5,01 мин (метод Б).

3.46.б. 6-Иод-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 6-бром-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (280 мг, 0,95 ммоль).

Выход: 260 мг (80,1% от теории).

C 14 H 19 IN 2 (M = 342,225).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 343; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 343.

Время удерживания при ЖХВД: 5,34 мин (метод А).

3.46.в. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 6-иод-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (260 мг, 0,76 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (162 мг, 0,76 ммоль).

Выход: 72 мг (22,1% от теории).

C 27 H 26 ClN 3 (M = 427,981).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 428.

Время удерживания при ЖХВД: 4,66 мин (метод Б).

Пример 3.47. 5-(4-Хлорфенил)-2-(6-пирролидин-1-илметил-нафталин-2-илэтинил)пиридин.

3.47.а. (6-Иоднафталин-2-ил)метанол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (6-бромнафталин-2-ил)метанола (500 мг, 2,11 ммоль).

Выход: 450 мг (75,1% от теории).

C 11 H 9 IO (М = 284,10).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284.

Время удерживания при ЖХВД: 8,30 мин (метод А).

3.47.б.{6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]нафталин-2-ил}метанол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (6-иоднафталин-2-ил)метанола (450 мг, 1,58 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (342 мг, 1,60 ммоль).

Выход: 250 мг (42,8% от теории).

C 24 H 16 ClNO (M = 369,85).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 370/372; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 370/372.

Значение R f : 0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 19:1).

3.47.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-(6-пирролидин-1-илметилнафталин-2-илэтинил)пиридин.

К раствору 148 мг (0,40 ммоль) {6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]нафталин-2-ил}метанола в 5 мл ДХМ при 0 °С добавляют 58 мкл (0,80 ммоль) тионилхлорида. После этого раствор нагревают до КТ и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Далее реакционную смесь разбавляют 30 мл ДХМ, смешивают со смесью воды со льдом, подщелачивают насыщенным раствором NaHCO 3 и органическую фазу промывают водой. Затем органическую фазу сушат над MgSO 4 и фильтруют. К фильтрату добавляют 0,10 мл (1,20 ммоль) пирролидина и перемешивают в течение 2 ч при КТ, а затем в течение 1 ч при 40 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 5:1:0,1).

Выход: 40 мг (23,6% от теории).

C 28 H 23 ClN 2 (M = 422,96).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 423/425; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 423/425.

Значение R f : 0,10 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 19:1:0,1).

Пример 3.48. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индол.

3.48.а. 5-Бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индол.

К раствору 722 мг (4,16 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина и 1,19 мл (6,93 ммоль) этилдиизопропиламина в 10 мл ДМФ в атмосфере азота добавляют 700 мг (3,46 ммоль) 5-броминдолина. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 21 ч при КТ и вновь смешивают с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)пирролидина. Затем реакционный раствор нагревают до 70 °С и перемешивают в течение 4 ч при этой температуре. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл полунасыщенного раствора NaCl и 50 мл EtOAc. Водную фазу дважды экстрагируют 50 мл ДХМ, объединенные органические экстракты сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 226 мг (22,1% от теории).

C 14 H 19 BrN 2 (M = 295,225).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297.

Время удерживания при ЖХВД: 5,93 мин (метод А).

3.48.б. 5-Иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индола (226 мг, 0,77 ммоль).

Выход: 142 мг (54,2% от теории).

C 14 H 19 IN 2 (M = 342,225).

Время удерживания при ЖХВД: 6,10 мин (метод А).

3.48.в. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-2,3-дигидро-1H-индола (142 мг, 0,42 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (89 мг, 0,42 ммоль).

Выход: 39 мг (22,1% от теории).

C 27 H 26 ClN 3 (M = 427,981).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430.

Значение R f : 0,55 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Время удерживания при ЖХВД: 7,98 мин (метод А).

Пример 3.49. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(1-метил-2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

3.49.а. 1-[2-(4-Иодфенокси)пропил]пиперидин.

К раствору 1,00 г (6,98 ммоль) 1-пиперидин-1-илпропан-2-ола в 20 мл ДХМ последовательно добавляют 1,54 г (7,00 ммоль) иодбензола и 2,75 г (10,5 ммоль) трифенилфосфина. Затем при КТ по каплям добавляют 2,19 мл (10,5 ммоль, 95%) диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляют водой, органическую фазу промывают водой и сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1). Маслянистый остаток растирают с диизопропиловым эфиром, нерастворившийся остаток отфильтровывают и фильтрат досуха упаривают в вакууме.

Выход: 500 мг (20,7% от теории).

C 14 H 20 INO (M = 345,226).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 346; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 346.

Значение R f : 0,32 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

3.49.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(1-метил-2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иодфенокси)пропил]пиперидина (173 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (107 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 80 мг (37,1% от теории).

C 27 H 27 ClN 2 O (M = 430,982).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433.

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/MeOH в соотношении 9:1).

Время удерживания при ЖХВД: 5,03 мин (метод А).

Пример 3.50. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пиперидин-1-илпирролидин-1-ил)фенилэтинил]пиридин.

3.50.а. 1-(1-Бензилпирролидин-3-ил)пиперидин.

К раствору 4,94 мл (50,0 ммоль) пиперидина и 8,03 мл (50,0 ммоль) N-бензилпирролидинона в 200 мл ТГФ добавляют 12,7 г (60,0 ммоль) NaBH(OAc) 3 и 2,3 мл уксусной кислоты. Далее реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого реакционный раствор смешивают с 200 мл насыщенного раствора NaHCO 3 и дважды экстрагируют EtOAc порциями по 200 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 5,50 г (45,0% от теории).

C 16 H 24 N 2 (M = 244,383).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 245.

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.50.б. 1-Пирролидин-3-илпиперидин.

К раствору 5,50 г (22,5 ммоль) 1-(1-бензилпирролидин-3-ил)пиперидина в 200 мл МеОН добавляют 550 мг 10%-ного Pd/C. Далее реакционный раствор в течение 5 ч перемешивают при КТ и давлении H 2 3 бар. После этого добавляют 550 мг гидроксида палладия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 6 ч при КТ и давлении Н 2 3 бар. Затем катализатор удаляют вакуум-фильтрацией и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 900 мг (86,5% от теории).

C 9 H 18 N 2 (M = 154,257).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 155; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 155.

Значение R f : 0,05 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

3.50.в. 1-[1-(4-Бромфенил)пирролидин-3-ил1пиперидин.

В реакционный сосуд, который несколько раз вакуумируют и продувают аргоном, добавляют 283 мг (1,00 ммоль) 4-бромиодбензола, 10 мг (0,05 ммоль) CuI, 124 мг (2,00 ммоль) этиленгликоля и 424 мг (2,00 ммоль) фосфата калия. После этого добавляют 154 мг (1,00 ммоль) 1-пирролидин-3-илпиперидина в 1 мл изопропанола и реакционную смесь встряхивают в течение 15 ч при 80 °С. Далее реакционный раствор разбавляют EtOAc и дважды экстрагируют 5%-ным раствором аммиака. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 230 мг (74,4% от теории).

C 15 H 21 BrN 2 (M = 309,252).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 309/311; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 309/311.

Значение R f : 0,73 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.50.г. 1-[1-(4-Иодфенил)пирролидин-3-ил]пиперидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[1-(4-бромфенил)пирролидин-3-ил]пиперидина (200 мг, 0,65 ммоль).

Выход: 120 мг (52,1% от теории).

C 15 H 21 IN 2 (M = 356,252).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 357; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 357.

Время удерживания при ЖХВД: 6,13 мин (метод А).

3.50.д. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пиперидин-1-илпирролидин-1-ил)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[1-(4-иодфенил)пирролидин-3-ил]пиперидина (120 мг, 0,34 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (73 мг, 0,34 ммоль).

Выход: 75 мг (50,4% от теории).

C 28 H 28 ClN 3 (M = 442,008).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444.

Значение R f : 0,30 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Время удерживания при ЖХВД: 4,94 мин (метод Б).

Пример 3.51. 5-(4-Хлорфенил)-2-[5-(2-пирролидин-1-илэтокси)-пирид-2-илэтинил]пиридин.

3.51.а. 2-Бром-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридин.

Аналогично примеру 3.1.д (используя смесь ацетон/ацетонитрил в соотношении 1:1 вместо ДМФ) из 3,90 г (22,4 ммоль) 6-бромпиридин-3-ола и 4,25 г (25,0 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 4,70 г (69,3% от теории).

C 11 H 15 BrN 2 O (M = 271,159).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 271/273; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 271/273.

Значение R f : 0,27 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.51.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[5-(2-пирролидин-1-илэтокси)пирид-2-илэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-бром-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)пиридина (271 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (106 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 22 мг (10,9% от теории).

C 24 H 22 ClN 3 O (M = 403,915).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406.

Значение R f : 0,20 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 3.52. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрил.

3.52.а. 5-Бром-2-[2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрил.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 2,00 г (10,1 ммоль) 5-бром-2-гидроксибензонитрила и 2,00 г (11,8 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 1,32 г (44,3% от теории).

C 13 H 15 BrN 2 O (M = 295,181).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 295/297.

Время удерживания при ЖХВД: 4,91 мин (метод А).

3.52.б. 5-Иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрила (350 мг, 1,19 ммоль).

Выход: 324 мг (79,8% от теории).

C 13 H 15 IN 2 O (M = 342,182).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 343; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 343.

Время удерживания при ЖХВД: 5,14 мин (метод А).

3.52.в. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрил.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензонитрила (300 мг, 0,88 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (206 мг, 0,97 ммоль).

Выход: 76 мг (20,3% от теории).

C 26 H 22 ClN 3 O (M = 427,938).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430.

Время удерживания при ЖХВД: 7,31 мин (метод А).

Пример 3.53. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-(4-метилпиперидин-1-илметил)бензофуран-5-илэтинил]пиридин.

3.53.а. Этиловый эфир 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты.

К раствору 4,02 г (20,0 ммоль) 5-бромсалицилового альдегида и 2,26 мл (20,0 ммоль, 98%) бромэтилацетата в 50 мл ДМФ добавляют 13,8 г (100 ммоль) Na 2 CO 3 . Далее реакционную смесь нагревают до 80 °С и перемешивают в течение 2 ч при этой температуре. Затем смесь разбавляют 200 мл воды, водную фазу трижды экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром порциями по 100 мл и объединенные органические экстракты дважды промывают водой порциями по 50 мл. Органическую фазу сушат над MgSO 4 , фильтруют через активированный уголь и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 3,80 г (70,6% от теории).

C 11 H 9 BrO 3 (М = 269,097).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 269/271; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 269/271.

Значение R f : 0,75 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 8:2).

3.53.б. (5-Бромбензофуран-2-ил)метанол.

К раствору 3,70 г (13,8 ммоль) этилового эфира 5-бромбензофуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ при -5 °С по каплям медленно добавляют 7,0 мл (7,00 ммоль) 1-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ. Далее реакционный раствор нагревают до КТ и затем вновь охлаждают до 10 °С. После этого по каплям дополнительно добавляют 0,7 мл (0,70 ммоль) 1-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ. Затем к реакционной смеси последовательно добавляют 1,0 мл воды, 1,0 мл 15%-ного NaOH и в завершение 3,0 мл воды и отфильтровывают нерастворившийся осадок. Органическую фазу сушат над MgSO 4 , фильтруют через активированный уголь и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 2,10 г (67,3% от теории).

C 9 H 7 BrO 2 (М = 227,059).

Рассч.: молекулярный пик (М) + : 226/228; обнаруж.: молекулярный пик (М) + : 226/228.

Значение R f : 0,15 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 8:2).

3.53.в. (5-Иодбензофуран-2-ил)метанол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (5-бромбензофуран-2-ил)метанола (2,10 г, 9,25 ммоль).

Выход: 2,53 г (100% от теории).

C 9 H 7 IO 2 (M = 274,059).

Рассч.: молекулярный пик (М) + : 274; обнаруж.: молекулярный пик (М) + : 274.

Значение R f : 0,26 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 8:2).

3.53.г. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]бензофуран-2-ил}метанол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (5-иодбензофуран-2-ил)метанола (685 мг, 2,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (534 мг, 2,50 ммоль).

Выход: 400 мг (44,5% от теории).

C 22 H 14 ClNO 2 (M = 359,815).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 360/362; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 360/362.

Значение R f : 0,58 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.53.д. 5-(4-Хлорфенил)-2-[2-[4-метилпиперидин-1-илметил)бензофуран-5-илэтинил]пиридин.

К раствору 100 мг (0,28 ммоль){5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]бензофуран-2-ил}метанола и 69 мкл (0,50 ммоль) триэтиламина в 5 мл ДХМ при 0 °С добавляют 32 мкл (0,40 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Затем вновь добавляют 70 мкл (0,89 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при КТ. После этого добавляют 0,24 мл (2,00 ммоль) 4-метилпиперидина и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Далее реакционный раствор разбавляют водой и водную фазу дважды экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/метанол в соотношении 9:1).

Выход: 10 мг (8,1% от теории).

C 28 H 25 ClN 2 O (M = 440,977).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 441/443; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 441/443.

Значение R f : 0,27 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).

Пример 3.54. {4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

3.54.а. 2-Хлор-N-[4-иодфенил)ацетамид.

К раствору 5,00 г (22,83 ммоль) 4-иодфениламина и 7,0 мл (50,2 ммоль) триэтиламина в 100 мл ДХМ при 0 °С добавляют 2,0 мл (25,1 ммоль) хлорацетилхлорида в 5 мл ДХМ. После этого удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 1,5 ч при КТ. Далее реакционный раствор разбавляют 80 мл воды и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc, подвергают вакуум-фильтрации и сушат на воздухе.

Выход: 2,25 г (33,4% от теории).

C 8 H 7 ClINO (M = 295,508).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 296/298; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 296/298.

Время удерживания при ЖХВД: 7,91 мин (метод А).

3.54.б. N-(4-Иодфенил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

К раствору 2,20 г (7,45 ммоль) 2-хлор-N-(4-иодфенил)ацетамида в 50 мл ДХМ добавляют 1,53 мл (18,6 ммоль) пирролидина. Далее реакционный раствор оставляют перемешиваться на ночь при КТ. Затем смесь фильтруют, фильтрат сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 1,65 г (67,1% от теории).

C 12 H 15 IN 2 O (M = 330,171).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 331; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 331.

Время удерживания при ЖХВД: 5,10 мин (метод А).

3.54.в. (4-Иодфенил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

К раствору 500 мг (1,51 ммоль) N-(4-иодфенил)-2-пирролидин-1-илацетамида в 10 мл ТГФ при 0 °С добавляют 2,25 мл (2,25 ммоль) 1-молярного раствора алюмогидрида лития и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при этой температуре. Затем добавляют EtOAc, после чего смешивают с 85 мкл воды, 85 мкл 15%-ного раствора NaOH и в завершение с 256 мкл воды. После этого осадок отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат разбавляют 50 мл EtOAc. Органическую фазу промывают 30 мл насыщенного раствора NaHCO 3 . Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 450 мг (94,0% от теории).

C 12 H 17 IN 2 (M = 316,187).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 317; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 317.

Значение R f : 0,17 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.54.г. {4-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (4-иодфенил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина (450 мг, 1,42 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (450 мг, 2,11 ммоль).

Выход: 98 мг (17,1% от теории).

C 25 H 24 ClN 3 (M = 401,943).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 402/404; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 402/404.

Время удерживания при ЖХВД: 7,08 мин (метод А).

Пример 3.55. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегид.

3.55.а. 5-Иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегид.

Аналогично примеру 3.1.д (используя ацетонитрил вместо ДМФ) из 8,93 г (36,0 ммоль) 2-гидрокси-5-иодбензальдегида и 7,14 г (42,0 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина получают целевой продукт.

Выход: 4,80 г (38,6% от теории).

C 13 H 16 INO 2 (M = 345,182).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 346; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 346.

Время удерживания при ЖХВД: 5,27 мин (метод А).

3.55.б. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегид.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида (1,50 г, 4,35 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (214 мг, 5,00 ммоль).

Выход: 320 мг (17,1% от теории).

C 26 H 23 ClN 2 O 2 (M = 430,938).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433.

Время удерживания при ЖХВД: 7,31 мин (метод А).

Пример 3.56. Оксим 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида.

К раствору 200 мг (0,35 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида (пример 3.55.б) в 2 мл смеси ацетонитрила и МеОН в соотношении 1:1 добавляют 27 мг (0,38 ммоль) гидроксиламина и 53 мкл (0,38 ммоль) триэтиламина. Далее реакционный раствор нагревают до 85 °С. После полного завершения реакции разбавляют водой и насыщенным раствором NaHCO 3 и органическую фазу экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 5 мг (3,2% от теории).

C 26 H 24 ClN 3 O 2 (M = 445,953).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 446/448.

Время удерживания при ЖХВД: 5,25 мин (метод А).

Пример 3.57. О-Метилоксим 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси) бензальдегида.

Аналогично примеру 3.56.а из 250 мг (0,44 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида (пример 3.55.б) и 50 мг (0,60 ммоль) О-метилгидроксиламина получают целевой продукт.

Выход: 40 мг (20,1% от теории).

C 27 H 26 ClN 3 O 2 (M = 459,980).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462.

Время удерживания при ЖХВД: 8,11 мин (метод А).

Пример 3.58. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-этинил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 300 мг (0,66 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензальдегида (пример 3.55.б) и 183 мг (1,32 ммоль) K 2 CO 3 в 9 мл МеОН добавляют 152 мг (0,79 ммоль) диметилового эфира (1-диазо-2-оксопропил)фосфорной кислоты в 2 мл МеОН. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 3 ч при КТ и затем разбавляют 20 мл ДХМ.

Органическую фазу дважды экстрагируют насыщенным раствором NaHCO 3 . Затем органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают путем ЖХВД-МС.

Выход: 104 мг (37,0% от теории).

C 27 H 23 ClN 2 O (M = 426,950).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429.

Время удерживания при ЖХВД: 7,69 мин (метод А).

Пример 3.59. 2-Пирролидин-1-илэтиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты.

3.59.а. 2-Пирролидин-1-илэтиловый эфир 5-бром-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты.

К раствору 868 мг (5,00 ммоль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина и 1,70 г (12,2 ммоль) K 2 CO 3 в 15 мл ДМФ добавляют 1,00 г (4,95 ммоль) 5-броминдолина. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 4 ч при 70 °С и вновь добавляют гидрохлорид N-(2-хлорэтил)пирролидина. Затем реакционный раствор перемешивают в течение последующих 3 ч при 70 °С, после чего разбавляют 25 мл воды. Водную фазу дважды экстрагируют 30 мл EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью EtOAc/MeOH с изменением соотношения от 9:1 до 4:1).

Выход: 687 мг (47,0% от теории).

C 15 H 19 BrN 2 O 2 (M = 339,235).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 339/341; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 339/341.

Значение R f : 0,62 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.59.б. 2-Пирролидин-1-илэтиловый эфир 5-иод-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 2-пирролидин-1-илэтилового эфира 5-бром-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (700 мг, 2,37 ммоль).

Выход: 590 мг (64,4% от теории).

C 15 H 19 IN 2 O 2 (M = 386,235).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 387; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 387.

Значение R f : 0,37 (силикагель, EtOAc/МеО/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.59.в. 2-Пирролидин-1-илэтиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 2-пирролидин-1-илэтилового эфира 5-иод-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (120 мг, 0,31 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (80 мг, 0,37 ммоль).

Выход: 48 мг (32,8% от теории).

C 28 H 26 ClN 3 O 2 (M = 471,991).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 472/474; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 472/474.

Время удерживания при ЖХВД: 7,66 мин (метод А).

Пример 3.60. 3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо [ α]азулен.

3.60.а. Этиловый эфир 4-бром-5-оксоазепан-1-карбоновой кислоты.

К раствору 92,7 г (500 ммоль) этилового эфира 4-оксоазепан-1-карбоновой кислоты в 350 мл хлороформа добавляют 79,9 г (500 ммоль) брома и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь. Далее реакционный раствор трижды промывают насыщенным раствором NaHCO 3 , органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 118 г (89,3% от теории).

C 9 H 14 BrNO 3 (M = 264,135).

3.60.б. Этиловый эфир 4-(4-бромфенилсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбоновой кислоты.

К раствору 84,5 г (320 ммоль) этилового эфир 4-бром-5-оксоазепан-1-карбоновой кислоты и 32,4 г (320 ммоль) триэтиламина в 80 мл хлороформа в течение 45 мин добавляют 60,5 г (320 ммоль) 4-бромтиофенола в 300 мл хлороформа таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 40 °С. Далее реакционный раствор перемешивают в течение 1,5 ч при КТ. После этого реакционную смесь дважды промывают разбавленным раствором аммиака и дважды водой. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и K 2 CO 3 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в несколько циклов.

Выход: 44,4 г (37,2% от теории).

C 15 H 18 BrNO 3 S (M = 372,30).

Значение R f : 0,33 (силикагель, хлороформ/ацетон в соотношении 19:1).

3.60.в. Этиловый эфир 3-бром-5,6,8,9-тетрагидро-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен-7-карбоновой кислоты

Раствор 44,3 г (119 ммоль) этилового эфира 4-(4-бромфенилсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбоновой кислоты в 443 г полифосфорной кислоты нагревают до 80 °С и выдерживают при этой температуре в течение 45 мин, после чего разбавляют 1000 мл воды. Водную фазу трижды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в несколько циклов (хлороформ/EtOAc в соотношении 19:1) и перекристаллизацией из смеси МеОН/ацетон.

Выход: 22,4 г (52,8% от теории).

C 15 H 16 BrNO 2 S (M = 354,28).

Температура плавления: 109 °С.

3.60.г. 3-Бром-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен.

К раствору 19,0 г (53,5 ммоль) этилового эфира 3-бром-5,6,8,9-тетрагидро-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен-7-карбоновой кислоты добавляют 30,0 г (53,5 ммоль) KOH в 700 мл EtOH. После этого EtOH удаляют перегонкой при нормальном давлении и остаток растворяют в воде. Затем раствор подкисляют HCl. После этого подщелачивают добавлением NaOH и водную фазу четырежды экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и K 2 CO 3 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в несколько циклов.

Выход: 12,6 г (83,0% от теории).

C 12 H 12 BrNS (M = 282,22).

Температура плавления: 89 °С.

3.60.д. 3-Иод-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 3-бром-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулена (1,80 г, 6,38 ммоль).

Выход: 1,80 г (85,7% от теории).

C 12 H 12 INS (M = 329,205).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 330; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 330.

Время удерживания при ЖХВД: 5,45 мин (метод А).

3.60.е. 3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 3-иод-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулена (770 мг, 2,34 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (500 мг, 2,34 ммоль).

Выход: 350 мг (36,0% от теории).

C 25 H 19 ClN 2 S (M = 414,961).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417.

Время удерживания при ЖХВД: 7,41 мин (метод А).

Пример 3.61. 3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулен.

К раствору 100 мг (0,24 ммоль) 3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-6,7,8,9-тетрагидро-5H-10-тиа-7-азабензо[ α]азулена (см. пример 3.60.е) в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,18 мл (2,41 ммоль) 37%-ного раствора формалина в воде. Затем добавляют 60 мг (0,96 ммоль) NaBH 3 CN и 56 мкл (0,96 ммоль) уксусной кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь. После этого раствор смешивают с 2-молярным раствором NaOH и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 3 мг (2,9% от теории).

C 26 H 21 ClN 2 S (M = 428,988).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 429/431; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 429/431.

Время удерживания при ЖХВД: 4,97 мин (метод Б).

Пример 3.62. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индазол.

3.62.а. 5-Нитро-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол и 5-нитро-2-(2-пирролидин-1-илэтил )-2H-индазол.

К раствору 5,00 г (31,0 ммоль) 5-нитроиндазола в 100 мл ацетонитрила последовательно добавляют 10,5 г (62,0 ммоль) гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина и 12,9 г (93,0 ммоль) K 2 CO 3 . Далее реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при КТ, а затем в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения от раствора отфильтровывают нерастворившиеся соли и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и воде. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В результате получают смесь из 5-нитро-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазола и 5-нитро-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазола в соотношении 4:1. Продукт очищают колоночной хроматографией на алоксе (ПЭ/EtOAc в соотношении 3:2).

5-нитро-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол:

выход: 4,00 г (49,6% от теории);

C 13 H 16 N 4 O 2 (M = 260,298);

рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 261; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + :261;

значение R f : 0,78 (алокс, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1);

5-нитро-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол:

выход: 1,00 г (12,4% от теории);

C 13 H 16 N 4 O 2 (M = 260,298);

рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 261; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + :261;

значение R f : 0,61 (алокс, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

3.62.б. 1-(2-Пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол-5-иламин.

К раствору 3,50 г (13,4 ммоль) 5-нитро-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индазола в 50 мл EtOAc добавляют 0,50 г никеля Ренея и реакционную смесь в течение 20 ч перемешивают при КТ и давлении H 2 1,4 бар. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 2,90 г (93,6% от теории);

C 13 H 18 N 4 (M = 230,315).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 231; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + :231.

3.62.в. 5-Бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол.

В 9,76 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты и 9,76 мл воды растворяют 1,00 г (4,34 ммоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол-5-иламина и раствор охлаждают до 0 °С. После этого по каплям медленно добавляют 2,5-молярный раствор нитрита натрия (300 мг в 1,74 мл воды). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 °С и затем по каплям добавляют раствор 935 мг (6,51 ммоль) CuBr в 3,42 мл 48%-ной бромисто-водородной кислоты. Затем реакционную смесь нагревают до 60 °С и перемешивают в течение часа при этой температуре. После этого смесь разбавляют водой и водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отбрасывают, а водную фазу подщелачивают насыщенным раствором NaHCO 3 . Затем водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу промывают водой. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме.

Выход: 500 мг (39,1% от теории).

C 13 H 16 BrN 3 (M = 294,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296.

Значение R f : 0,59 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

3.62.г. 5-Иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазола (500 мг, 1,70 ммоль).

Выход: 230 мг (39,7% от теории).

C 13 H 16 IN 3 (M = 341,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 342; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 342.

Значение R f : 0,55 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 4:1).

3.62.д. Гидроиодид 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазола.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индазола (230 мг, 0,67 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (144 мг, 0,67 ммоль).

Выход: 90 мг (24,1% от теории).

C 26 H 23 ClN 4 ∙HI (М = 554,865).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429.

Время удерживания при ЖХВД: 4,59 мин (метод Б).

Пример 3.63. 5-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол.

3.63.а. 2-(2-Пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол-5-иламин.

Аналогично примеру 3.62.б из 1,0 г (3,84 ммоль) 5-нитро-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазола (см. пример 3.62.а) получают целевой продукт.

Выход: 840 мг (94,9% от теории).

C 13 H 18 N 4 (M = 230,315).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 231; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 231.

3.63.б. 5-Бром-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол.

Аналогично примеру 3.62.в из 840 мг (3,65 ммоль) 2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол-5-иламина получают целевой продукт.

Выход: 440 мг (41,0% от теории).

C 13 H 16 BrN 3 (M = 294,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 294/296.

Время удерживания при ЖХВД: 5,04 мин (метод А).

3.63.в. 5-Иод-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 5-бром-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазола (440 мг, 1,50 ммоль).

Выход: 170 мг (33,3% от теории).

C 13 H 16 IN 3 (M = 341,197).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 342; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 342.

Значение R f : 0,40 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 4:1).

3.63.г. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 5-иод-2-(2-пирролидин-1-илэтил)-2H-индазола (170 мг, 0,50 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (106 мг, 0,50 ммоль).

Выход: 100 мг (42,3% от теории).

C 26 H 23 ClN 4 (M = 426,953).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 427/429.

Время удерживания при ЖХВД: 4,61 мин (метод Б).

Пример 3.64. 3-(4-Хлорфенил)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридазин.

3.64.а. 3-Хлор-6-(4-хлорфенил)пиридазин.

К раствору 10,8 г (70,5 ммоль) 3,6-дихлорпиридазина, 10 мл (20 ммоль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 600 мг (0,73 ммоль) Pd(дффф)Cl 2 в 150 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона при 110 °С в течение 2 ч добавляют раствор 11,3 г (70,5 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 50 мл 1,4-диоксана. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 110 °С. После этого добавляют 100 мл воды и водную фазу экстрагируют 100 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Cyc/EtOAc в соотношении 4:1).

Выход: 8,00 г (50,4% от теории).

C 10 H 6 Cl 2 N 2 (M = 225,079).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 225/227/229 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 225/227/229.

Время удерживания при ЖХВД: 5,20 мин (метод А).

3.64.б. 3-(4-Хлорфенил)-6-триметилсиланилэтинилпиридазин.

К раствору 2,25 г (10,0 ммоль) 3-хлор-6-(4-хлорфенил)пиридазина в 50 мл ацетонитрила и 20 мл ТГФ в атмосфере аргона последовательно добавляют 3,48 мл (25,0 ммоль) триэтиламина и 2,08 мл (15,0 ммоль) этинилтриметилсилана. Затем добавляют 292 мг (0,40 ммоль) Pd(дффф)Cl 2 и 76 мг (0,40 ммоль) CuI. Далее реакционный раствор оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

Выход: 1,00 г (34,9% от теории).

C 15 H 15 ClN 2 Si (M = 286,839).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 287/289 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 287/289.

Значение R f : 0,45 (силикагель, ДХМ).

3.64.в. 3-(4-Хлорфенил)-6-этинилпиридазин.

К раствору 1,00 г (3,49 ммоль) 3-(4-хлорфенил)-6-триметилсиланилэтинилпиридазина в 10 мл ДХМ при 0 °С добавляют 1,10 г (3,49 ммоль) ТБАФ. После этого ледяную баню удаляют и реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют воду и водную фазу экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 700 мг (93,5% от теории).

C 12 H 7 ClN 2 (M = 214,656).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 215/217 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 215/217.

Время удерживания при ЖХВД: 5,16 мин (метод Б).

3.64.г. 3-(4-Хлорфенил)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридазин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пирролидина (200 мг, 0,63 ммоль) и 3-(4-хлорфенил)-6-этинилпиридазина (135 мг, 0,63 ммоль).

Выход: 15 мг (5,9% от теории).

C 24 H 22 ClN 3 O (M = 403,915).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406.

Время удерживания при ЖХВД: 5,01 мин (метод А).

Пример 3.65. 5-(4-Хлорфенил)-3-фтор-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

3.65.а. 1-[2-(4- И одфенокси)этил]-4-метилпиперидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 5,72 г (26,0 ммоль) 4-иодфенола и 4,20 г (26,0 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-4-метилпиперидина получают целевой продукт.

Выход: 2,60 г (29,0% от теории).

C 14 H 20 INO (M = 345,226).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 346; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 346.

Время удерживания при ЖХВД: 5,70 мин (метод А).

3.65.б. 5-(4-Хлорфенил)-3-нитропиридин-2-ол.

К раствору 22,1 г (101 ммоль) 5-бром-3-нитропиридин-2-ола, 200 мл (400 ммоль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 731 мг (1,00 ммоль) Pd(дффф)Cl 2 в 400 мл ацетона и 80 мл воды в атмосфере аргона добавляют 23,5 г (150 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 60 °С. После этого ацетон удаляют в вакууме и значение остатка устанавливают на 7 с помощью 160 мл 1-молярной лимонной кислоты. Водную фазу трижды экстрагируют EtOAc и однократно МеОН. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с EtOAc.

Выход: 9,70 г (22,0% от теории).

C 11 H 7 ClN 2 O 3 (M = 250,643).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 249/251 обнаруж.: молекулярный пик (M-H) - : 249/251.

Время удерживания при ЖХВД: 6,83 мин (метод А).

3.65.в. 2-Бром-5-(4-хлорфенил)-3-нитропиридин.

К раствору 9,70 г (38,7 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-3-нитропиридин-2-ола и 14,5 г (45,0 ммоль) тетрабутиламмонийбромида в 100 мл толуола добавляют 13,2 г (93,0 ммоль) пентаоксида фосфора. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 95 °С. После охлаждения толуольную фазу удаляют путем декантирования, остаток дважды смешивают с толуолом и декантируют надосадочную жидкость. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaHCO 3 . Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

Выход: 4,90 г (40,4% от теории).

C 11 H 6 BrClN 2 O 2 (M = 313,540).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 313/315/317; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 313/315/317.

Время удерживания при ЖХВД: 6,01 мин (метод Б).

3.65.г. 2-Бром-5-(4-хлорфенил)пиридин-3-иламин.

Раствор 5,60 г (17,9 ммоль) 2-бром-5-(4-хлорфенил)-3-нитропиридина, 20,3 г (90,0 ммоль) хлорида олова(II) и 18,9 г (225 ммоль) NaHCO 3 в 300 мл EtOAc в течение 30 ч кипятят с обратным холодильником. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с ДХМ и после фильтрации осадок на фильтре сушат на воздухе.

Выход: 3,50 г (69,1% от теории).

C 11 H 8 BrClN 2 (M = 283,557).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 283/285/287; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 283/285/287.

Время удерживания при ЖХВД: 5,45 мин (метод Б).

3.65.д. 2-Бром-5-(4-хлорфенил)-3-фторпиридин.

К раствору 1,00 г (3,53 ммоль) 2-бром-5-(4-хлорфенил)пиридин-3-иламина в 2 мл воды и 2,04 мл концентрированной HCl при -5 °С по каплям добавляют 243 мг (3,53 ммоль) нитрита натрия в 0,5 мл воды. Затем при 0 °С добавляют 1,56 мл (10,6 ммоль) 60%-ной гексафторфосфорной кислоты в воде и реакционную смесь перемешивают в течение последующего часа при 0 °С. Диазониевую соль отделяют вакуум-фильтрацией, промывают холодной водой, изопропанолом и простым эфиром и сушат в течение ночи в эксикаторе при КТ и давлении 7 мбар. Затем эту соль при 90 °С порциями добавляют к 50 мл ПЭ (температура плавления 100-140 °С). После охлаждения реакционного раствора смесь подщелачивают насыщенным раствором Na 2 CO 3 . Водную фазу экстрагируют EtOAc и органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором Na 2 CO 3 и водой. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикателе (ПЭ).

Выход: 460 мг (45,5% от теории).

C 11 H 6 BrClFN (M = 286,533).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 286/288/290; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 286/288/290.

Время удерживания при ЖХВД: 6,24 мин (метод Б).

3.65.е. 5-(4-Хлорфенил)-3-фтор-2-триметилсиланилэтинилпиридин.

Аналогично примеру 3.64.б из 460 мг (1,61 ммоль) 2-бром-5-(4-хлорфенил)-3-фторпиридина и 0,33 мл (2,41 ммоль) этинилтриметилсилана получают целевой продукт.

Выход: 490 мг (100% от теории).

C 16 H 15 ClFNSi (M = 303,842).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 304/306.

3.65.ж. 5-(4-Хлорфенил)-2-этинил-3-фторпиридин.

Аналогично примеру 3.64.в из 490 мг (1,61 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-3-фтор-2-триметилсиланилэтинилпиридина получают целевой продукт.

Выход: 300 мг (57,4% от теории).

C 13 H 7 ClFN (M = 231,659).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 232/234; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 232/234.

3.65.з. 5-(4-Хлорфенил)-3-фтор-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иодфенокси)этил]-4-метилпиперидина (164 мг, 0,48 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинил-3-фторпиридина (110 мг, 0,48 ммоль).

Выход: 14 мг (6,6% от теории).

C 27 H 26 ClFN 2 O (M = 448,972).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 449/451; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 449/451.

Время удерживания при ЖХВД: 5,16 мин (метод Б).

Пример 3.66. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-метансульфонил-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору 200 мг (0,47 ммоль) 6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (см. пример 3.46) в 5 мл ДХМ при 0 °С последовательно добавляют 0,13 мл (0,93 ммоль) триэтиламина и 36 мкл (0,47 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Затем реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение последующего часа при этой температуре. Затем вновь добавляют 36 мкл (0,47 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и перемешивают еще в течение часа при КТ. Далее реакционную смесь сливают в воду и тщательно экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 9 мг (3,8% от теории).

C 28 H 28 ClN 3 O 2 S (M = 506,071).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 506/508; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 506/508.

Время удерживания при ЖХВД: 5,26 мин (колонка из метода А; изократический режим: 30% ацетонитрила).

Пример 3.67. 1-{6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-ил}этанон.

К раствору 220 мг (0,51 ммоль) 6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (см. пример 3.46) в 5 мл ДХМ добавляют 74 мкл (0,77 ммоль) уксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. После этого дополнительно добавляют 0,37 мл (3,85 ммоль) уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивают в течение последующих 4 дней при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 105 мг (43,5% от теории).

C 29 H 28 ClN 3 O (M = 470,019).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 470/472; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 470/472.

Время удерживания при ЖХВД: 7,08 мин (метод А).

Пример 3.68. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-пиридин-2-ил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 115 мг (0,24 ммоль) 2-[3-бром-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]-5-(4-хлорфенил)пиридина (см. пример 3.7), 0,5 мл (1,00 ммоль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 15 мг (0,24 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 1 мл 1,4-диоксана и 0,3 мл метанола добавляют 30 мг (0,24 ммоль) пиридин-3-бороновой кислоты. Далее реакционную смесь в течение 6 ч кипятят с обратным холодильником. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 1:1:0,1).

Выход: 1,8 мг (1,6% от теории).

C 30 H 26 ClH 3 O (М = 480,01).

Рассч.: молекулярный пик (M-H) - : 480/482 обнаруж.: молекулярный пик (N-Н) - : 480/482.

Время удерживания при ЖХВД: 6,50 мин (метод А).

Пример 3.69. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]нафтил-1-илэтинил}пиридин.

3.69.а. 1-[2-(4-Бромнафтил-1-илокси)этил]-4-метилпиперидин.

Аналогично примеру 3.1.д из 1,0 г (5,35 ммоль) 4-бромнафтил-1-ола и 323 мг (2,00 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-4-метилпиперидина получают целевой продукт.

Выход: 530 мг (97,0% от теории).

C 18 H 22 BrNO (M = 348,286).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 348/350; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 348/350.

Время удерживания при ЖХВД: 7,10 мин (метод А).

3.69.б. 1-[2-(4-Иоднафтил-1-илокси)этил]-4-метилпиперидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[2-(4-бромнафтил-1-илокси)этил]-4-метилпиперидина (530 мг, 1,52 ммоль).

Выход: 500 мг (83,1% от теории).

C 18 H 22 INO (M = 395,287).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 396; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 396.

Время удерживания при ЖХВД: 6,74 мин (метод А).

3.69.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]нафтил-1-илэтинил)пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иоднафтил-1-илокси)этил]-4-метилпиперидина (277 мг, 0,70 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (150 мг, 0,70 ммоль).

Выход: 66 мг (19,6% от теории).

C 31 H 29 ClN 2 O (M = 481,043).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 481/483; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 481/483.

Значение R f : 0,60 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 3.70. 2-{4-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}-5-фенилпиридин.

3.70.а. 5-Бром-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[2-(4-иодфенокси)этил]-4-метилпиперидина (345 мг, 1,00 ммоль) и 5-бром-2-этинилпиридина (83 мг, 0,39 ммоль).

Выход: 100 мг (25,0% от теории).

C 21 H 23 BrN 2 O (M = 399,334).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 399/401; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 399/401.

Значение R f : 0,83 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

3.70.б. 2-{4-[2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}-5-фенилпиридин.

К раствору 100 мг (0,25 ммоль) 5-бром-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридина, 0,25 мл (0,50 ммоль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 4 мг (0,01 ммоль) Pd(дффф)Cl 2 в 5 мл 1,4-диоксана и 2 мл МеОН в атмосфере аргона добавляют 30 мг (0,25 ммоль) фенилбороновой кислоты. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при 90 °С. После этого реакционную смесь разбавляют EtOAc и органическую фазу промывают 40 мл воды, а затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают с помощью ЖХВД-МС и колоночной хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью ДХМ/МеОН/NH 3 с изменением соотношения от 95:5:0,5 до 9:1:0,1).

Выход: 27 мг (27,2% от теории).

C 27 H 28 N 2 O (M = 396,537).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 397 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 397.

Время удерживания при ЖХВД: 7,61 мин (метод А).

Пример 3.71. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенилэтинил}пиридин.

3.71.а. 1-(4-Иодфенокси)пропан-2-ол.

Аналогично примеру 3.1.д из 1,39 г (10,0 ммоль) 1-бром-2-пропанола и 2,20 г (10,0 ммоль) 4-иодфенола получают целевой продукт.

Выход: 2,00 г (71,9% от теории).

C 9 H 11 IO 2 (M = 278,091).

Рассч.: молекулярный пик (M+Na) + : 301; обнаруж.: молекулярный пик (M+Na) + : 301.

Значение R f : 0,20 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 4:1).

3.71.б. 1-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}пропан-2-ол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-(4-иодфенокси)пропан-2-ола (2,00 г, 7,19 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (1,54 г, 7,20 ммоль).

Выход: 1,50 г (57,3% от теории).

C 22 H 18 ClNO 2 (M = 363,847).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 364/366; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 364/366.

Значение R f : 0,25 (силикагель, ПЭ/EtOAc/ДХМ в соотношении 1:1:8).

3.71.в. 2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}-1-метилэтиловый эфир метансульфоновой кислоты.

К раствору 1,50 г (4,12 ммоль) 1-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}пропан-2-ола и 1,14 мл (8,20 ммоль) триэтиламина в 80 мл ТГФ при КТ добавляют 0,35 мл (4,50 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. После этого растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с 40 мл трет-бутилметилового эфира и 60 мл воды. Осадок подвергают вакуум-фильтрации и в дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc).

Выход: 1,00 г (54,9% от теории).

C 23 H 20 ClNO 4 S (M = 441,937).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444.

Значение R f : 0,78 (силикагель, ПЭ/EtOAc/ДХМ в соотношении 1:1:8).

3.71.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенилэтинил}пиридин.

К раствору 133 мг (0,30 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}-1-метилэтилового эфира метансульфоновой кислоты в 2 мл ДМФ добавляют 0,21 мл (1,80 ммоль) 4-метилпиперидина и смесь перемешивают в течение 16 ч при 60 °С, а затем в течение 6 ч при 80 °С. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток растирают с изопропанолом, подвергают вакуум-фильтрации и сушат при 30 °С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.

Выход: 65 мг (48,7% от теории).

C 28 H 29 ClN 2 O (M = 445,009).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447.

Время удерживания при ЖХВД: 5,37 мин (метод Б).

Пример 3.72. (1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)-4-метилпиперидин.

3.72.а. (R)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол.

Аналогично примеру 3.31.а (продолжительность реакции: 60 мин при 140 °С) из 2,72 г (11,5 ммоль) 2,5-дибромпиридина и 1,00 г (11,5 ммоль) (R)-3-пирролидинола получают целевой продукт.

Выход: 1,20 г (43,0% от теории).

C 9 H 11 BrN 2 O (М = 243,105).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 242/244; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 242/244.

Время удерживания при ЖХВД: 3,43 мин (метод А).

3.72.б. (R)-1-(5-Иодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из (R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)пирролидин-3-ола (1,20 г, 4,94 ммоль).

Выход: 1,30 г (90,8% от теории).

C 9 H 11 IN 2 O (M = 290,105).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 291; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 291.

Время удерживания при ЖХВД: 3,48 мин (метод А).

3.72.в. (R)-1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ол.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из (R)-1-(5-иодпиридин-2-ил)пирролидин-3-ола (1,30 г, 4,48 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (957 мг, 4,48 ммоль).

Выход: 1,36 г (80,7% от теории).

C 22 H 18 ClN 3 O (M = 375,861).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 376/378; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 376/378.

Время удерживания при ЖХВД: 6,76 мин (метод А).

3.72.г. 1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-он.

К раствору 200 мг (0,53 ммоль) (R)-1-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ола в 10 мл ДХМ добавляют 0,43 мл (5,32 ммоль) пиридина и 2,26 г (0,80 ммоль, 15 мас.%) периодинана Десса-Мартина в ДХМ. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ, после чего к раствору добавляют полунасыщенный раствор NaHCO 3 и трет-бутилметиловый эфир. Водную фазу дважды экстрагируют EtOAc.

Органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. Продукт без очистки используют в последующей реакции.

Выход: 100 мг (35,2% от теории).

C 22 H 16 ClN 3 O (M = 373,845).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 374/376; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 374/376.

3.72.д. (1-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-ил)-4-метилпиперидин.

К раствору 100 мг (0,19 ммоль, 70%-ная чистота) 1-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]пиридин-2-ил}пирролидин-3-она и 22 мкл 4-метилпиперидина (0,19 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляют 48 мг (0,22 ммоль) NaBH(OAc) 3 и 27 мкл (0,47 ммоль) уксусной кислоты. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь, после чего смешивают с насыщенным раствором NaHCO 3 . Органическую фазу дважды экстрагируют EtOAc. После этого органическую фазу сушат над MgSO 4 и растворитель удаляют в вакууме. В дальнейшем продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 11 мг (12,9% от теории).

C 28 H 29 ClN 4 (M = 457,023).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 457/459; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 457/459.

Время удерживания при ЖХВД: 5,19 мин (метод А).

Пример 3.73. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пирролидин-1-илпроп-1-инил)фенилэтинил]пиридин.

3.73.а. 1-[3-(4-Бромфенил)проп-2-инил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 4-бромиодбензола (10,9 г, 38,5 ммоль) и 1-проп-2-инпирролидина (4,20 г, 71%-ная чистота, 27,3 ммоль).

Выход: 6,40 г (88,7% от теории).

C 13 H 14 BrN (M = 264,167).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 264/266; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 264/266.

3.73.б. 1-[3-(4-Иодфенил)проп-2-инил]пирролидин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой II из 1-[3-(4-бромфенил)проп-2-инил]пирролидина (3,2 г, 12,1 ммоль).

Выход: 230 мг (4,6% от теории).

C 13 H 14 IN (M = 311,168).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 312; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 312.

3.73.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(3-пирролидин-1-илпроп-1-инил)фенилэтинил]пиридин.

Указанное соединение получают в соответствии с общей методикой I из 1-[3-(4-иодфенил)проп-2-инил]пирролидина (230 мг, 75%, 0,55 ммоль) и 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина (118 мг, 0,55 ммоль).

Выход: 96 мг (43,7% от теории).

C 26 H 21 ClN 2 (M = 396,924).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 397/399; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 397/399.

Время удерживания при ЖХВД: 5,03 мин (метод Б).

Пример 3.74. 6-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-метил-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.

К раствору 350 мг (0,82 ммоль) 6-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-пирролидин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (см. пример 3.46) в 1,6 мл ТГФ добавляют 37 мг (1,23 ммоль) параформальдегида в 1,8 мл ТГФ. К этой смеси затем добавляют 0,24 мл уксусной кислоты и 1,2 мл ТГФ. После этого добавляют 1,00 г (2,05 ммоль) цианоборгидрида, связанного со смолой (макропористый полистирол, насыщение: 2,04 ммоль/г), и смесь перемешивают в течение 16 ч при КТ. После фильтрации фильтрат смешивают с 1,50 г (2,15 ммоль) толуолсульфоновой кислоты, связанной со смолой (макропористый полистирол, насыщение: 1,43 ммоль/г), встряхивают в течение 30 мин и подвергают вакуум-фильтрации. После этого растворитель удаляют в вакууме и продукт очищают колоночной хроматографией путем ЖХВД-МС.

Выход: 33 мг (9,1% от теории).

C 28 H 28 ClN 3 (М = 442,008).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444.

Время удерживания при ЖХВД: 5,22 мин (метод Б).

Пример 4. 5-(4-Хлорфенил)-2-(4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

4.а. 2-(4-Иодфенокси)этанол.

Суспензию 11 г (50 ммоль) 4-иодфенола, 3,88 мл (55 ммоль) 2-бромэтанола и 8,3 г (60 ммоль) K 2 CO 3 в 60 мл ацетона в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (Сус/EtOAc в соотношении 7:3).

Выход: 2,9 г (22,0% от теории).

C 8 H 9 IO 2 (M = 264,064).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 264; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 264.

Значение R f : 0,24 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

4.б. 2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этанол.

К раствору 2,9 г (11 ммоль) 2-(4-иодфенокси)этанола и 2,35 г (11 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина в 50 мл пиперидина в атмосфере аргона добавляют 253 мг (0,22 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 42 мг (0,22 ммоль) CuI и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и размешивают с EtOAc. Выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 2,1 г (54,7% от теории).

C 21 H 16 ClNO 2 (M = 349,820).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 350; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 350.

Значение R f : 0,42 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

4.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенилэтинил}пиридин.

К охлажденному до 0 °С раствору 85 мг (0,24 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этанола и 41 мкл (0,29 ммоль) триэтиламина в 10 мл ДХМ по каплям добавляют 23 мкл (0,29 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь затем перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. После этого по каплям добавляют 46 мкл (0,58 ммоль) 2,5-дигидро-1H-пиррола, нагревают до КТ и оставляют перемешиваться на ночь. Далее добавляют 1 мл ДМФ, нагревают до 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 16 мг (16,4% от теории).

C 25 H 21 ClN 2 O (M = 400,912).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 401/403.

Значение R f : 0,16 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 95:5).

Пример 4.1. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

4.1.а. 2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты.

К охлажденному до 0 °С раствору 2,2 г (6,29 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этанола и 1,74 мл (12,58 ммоль) триэтиламина в 25 мл ТГФ по каплям добавляют 0,59 мл (7,55 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты. Далее реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 ч. Для полного завершения реакции добавляют 5 мл пиридина и выдерживают еще в течение 18 ч при КТ. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают с водой и растирают с диэтиловым эфиром. Выпавший в осадок продукт отделяют вакуум-фильтрацией и сушат.

Выход: 2,4 г (89,2% от теории).

C 22 H 18 ClNO 4 S (M = 427,910).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 428/430.

Значение R f : 0,42 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

4.1.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 85,6 мг (0,2 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 2 мл ДМФ добавляют 99 мкл (1,0 ммоль) пиперидина и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при КТ. После этого растворитель отгоняют в вакууме, остаток размешивают с 5 мл воды и 40 мл ДХМ, органическую фазу отделяют и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирают с 20 мл диэтилового эфира и подвергают вакуум-фильтрации.

Выход: 62 мг (74,3% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O (М = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Время удерживания при ЖХВД: 6,51 мин (метод А).

По описанной в примере 4.1.б методике получают следующие соединения:

По описанной в примере 4.1.б методике получают следующие соединения, при этом реакционную смесь после удаления растворителя смешивают с 5 мл насыщенного раствора NaHCO 3 , экстрагируют 40 мл ДХМ и после отделения органической фазы ее сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле.

К раствору 1 экв. 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты в ДМФ (2 мл/0,25 ммоль) добавляют 3 экв. соответствующего амина и реакционную смесь перемешивают в течение 16-72 ч при 60-70 °С. Последующую переработку реакционной смеси осуществляют в соответствии с одним из 2 следующих вариантов.

Вариант А: реакционную смесь непосредственно очищают с помощью ЖХВД.

Вариант Б: после охлаждения реакционной смеси образовавшийся осадок смешивают с 1,5 мл изопропанола, подвергают вакуум-фильтрации, после чего промывают небольшим количеством изопропанола и сушат в течение ночи при 30 °С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.

В соответствии с этой методикой получают следующие соединения:

Пример 4.45. 1-(2-{4-[5-(4-Хлорфенид)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-[4.4']бипиперидин.

К раствору 200 мг (0,33 ммоль) трет-бутилового эфира 1'-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)-[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты (пример 4.29) в 5 мл ДХМ добавляют 3 мл 5н. раствора HCl в изопропаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. Далее разбавляют 30 мл ДХМ, нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO 3 , смешивают с 30 мл воды, водную фазу тщательно экстрагируют ДХМ и объединенные органические фазы сушат над MgSO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 127 мг (76,3% от теории).

C 31 H 34 ClN 3 O (M = 500,089).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 500/502; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 500/502.

Значение R f : 0,10 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 4.46. (R)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-3-иламин.

К раствору 110 мг (0,21 ммоль) трет-бутилового эфира [(R)-1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-3-ил]карбаминовой кислоты (пример 4.19) в 5 мл ДХМ добавляют 1,5 мл 5н. раствора HCl в изопропаноле и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. Образовавшийся осадок смешивают с небольшим количеством трет-бутилметилового эфира, фильтруют, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат при 30 °С.

Выход: 104 мг (99,5% от теории).

C 26 H 26 ClN 3 O ∙2HCl (М = 504,892).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 432/434; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 432/434.

Значение R f : 0,27 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 4.47. [1-(2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-идэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил] метиламин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 4.46 из 160 мг (0,29 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил]метилкарбаминовой кислоты (пример 4.18).

Выход: 156 мг (100% от теории).

C 28 H 30 ClN 3 O ∙2HCl (М = 532,946).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462.

Значение R f : 0,13 (силикагель, ДХМ/МеО/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 4.48. 1-(2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин-3-иламин.

К раствору 45 мг (0,09 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (пример 4.15) в 5 мл ДХМ добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл ДХМ, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO 3 и сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 15 мг (41,3% от теории).

C 25 H 24 ClN 3 O (M = 417,943).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 418/420; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 418/420.

Время удерживания при ЖХВД: 5,86 мин (метод А).

Пример 4.49. (2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)метилпиперидин-4-иламин.

К раствору 22 мг (0,04 ммоль) трет-бутилового эфира 4-[(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в 5 мл ДХМ добавляют 60 мкл (0,8 ммоль) трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме и остаток размешивают с диэтиловым эфиром. Затем осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат.

Выход: 12 мг (67,3% от теории).

C 27 H 28 ClN 3 O ∙CF 3 COOH (M = 560,017).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 445/447.

Значение R f : 0,07 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 80:20:2).

Пример 4.50. Метиловый эфир 1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.

К раствору 171 мг (0,4 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 2 мл ДМФ добавляют 0,15 мл этилдиизопропиламина и 73 мг (0,44 ммоль) метилового эфира пролина (используемого в виде гидрохлорида) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме и остаток очищают путем ЖХВД.

Выход: 10 мг (5,4% от теории).

C 27 H 25 ClN 2 O 3 (M = 460,965).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 461/463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 461/463.

Значение R f : 0,79 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

Описанным выше методом можно получить следующие соединения:

Пример 4.58. Гидрохлорид [1-(2-{4-[5-(4-хдорфенид)пиридин-2-илэтинид]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил]диметиламина.

Раствор 15 мг (0,03 ммоль) [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]фенокси}этил)пиперидин-4-илметил]диметиламина (пример 4.41) в 6 мл ДХМ и 4 мл ацетона смешивают с насыщенным раствором HCl в простом эфире до тех пор, пока при добавлении соляной кислоты не прекратится образование осадка. Образовавшуюся соль отделяют вакуум-фильтрацией в потоке азота и сушат.

Выход: 10 мг (61,2% от теории).

C 29 H 32 ClN 3 O ∙HCl (M = 510,512).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 474/476; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 474/476.

t пл > 250 °С.

Пример 5. 5-(4-Хлорфенид)-2-[3-метил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

5.а. 2-(4-Иод-2-метилфенокси)этанол.

К охлажденной до 0 °С суспензии 0,48 г (11 ммоль) NaH в 50 мл ТГФ в атмосфере N 2 порциями добавляют 2,34 г (10 ммоль) 4-иод-2-метилфенола и затем перемешивают в течение последующих 30 мин при этой температуре. После этого по каплям добавляют 0,85 мл (12 ммоль) 2-бромэтанола, растворенного в 5 мл ТГФ, и перемешивают в течение 18 ч при КТ. Далее смешивают с 5 мл ДМФ, после чего реакционную смесь нагревают до 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 8 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (Cyc/EtOAc в соотношении 7:3).

Выход: 0,39 г (14,0% от теории).

C 9 H 11 IO 2 (M = 278,091).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 279; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 279.

Значение R f : 0,28 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

5.б. 2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этанол.

Указанное соединение получают аналогично примеру 4.б из 380 мг (1,37 ммоль) 2-(4-иод-2-метилфенокси)этанола и 292 мг (1,37 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина в 38 мл пиперидина.

Выход: 340 мг (68,4% от теории).

C 22 H 18 ClNO 2 (M = 363,847).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 364; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 364.

Значение R f : 0,26 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 1:1).

5.в. 2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этиловый эфир метансульфоновой кислоты.

Указанное соединение получают аналогично примеру 4.1.а из 310 мг (0,93 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этанола и 88 мкл (1,12 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты.

Выход: 300 мг (72,7% от теории).

C 23 H 20 ClNO 4 S (M = 441,937).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 442/444.

Значение R f : 0,35 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

5.г. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-метил-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

Раствор 110 мг (0,25 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 2,11 мл (25 ммоль) пирролидина нагревают до 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя и перекристаллизации из EtOH получают целевой продукт.

Выход: 55 мг (52,8% от теории).

C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416,955).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Время удерживания при ЖХВД: 7,19 мин (метод А).

Пример 5.1. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]-3-метилфенилэтинил}пиридин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 5.г из 110 мг (0,25 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты и 1,92 мл (25 ммоль) 2,5-дигидро-1H-пиррола.

Выход: 10 мг (9,6% от теории).

C 26 H 23 ClN 2 O (M = 414,939).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 415/417.

Значение R f : 0,50 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Пример 5.2. 5-(4-Хлорфенил)-2-{4-[2-(4-изопропилпиперидин-1-ил)этокси]-3-метилфенилэтинил} пиридин.

К раствору 88 мг (0,2 ммоль) 2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этилового эфира метансульфоновой кислоты и 0,34 мл (2 ммоль) этилдиизопропиламина в 1,8 мл ДМФ добавляют 164 мг (1,0 ммоль) 4-изопропилпиперидина (используемого в виде гидрохлорида) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого фильтруют через шприц с фильтровальной насадкой и реакционную смесь очищают путем ЖХВД.

Выход: 18 мг (19,4% от теории).

C 30 H 33 ClN 2 O (M = 473,063).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 473/475; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 473/475.

Время удерживания при ЖХВД: 5,70 мин (метод Б).

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения:

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения, при этом по завершении реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, водную фазу тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН в соотношении 95:5 или 8:2).

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения, при этом реакционную смесь нагревают до 60 °С и выдерживают по мере необходимости при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 4 до 18 ч. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, водную фазу тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на алоксе.

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения, при этом реакционную смесь нагревают до 60 °С и выдерживают при этой температуре в течение 18 ч.

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения, при этом реакционную смесь нагревают до 60 °С и выдерживают по мере необходимости при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 14 ч. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с насыщенным раствором K 2 CO 3 , водную фазу тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на алоксе.

По описанной в примере 5.2 методике получают следующие соединения, при этом реакционную смесь нагревают до 100 °С и выдерживают по мере необходимости при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 3 до 18 ч. По завершении реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток смешивают с насыщенным раствором K 2 CO 3 , водную фазу тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на алоксе.

Пример 5.56. 1-(2-{4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-4-метилпиперидин-4-иламин.

К раствору 130 мг (0,23 ммоль) трет-бутилового эфира [1-(2-{4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-метилфенокси}этил)-4-метилпиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты (пример 5.19) в 10 мл ДХМ добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме (при температуре водяной бани максимум 30 °С), остаток смешивают с разбавленным раствором K 2 CO 3 , тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирают с диизопропиловым эфиром, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат на воздухе.

Выход: 65 мг (60,9% от теории).

C 28 H 30 ClN 3 O (M = 460,024).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462.

Время удерживания при ЖХВД: 4,09 мин (метод Б).

Описанным выше методом можно получить следующие соединения:

Пример 6. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол.

6.а. 2-(5-Иодиндол-1-ил)этанол.

К суспензии 27,1 г (484 ммоль) KOH в 150 мл ДМСО в атмосфере N 2 добавляют 30 г (121 ммоль) 5-иодиндола. Далее реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч при КТ, после чего охлаждают до 0 °С с помощью смеси воды со льдом, по каплям медленно добавляют 9,7 мл (145 ммоль) 2-хлорэтанола в 30 мл ДМСО и перемешивают в течение 4,5 ч при КТ. Затем реакционную смесь смешивают с 1 л EtOAc, четырежды промывают водой порциями по 800 мл и однократно 400 мл насыщенного раствора NaCl и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 3:1).

Выход: 20,5 г (59,1% от теории).

C 10 H 10 INO (M = 287,102).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 288; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 288.

Время удерживания при ЖХВД: 7,98 мин (метод А).

6.б. 2-(5-Триметилсиланилэтинилиндол-1-ил)этанол.

К охлажденному до 0 °С раствору 30 г (104 ммоль) 2-(5-иодиндол-1-ил)этанола и 18 мл (125 ммоль) этинилтриметилсилана в 480 мл триэтиламина и 120 мл ТГФ добавляют 398 мг (2,1 ммоль) CuI и 1,47 г (2,1 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и перемешивают в течение 30 мин при 0 °С, а затем в течение 2 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 300 мл EtOAc, органическую фазу промывают 150 мл воды и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью Cyc/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 4:1 до 2:1).

Выход: 26,85 г (100% от теории).

C 15 H 19 NOSi (M = 257,411).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 258.

Значение R f : 0,25 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

6.в. 2-(5-Этинилиндол-1-ил)этанол.

К раствору 21,5 г (83,5 ммоль) 2-(5-триметилсиланилэтинилиндол-1-ил)этанола в 500 мл ТГФ в атмосфере N 2 добавляют 29 г (91,8 ммоль) ТБАФ и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 300 мл EtOAc, органическую фазу дважды промывают водой порциями по 200 мл и однократно 200 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт в виде коричневого масла.

Выход: 15,46 г (100% от теории).

C 12 H 11 NO(M= 185,228).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 186; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 186.

Время удерживания при ЖХВД: 7,04 мин (метод А).

6.г. 2-[5-(5-Бромпиридин-2-илэтинил)индол-1-ил]этанол.

К раствору 23,0 г (124 ммоль) 2-(5-этинилиндол-1-ил)этанола и 35 мл (248 ммоль) диизопропиламина в 1150 мл ТГФ в атмосфере N 2 добавляют 29,4 г (124 ммоль) 2,5-дибромпиридина, 241 мг (1,3 ммоль) CuI и 888 мг (1,3 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , после чего реакционную смесь нагревают до 50 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3,5 ч. Далее вновь добавляют 241 мг CuI и 888 мг Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 , а также 9 г (38 ммоль) 2,5-дибромпиридина, после чего перемешивают в течение 2,5 ч при 50 °С, затем в течение 64 ч при КТ и завершение в течение 8 ч при 60 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 500 мл 3%-ного NH 3 и 800 мл EtOAc. После этого образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его водой и сушат при 50 °С. Обе фазы фильтрата разделяют и органическую фазу концентрируют в вакууме. Остаток интенсивно перемешивают с 500 мл смеси ПЭ/диизопропиловый эфир (в соотношении 1:1) и подвергают вакуум-фильтрации. Обе содержащие продукт фракции в завершение объединяют.

Выход: 24,96 г (58,9% от теории).

C 17 H 13 BrN 2 O (M = 341,210).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 340/342; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 340/342.

Значение R f : 0,39 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

6.д. 2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этанол.

К раствору 19,0 г (55,7 ммоль) 2-[5-(5-бромпиридин-2-илэтинил)индол-1-ил]этанола и 11,55 г (72,4 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 320 мл 1,4-диоксана и 80 мл МеОН в атмосфере N 2 добавляют 56 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 1,29 г (1,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 300 мл воды и суспензию интенсивно перемешивают. Затем осадок отфильтровывают и промывают его 200 мл воды. Далее осадок трижды взмучивают в смеси ПЭ/ДХМ (в соотношении 5:1) порциями по 600 мл, подвергают вакуум-фильтрации и в завершение сушат на воздухе до постоянной массы.

Выход: 17,11 г (82,4% от теории).

C 23 H 17 ClN 2 O (M = 372,858).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 373/375; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 373/375.

Значение R f : 0,42 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 19:1:0,1).

6.е. 2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этиловый эфир метансульфоновой кислоты.

К раствору 16,0 г (42,9 ммоль) 2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этанола в 480 мл ТГФ и 30 мл пиридина в атмосфере аргона добавляют 7,1 мл (51,5 ммоль) триэтиламина и полученную смесь охлаждают до 0 °С. После этого по каплям медленно добавляют раствор 4 мл (51,5 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 20 мл ТГФ, смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение последующих 2 ч при КТ. Затем реакционный раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 1 л ДХМ, промывают 400 мл воды и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток взмучивают в 600 мл смеси ПЭ/ДХМ (в соотношении 5:1), подвергают вакуум-фильтрации и в завершение сушат на воздухе до постоянной массы.

Выход: 17,10 г (88,4% от теории).

C 24 H 19 ClN 2 O 3 S (M = 450,948).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 451/453; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 451/453.

Значение R f : 0,9 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 19:1:0,1).

6.ж. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол.

К раствору 600 мг (1,33 ммоль) 2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 12 мл ДМФ добавляют 1,1 мл (13,3 ммоль) пирролидина и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в небольшом количестве ДХМ и продукт очищают хроматографией (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

Выход: 301 мг (53,1% от теории).

C 27 H 24 ClN 3 (M = 425,965).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428.

Значение R f : 0,44 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 2:1).

По описанной в примере 6.ж методике получают следующие соединения, при этом используют от 5 до 20 экв. амина и реакционную смесь перемешивают либо в течение 24 ч при КТ (метод А), либо в течение 24 ч при КТ и в течение 24 ч при 60 °С (метод Б), либо в течение 7,5 ч при 80 °С (метод В), либо в течение 48 ч при 80 °С (метод Г). После этого смешивают с ДХМ и водой, фазы разделяют и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией на алоксе.

Пример 6.12. (2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметилпролиламин.

К раствору 100 мг (0,22 ммоль) 2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 2 мл ДМФ добавляют 63 мкл (0,44 ммоль) циклопропилметилпропиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 60 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ДХМ, органическую фазу промывают водой и разбавленным раствором K 2 CO 3 и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток дважды очищают хроматографией (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 8:2 и Сус/ДХМ в соотношении 1:1).

Выход: 21 мг (20,2% от теории).

C 30 H 30 ClN 3 (M = 468,047).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 468/470; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 468/470.

Значение R f : 0,37 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 8:2).

Пример 6.13. (2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметиламин.

К раствору 2,03 г (4,5 ммоль) 2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этилового эфира метансульфоновой кислоты в 20 мл ДМФ добавляют 0,46 мл (5,4 ммоль) С-циклопропилметиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 60 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток размешивают с ДХМ, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат его на воздухе. Продукт образуется в виде соли метансульфоновой кислоты.

Выход: 600 мг (25,5% от теории).

C 27 H 24 ClN 3 ∙CH 4 O 3 S (М = 522,07).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428.

Время удерживания при ЖХВД: 5,23 мин (метод Б).

Пример 6.14. (2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1индол-1-ил}этил)бисциклопропилметиламин.

К раствору 100 мг (0,24 ммоль) (2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметиламина в 20 мл МеОН при КТ добавляют 36 мкл (0,47 ммоль) циклопропанкарбальдегида, а через 15 мин добавляют 59 мг (0,94 ммоль) NaBH 4 и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивают в течение 1 ч при КТ, концентрируют в вакууме, остаток растворяют в разбавленном растворе K 2 CO 3 , тщательно экстрагируют EtOAc и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирают с ПЭ, подвергают вакуум-фильтрации и сушат.

Выход: 105 мг (93,1% от теории).

C 31 H 30 ClN 3 (M = 480,058).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 480/482.

Время удерживания при ЖХВД: 5,53 мин (метод Б).

Пример 6.15. (2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметилизобутиламин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 6.14, после описанной переработки сырой продукт очищают хроматографией (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 4:1).

Выход: 35 мг (41,5% от теории).

C 31 H 32 ClN 3 (М = 482,074).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 482/484; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 482/484.

Значение R f : 0,83 (алокс, Cyc/EtOAc в соотношении 4:1).

Время удерживания при ЖХВД: 5,7 мин (метод Б).

Пример 6.16. (2-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметилпроп-2-иниламин.

К раствору 70 мг (0,16 ммоль) (2-{5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]индол-1-ил}этил)циклопропилметиламина в 2 мл ДМФ при КТ добавляют 45 мг (0,33 ммоль) K 2 CO 3 и 13 мкл (0,18 ммоль) 3-бромпропина и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (алокс, Cyc/EtOAc в соотношении 4:1).

Выход: 32 мг (42,1% от теории).

C 30 H 26 ClN 3 (M = 464,015).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 464/466.

Значение R f : 0,35 (алокс, Cyc/EtOAc в соотношении 4:1).

Время удерживания при ЖХВД: 5,86 мин (метод Б).

Описанными в примерах 6.14 и 6.16 методами можно получить следующие соединения:

Пример 7. 1-{3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]проп-2-инил}-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол.

7.а. 1-Проп-2-инил-1H-индол-5-карбальдегид.

К охлажденному до 0 °С раствору 2,0 г (13,5 ммоль) 1H-индол-5-карбальдегида в 80 мл ТГФ порциями добавляют 0,65 г (50%-ного в минеральном масле, 13,5 ммоль) NaH и после нагревания до КТ перемешивают в течение 15 мин. После этого по каплям медленно добавляют раствор 1,6 мл (80%-ный в толуоле, 15 ммоль) пропаргилбромида в 20 мл ТГФ и реакционную смесь затем оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, водную фазу тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью Cyc/EtOAc в соотношении, изменяющемся от 4:1 до 2:1).

Выход: 0,65 г (26,4% от теории).

C 12 H 9 NO (M= 183,212).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 184; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 184.

Значение R f : 0,34 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 3:1).

7.б. 1-Проп-2-инил-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол.

Значение рН раствора 250 мг (1,37 ммоль) 1-проп-2-инил-1H-индол-5-карбальдегида и 200 мкл (2,37 ммоль) пирролидина в 50 мл ТГФ устанавливают на 5 с помощью ледяной уксусной кислоты, смешивают с 550 мг (2,47 ммоль) NaBH(OAc) 3 и перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого добавляют 20 мл насыщенного раствора K 2 CO 3 , экстрагируют 50 мл EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 325 мг (100% от теории).

C 16 H 18 N 2 (M = 238,335).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 239; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 239.

Значение R f : 0,38 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

7.в. 1-[3-(5-Бромпиридин-2-ил)проп-2-инил]-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол.

К раствору 337 мг (1,41 ммоль) 1-проп-2-инил-5-пирролидин-1-илметил-1H-индола и 345 мг (1,41 ммоль) 2,5-дибромпиридина в 50 мл ТГФ и 0,4 мл диизопропиламина в атмосфере аргона добавляют 5 мг (0,03 ммоль) CuI и 18 мг (0,03 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл EtOAc, органическую фазу промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного раствора NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 145 мг (26,0% от теории).

C 21 H 20 BrN 3 (M = 394,318).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 394/396; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 394/396.

Значение R f : 0,62 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

7.г. 1-{3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]проп-2-инил}-5-пирролидин-1-илметил-1H-индол.

К раствору 59 мг (0,15 ммоль) 1-[3-(5-бромпиридин-2-ил)проп-2-инил]-5-пирролидин-1-илметил-1H-индола и 50 мг (0,32 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 5 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона добавляют 0,5 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 10 мг (0,01 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 110 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 3 мл воды, экстрагируют 5 мл EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 21,8 мг (34,1% от теории).

C 27 H 24 ClN 3 (M = 425,965).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 426/428.

Время удерживания при ЖХВД: 6,75 мин (метод А).

Пример 8. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенокси)проп-1-инил]пиридин.

8.а. 3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ол.

К раствору 500 мг (2,36 ммоль) 3-(5-бромпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ола и 600 мг (3,72 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 10 мл ДМФ и 2,5 мл воды в атмосфере N 2 добавляют 1 мл (7,22 ммоль) триэтиламина, 23 мг (0,1 ммоль) Pd(OAc) 2 и 57,5 мг (0,19 ммоль) бифенил-2-илди-трет-бутилфосфина и реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 60 °С. Затем добавляют 400 мг (2,48 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты и перемешивают в течение последующих 19 ч при 60 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 10 мл воды и 10 мл EtOAc, водную фазу насыщают NaCl, отделяют органическую фазу и сушат ее над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc 3 в соотношении 2:1).

Выход: 228 мг (39,6% от теории).

C 14 H 10 ClNO (М = 243,695).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 244/246; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 244/246.

Значение R f : 0,23 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

8.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенокси)проп-1-инил]пиридин.

К раствору 100 мг (0,41 ммоль) 3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]проп-2-ин-1-ола и 88 мг (0,5 ммоль) 4-пирролидин-1-илметилфенола в 4 мл ТГФ добавляют 131 мг (0,5 ммоль) трифенилфосфина. После этого по каплям медленно добавляют 0,1 мл (0,5 ммоль) диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 1 мл ДМФ и очищают с помощью ЖХВД. Полученный продукт, который все еще содержит трифенилфосфиноксид, вновь очищают хроматографией (силикагель, с изменением от EtOAc до EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Выход: 6,5 мг (3,9% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Значение R f : 0,72 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 9. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-метил-3-[4-пирролидин-1-илметилфенокси)бут-1-инил]пиридин.

9.а. 4-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол.

К раствору 0,99 мл (10,0 ммоль) 2-метилбут-3-ин-2-ола и 2,44 г (10,0 ммоль) 2,5-дибромпиридина в 50 мл ТГФ и 2,8 мл (20 ммоль) диизопропиламина в атмосфере аргона добавляют 38 мг (0,2 ммоль) CuI и 143 мг (0,2 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при КТ. Далее реакционную смесь смешивают с водой, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Выход: 2,0 г (83,3% от теории).

C 10 H 10 BrNO (М = 240,101).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 240/242; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 240/242.

Значение R f : 0,29 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

9.б. 4-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ол.

К раствору 720 мг (3,0 ммоль) 4-(5-бромпиридин-2-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ола и 593 мг (3,6 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 60 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона добавляют 3 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 173 мг (0,15 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 85 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают водой и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

Выход: 420 мг (51,5% от теории).

C 16 H 14 ClNO (M = 271,749).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 272/274.

Значение R f : 0,42 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

9.в. 5-[4-Хлорфенил)-2-[3-метил-3-[4-пирролидин-1-илметилфенокси)бут-1-инил]пиридин.

К раствору 136 мг (0,5 ммоль) 4-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ола и 88 мг (0,5 ммоль) 4-пирролидин-1-илметилфенола в 20 мл ТГФ добавляют 131 мг (0,5 ммоль) трифенилфосфина. Затем по каплям медленно добавляют 0,1 мл (0,5 ммоль) диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в воде, тщательно экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 3 мг (1,4% от теории).

C 27 H 27 ClN 2 O (M = 430,982).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433.

Время удерживания при ЖХВД: 7,78 мин (метод А).

Пример 10. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)проп-2-инилокси]пиридин.

10.а. 5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ол.

К раствору 8,0 г (21,7 ммоль) 5-иодпиридин-2-ола и 3,81 г (23,9 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 120 мл 1,4-диоксана и 30 мл сухого МеОН в атмосфере N 2 добавляют 21,7 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 250 мг (0,22 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при 110 °С. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, осадок отфильтровывают, промывают его водой и сушат при 40 °С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха до постоянной массы.

Выход: 3,8 г (85,1% от теории).

C 11 H 8 ClNO (M = 205,646).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 206/208; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 206/208.

Значение R f : 0,56 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

10.б. 5-(4-Хлорфенил)-2-проп-2-инилоксипиридин.

К суспензии 3,8 г (18,5 ммоль) 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ола и 5,1 г (37 ммоль) K 2 CO 3 в 50 мл ДМФ добавляют 2 мл (80%-ного в толуоле, 18,5 ммоль) 3-бромпропина и реакционную смесь перемешивают в течение 64 ч при КТ.

После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 80 мл воды, экстрагируют 150 мл EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Выход: 216 мг (4,8% от теории).

C 14 H 10 ClNO (M = 243,695).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 244/246; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 244/246.

Значение R f : 0,16 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

10.в. 5-(4-Хлорфенил)-2-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)проп-2-инилокси]пиридин.

К раствору 110 мг (0,45 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-проп-2-инилоксипиридина и 129 мг (0,45 ммоль) 1-(4-иодбензил)пирролидина в 9 мл ТГФ в атмосфере N 2 добавляют 221 мг (0,68 ммоль) Cs 2 CO 3 , 4 мг (0,02 ммоль) CuI и 23 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл 3%-ного раствора NH 3 и 40 мл EtOAc, отделяют органическую фазу и сушат ее над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток сначала очищают с помощью ЖХВД, а затем хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 19:1:0,1).

Выход: 28 мг (15,5% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Значение R f : 0,33 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 19:1:0,1). Время удерживания при ЖХВД: 6,43 мин (метод А).

Пример 11. 1-(2-{4-[4-(4-Хлорфенил)тиофен-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин.

11.a. (4-Бромтиофен-2-илэтинил)триметилсилан.

К раствору 10,0 г (38,85 ммоль) 2,4-дибромтиофена в 300 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 0,37 г (1,94 ммоль) CuI, 2,24 г (1,94 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 16,2 мл триэтиламина, реакционную смесь охлаждают до -78 °С и затем при этой температуре по каплям медленно добавляют раствор 5,6 мл (38,85 ммоль) этинилтриметилсилана в 250 мл ТГФ. По завершении этой операции добавления смеси дают медленно нагреться до КТ и затем оставляют перемешиваться на ночь. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют ДХМ и объединенные органические фазы сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растирают с ПЭ, отфильтровывают нерастворившиеся компоненты и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией (силикагель, ПЭ).

Выход: 9,5 г (56,6% от теории).

C 9 H 11 BrSSi (M = 259,242).

Значение R f : 0,77 (силикагель, ПЭ).

11.б. 4-Бром-2-этинилтиофен.

К охлажденному до 0 °С раствору 6,3 г (14,58 ммоль) (4-бромтиофен-2-илэтинил)триметилсилана в 60 мл ТГФ добавляют 4,6 г (14,58 ммоль) ТБАФ. После этого удаляют охлаждающую баню и затем перемешивают в течение 30 мин. После этого реакционную смесь смешивают с EtOAc, промывают водой и органическую фазу сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, ПЭ).

Выход: 1,9 г (69,7% от теории).

C 6 H 3 BrS (M = 187,059).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 186/188; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 186/188.

11.в. 1-{2-[4-(4-Бромтиофен-2-илэтинил)фенокси]этил}пирролидин.

К раствору 293 мг (1,56 ммоль) 4-бром-2-этинилтиофена и 620 мг (1,56 ммоль) 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пирролидина в 10 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 0,3 мл (3,13 ммоль) пиперидина, 14,9 мг (0,08 ммоль) CuI и 90,3 мг (0,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляют 150 мг (0,8 ммоль) 4-бром-2-этинилтиофена и перемешивают еще в течение 24 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растирают с EtOAc и отфильтровывают нерастворившиеся компоненты. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 300 мг (51,0% от теории).

C 18 H 18 BrNOS (M = 376,318).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 376/378; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 376/378.

Значение R f : 0,52 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

11.г. 1-(2-{4-[4-(4-Хлорфенил)тиофен-2-илэтинил]фенокси}этил)пирролидин.

К раствору 310 мг (0,82 ммоль) 1-{2-[4-(4-бромтиофен-2-илэтинил)фенокси]этил}пирролидина и 129 мг (0,82 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 10 мл 1,4-диоксана в атмосфере N 2 добавляют 5 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 47 мг (0,41 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем горячий раствор фильтруют через стекловолокнистый фильтр, фильтрат экстрагируют EtOAc, органическую фазу промывают водой и сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 23 мг (6,8% от теории).

C 24 H 22 ClNOS (M = 407,966).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 408/410; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 408/410.

Время удерживания при ЖХВД: 5,35 мин (метод Б).

Пример 12. 2-[4-Хлорфенил)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиразин.

12.а. 5-(4-Хлорфенил)пиразин-2-иламин.

К раствору 8,7 г (50,0 ммоль) 5-бромпиразин-2-иламина и 8,0 г (50,0 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 150 мл 1,4-диоксана и 50 мл МеОН в атмосфере аргона добавляют 50 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 1,2 г (1,0 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 2,5 ч. Затем концентрируют в вакууме, остаток смешивают с водой, тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН в соотношении 20:1).

Выход: 8,3 г (80,7% от теории).

C 10 H 8 ClN 3 (М = 205,648).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 206/208; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 206/208.

Время удерживания при ЖХВД: 7,15 мин (метод А).

12.б. 2-(4-Хлорфенил)-5-иодпиразин.

В условиях, исключающих доступ света, к раствору 4,8 г (23,3 ммоль) 5-(4-хлорфенил)пиразин-2-иламина в 100 мл CCl 4 и 50 мл ДХМ добавляют 4,9 мл (40,0 ммоль) трет-бутилнитрита и 7,6 г (30 ммоль) иода и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Затем смешивают с 100 мл воды и 50 мл 10%-ного раствора Na 2 S 2 O 3 и отделяют органическую фазу, которую вновь промывают 50 мл 10%-ного раствора Na 2 S 2 O 3 и дважды водой порциями по 50 мл и сушат над MgSO 4 . После этого фильтруют через активированный уголь, концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ПЭ до ПЭ/EtOAc в соотношении 8:2).

Выход: 3,4 г (46,0% от теории).

C 10 H 6 ClIN 2 (M = 316,530).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 317/319; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 317/319.

Значение R f : 0,55 (силикагель, ПЭ/EtOAc в соотношении 9:1).

12.в. 2-(4-Хлорфенил)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиразин.

К раствору 316 мг (1,0 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-5-иодпиразина и 215 мг (1,0 ммоль) 1-[2-(4-этинилфенокси)этил]пирролидина в 50 мл ТГФ и 0,4 мл (3 ммоль) триэтиламина в атмосфере N 2 добавляют 19 мг (0,1 ммоль) CuI, 82 мг (0,1 ммоль) хлорида [1,1']бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(II) и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. Для полного завершения реакции повторно добавляют 100 мг (0,32 ммоль) 2-(4-хлорфенил)-5-иодпиразина и вновь оставляют перемешиваться на ночь. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 10%-ным раствором Na 2 CO 3 , тщательно экстрагируют ДХМ, объединенные органические фазы трижды промывают водой и сушат над MgSO 4 . Далее фильтруют через активированный уголь, концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от EtOAc до EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 9:9:1).

Выход: 170 мг (42,1% от теории).

C 24 H 22 ClN 3 O (M = 403,915).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 404/406.

Значение R f : 0,58 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 9:1:0,1).

Пример 13. 2-(4-Хлорфенил)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

13.а. 5-Бром-2-(4-хлорфенил)пиридин.

К раствору 3,00 г (10,6 ммоль) 5-бром-2-иодпиридина и 3,37 г (21,1 ммоль) 4-хлорфенилбороновой кислоты в 60 мл 1,4-диоксана и 15 мл МеОН в атмосфере N 2 добавляют 11 мл 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и 240 мг (0,21 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Затем концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 50 мл воды, 10 мл 3%-ного раствора NH 3 и 150 мл EtOAc и отделяют органическую фазу, которую сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус).

Выход: 1,52 г (53,6% от теории).

C 11 H 7 BrClN (M = 268,542).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 268/270/272; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 268/270/272.

Значение R f : 0,1 (силикагель, Сус).

13.б. 2-(4-Хлорфенил)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридин.

К раствору 403 мг (1,5 ммоль) 5-бром-2-(4-хлорфенил)пиридина и 322 мг (1,5 ммоль) 1-[2-(4-этинилфенокси)этил]пирролидина в 10 мл ТГФ в атмосфере N 2 добавляют 773 мг (2,25 ммоль) Cs 2 CO 3 , 14 мг (0,08 ммоль) CuI и 87 мг (0,08 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. Затем смесь нагревают до 60 °С и выдерживают при этой температуре в течение 16 ч. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 30 мл воды, 5 мл 3%-ного раствора NH 3 и 60 мл EtOAc и отделяют органическую фазу, которую сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток сначала очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 19:1:0,1), а затем с помощью ЖХВД.

Выход: 9 мг (2,2% от теории).

C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402,928).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 403/405.

Время удерживания при ЖХВД: 8,11 мин (метод А).

Пример 14. Этиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

14.а. Этиловый эфир 3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-5-триметилсиланилэтинил-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

К раствору 2,82 г (10 ммоль) этилового эфира 5-бром-3-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты и 1,52 мл (11 ммоль) этинилтриметилсилана в 3 мл (30 ммоль) пиперидина и 30 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 577 мг (0,5 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 95 мг (0,5 ммоль) CuI и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при 60 °С. Затем разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 9:1).

Выход: 1,3 г (43,4% от теории).

C 17 H 21 NO 2 Si (M = 299,448).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 300; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 300.

Значение R f : 0,61 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 7:3).

14.б. Этиловый эфир 5-этинил-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

К суспензии 900 мг (3,0 ммоль) этилового эфира 3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-5-триметилсиланилэтинил-1H-индол-2-карбоновой кислоты и 457 мг (3,3 ммоль) K 2 CO 3 в 10 мл ДМФ в атмосфере аргона добавляют 562 мг (3,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)пирролидина (используемого в виде гидрохлорида) и реакционную смесь перемешивают в течение 42 ч при 60 °С. Далее разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают водой и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 250 мг (25,6% от теории).

C 20 H 24 N 2 O 2 (M = 324,426).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 325; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 325.

Время удерживания при ЖХВД: 4,59 мин (метод Б).

14.в. Этиловый эфир 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

К раствору 250 мг (0,77 ммоль) этилового эфира 5-этинил-3-метил-1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-2-карбоновой кислоты и 243 мг (0,77 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-иодпиридина в 1,52 мл (15,4 ммоль) пиперидина и 25 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 11 мг (0,02 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и 3 мг (0,02 ммоль) CuI и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. Затем разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток сначала очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1), а затем с помощью ЖХВД.

Выход: 7 мг (1,8% от теории).

C 31 H 30 ClN 3 O 2 (M = 512,057).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 512/514; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 512/514.

Значение R f : 0,67 (алокс, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Время удерживания при ЖХВД: 5,96 мин (метод Б).

Пример 15. N-{5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метилпиридин-2-ил}-2-пирролидин-1-илацетамид.

15.а. N-(5-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-хлорацетамид.

К охлажденному до 0 °С раствору 3,74 г (20 ммоль) 2-амино-5-бром-3-метилпиридина в 50 мл ДХМ добавляют 1,75 мл (22 ммоль) хлорацетилхлорида, а затем по каплям медленно добавляют 6,1 мл (44 ммоль) триэтиламина. По завершении этой операции добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ. После этого смесь сливают в воду, тщательно экстрагируют ДХМ, объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 2:1).

Выход: 2,7 г (51,2% от теории).

C 8 H 8 BrClN 2 O (M = 263,523).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 263/265/267; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 263/265/267.

Значение R f : 0,48 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

15.б. N-(5-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

К суспензии 2,37 г (9,0 ммоль) N-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-хлорацетамида и 2,49 г (18 ммоль) K 2 CO 3 в 22,5 мл ДМФ добавляют 0,81 мл (9,9 ммоль) пирролидина и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при КТ. Далее разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают водой и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток растворяют в небольшом количестве диизопропилового эфира, охлаждают до 0 °С, выпавшие в осадок кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией и сушат на воздухе.

Выход: 1,4 г (52,2% от теории).

C 12 H 16 BrN 3 O (M = 298,185).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 298/300.

Значение R f : 0,48 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

15.в. N-(3-Метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

К раствору 447 мг (1,5 ммоль) N-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамида и 0,23 мл (1,65 ммоль) этинилтриметилсилана в 0,45 мл (4,5 ммоль) пиперидина и 10 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 35 мг (0,03 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 5,7 мг (0,03 ммоль) CuI и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляют 35 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия, после чего реакционную смесь нагревают до 50 °С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Затем разбавляют водой, тщательно экстрагируют EtOAc, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 210 мг (44,4% от теории).

C 17 H 25 N 3 OSi (M = 315,494).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 316; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 316.

Значение R f : 0,65 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

15.г. N-(5-Этинил-3-метилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

К раствору 150 мг (0,48 ммоль) N-(3-метил-5-триметилсиланилэтинил-пиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамида в 10 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 132 мг (0,48 ммоль) ТБАФ и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . После удаления осушителя и растворителя получают целевой продукт.

Выход: 110 мг (95,2% от теории).

C 14 H 17 N 3 O (M = 243,311).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 244; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 244.

Значение R f : 0,48 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

15.д. N-{5-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-3-метилпиридин-2-ил}-2-пирролидин-1-илацетамид.

К раствору 73 мг (0,3 ммоль) N-(5-этинил-3-метилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамида и 95 мг (0,3 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-иодпиридина в 59 мкл (0,6 ммоль) пиперидина и 10 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют 4 мг (0,01 ммоль) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и 1 мг (0,01 ммоль) CuI и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при КТ. Затем концентрируют в вакууме, остаток растворяют в EtOAc, органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток сначала очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 95:5:0,5), а затем с помощью ЖХВД.

Выход: 22 мг (17,0% от теории).

C 25 H 23 ClN 4 O (M = 430,941).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 431/433.

Значение R f : 0,39 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Пример 16. {5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-3-метилпиридин-2-ил}-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

16.а. (5-Бром-3-метилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

К охлажденному до 0 °С раствору 800 мг (2,68 ммоль) N-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)-2-пирролидин-1-илацетамида (пример 15.б) в 10 мл ТГФ в атмосфере аргона по каплям медленно добавляют 2 мл 1-молярного раствора LiAlH 4 в ТГФ и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при этой температуре. После этого по каплям медленно добавляют 20%-ного NaOH, к суспензии добавляют твердый K 2 CO 3 и интенсивно перемешивают ее. Далее отфильтровывают осадок, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 80:20:2).

Выход: 500 мг (65,6% от теории).

C 12 H 18 BrN 3 (M = 284,201).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 284/286.

Значение R f : 0,25 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 80:20:2).

16.б. (3-Метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 15.в из 500 мг (1,76 ммоль) (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина и 0,29 мл (2,11 ммоль) этинилтриметилсилана, при этом реакционную смесь нагревают до 50 °С и выдерживают при этой температуре в течение 12 ч.

Выход: 400 мг (75,4% от теории).

C 17 H 27 N 3 Si (M = 301,511).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 302; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 302.

Значение R f: 0,27 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

16.в. (5-Этинил-3-метилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 15.г из 400 мг (1,33 ммоль) (3-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина.

Выход: 250 мг (82,2% от теории).

C 14 H 19 N 3 (M = 229,328).

Значение R f : 0,51 (силикагель, EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 80:20:2).

16.г. {5-[5-[4-Хлорфенил)пиридин-2-идэтинил]-3-метидпиридин-2-ил}-(2-пирродидин-1-илэтил) амин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 15.д из 69 мг (0,3 ммоль) (5-этинил-3-метилпиридин-2-ил)-(2-пирролидин-1-илэтил)амина и 95 мг (0,3 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-иодпиридина, при этом сырой продукт после переработки очищают хроматографией на алоксе (Cyc/EtOAc в соотношении 6:4).

Выход: 12 мг (9,6% от теории).

C 25 H 25 ClN 4 (M = 416,958).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 417/419.

Значение R f : 0,42 (алокс, Cyc/EtOAc в соотношении 1:1).

Пример 17. 6-(4-Хлорфенил)-2-(4-пирролидин-1-илметилфенилэтинил)хинолин.

17.а. Хлорангидрид (Е)-3-этоксиакриловой кислоты.

К раствору 14,99 мл (0,206 моль) тионилхлорида в 300 мл толуола при КТ порциями добавляют 20 г (0,172 моль) (Е)-3-этоксиакриловой кислоты, после чего нагревают до 90 °С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Далее реакционную смесь концентрируют досуха и оставшееся масло без дополнительной очистки используют в последующей реакции.

17.б. (Е)-N-(4-Бромфенил)-3-этоксиакриламид.

26,63 г (0,155 моль) 4-броманилина растворяют в 120 мл пиридина, при температуре от 0 до 5 °С по каплям смешивают с 23,14 г (0,172 моль) хлорангидрида (Е)-3-этоксиакриловой кислоты и перемешивают в течение часа при 0 °С. После этого реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение 14 ч. Далее реакционную смесь смешивают с водой, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при 65 °С в сушильном шкафу.

Выход: 37,84 г (90,4% от теории).

C 11 H 12 BrNO 2 (M = 270,12).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 270/272.

Значение R f : 0,7 (силикагель, Сус/EtOAc в соотношении 1:1).

17.в. 6-Бром-1H-хинолин-2-он.

37,8 г (0,14 моль) (Е)-N-(4-бромфенил)-3-этоксиакриламида порциями добавляют в 200 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом, осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при 70 °С в сушильном шкафу.

Выход: 28,6 г (91,2% от теории).

C 9 H 6 BrNO (M = 224,05).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 224/226; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 224/226.

Значение R f : 0,6 (силикагель, EtOAc).

17.г. 6-(4-Хлорфенил)-1H-хинолин-2-он.

Раствор 22,7 г (0,101 моль) 6-бром-1H-хинолин-2-она в 380 мл 1,4-диоксана и 380 мл МеОН смешивают с 141,5 мл (0,283 моль) 2-молярного раствора Na 2 CO 3 и насыщают аргоном. Затем последовательно добавляют 3,735 г (3,23 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 4-хлорфенилбороновую кислоту. Далее реакционную смесь нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение четырех часов, после чего концентрируют до объема 300 мл. Затем добавляют 1,2 л воды и осадок отфильтровывают. Полученное твердое вещество сушат при 55 °С в сушильном шкафу, промывают диизопропиловым эфиром и вновь сушат.

Выход: 25,4 (89,5% от теории).

C 15 H 10 ClNO (M = 255,70).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 256/258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 256/258.

Значение R f : 0,6 (силикагель, EtOAc/ПЭ в соотношении 3:1).

17.д. 2-Бром-6-(4-хлорфенил)хинолин.

50 г (0,174 моль) оксибромида фосфора нагревают до 65 °С, смешивают с 10 г (0,039 моль) 6-(4-хлорфенил)-1H-хинолин-2-она, после чего нагревают до 110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Далее реакционную смесь сливают в смесь воды со льдом и подщелачивают раствором аммиака. Осадок отфильтровывают и сушат при 60 °С в сушильном шкафу.

Выход: 12,28 г (98,8% от теории).

C 15 H 9 BrClN (M = 318,60).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 318/320/322 обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 318/320/322.

Значение R f : 0,8 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 3:1).

17.е. 4-[6-(4-Хлорфенил)хинолин-2-илэтинил]бензальдегид.

К раствору 85 мг (0,66 ммоль) 4-этинилбензальдегида и 2,6 мл (18,67 ммоль) триэтиламина в 5 мл абсолютного ДМФ и 10 мл ацетонитрила в атмосфере азота последовательно добавляют 0,6 мг CuI, 9,3 мг Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и 318 мг (1 ммоль) 2-бром-6-(4-хлорфенил)хинолина. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc в соотношении 1:1).

Выход: 290 мг (78,8% от теории).

C 24 H 14 ClNO (M = 367,83).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 368/370; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 368/370.

Значение R f : 0,84 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

17.ж. 6-(4-хлорфенил)-2-(4-пирролидин-1-илметилфенилэтинил)хинолин.

К раствору 290 мг (0,78 ммоль) 4-[6-(4-хлорфенил)хинолин-2-илэтинил]бензальдегида и 56 мг (0,78 ммоль) пирролидина в 10 мл ТГФ при КТ добавляют 3 мг п-толуолсульфоновой кислоты и 100 мкл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 30 мин. Затем порциями добавляют 334 мг (1,57 ммоль) NaBH(OAc) 3 и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч. Далее в реакционную смесь добавляют несколько капель воды и перемешивают в течение 15 мин. После этого реакционную смесь смешивают с K 2 CO 3 и фильтруют. Фильтрат концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 150 мг (45% от теории).

Температура плавления: 170-193 °С.

C 28 H 23 ClN 2 (M = 422,96).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 423/425; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 423/425.

Значение R f : 0,49 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Аналогично примеру 17.ж с использованием соединения из примера 17.е в качестве эдукта получают следующие соединения:

Указанные значения R f получают на силикагеле с использованием смеси ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1 в качестве подвижной фазы.

Пример 18. 6-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]хинолин.

18.а. 1-[2-(4-Иодфенокси)этил]пирролидин.

Реакционную смесь из 44 г (0,2 моль) 4-иодфенола, 34 г (0,2 моль) гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина, 110,56 г (0,8 моль) K 2 CO 3 и 800 мл ДМФ перемешивают в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу экстрагируют насыщенным раствором NaCl и сушат над Na 2 SO 4 . Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 85:15:1,5).

Выход: 34,8 г (54,9% от теории).

C 12 H 16 INO (M = 317,17).

Значение R f : 0,49 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

18.б. 1-[2-(4-Триметилсиланилэтинилфенокси)этил]пирролидин.

Реакционную смесь из 1,5 г (4,72 ммоль) 1-[2-(4-иодфенокси)этил]пирролидина, 0,735 мл (5,2 ммоль) этинилтриметилсилана, 15 мл пиперидина, 115,5 мг (0,1 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 19 мг (0,1 ммоль) CuI в атмосфере азота перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в 20 мл воды и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 95:5:0,5).

Выход: 1,244 г (91,5% от теории).

C 17 H 25 NOSi (M = 287,48).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 288; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 288.

Значение R f : 0,45 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

18.в. 1-[2-(4-Этинилфенокси)этил]пирролидин.

Реакционную смесь из 1,22 г (4,24 ммоль) 1-[2-(4-триметилсиланилэтинилфенокси)этил]пирролидина, 1,47 г (4,67 ммоль) ТБАФ и 25 мл ТГФ перемешивают в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток смешивают с 20 мл насыщенного раствора NaCl и 50 мл EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 0,91 г (100% от теории).

C 14 H 17 NO (M = 215,29).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 216; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 216.

Значение R f : 0,33 (силикагель, EtOAc/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

18.г. 6-(4-Хлорфенил)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]хинолин.

К раствору 142 мг (0,66 ммоль) 1-[2-(4-этинилфенокси)этил]пирролидина и 2,6 мл (18,67 ммоль) триэтиламина в 5 мл абсолютного ДМФ и 10 мл ацетонитрила в атмосфере азота последовательно добавляют 0,6 мг CuI, 9,3 мг Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 и 318 мг (1 ммоль) 2-бром-6-(4-хлорфенил)хинолина. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при КТ и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Выход: 148 мг (32,7% от теории).

Температура плавления: 176-185 °С.

C 29 H 25 ClN 2 O (M = 452,98).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 453/455; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 453/455.

Значение R f : 0,71 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 80:20:1).

Пример 19. 6-(4-Хлорфенил)-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]хинолин.

19.а. 1-[2-(3-Этинилфенокси)этил]пирролидин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 18.а из гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина и 3-этинилфенола.

Выход: 1,44 г (79% от теории).

C 14 H 17 NO(M = 215,29).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 216; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 216.

Значение R f : 0,37 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

19.б. 6-[4-Хлорфенил)-2-[3-[2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]хинолин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 18.г из 1-[2-(3-этинилфенокси)этил]пирролидина и 2-бром-6-(4-хлорфенил)хинолина.

Выход: 135 мг (29,8% от теории).

Температура плавления: 114-117 °С.

C 29 H 25 ClN 2 O (M = 452,98).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 453/455; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 453/455.

Значение R f : 0,61 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 80:20:1).

Пример 20. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-пирролидин-1-илметилбензоксазол-5-илэтинил)хинолин.

20.а. 5-Бром-2-хлорметилбензоксазол.

К раствору 2,5 г (13,29 ммоль) 2-амино-4-бромфенола в 20 мл этанола при КТ по каплям добавляют 1,79 мл (13,3 ммоль) 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтана и перемешивают в течение 48 ч. Затем добавляют 0,4 мл 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтана и перемешивают в течение 20 ч. Далее реакционную смесь концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/этанол в соотношении 80:1).

Выход: 2 г (60,9% от теории).

C 8 H 5 BrClNO (M = 246,49).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 246/248/250; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 246/248/250.

Значение R f : 0,95 (силикагель, ДХМ/этанол в соотношении 20:1).

20.б. 5-Бром-2-пирролидин-1-илметилбензоксазол.

Раствор 2 г (8,11 ммоль) 5-бром-2-хлорметилбензоксазола в 30 мл ДМФ смешивают с 2,24 г (16,22 ммоль) K 2 CO 3 и 0,9 мл (10,78 ммоль) пирролидина и перемешивают в течение 24 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 , отфильтровывают осушитель и фильтрат концентрируют.

Выход: 2,2 г (96,4% от теории).

C 12 H 13 BrN 2 O (M = 281,15).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 281/283; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 281/283.

Значение R f : 0,15 (силикагель, ДХМ/этанол в соотношении 50:1).

20.в. 5-Иод-2-пирролидин-1-илметилбензоксазол.

В колбу в атмосфере аргона последовательно добавляют 71 мг (0,36 ммоль) CuI, 1 г (3,55 ммоль) 5-бром-2-пирролидин-1-илметилбензоксазола и 1,07 г (7,15 ммоль) NaI. Затем добавляют 0,08 мл (0,73 ммоль) N,N'-диметилэтилендиамина и 3,5 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь в течение 14 ч кипятят с обратным холодильником. После этого реакционную смесь при КТ смешивают с 20 мл концентрированного раствора аммиака, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу трижды экстрагируют водой и сушат над Na 2 SO 4 .

Выход: 1 г (72,8% от теории).

C 12 H 13 IH 2 O (М = 328,15).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 329; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 329.

Значение R f : 0,35 (силикагель, Cyc/EtOAc в соотношении 1:1).

20.г. 2-Пирролидин-1-илметил-5-триметилсиланилэтинилбензоксазол.

Указанное соединение получают аналогично примеру 18.б из 5-иод-2-пирролидин-1-илметилбензоксазола и этинилтриметилсилана.

Выход: 0,5 г (91,6% от теории).

C 17 H 22 N 2 OSi (M = 298,46).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 299; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 299.

Значение R f : 0,5 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

20.д. 5-Этинил-2-пирролидин-1-илметилбензоксазол.

Указанное соединение получают аналогично примеру 18.в из 2-пирролидин-1-илметил-5-триметилсиланилэтинилбензоксазола.

Выход: 0,265 г (69,9% от теории).

C 14 H 14 N 2 O (M = 226,28).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 227; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 227.

Значение R f : 0,79 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 80:20:1).

20.е. 6-(4-Хлорфенил)-2-(2-пирролидин-1-илметилбензоксазол-5-илэтинил)хинолин.

Указанное соединение получают аналогично примеру 18.г из 5-этинил-2-пирролидин-1-илметилбензоксазола и 2-бром-6-(4-хлорфенил)хинолина.

Выход: 90 мг (13,9% от теории).

Температура плавления: 151-153 °С.

C 29 H 22 ClN 3 O (М = 463,97).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 464/466.

Значение R f : 0,53 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Пример 21. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-идэтинил]-2-пирролидин-1-илметилбензоксазол.

Реакционную смесь из 260 мг (0,792 ммоль) 5-иод-2-пирролидин-1-илметилбензоксазола, 171 мг (0,8 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-этинилпиридина, 23 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 3,8 мг (0,02 ммоль) CuI и 350 мг (1,075 ммоль) Cs 2 CO 3 в 10 мл ТГФ в течение 14 ч перемешивают в атмосфере аргона при КТ. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН в соотношении 80:1).

Выход: 140 мг (42,7% от теории).

Температура плавления: 145 °С.

C 25 H 20 ClN 3 O (M = 413,91).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 414/416; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 414/416.

Значение R f : 0,1 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 50:1).

Пример 22. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойная кислота.

К раствору 369 мг (0,8 ммоль) метилового эфира 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты (пример 3.4) в 20 мл МеОН добавляют 1,6 мл водного 1-молярного раствора NaOH, после чего реакционную смесь нагревают до 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Затем смешивают с 1,6 мл 1-молярной HCl, концентрируют в вакууме и остаток дважды упаривают совместно с МеОН, который используют порциями по 20 мл. Остаток в тепле растирают с EtOH и подвергают вакуум-фильтрации.

Выход: 340 мг (95,1% от теории).

C 26 H 23 ClN 2 O 3 (M = 446,938).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 447/449.

Время удерживания при ЖХВД: 7,0 мин (метод А).

Пример 22.1. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил1-N-метил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамид.

К раствору 112 мг (0,25 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензойной кислоты (пример 22) в 5 мл ДМФ добавляют 80 мг (0,25 ммоль) ТБТУ и 69 мкл триэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Затем добавляют 31 мг (1,0 ммоль) метиламина и перемешивают в течение последующих 2 ч при КТ. После этого концентрируют в вакууме, остаток смешивают с разбавленным раствором Na 2 CO 3 , тщательно экстрагируют ДХМ и органическую фазу сушат над Na 2 SO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 7:3:0,3).

Выход: 45 мг (39,1% от теории).

C 27 H 26 ClN 3 O 2 (M = 459,980).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462.

Время удерживания при ЖХВД: 6,8 мин (метод А).

По описанной в примере 22.1 методике получают следующие соединения, при этом для получения соединения из примера 22.5 в качестве источника аммиака используют карбонат аммония:

Пример 23. 5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин.

К раствору 100 мг (0,22 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-2-[3-нитро-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенилэтинил]пиридина (пример 3.13) в 10 мл EtOAc добавляют 200 мг (2,5 ммоль) NaHCO 3 и 300 мг (1,1 ммоль) дигидрата хлорида олова(II) и реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Для полного завершения реакции вновь добавляют 200 мг (2,5 ммоль) NaHCO 3 , 300 мг (1,1 ммоль) дигидрата хлорида олова(II) и 1 мл МеОН и кипятят с обратным холодильником еще в течение 2 ч. После охлаждения смешивают с 4 г силикагеля, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 8:2:0,2).

Выход: 85 мг (39,1% от теории).

C 25 H 24 ClN 3 O (M = 417,943).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 418/420; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 418/420.

Время удерживания при ЖХВД: 7,1 мин (метод А).

Пример 23.1. N-[5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]ацетамид.

К раствору 35 мг (84 мкмоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина в 2 мл ДХМ добавляют 16 мкл (170 мкмоль) уксусного ангидрида и реакционную смесь оставляют на ночь перемешиваться при КТ, после чего без дополнительной переработки очищают хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование с изменением от EtOAc до EtOAc/MeOH/NH 3 в соотношении 7:3:0,3).

Выход: 10 мг (26,0% от теории).

C 27 H 26 ClN 3 O 2 (M = 459,980).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 460/462.

Значение R f : 0,55 (силикагель, ДХМ/МеОН/NH 3 в соотношении 90:10:1).

Пример 23.2. N-[5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролщшн-1-илэтокси)фенил]метансульфонамид.

К раствору 100 мг (0,24 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина и 161 мкл (2 ммоль) пиридина в 10 мл ДХМ в атмосфере N 2 добавляют 39 мкл (0,5 ммоль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляют 160 мкл пиридина и 39 мкл хлорангидрида метансульфоновой кислоты и оставляют перемешиваться на ночь. После этого смешивают с 10%-ным раствором Na 2 CO 3 , отделяют органическую фазу и удаляют растворитель в вакууме. Остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 15 мг (13,0% от теории).

C 26 H 26 ClN 3 O 3 S (M = 496,032).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 496/498; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 496/498.

Время удерживания при ЖХВД: 6,8 мин (метод А).

Пример 23.3. [5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]диметиламин.

К раствору 100 мг (0,24 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина в 5 мл ацетонитрила добавляют 180 мкл (2,4 ммоль) раствора формалина (37%-ного в воде), 63 мг (1,0 ммоль) NaBH 3 CN и 57 мкл (1,0 ммоль) уксусной кислоты и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при КТ. Затем подкисляют 12%-ной HCl, интенсивно перемешивают в течение часа, смешивают с насыщенным раствором Na 2 CO 3 до щелочной реакции и тщательно экстрагируют ДХМ. После удаления растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 9 мг (8,4% от теории).

C 27 H 28 ClN 3 O (M = 445,997).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 446/448.

Время удерживания при ЖХВД: 6,7 мин (метод А).

Пример 23.4. [5-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]метиламин.

К раствору 100 мг (0,24 ммоль) 5-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-илэтинил]-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламина в 2 мл ДМФ в атмосфере азота добавляют 178 мкл (1,35 ммоль) N,N-диметилформамиддиметилацеталя, реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 60 °С и оставляют на ночь нагреваться до КТ. После этого добавляют 32 мг (0,85 ммоль) NaBH 4 , вновь нагревают до 60 °С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Для полного завершения реакции вновь добавляют 32 мг NaBH 4 и продолжают выдерживать при 60 °С еще в течение последующих 4 ч. После охлаждения смешивают с насыщенным раствором NaHCO 3 , тщательно экстрагируют EtOAc и органическую фазу сушат над MgSO 4 . Полученный после удаления осушителя и растворителя остаток очищают с помощью ЖХВД.

Выход: 0,5 мг (0,5% от теории).

C 26 H 26 ClN 3 O (М = 431,970).

Рассч.: молекулярный пик (М+Н) + : 432/434; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) + : 432/434.

Время удерживания при ЖХВД: 7,5 мин (метод А).

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения из примеров 32-32.12:

Пример 32.

Пример 32.1.

Пример 32.2.

Пример 32.3.

Пример 32.4.

Пример 32.5.

Пример 32.6.

Пример 32.7.

Пример 32.8.

Пример 32.9.

Пример 32.10.

Пример 32.11.

Пример 32.12.

Описанными в рассмотренной выше экспериментальной части методами можно также получить следующие соединения:

Ниже рассмотрены экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности предлагаемых в изобретении соединений. Помимо этих методов в тех же целях можно использовать и иные, известные специалисту в данной области экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности веществ, основанные, например, на определении степени ингибирования опосредуемого МСН-рецептором подавления продуцирования цАМФ в соответствии с методикой, описанной у Hoogduijn M. и др. в "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res. Commun., 296, 2002, cc. 698-701, а также на биосенсорном определении степени связывания МСН с его рецептором в присутствии антагонистических веществ на основе плазмонного резонанса в соответствии с методикой, описанной у Karlsson О.Р. и Lofas S. в "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300, 2002, cc. 132-138. Другие методы экспериментального определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности веществ представлены в указанных во вводной части настоящего описания литературных источниках и патентных документах, приведенное в которых описание таких экспериментальных методов включено тем самым в настоящее описание в качестве ссылки.

Опыт по определению связывания с МСН-1-рецептором.

Мембраны из стабильно трансфектированных человеческим hMCH-1R-рецептором клеток CHO/Galpha16 ресуспендируют с помощью шприца (с иглой размером 0,6 ×25 мм) и разбавляют в буфере для анализа (содержащем HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота) в концентрации 50 мМ, MgCl 2 в концентрации 10 мМ, ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) в концентрации 2 мМ с рН 7,00, бычий сывороточный альбумин (без протеаз) в количестве 0,1%, бацитрацин в количестве 0,021%, апротинин в концентрации 1 мкг/мл, лейпептин в концентрации 1 мкг/мл и фосфорамидон в концентрации 1 мкМ) до концентрации в интервале от 5 до 15 мкг/мл. 200 мкл этой фракции мембран (содержит от 1 до 3 мкг белка) в течение 60 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии 125 I-тирозил-меланинконцентрирующего гормона ( 125 I-MCH, имеющийся в продаже гормон, поставляемый фирмой NEN) в концентрации 100 пМ и в присутствии тестируемого соединения в возрастающих концентрациях в конечном объеме, равном 250 мкл. После инкубации реакционную смесь фильтруют с использованием харвествера через обработанный 0,5%-ным раствором полиэтиленимина стекловолокнистый фильтр (GF/B, фирма Unifilter Packard). Связанную с мембранами задержанную на фильтре радиоактивность определяют затем после добавления сцинтиллятора (Packard Microscint 20) в соответствующем измерительном приборе (TopCount фирмы Packard).

Степень неспецифического связывания определяют на основе связанной радиоактивности в присутствии 1-микромолярного МСН на протяжении периода инкубации.

Кривую зависимости степени связывания тестируемого соединения от его концентрации анализируют, предполагая наличие единственного сайта связывания рецептора.

Результаты.

Не меченный радиоизотопом МСН конкурирует с меченным 125 I-MCH за связывание с рецептором при значении IC 50 в пределах от 0,06 до 0,15 нМ. Значение KD радиолиганда составляет 0,156 нМ.

Опыт по мобилизации Са 2+ с использованием МСН-1-рецептора.

Клонированные клетки CHO/Galpha16, стабильно трансфектированные hMCH-1R-рецептором, культивируют в культуральной среде Хэма F12 (с L-глютамином, фирма BioWhittaker, кат. № BE12-615F). Эта среда содержит на 500 мл 10% ФТС, 1% PENStrep, 5 мл L-глютамина (в виде 200-миллимолярного маточного раствора), 3 мл гигромицина В (50 мг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР)) и 1,25 мл зеоцина (в виде маточного раствора в концентрации 100 мкг/мл). За день до эксперимента клетки высевают на 384-луночный титрационный микропланшет (с черными стенками и прозрачным дном, изготовитель: фирма Costar) с плотностью 2500 клеток на лунку и в течение ночи культивируют в среде описанного выше состава при 37 °С, 5%-ном содержании CO 2 и 95%-ной относительной влажности воздуха. В день эксперимента клетки вместе с их культуральной средой, к которой добавляют Fluo-4 в концентрации 2 мМ и пробенецид в концентрации 4,6 мМ, инкубируют в течение 45 мин при 37 °С. После добавления флуоресцентного красителя клетки четырежды промывают буферным раствором Хенкса (1-кратный HBSS, HEPES в концентрации 20 мМ), к которому добавлен пробенецид в количестве 0,07%. Тестируемые вещества разбавляют в буферном растворе Хенкса, смешанном с 2,5% ДМСО. Фоновую флуоресценцию не стимулированных клеток измеряют в планшет-ридере FLIPR 384 (фирма Molecular Devices, длина волны возбуждения: 488 нм, длина волны испускания: в полосе пропускания шириной от 510 до 570 нм) в присутствии тестируемого вещества в 384-луночном титрационном микропланшете через пять минут после последней операции промывки. Для стимуляции клеток МСН разводят в буферном растворе Хенкса, дополненном 0,1% БСА, в течение 35 мин после последней операции промывки добавляют с помощью пипетки в лунки 384-луночного культурального планшета и затем в планшет-ридере FLIPR измеряют стимулированную гормоном МСН флуоресценцию.

Анализ данных.

1 анализ. Мобилизацию клеточного Са 2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10 -6 М). Этот анализ служит для выявления возможного агонистического действия тестируемого вещества.

2 анализ. Мобилизацию клеточного Са 2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10 -6 М, интенсивность сигнала нормируют на 100%). Значения ЕС 50 определяют графически на основе кривых зависимости эффекта от дозы МСН в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества (в определенной концентрации), используя программу для построения и анализа кривых GraphPad Prism 2.01. На построенном таким путем графике кривая, отражающая зависимость стимуляции клеток гормоном МСН в присутствии антагонистов МСН, смещается вправо.

Степень ингибирования выражают в виде значения pKB, рассчитываемого по следующей формуле:

В обоих рассмотренных выше экспериментах предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, проявляют антагонистическое в отношении МСН-рецептора действие. В описанном выше опыте по связыванию с МСН-1-рецептором предлагаемые в изобретении соединения проявляют антагонистическую в отношении него активность в интервале концентраций от примерно 10 -10 до 10 -5 М, прежде всего от 10 -9 до 10 -6 М.

В описанном выше опыте по связыванию с МСН-1-рецептором были получены следующие значения IC 50 :

Ниже представлены примеры лекарственных форм, в которых под "действующим веществом" имеется в виду одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений, включая их соли. При применении предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами из числа рассмотренных выше термин "действующее вещество" охватывает в том числе и подобные другие действующие вещества.

Пример А. Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества.

Получение.

Действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество смешивают до гомогенности с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы.

Пример Б. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора типа Respimat ®.

Получение.

Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для ингалятора типа Respimat ®.

Пример В. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора с распылителем.

Получение.

Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде.

Пример Г. Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества.

Получение.

Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.

Пример Д. Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества.

Получение.

Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.

Пример Е. Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл.

Получение.

Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.

Пример Ж. Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20 мл.

Получение.

Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы.

Пример З. Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества.

Получение.

Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.

Получение.

Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы.

Пример И. Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества.

Получение.

Действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.

Пример К. Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества.

Получение.

Действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.

Пример Л. Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества.

Получение.

Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38 °С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и дисперсию после охлаждения примерно до 35 °С разливают по предварительно охлажденным формам.

Пример М. Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл.

Получение.

Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.