Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), их оптически активным изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где в указанной формуле R ¹ представляет метил; R ² представляет атом водорода; R ³ представляет фтом фтора в положении 3 пиридинового кольца; q равен 1; R ⁵ представляет группу, представленную формулой (II), где А представляет (С ₆ -С ₁₀ )-арил или гетероцикл; значения R ⁶ и R ⁷ приведены в описании и X представляет кислород или NH, которые являются ингибиторами тау-протеинкиназы 1. Также изобретение относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью тау-протеинкиназы 1, такого как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера).

[0001] Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль

[0002] Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А представляет собой фенильную группу.

[0003] Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой атом кислорода.

[0004] Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой группу, представленную формулой (IV).

[0005] Соединение согласно по п.1, выбранное из группы, в которую входят

[0006] Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения нейродегенеративного заболевания.

[0007] Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для ингибирования τ-протеинкиназы 1.

[0008] Применение по п.6, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга.

[0009] Применение по п.6, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

[0010] Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения инсулиннезависимого диабета.

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, главным образом, вызванных аномальной активностью τ-протеинкиназы 1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера).

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера является прогрессирующей старческой деменцией, при которой наблюдают заметную церебральную кортикальную атрофию из-за дегенерации нервных клеток и уменьшения числа нервных клеток. В качестве патологии в головном мозгу наблюдают множество старческих бляшек и нейрофибриллярных сплетений. Число пациентов возрастает с приростом стареющего населения, и болезнь вырастает в серьезную социальную проблему. Хотя предложены различные теории, причина заболевания пока не установлена. Желательно своевременное выявление причины.

Известно, что степень появления двух характерных патологических изменений при болезни Альцгеймера хорошо коррелирует со степенью мыслительной дисфункции. Поэтому исследования проводились с начала 1980-х для выявления причины заболевания при исследованиях на молекулярном уровне компонентов патологических изменений. Старческие бляшки накапливаются внеклеточно, и β-амилоидный белок выявлен как их главный компонент (далее в описании сокращенно "А β"; Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885 (1984); EMBO J., 4, 2757 (1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985)). При другом патологическом изменении, т.е. нейрофибриллярных сплетениях, накапливается внутриклеточно двухспиральное нитеобразное вещество, называемое двойным спиральным филаментом (далее в описании сокращенно "PHF"), и τ-белок, который является видом белка, ассоциированного с микротрубочками, выявлен как его главный компонент (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).

Более того, на основании генетических исследований гены пресинилины 1 и 2 определены как причинные гены семейной болезни Альцгеймера (Nature, 375, 754 (1995); Science, 269, 973 (1995); Nature, 376, 775 (1995)), и показано, что присутствие мутантов пресинилинов 1 и 2 промотирует секрецию А β (Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). На основании таких результатов считается, что при болезни Альцгеймера по какой-то причине А β аномально накапливается и образует агломераты, что связано с образованием PHF, вызывающим гибель нервных клеток. Также ожидается, что внеклеточный отток глутаминовой кислоты и активация глутаматных рецепторов, отвечающих за такой отток, могут, вероятно, являться важными факторами на ранней стадии процесса гибели нервных клеток, вызванной ишемическими инсультами.

Сообщается, что лечение каиновой кислотой, стимулирующей рецептор АМРА - один из глутаматных рецепторов, повышает мРНК белка амилоидного предшественника (далее в описании сокращенно "АРР") как предшественника А β (Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)) и также промотирует метаболизм АРР (The Journal of Neuroscience, 10, 2400 (1990)). Поэтому решительно пришли к мысли, что накопление А β вовлекается в гибель клеток из-за ишемических расстройств мозгового кровообращения. Другие болезни, при которых наблюдают аномальное накопление и агломерацию А β, включают, например, синдром Дауна, церебральное кровотечение из-за обособленной амилоидной церебральной ангиопатии, болезни телец Lewy и т.п. Кроме того, также примеры заболеваний, показывающих нейрофибриллярные сплетения из-за накопления PHF, включают прогрессирующий надъядерный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, совокупность паркинсонизм Гуама-деменция, болезнь телец Lewy и т.п.

τ-Белок, как правило, состоит из группы родственных белков, которые дают несколько полос с молекулярной массой 48-65 кДа при SDS-злектрофорезе в полиакриламидном геле, и он промотирует образование микротрубочек. Подтверждено, что τ-белок, включенный в PHF в головном мозгу страдающих от болезни Альцгеймера, является аномально фосфорилированным по сравнению с обычным τ-белком (J. Biochem., 99, 1807 (1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913 (1986)). Выделен фермент, катализирующий аномальное фосфорилирование. Белок назван τ-протеинкиназой 1 (далее в описании сокращенно "ТРК1"), и выяснены его физико-химические свойства (J. Biol. Chem., 267, 10897 (1992)). Более того, кДНК ТРК1 крысы клонирована из бибилиотеки кДНК коры головного мозга крысы на основе неполной аминокислотной последовательности ТРК1, и определена ее нуклеотидная последовательность и установлена аминокислотная последовательность. В результате выявлено, что первичная структура ТРК1 крысы соответствует ферменту, известному как GSK-3 β крысы (гликогенсинтаза-киназа 3 β, FEBS Lett., 325, 167 (1993)).

Сообщается, что основной компонент старческих бляшек А β является нейротоксичным (Science, 250, 279 (1990)). Однако предложены различные теории в отношении причины того, почему А β вызывает гибель клеток, и какая-нибудь аутентичная теория пока не принята. Takashima et al. наблюдали, что гибель клеток вызывалась обработкой А β системы первичной культуры гиппокампа плода крысы и затем обнаружили, что активность ТРК1 возрастала за счет обработки А β, и что уничтожение клеток ингибировалось антисмысловым фактором ТРК1 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789 (1993); EP616032).

С учетом вышеизложенного, соединения, которые ингибируют активность ТРК1, могут, вероятно, подавлять нейротоксичность А β и образование PHF и ингибировать гибель нервных клеток при болезни Альцгеймера, посредством чего прекращается или изменяется развитие болезни. Также возможно, что соединения можно использовать как лекарственное средство для лечения ишемического цереброваскулярного расстройства, синдрома Дауна, амилоидной церебральной ангиопатии, церебрального кровотечения из-за болезни телец Lewy и т.п., за счет подавления цитотоксичности А β. Кроме того, соединения, возможно, можно использовать в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как прогрессирующий надъядерный паралич, подострый склерозирующий лейкоэнцефалитический паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, боксерский энцефалит, совокупность паркинсонизм Гуама-деменция, болезнь телец Lewy, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация и лобно-височная деменция, сосудистая деменция, травматические повреждения, травма головного и спинного мозга, периферические невропатии, ретинопатии и глаукома, а также других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет, ожирение, маниакально-депрессивный психоз, шизофрения, алопеция, рак молочной железы, немелкоклеточная карцинома легких, рак щитовидной железы, Т-клеточный или В-клеточный лейкоз и некоторые вызванные вирусами опухоли.

Как соединения, структурно схожие с соединениями настоящего изобретения, представленными формулой (I), описанной далее, известны соединения, раскрытые в международных публикациях № № WO 01/70729, WO 03/037888 и WO 03/027080. Однако указанные соединения являются неудовлетворительными как лекарственные средства по фармакокинетике и так далее.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения являются соединения, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, такого как болезнь Альцгеймера. Конкретнее, целью являются новые соединения, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое дает возможность радикальной профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, путем ингибирования активности ТРК1 для подавления нейротоксичности А β и образования PHF и путем ингибирования гибели нервных клеток.

Для того чтобы достичь вышеуказанной цели, авторы настоящего изобретения провели скрининг различных соединений, обладающих ингибирующей активностью против фосфорилирования ТРК1. В результате они нашли, что соединения, представленные следующей формулой (I), обладали желательной активностью и применимы в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения вышеуказанных заболеваний. Настоящее изобретение осуществлено на основе таких результатов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к перечисленному далее.

1. Соединение, представленное формулой (I), его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль

где в указанной формуле каждый символ имеет значения, указанные ниже:

R ¹ представляет метильную группу;

R ² представляет атом водорода;

R ³ представляет атом фтора, замещающий положение 3 пиридинового кольца;

q равен 1;

R ⁵ представляет группу, представленную следующей формулой (II):

где А представляет (С ₆ -С ₁₀ )-арил или гетероцикл;

R ⁶ могут являться одинаковыми или различными и представляют атом водорода, гидроксил, галоген, нитро, циано, (C ₁ -С ₆ )-алкил, который может быть замещенным, (С ₆ -С ₁₀ )-арил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкилокси, который может быть замещенным, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкилокси, который может быть замещенным, гетероциклоксигруппу, которая может быть замещенной, (C ₁ -С ₆ )-алкилтио, который может быть замещенным, амино, (C ₁ -С ₆ )-алкиламино, который может быть замещенным, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкиламино, который может быть замещенным, гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-ди-(C ₁ -С ₆ )-алкиламино, который может быть замещенным, N-(C ₁ -С ₆ )-алкил-N-(С ₃ -С ₇ )-циклоалкиламино, который может быть замещенным, N-(C ₁ -С ₆ )-алкил-N-гетероцикламино, который может быть замещенным, N,N-дигетероцикламино, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкилкарбонил, который может быть замещенным, гетероциклкарбонил, который может быть замещенным, карбоксил, (C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкиламинокарбонил, который может быть замещенным, N,N-ди-(C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным,

R ⁷ представляет атом водорода или группу, представленную следующей формулой (III):

где Z представляет связь, карбонил или сульфонил,

R ⁸ и R ⁹ , каждый независимо, представляют атом водорода, (C ₁ -С ₆ )-алкил, который может быть замещенным, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкил, который может быть замещенным, гетероцикл, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкилкарбонил, который может быть замещенным, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкилкарбонил, который может быть замещенным, (С ₆ -С ₁₀ )-арилкарбонил, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкилсульфонил, который может быть замещенным, (С ₆ -С ₁₀ )-арилсульфонил, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкилоксикарбонил, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, N,N-ди-(C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонил, который может быть замещенным, (C ₁ -С ₆ )-алкиламинотиокарбонил, который может быть замещенным, гетероцикламинотиокарбонил, который может быть замещенным, или

R ⁸ и R ⁹ могут быть объединены друг с другом с образованием 5-7-членного азотсодержащего гетероцикла, который дополнительно может содержать атом кислорода и/или атом серы и может быть замещенным,

каждый из r и s равен 0 или целому числу от 1 до 5, при условии, что сумма r и s равна 5 или меньшему числу;

X представляет атом кислорода или группу, представленную следующей формулой (IV):

где R ¹⁰ представляет атом водорода;

где функциональные группы, представленные R ⁶ , R ⁸ и R ⁹ , могут иметь один или несколько заместителей, причем указанные заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (C ₁ -С ₆ )-алкила, (C ₁ -С ₆ )-гидроксиалкила, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкила, (С ₆ -С ₁₀ )-арила, гетероцикла, (C ₁ -С ₆ )-алкилокси, галогена, циано, гидроксила, оксогруппы, (C ₁ -С ₆ )-алкилкарбонила, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкилкарбонила, (С ₆ -C ₁₀ )-арилкарбонила, гетероциклкарбонила, (C ₁ -С ₆ )-алкилсульфонила, (С ₆ -С ₁₀ )-арилсульфонила, (C ₁ -С ₆ )-алкилоксикарбонила, амино, (C ₁ -С ₆ )-алкиламино, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкиламино, аминокарбонила, (C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонила и N,N-ди-(C ₁ -С ₆ )-алкиламино;

каждый гетероцикл, представленный A, R ⁶ , R ⁸ и R ⁹ , а также в составе заместителя(ей) в R ⁶ , R ⁸ и R ⁹ , независимо выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензофурана, пирролидина, имидазолидина, пиразола, пиридина, пиперидина, пиперазина, пиримидина, индолина, тетрагидрохинолина, оксазолидина, оксадиазола, тиазола, морфолина и азетидина.

2. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где А представляет собой фенильную группу.

3. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где X представляет собой атом кислорода.

4. Соединение, его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль согласно описанному выше п.1, где X представляет собой группу, представленную формулой (IV).

5. Соединение согласно описанному выше п.1, выбранное из группы, в которую входят

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фенил(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(3S)-3-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил)фенил) пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(5-метил-(1,2,4)оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопентиламинофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

N-(4-((2S)-4-((4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид;

2-((2S)-2-(4-циклопентилоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопропилметоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

N-(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропионамид;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(метил-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил) морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-гидроксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид;

метил-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)карбамат;

N'-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-N,N-диметилмочевина;

6-{4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-{(2S)-2-[4-морфолин-4-карбонил]фенил}морфолин-4-ил}-3Н-пиримидин-4-он;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-4-метоксифенил)ацетамид;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}фенил)ацетамид и

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения нейродегенеративного заболевания.

7. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарственного средства для ингибирования τ-протеинкиназы 1.

8. Применение согласно описанному выше п.6, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, ишемических инсультов, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга.

9. Применение согласно описанному выше п.6, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

10. Применение соединения согласно любому из описанных выше пп.1-5 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения инсулиннезависимого диабета.

Способ осуществления изобретения

Если не указано иное, приведенные далее определения даются для пояснения и определяют значения и объем различных терминов, используемых для описания данного изобретения.

Термин "(C ₁ -С ₆ )-алкил" обозначает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, которая может быть или линейной, или разветвленной, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, н-гексил, изогексил ((C ₁ -С ₆ )-алкильная группа заместителей, содержащих (C ₁ -С ₆ )-алкильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения).

Термин "(С ₃ -С ₇ )-циклоалкил" обозначает циклоалкил с 3-7 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил ((С ₃ -С ₇ )-циклоалкильная группа заместителей, содержащих (С ₃ -С ₇ )-циклоалкильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения).

Термин "(С ₆ -С ₁₀ )-арил" обозначает группу с 6-10 атомами, образованную от, например, бензола, нафталина, индана, индена, тетрагидронафталина ((С ₆ -С ₁₀ )-арильная группа заместителей, содержащих (С ₆ -С ₁₀ )-арильную группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Положение связи в цикле не ограничивается.

Термин "гетероцикл" обозначает циклическую группу, образованную, например, из тетрагидрофурана, тетрагидропирана, бензофурана, пирролидина, имидазолидина, пиразола, пиридина, пиперидина, пиперазина, пиримидина, индолина, тетрагидрохинолина, оксазолидина, оксадиазола, тиазола, морфолина и азетидина (гетероциклическая группа заместителей, содержащих гетероциклическую группу, указанных в описании, имеет такие же значения). Положение связи в цикле не ограничивается.

Термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор или иод.

В описании, когда функциональная группа определяется как "которая может быть замещенной", число заместителей, а также их типы и положения замещения особо не ограничиваются, и когда присутствуют два или большее число заместителей, они могут быть одинаковыми или различными. Примеры заместителей включают, например, (C ₁ -С ₆ )-алкил, (C ₁ -С ₆ )-гидроксиалкил, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкил, (С ₆ -С ₁₀ )-арил, гетероцикл, (C ₁ -С ₆ )-алкилокси, галоген, циано, гидроксил, оксогруппу, (C ₁ -С ₆ )-алкилкарбонил, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкилкарбонил, (С ₆ -С ₁₀ )-арилкарбонил, гетероциклкарбонил, (C ₁ -С ₆ )-алкилсульфонил, (С ₆ -С ₁₀ )-арилсульфонил, (C ₁ -С ₆ )-алкилоксикарбонил, амино, (C ₁ -С ₆ )-алкиламино, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкиламино, аминокарбонил, (C ₁ -С ₆ )-алкиламинокарбонил и N,N-ди-(C ₁ -С ₆ )-алкиламино. В вышеуказанных заместителях каждый термин, отображенный как "(C ₁ -С ₆ )-алкил, (С ₃ -С ₇ )-циклоалкил, (С ₆ -С ₁₀ )-арил, гетероцикл", имеет те же значения, какие указаны выше. Такие заместители также замещены заместителями, описанными выше.

Когда R ⁸ и R ⁹ объединены друг с другом с образованием азотсодержащего 5-7-членного гетероцикла вместе с соседним атомом азота, цикл может представлять собой, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, тиоморфолино, пиперазинил или гомопиперазинил. Цикл может быть замещен заместителями, описанными выше.

Фармацевтически приемлемая соль соединения, представленного приведенной выше формулой (I), может включать соль с неорганической кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота и т.п., и соль с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и т.п.

Кроме соединения, представленного приведенной выше формулой (I), в объем настоящего изобретения также входят его оптически активный изомер или его фармацевтически приемлемая соль, их сольваты и гидраты. Соединение, представленное формулой (I), может иметь один или несколько асимметричных атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметричных атомов углерода, то они могут находиться, независимо, или в (R)- или в (S)-конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры, или диастереоизомеров. Любые стереоизомеры в чистой форме, любые смеси стереоизомеров, рацематы и т.п. входят в объем настоящего изобретения.

Примеры предпочтительных соединений настоящего изобретения показаны в таблицах, приведенных далее. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными далее соединениями.

Таблица 1

Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), включают

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3R)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)фенил(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-(3S)-3-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((3S)-3-(4-((3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-((3S)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-((3S)-3-(пирролидин-1-ил)пирролидин-1-ил)фенил) пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(5-метил-(1,2,4)оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-[3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперидин-1-ил]-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопентиламинофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

N-(4-((2S)-4-((4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид;

2-((2S)-2-(4-циклопентилоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-циклопропилметоксифенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диметиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил) фенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

N-(4-((2S)-4-(4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-2,2-диметилпропионамид;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(метил-((3R)-тетрагидрофуран-3-иламино)фенил) морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-гидроксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

2-((2S)-2-(4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((2S)-2-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)фенил)морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид;

метил-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)карбамат;

N'-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4'-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-N,N-диметилмочевину;

6-{4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-{(2S)-2-[4-морфолин-4-карбонил]фенил}морфолин-4-ил}-3Н-пиримидин-4-он;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}-4-метоксифенил)ацетамид;

N-(3-{(2S)-4-[4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил]морфолин-2-ил}фенил)ацетамид и

6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он;

их оптически активные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.

Соли вышеуказанных предпочтительных соединений и сольваты или гидраты вышеуказанных соединений также являются предпочтительными.

Соединения, представленные приведенной выше формулой (I), можно получить, например, согласно способу, объясненному ниже.

На приведенной выше схеме значения каждого символа такие же, какие уже описаны.

2-Хлорпиримидон, представленный приведенной выше формулой (II), легко получают способом, описанным в описаниях WO 2003/027080 и WO 2003/037888.

Затем хлорсодержащее производное (II) вводят во взаимодействие с амином (III) или его солями в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в течение 1-100 ч при подходящей температуре, колеблющейся от 0 до 200 °С, в атмосфере азота или аргона или в обычной воздушной среде и получают требуемое соединение (I).

Примерами растворителей для таких взаимодействий являются, например, спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, этиленгликоль, пропиленгликоль; простые эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, изопропиловый эфир; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол; галогенсодержащие углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, гексаметилфосфортриамид, вода и т.п. Как правило, можно использовать один растворитель или смесь двух или большего числа растворителей, подходящих для используемого основания.

Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью против ТРК1, и они ингибируют активность ТРК1 при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, посредством чего подавляют нейротоксичность А β и образование PHF и ингибируют гибель нервных клеток. Соответственно, соединения настоящего изобретения применимы в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое дает возможность радикальной профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Кроме того, соединения настоящего изобретения также применимы в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения ишемических инсультов, синдрома Дауна, церебрального кровотечения из-за обособленной амилоидной церебральной ангиопатии, прогрессирующего надъядерного паралича, подострого склерозирующего лейкоэнцефалитического паркинсонизма, постэнцефалитического паркинсонизма, боксерского энцефалита, совокупности паркинсонизм Гуама-деменция, болезни телец Lewy, болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, лобно-височной деменции, сосудистой деменции, травматических повреждений, травмы головного и спинного мозга, периферических невропатий, ретинопатий и глаукомы, инсулиннезависимого диабета, ожирения, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, алопеции, рака молочной железы, немелкоклеточной карциномы легких, рака щитовидной железы, Т- или В-клеточного лейкоза и некоторых опухолей, вызванных вирусами. Так как соединение настоящего изобретения обладает хорошей фармакологической активностью, имеет хорошую безопасность и хорошую фармакокинетику, оно имеет предпочтительные характеристики как лекарственное средство.

В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению можно использовать вещество, которое выбирают из группы, состоящей из соединения, представленного приведенной выше формулой (I), и его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов и гидратов. Вещество само по себе можно вводить как лекарственное средство по настоящему изобретению, однако, желательно вводить лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента вышеуказанное вещество и одну или несколько фармацевтических добавок. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению можно использовать в сочетании два или большее число вышеуказанных веществ.

Тип фармацевтической композиции особо не ограничивается, и композицию можно предоставлять как любую композицию для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическую композицию можно получить, например, в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и т.п., или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные инфузии, трансдермальные препараты, трансмукозные препараты, капли в нос, лекарственные формы для ингаляции, суппозитории и т.п.

Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничиваются и могут быть выбраны соответственно в зависимости от условий, таких как цель профилактики и/или лечения, тип заболевания, масса тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и т.п. Как правило, суточная доза для перорального введения взрослому пациенту может составлять 0,01-1000 мг (масса активного ингредиента), и дозу можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки в виде разделенной на части, или один раз в несколько дней. Когда лекарственное средство используют в виде инъекции, введения можно осуществлять предпочтительно непрерывно или периодически при суточной дозе 0,001-3000 мг (масса активного ингредиента) на взрослого пациента.

Примеры

Настоящее изобретение будет поясняться конкретнее со ссылкой на примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными далее примерами. Номера соединений в примерах соответствуют номерам в приведенной выше таблице.

Ссылочный пример 1. Синтез 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она.

3-Фторизоникотиновая кислота.

К раствору бутиллития (270 ммоль) и диизопропиламина (27,4 г, 271 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) при -78 °С добавляют 3-фторпиридин (25 г, 257 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч к раствору добавляют измельченный лед и раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. К раствору добавляют соляную кислоту для подкисления раствора до рН 5. Полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Названное в заголовке соединение (25,2 г, 179 ммоль, 70%) получают в виде бесцветного кристаллического вещества.

Этиловый эфир 3-(3-фторпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты.

К раствору 3-фторизоникотиновой кислоты (25,2 г, 17 9 ммоль) в тетрагидрофуране добавляют карбонилдиимидазол (30,5 г, 188 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют моноэтилмалонат калия (33,6 г, 197 ммоль) и хлорид магния (20,5 г, 215 ммоль) и смесь нагревают при 60 °С. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют водный раствор хлороводорода для подкисления до рН 5 и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент этилацетат/гексан = 1/2) и получают нужный кетоэфир (25,0 г, 118 ммоль, 66%) в виде бесцветного кристаллического вещества.

6-(3-Фторпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

Суспензию этилового эфира 3-(3-фторпиридин-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (60,3 г, 286 ммоль), N-метилтиомочевины (88 г, 976 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (48 г, 315 ммоль) в толуоле (600 мл) нагревают при 100 °С в течение 5 ч. После добавления воды (2000 мл) и метансульфоновой кислоты (30,3 г, 315 ммоль) при комнатной температуре и перемешивания в течение 1 ч полученное выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и сушат и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (46,3 г, 195 ммоль, 68%) в виде белого кристаллического вещества.

2-Хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

После перемешивания в течение 1 ч раствора оксихлорида фосфора (45 г, 293 ммоль) в диметилформамиде (450 мл) при комнатной температуре добавляют 6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (46,3 г, 195 ммоль) и смесь нагревают при 60 °С в течение 2 ч. Полученную суспензию обрабатывают этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промывают гексаном и получают 2-хлор-6-(3-фторциридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (34,2 г, 143 ммоль, 73%) в виде белого кристаллического вещества.

Ссылочный пример 2. Синтез 2-хлор-6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она.

2,3-Дихлоризоникотиновая кислота.

К раствору диизопропиламина (21,6 г, 213 ммоль) и н-бутиллития в гексане (137 мл, 214 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) при -78 °С добавляют 2,3-дихлопиридин (30,0 г, 203 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 2 ч к раствору добавляют сухой лед (100 г) и раствор перемешивают еще в течение 1 ч. Полученное выпавшее в осадок белое вещество, образовавшееся при подкислении до рН 1 6N соляной кислотой, собирают фильтрацией и сушат и получают 2,3-дихлоризоникотиновую кислоту (32,5 г, 169 ммоль, 83%) в виде белого кристаллического вещества.

Этиловый эфир 3-((2,3-дихлорпиридин)-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты.

Раствор 2,3-дихлоризоникотиновой кислоты (25,3 г, 132 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (22,5 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) нагревают при 90 °С в течение 2 ч. Добавляют калиевую соль моноэтилового эфира малоновой кислоты (24,7 г, 145 ммоль) и хлорид магния (15,1 г, 159 ммоль) и смесь нагревают при 60 °С в течение 3 ч. Полученную суспензию подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 20-50% этилацетата в гексане и получают этиловый эфир 3-((2,3-дихлорпиридин)-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (22,0 г, 83,9 ммоль, 64%) в виде белого кристаллического вещества.

6-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

Суспензию этилового эфира 3-((2,3-дихлорпиридин)-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты (22,0 г, 83,9 ммоль), N-метилтиомочевины (25,8 г, 286 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (14,1 г, 92,6 ммоль) в толуоле (450 мл) нагревают при 100 °С в течение 5 ч. После добавления к суспензии воды (1000 мл) и метансульфоновой кислоты (8,9 г, 92,0 ммоль) при комнатной температуре и перемешивания в течение 1 ч выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и сушат и получают 6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (3,58 г, 12,4 ммоль, 15%) в виде белого кристаллического вещества.

2-Хлор-6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

После перемешивания в течение 1 ч раствора оксихлорида фосфора (2,9 г, 18,9 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) при комнатной температуре добавляют 6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-2-меркапто-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (3,58 г, 12,4 ммоль) и смесь нагревают при 60 °С в течение 2 ч. Полученную суспензию обрабатывают этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток промывают гексаном и получают 2-хлор-6-(2,3-хлорпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (2,6 г, 8,95 ммоль, 72%) в виде белого кристаллического вещества.

Ссылочный пример 3. Синтез тригидрохлорида (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазина.

ди-трет-Бутиловый эфир (2S)-2-(4-бромфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты.

ди-трет-Бутиловый эфир (2S)-2-(4-бромфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты получают из 4-бромфенацилбромида таким же способом, как получают ди-трет-бутиловый эфир (2S)-2-(4-хлорфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты в WO 2004/085408.

ди-трет-Бутиловый эфир (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты.

Раствор ди-трет-бутилового эфира (2S)-2-(4-бромфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,06 г, 2,40 ммоль), пиперидина (0,29 мл, 2,88 ммоль), ацетата палладия (22,0 мг, 0,096 ммоль), трет-бутоксида натрия (323 мг, 3,36 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (57,0 мг, 0,192 ммоль) в толуоле (16 мл) перемешивают при 80 °С в течение 6 ч. К раствору добавляют воду и этилацетат и раствор пропускают через колонку с целитом. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают ди-трет-бутиловый эфир (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (455 мг, 43%) в виде белого кристаллического вещества.

Тригидрохлорид (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазина.

К раствору ди-трет-бутилового эфира (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (455 мг, 1,02 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют раствор хлороводорода в этилацетате (4N, 1,5 мл) и раствор перемешивают в течение 2 ч. Фильтрация и промывка этилацетатом выпавшего в осадок вещества дают тригидрохлорид (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазина (353 мг, 98%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,65 (2Н, м), 1,81-1,91 (4Н, м), 3,39-3,53 (10Н _; м), 4,68 (1Н, м) , 7,71 (4Н, м), 10,0 (3Н, м), 10,68 (1Н, м).

Ссылочный пример 4. Синтез N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамида.

2-Бром-(1S)-1-(4-бромфенил)этанол.

К раствору (S)-CBS ((S)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, 50 мл 1,0М раствора в толуоле) при -30 °С в течение 15 мин добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 270 мл, 270 ммоль) и раствор перемешивают в течение 15 мин. Добавляют по каплям в течение 70 мин раствор 4-бромфенацилбромида (75,0 г, 270 ммоль) в дихлорметане (350 мл), поддерживая температуру на уровне от -32 до -28 °С. После одночасового перемешивания раствор нагревают до комнатной температуры и медленно добавляют метанол (10 мл), а затем по каплям в течение 10 мин бавляют 0,5М соляную кислоту (300 мл). Раствор фильтруют после 40-минутного перемешивания и фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают 0,5М соляной кислотой, 0,1М водным раствором гидроксида натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование органического слоя дает 2-бром-(1S)-1-(4-бромфенил)этанол (77 г) в виде бледно-коричневого масла.

(2S)-2-(4-Бромфенил)оксиран.

К раствору 2-бром-(1S)-1-(4-бромфенил)этанола (77,0 г) в диэтиловом эфире (400 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (1М, 400 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют эфиром. Объединный органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя дает (2S)-2-(4-бромфенил)оксиран (55,0 г) в виде коричневого масла.

(1S)-1-(4-Бромфенил)-2-((1R)-1-фенилэтиламино)этанол.

Смесь (2S)-2-(4-бромфенил)оксирана (55,0 г) и (R)-1-фенилэтиламина (98,2 г, 810 ммоль) нагревают при 80 °С в течение 6 ч. Добавление изопропилового эфира (200 мл) к остатку после отгонки избытка фенилэтиламина и последующая фильтрация дают (1S)-1-(4-бромфенил)-2-((1R)-1-фенилэтиламино)этанол (57,0 г) в виде белого кристаллического вещества. Затем осуществляют кристаллизацию концентрированием фильтрата в вакууме и охлаждением остатка в холодильнике. Фильтрация для отделения кристаллического вещества с промывкой его изопропиловым эфиром (30 мл) дают названное в заголовке соединение (5,60 г) в виде кристаллического вещества (выход 72,4%, 3 стадии).

(6S)-6-(4-Бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-3-он.

К раствору (1S)-1-(4-бромфенил)-2-((1R)-1-фенилэтиламино)этанола (62,6 г, 215 ммоль) и триэтиламина (21,8 г, 215 ммоль) в дихлорметане (600 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям в течение 30 мин раствор хлорацетилхлорида (24,3 г, 215 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре. Полученный раствор промывают 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют при пониженном давлении и к раствору полученного бледно-коричневого масла в изопропиловом спирте (600 мл) добавляют гидроксид калия (85%, 16,1 г, 244 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении дает (6S)-6-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-3-он (70,2 г) в виде бледно-коричневого масла.

(2S)-2-(4-Бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин.

К раствору (6S)-6-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-3-она (70,2 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при охлаждении льдом в течение 45 мин добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 510 мл) и раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и в течение 30 мин при комнатной температуре. После осторожного добавления к раствору при охлаждении льдом метанола (60 мл) растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток в метаноле (750 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (280 мл) перемешивают при 80 °С в течение 1 ч с добавлением каждые 15 мин 1М водного раствора гидроксида натрия (70 мл). Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя дает (2S)-2-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин (65,0 г, выход 96,3%, 2 стадии) в виде белого кристаллического вещества.

Температура плавления 85-87 °С.

ИК: 1487, 1449, 1117, 1098, 809, 758, 699, 550 см ^-1 .

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (3Н, д), 2,10 (2Н, м), 2,60 (1Н, м), 3,05 (1Н, м), 3,35 (1Н, кв), 3,75 (1Н, м), 3,89 (1Н, м), 4,55 (1Н, м), 7,25 (7Н, м), 7,46 (2Н, д).

(2S)-2-(4-Аминомфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин.

Раствор (2S)-2-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (15,6 г, 45 ммоль), бензофенонимина (9 г, 50 ммоль), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (0,93 г, 0,9 ммоль), трет-бутоксида натрия (6,0 г, 63 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,53 г, 1,8 ммоль) в толуоле (135 мл) перемешивают при 95 °С в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют 6N соляную кислоту (180 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-AcOEt, 2:1) и получают (2S)-2-(4-аминофенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин (12,2 г, 96%) в виде масла.

N-(4-((2S)-4-((1R)-1-Фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.

К раствору (2S)-2-(4-аминомфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (7,9 г, 28 ммоль) и триэтиламина (8,5 г, 84 ммоль) в тетрагидрофуране (180 мл) добавляют ацетилхлорид (4,4 г, 56 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропиловым эфиром и получают N-(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (6,47 г, 71%) в виде желтого кристаллического вещества.

N-(4-((2S)-Морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.

К раствору N-(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамида (6,47 г, 20 ммоль) и формиата аммония (6,3 г, 100 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (136 мл), метанола (27 0 мл) и воды (70 мл) добавляют 10% палладий на угле (влажный, 270 мг) и раствор перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (5,78 г, колич.) в виде желтого масла.

Ссылочный пример 5. Синтез гидрохлорида (2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолина.

(2S)-2-Бром-1-(5-бром-2-метоксифенил)этанол.

К раствору (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (39,5 мл 1,0М раствора в толуоле, 39,5 ммоль) при -40 °С добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (237 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране, 237 ммоль). К полученному раствору через капельную воронку в течение 1 ч добавляют раствор 5'-бром-2'-метоксифенацилбромида (60,8 г, 197,4 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл). После перемешивания при температуре ниже 0 °С в течение 3 ч добавляют по каплям метанол (прибл. 50 мл). После перемешивания полученного раствора еще в течение 30 мин при комнатной температуре растворители удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом и 1N соляной кислотой. Органический слой промывают соляной кислотой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют для следующей реакции без дополнительной очистки.

(2S)-2-(5-Бром-2-метоксифенил)оксиран.

Смесь (2S)-2-бром-1-(5-бром-2-метоксифенил)этанола в диэтиловом эфире (250 мл) и гидроксида калия (26,3 г, 395 ммоль) в воде (250 мл) энергично перемешивают до тех пор, пока не израсходуются исходные вещества. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют для следующей реакции без дополнительной очистки.

(2S)-2-Бензиламино-1-(5-бром-2-метоксифенил)этанол.

Смесь (2S)-2-(5-бром-2-метоксифенил)оксирана и бензиламина (147 мл, 1,34 моль) нагревают при 80 °С в течение 4,5 ч. Избыток бензиламина отгоняют при пониженном давлении. Промывка остатка диэтиловым эфиром/гексаном дает (2S)-2-бензиламино-1-(5-бром-2-метоксифенил)этанол (104,5 г, 70%, 3 стадии) в виде белого кристаллического вещества.

(6S)-4-Бензил-6-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин-3-он.

К смеси (2S)-2-бензиламино-1-(5-бром-2-метоксифенил)этанола (101,8 г, 302,7 ммоль) в дихлорметане (600 мл) и 1N водного раствора гидроксида натрия при 0 °С добавляют по каплям раствор хлорацетилхлорида (24,3 г, 215 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученный раствор обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. К раствору остатка в 2-пропаноле (600 мл) добавляют гидроксид калия (34,0 г, 605 ммоль) и раствор перемешивают в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя при пониженном давлении дает (6S)-4-бензил-6-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин-3-он (108,7 г, 95%, 2 стадии) в виде бледно-желтого масла.

(2S)-4-Бензил-2-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин.

Раствор (6S)-4-бензил-6-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин-3-она (67,2 г, 179 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) в течение 45 мин добавляют при охлаждении льдом к смеси борогидрида лития (8,55 г, 393 ммоль) и хлортриметилсилана (99,7 мл, 785 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) и раствор перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После осторожного добавления к раствору при охлаждении льдом метанола (60 мл) растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перемешивают с 10% водным раствором гидроксида натрия (280 мл) при 90 °С в течение 3 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) дает (2S)-4-бензил-2-(5-бром-2-метоксифенил)морфолин (46,1 г, 71%, 2 стадии) в виде желтого масла.

(2S)-4-Бензил-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин.

Раствор (2S)-4-бензил-2-(5-бром-2-метоксифенил)морфолина (17,1 г, 47,2 ммоль) и цианида меди (6,35 г, 70,9 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (140 мл) перемешивают при 160 °С в течение 9 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир и 1N водный раствор гидроксида натрия и раствор пропускают через колонку с целитом. Фильтрат экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают (2S)-4-бензил-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин (10,1 мг, 69%) в виде желтого масла.

Гидрохлорид (2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолина.

К раствору (2S)-4-бензил-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолина (10,8 г, 35,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) при комнатной температуре добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (5,73 мл, 52,5 ммоль). После исчезновения исходного вещества реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в метаноле (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворители удаляют в вакууме, остаток фильтруют и промывают этилацетатом и получают гидрохлорид (2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолина (8,08 г, 91%) в виде белого твердого вещества.

¹ Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,91-3,36 (4Н, м), 3,91 (3Н, с), 3,95 (1Н _; м), 4,13 (1Н, дд, J=12,3, 3,3 Гц), 5,06 (1Н, дд, J=11,1, 2,1 Гц), 7,25 (1Н, д, J=5,7 Гц), 7,77 (1Н, д, J=2,1 Гц), 7,86 (1Н, дд, J=5,7, 2,1 Гц), 9,57 (2Н, м).

Ссылочный пример 6. Синтез гидрохлорида (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина.

4-((1R)-1-Фенилэтил)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин.

К суспензии (2S)-2-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (2,4 г, 6,9 ммоль), ацетата палладия (65 мг, 0,29 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (170 мг, 0,57 ммоль) и трет-бутоксида натрия (3,4 г, 35,4 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют (R)-(+)-3-аминотетрагидрофурантолуол-4-сульфонат (2,0 г, 7,7 ммоль).

После перемешивания при 90 °С в течение 6 ч полученную суспензию пропускают через колонку с целитом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 4-((1R)-1-фенилэтил)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин (1,3 г, 53%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (3Н, д, J=6,8 Гц), 2,04-2,16 (4Н, м), 2,55-2,62 (1Н, м), 3,08-3,12 (1Н, м), 3,33-3,38 (1Н, м), 3,67-3,93 (5Н, м), 3,98-4,02 (1Н, м), 4,46-4,58 (2Н, м), 6,57 (2Н, д, J=7,2 Гц), 6,83 (1Н, д, J=9,0 Гц), 7,21-7,33 (7Н, м).

(2S)-2-(4-(N-Метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин.

К раствору 4-((1R)-1-фенилэтил)-(2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина (1,3 г, 3,69 ммоль) и формалина (35%, 1,6 г, 18,6 ммоль) в дихлорэтане (50 мл) при комнатной температуре добавляют триацетоксиборогидрид натрия (2,4 г, 11,3 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч полученную суспензию обрабатывают этилацетатом и 1N раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и коцентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин (1,35 г, 100%) в виде бледно-желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,33 (3Н, д, J=6,8 Гц), 2,02-2,13 (4Н, м), 2,53-2,60 (1Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,08-3,12 (1Н, м), 3,30-3,34 (1Н, м), 3,70-3,98 (5Н, м), 4,00-4,06 (1Н, м), 4,46-4,58 (2Н, м), 6,60 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,28-7,37 (7Н, м).

Гидрохлорид (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина.

Раствор (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)-4-((1R)-1-фенилэтил) морфолина (3,69 ммоль) в метаноле (10 мл) и 10% палладий на угле (1,0 г) энергично перемешивают в атмосфере водорода при 50 °С в течение 10 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 4N раствором хлороводорода в этилацетате, смесь концентрируют при пониженном давлении, получают бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, и получают гидрохлорид (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина (0,9 г, 73%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,99 (3Н, с), 3,00-3,12 (2Н, м), 3,23-3,28 (1Н, м), 3,61-4,02 (9Н, м), 4,51-4,53 (1Н, м), 4,79 (1Н, д, J=10,1 Гц), 7,42-7,48 (4Н, м), 9,63 (2Н, уш.).

Ссылочный пример 7. Синтез (2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина.

К раствору 4-((1R)-1-фенилэтил)-(2S)-2-(4-[N-{(3R)-тетрагидрофуран-3-ил}амино]фенил)морфолина (0,40 г, 1,09 ммоль) и формиата аммония (0,69 г, 10,9 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (50 мл), метанола (100 мл) и воды (16 мл) добавляют 10% палладий на угле (влажный, 150 мг) и смесь перемешивают при 95 °С в течение 1 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают (2S)-2-[4-{N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино}фенил]морфолин (0,28 г, колич.) в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,90 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,80-2,98 (4Н, м), 3,67-4,20 (9Н, м), 4,36 (1Н, д, J=10,2 Гц), 6,56 (2Н, д, J=3,4 Гц), 7,18 (2Н, д, J=3,4 Гц).

Ссылочный пример 8. Синтез гидрохлорида (2S)-2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолина.

2-Бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1-он.

К суспензии 4-гидроксиацетофенона (100 г, 734 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) при комнатной температуре добавляют трибромид фенилтриметиламмония (276 г, 734 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч полученную суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1-он (85 г, 54%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,84 (1Н, уш.), 4,40 (2Н, с), 6,98 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,91 (2Н, д, J=7,2 Гц).

4-(2-Бромацетил)фенилметансульфонат.

К раствору 2-бром-1-(4-гидроксифенил)этан-1-она (85 г, 395 ммоль) и триэтиламина (48 г, 474 ммоль) в тетрагидрофуране (1000 мл) при 0 °С добавляют метансульфонилхлорид (50 г, 436 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь обрабатывают водой и этилацетатом и органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 4-(2-бромацетил)фенилметансульфонат (96 г, 83%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,22 (3Н, с), 4,41 (2Н, с), 7,41 (2Н, д, J=7,2 Гц), 8,06 (2Н, д, J=7,2 Гц).

4-((2S)-2-Бром-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат.

К раствору (S)-CBS-((S)-2-метил-CBS-оксазаборолидин, 50 мл 1,0М раствора в толуоле) при -30 °С в течение 15 мин добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 330 мл) и раствор перемешивают в течение 15 мин. Добавляют по каплям в течение 70 мин раствор 4-(2-бромацетил)фенилметансульфоната (96 г, 328 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл), поддерживая температуру на уровне от -32 до -28 °С. После одночасового перемешивания раствор нагревают до комнатной температуры и медленно добавляют метанол (10 мл), а затем по каплям в течение 10 мин добавляют 0,5М соляную кислоту (300 мл). Раствор фильтруют после 40-минутного перемешивания и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают 0,5М соляной кислотой, 0,1М водным раствором гидроксида натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование органического слоя дает 4-((2S)-2-бром-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат в виде бледно-коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,72 (1Н, д, J=1,2 Гц), 3,10 (3Н, с), 3,44-3,58 (2Н, м), 4,93-4,97 (1Н, м), 7,30 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,46 (2Н, д, J=7,2 Гц).

4-((S)-Оксиранил)фенилметансульфонат.

К 4-((2S)-2-бром-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонату (328 ммоль) в диэтиловом эфире (400 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (1М, 600 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединный органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 4-((S)-оксиранил)фенилметансульфонат (69 г, 98%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,75 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 6,8 Гц), 3,14-3,16 (4Н, м), 3,88 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 7,2 Гц), 7,28 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,42 (2Н, д, J=7,2 Гц).

4-((1S)-2-Бензиламино-1-гидроксиэтил)фенилметансульфонат.

Смесь 4-((S)-оксиранил)фенилметансульфоната (69 г, 322 ммоль) и бензиламина (104 г, 971 ммоль) нагревают при 80 °С в течение 3 ч. Избыток бензиламина выпаривают при пониженном давлении, остаток промывают диизопропиловым эфиром и получают 4-((1S)-2-бензиламино-1-гидроксиэтил) фенилметансульфонат (71,0 г, 69%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,68-2,72 (1Н, м), 2,96 (1Н, дд, J=4,8 Гц, 10,2 Гц), 3,12 (3Н, с), 3,84 (2Н, д, J=1,2 Гц), 4,72 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 10,2 Гц), 7,23-7,43 (9Н, м).

4-((2S)-2-Бензил-5-оксоморфолин-2-ил)фенилметансульфонат.

К раствору 4-((1S)-2-бензиламино-1-гидроксиэтил)фенилметансульфоната (71 г, 221 ммоль) в 1N водном растворе гидроксида натрия (330 мл) добавляют по каплям хлорацетилхлорид (27,5 г, 215 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к раствору полученного бледно-коричневого масла в 2-пропаноле (600 мл) добавляют гидроксид калия (85%, 17,5 г, 265 ммоль) и перемешивают в течение 10 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают 0,5М соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 4-((2S)-2-бензил-5-оксоморфолин-4-ил)фенилметансульфонат (79,8 г, 100%) в виде коричневого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 3,13 (3Н, с), 3,29-3,36 (2Н, м), 4,36-4,46 (4Н, м), 4,81 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 10 Гц), 7,24-7,42 (9Н, м).

(2S)-2-Бензил-2-(4-гидроксифенил)морфолин.

К раствору борогидрида лития (9,6 г, 441 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляют хлортриметилсилан (96 г, 884 ммоль) и раствор перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К раствору добавляют раствор 4-((2S)-2-бензил-5-оксоморфолин-2-ил)фенилметансульфоната (79,8 г, 221 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После осторожного добавления при охлаждении на льду метанола (60 мл) растворитель удаляют при пониженном давлении. К раствору остатка в этаноле (300 мл) и воде (300 мл) добавляют гидроксид калия (145 г, 2,2 ммоль) и раствор перемешивают при 80 °С в течение 2 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя дает (2S)-2-бензил-2-(4-гидроксифенил)морфолин (39,8 г, 67%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,05-2,31 (2Н, м), 2,72-2,89 (2Н, м), 3,54 (2Н, с), 3,81-3,86 (1Н, м), 3,96-4,00 (1Н, м), 4,50 (1Н, дд, J=1,2 Гц, 10,2 Гц), 5,12 (1Н, уш.), 6,75 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,19-1,32 (7Н, м).

(2S)-2-(4-Ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)-4-бензилморфолин.

К раствору (2S)-2-(4-гидроксифенил)-4-бензилморфолина (2,0 г, 7,43 ммоль), трифенилфосфина (3,0 г, 11,4 ммоль) и 1-ацетил-4-гидроксипиперидина (1,6 г, 11,2 ммоль) в терагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 5,7 г, 11,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 ч. Смесь обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-50% этилацетата в гексане и получают (2S)-2-(4-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)-4-бензилморфолин (1,68 г, 57%) в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,68-1,89 (4Н, м), 2,11 (9Н, с), 2,11-2,15 (1Н, м), 2,24-2,31 (1Н, м), 2,73-2,89 (2Н, м), 3,33-3,40 (1Н, м), 3,54 (2Н, с), 3,65-3,85 (4Н, м), 3,97-4,01 (1Н, м), 4,89-4,53 (2Н, м), 6,85 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,24-7,33 (7Н, м) (CDCl ₃ ).

Гидрохлорид (2S)-2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолина.

К раствору (2S)-2-(4-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)-4-бензилморфолина (1,68 г, 4,26 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (0,92 г, 6,43 ммоль).

Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют метанол (40 мл). Смесь нагревают при 80 °С в течение 1 ч, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, и получают гидрохлорид (2S)-2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолина (1,3 г, 100%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,45-1,61 (2Н, м), 11,80-1,95 (2Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,84-3,42 (6Н, м), 3,67-3,92 (4Н, м), 4,61-4,63 (1Н, м), 4,72 (1H, дд, J=1,2 Гц, 10,2 Гц), 7,00 (2Н, Д, J=6,8 Гц), 7,23 (2Н, д, J=6,8 Гц), 9,78 (2Н, уш.) (ДМСО-d ₆ ).

Ссылочный пример 9. Синтез 4-((2S)-морфолин-2-ил)фениламина.

К раствору (2S)-2-(4-аминофенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (17,45 г, 61,8 ммоль) и формиата аммония (11,7 г, 185,4 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (180 мл), метанола (180 мл) и воды (45 мл) добавляют 10% палладий на угле (влажный, 1,8 г) и раствор перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают 4-((2S)-морфолин-2-ил)фениламин (10,45 г, 95%) в виде желтого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,46-2,50 (2Н, м), 2,68 (2Н, д, J=5,8 Гц), 2,76 (1Н, Д, J=12,2 Гц), 3,52 (1Н, м), 3,79 (1Н, д, J=10,9 Гц), 4,13 (1Н, д, J=9,7 Гц), 4,95 (2Н, уш.с), 6,49 (2Н, д, J=8,1 Гц), 6,94 (2Н, д, J=8,1 Гц).

Ссылочный пример 10. Синтез дигидрохлорида (2S)-(2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина.

(2S)-1,4-Дибензил-2-(4-бромфенил)пиперазин.

К раствору ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-бромфенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (10 г, 22,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют раствор хлороводорода в этилацетате (4N). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают белое твердое вещество. Смесь обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают (2S)-2-(4-бромфенил)пиперазин в виде белого кристаллического вещества. К раствору (2S)-2-(4-бромфенил)пиперазина в тетрагидрофуране (50 мл) и гидриду натрия (60%, в масле, 2,0 г, 50 ммоль) при комнатной температуре добавляют бензилбромид (9,7 г, 56,7 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают (2S)-1,4-дибензил-2-(4-бромфенил)пиперазин (6,1 г, 64%) в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,48-2,70 (6Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 4,24 (1Н, д, J=10,0 Гц), 7,05-7,20 (10Н, м), 7,28 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,43 (2Н, д, J=7,2 Гц).

4-((2S)-1,4-Дибензилпиперазин-2-ил)бензальдегид.

К раствору (2S)-1,4-дибензил-2-(4-бромфенил)пиперазина (6,1 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при -78 °С добавляют н-бутиллитий (1,56М раствор в гексане, 14 мл, 21,8 ммоль). После одночасового перемешивания добавляют диметилформамид (1,6 г, 21,9 ммоль) и раствор перемешивают в течение 1 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 4-((2S)-1,4-дибензилпиперазин-2-ил)бензальдегид (1,6 г, 41%) в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,48-2,72 (6Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,68 (2Н, с), 4,32 (1Н, д, J=10,0 Гц), 7,10-7,24 (10Н, м), 7,28 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,46 (2Н, д, J=7,2 Гц), 9,98 (1Н, с).

4-((2S)-1,4-Дибензилпиперазин-2-ил)бензонитрил.

К раствору 4-((2S)-1,4-дибензилпиперазин-2-ил)бензальдегида (2,2 г, 5,94 ммоль) в 1N водном растворе гидроксида натрия (10 мл) и этаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (0,5 г, 7,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

Остаток растворяют в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивают при 80 °С в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 4-((2S)-1,4-дибензилпиперазин-2-ил)бензонитрил (1,4 г, 64%) в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,45-2,68 (6H, м), 3,54 (2Н, с), 3,62 (2Н, с), 4,26 (1Н, д, J=10,0 Гц), 7,07-7,14 (10Н, м), 7,30 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,46 (2Н, д, J=7,2 Гц).

ди-трет-Бутил-(2S)-2-(4-цианофенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат.

К раствору 4-((2S)-1,4-дибензилпиперазин-2-ил)бензонитрила (1,4 г, 3,81 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) добавляют 1-хлорэтилхлорформиат (2,7 г, 18,9 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют метанол (40 мл). Смесь нагревают при 80 °С в течение 1 ч, выпаривают растворитель при пониженном давлении и получают (2S)-2-(4-цианофенил)пиперазин в виде белого кристаллического вещества. К раствору триэтиламина (1,2 г, 11,9 ммоль) и (2S)-2-(4-цианофенил)пиперазина в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,9 г, 8,71 ммоль) и смесь перемешивают при 50 °С в течение 1 ч. Смесь обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-20% этилацетата в гексане и получают ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-цианофенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат (1,2 г, 81%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,41 (9Н, с), 1,45 (9Н, с), 2,91-2,98 (2Н, м), 3,34-3,40 (1Н, м), 3,86-3,98 (2Н, м), 4,39-4,44 (1Н, м), 5,52 (1Н, уш.), 7,42 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,66 (2Н, д, J=7,2 Гц).

Дигидрохлорид (2S)-(2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина.

К раствору ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-цианофенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (2,5 г, 6,45 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,3 г, 20,2 ммоль) и карбонат натрия (3,4 г, 32.1 ммоль) и раствор перемешивают при 80 °С в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. К раствору остатка в толуоле (25 мл) добавляют триэтилортоформиат (9,6 г, 64,8 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,12 г, 0,63 ммоль) и перемешивают при 90 °С в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-20% этилацетата в гексане и получают ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат (1,94 г, 70%) в виде бесцветного масла. К раствору ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,94 г, 4,51 ммоль) в метаноле добавляют раствор хлороводорода в этилацетате (4N) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают белое твердое вещество, которое промывают этилацетатом, и получают дигидрохлорид (2S)-(2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина (1,3 г, 95%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (ДМСО) δ: 3,43-3,72 (6Н, м), 4,82 (1Н, д, J=10,2 Гц), 7,89 (2Н, д, J=7,0 Гц), 8,15 (2Н, д, J=7,0 Гц), 9,79 (1Н, с), 10,21 (4Н, уш.).

Ссылочный пример 11. Синтез дигидрохлорида (2S)-2-(4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил) пиперазина.

К раствору ди-трет-бутил-(2S)-2-(4-цианофенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (2,5 г, 6,45 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (15 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (1,3 г, 2 0,2 ммоль) и карбонат натрия (3,4 г, 32,1 ммоль) и раствор перемешивают при 80 °С в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. К раствору остатка в толуоле (25 мл) добавляют триэтилортоацетат (10,5 г, 64,7 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,12 г, 0,63 ммоль) и раствор перемешивают при 90 °С в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 10-20% этилацетата в гексане и получают (2S)-2-(4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г, 35%) в виде бесцветного масла. К раствору (2S)-2-(4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата (1,0 г, 2,25 ммоль) в метаноле добавляют раствор хлороводорода в этилацетате (4N) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получают белое твердое вещество, которое промывают этилацетатом, и получают дигидрохлорид (2S)-2-(4-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина (0,64 г, 100%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ Н-ЯМР (ДМСО) δ: 2,69 (3Н, с), 3,45-3,73 (6Н, м), 4,80 (1Н, д, J=10,2 Гц), 7,86 (2Н, д, J=7,2 Гц), 8,10 (2Н, д, J=7,2 Гц), 10,12 (4Н, уш.).

Ссылочный пример 12. Синтез морфолин-4-ил-((2S)-4-морфолин-2-ил)фенил)метанона.

4-[(2S)-4-((1R)-1-Фенилэтил)морфолин-2-ил]бензойная кислота.

К суспензии (2S)-2-(4-бромфенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (2,46 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при -78 °С добавляют н-бутиллитий (7,7 мл 1,56М раствора в гексане, 12,0 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин к смеси добавляют избыток сухого льда, реакционную смесь выдерживают при -78 °С в течение 1,5 ч и затем обрабатывают диэтиловым эфиром и 0,2N водным раствором гидроксида натрия. Водный слой промывают диэтиловым эфиром и нейтрализуют 1N соляной кислотой. Полученный водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Фильтрация для отделения выпавшего в осадок вещества дает 4-[(2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензойную кислоту (3,05 г, 98%) в виде белого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,39 (3Н, д, J=6,9 Гц), 2,10-2,18 (2Н, м), 2,63 (1Н, м), 3,15 (1Н, м), 3,41 (1Н, кв, J=6, 9 Гц), 3,78 (1Н, м), 3,93 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, J=10,2, 2,1 Гц), 7,25-7,39 (5Н, м), 7,47 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,07 (2Н, д, J=8,4 Гц).

Морфолин-4-ил-{4-[(2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}метанон.

К раствору 4-[(2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]бензойной кислоты (623 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане при 0 °С добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (357 мг, 2,20 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляют морфолин (0,35 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи полученную суспензию концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и получают морфолин-4-ил-{4-[(2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}метанон (465 мг, 60%) в виде бесцветного масла.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,36 (3Н, д, J=6,9 Гц), 2,01-2,14 (2Н, м), 2,59-2,63 (1Н, м), 3,07-3,12 (1Н, м), 3,36 (1Н, кв, J=6,9 Гц), 3,37-3,78 (9Н, м), 3,90-3,91 (1Н, м), 4,62 (1Н, дд, J=10,2, 2,4 Гц), 7,24-7,44 (9Н, м).

Морфолин-4-ил-((2S)-4-морфолин-2-илфенил)метанон.

Раствор морфолин-4-ил-{4-[(2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил]фенил}метанона (465 мг, 1,20 ммоль) в этаноле (6,0 мл) и 20% гидроксид палладия на угле (0,50 г) перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь пропускают через колонку с целитом, органический слой концентрируют при пониженном давлении и получают морфолин-4-ил-((2S)-4-морфолин-2-илфенил)метанон (331 мг, 100%) в виде прозрачного масла.

МС (М+1): 277.

Ссылочный пример 13. Синтез N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)глицинамида.

2-Хлор-N-[(2S)-4-{((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил}фенил]ацетамид.

К раствору (2S)-2-(4-аминофенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (2,93 г, 10 ммоль) и триэтиламина (3,0 г, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют хлорацетилхлорид (2,26 г, 20 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический экстракт промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропиловым эфиром и получают 2-хлор-N-((2S)-4-(((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил) фенил)ацетамид (3,5 г, 97%) в виде желтого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,02-2,17 (2Н, м), 2,60 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,08 (1Н, д, J=11,1 Гц), 3,36 (1Н, кв, J=6,9 Гц), 3,75 (1Н, тд, J=11,4 Гц и 2,4 Гц), 3,91 (1Н, дд, J=9,9 Гц и 1,5 Гц), 4,19 (2Н, с), 4,57 (1Н, дд, J=10,2 Гц и 2,1 Гц), 7,23-7,32 (5Н, м), 7,36 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,1 Гц), 8,21 (1Н, уш.с).

N ² ,N ² -Диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид.

Раствор 2-хлор-N-((2S)-4-(((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамида (0,9 г, 2,5 ммоль), карбоната калия (1,72 г, 12,5 ммоль) и гидрохлорида диметиламина (1,00 г, 12,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и ацетонитриле (80 мл) перемешивают при 95 °С в течение 10 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид (1,15 г, колич.) в виде желтого масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,35 (3Н, д, J=6,6 Гц), 2,05-2,13 (2Н, м), 2,38 (6Н, с), 2,57 (1Н, м), 3,07 (2Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,35 (1Н, кв, J=6,6 Гц), 3,72 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, J=10,2 Гц и 2,1 Гц), 7,20-7,39 (7Н, м), 7,56 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9, 90 (1Н, уш.с).

N ² ,N ² -Диметил-N ¹ -(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)глицинамид.

К раствору N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-(((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамида (0,91 г, 2,5 ммоль) и формиата аммония (0,79 г, 12,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (20 мл), метанола (40 мл) и воды (7 мл) добавляют 10% палладий на угле (влажный, 300 мг) и перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)глицинамид (0,63 г, 96%) в виде бесцветного масла.

¹ Н-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 2,05-2,13 (2Н, м), 2,38 (6Н, с), 2,57 (1Н, м), 3,07 (2Н, с), 3,10 (1Н, м), 3,72 (1Н, м), 3,90 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, J=10,2 Гц и 2,1 Гц), 7,35 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,56 (2Н, д, J=8,4 Гц), 9,90 (1Н, уш.с).

Ссылочный пример 14. Синтез 2-триметил-N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамида.

2-Триметил-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.

К раствору (2S)-2-(4-аминофенил)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолина (0,68 г, 2,4 ммоль) и триэтиламина (0,73 г, 7,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триметилацетилхлорид (0,44 г, 3,6 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и обрабатывают водой и этилацетатом. Органический экстракт промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, выпавшее в осадок кристаллическое вещество собирают фильтрацией, промывают изопропиловым эфиром и получают 2-триметил-N-(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (0,88 г, колич.) в виде желтого кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,30 (9Н, с), 1,34 (3Н, д, J=6,3 Гц), 2,01-2,12 (2Н, м), 2,58 (1Н, дд, J=11,4 Гц, 1,2 Гц), 3,06 (1Н, д, J=11,4 Гц), 3,34 (1Н, кв, J=6,9 Гц), 3,72 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,57 (1Н, дд, J=10,2 Гц и 2,1 Гц), 6,98-7,56 (10Н, м).

2-Триметил-N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамид.

К раствору N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-((1R)-1-фенилэтил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамида (0,88 г, 3,2 ммоль) и формиата аммония (1,00 г, 16 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (500 мл), метанола (100 мл) и воды (50 мл) добавляют 10% палладий на угле (влажный, 300 мг) и раствор перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 2-триметил-N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (0,63 г, 96%) в виде бесцветного масла.

Ссылочный пример 15. Синтез (3R)-3-(4-бромфенил)пиперидина.

N-Ацетил-(3R)-3-(4-бромфенил)пиперидин.

Хиральное расщепление рацемата N-ацетил-3-(4-бромфенил)пиперидина методом ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AS-H, элюент: н-гексан/этанол=80/20 (об./об.)) дает N-ацетил-(3R)-3-(4-бромфенил)пиперидин в виде бесцветного кристаллического вещества.

¹ H-ЯМР (CDCl ₃ ) δ: 1,58-1,71 (3Н, м), 1,34 (1Н, д, J=11,4 Гц), 2,11 (3Н, с), 2,49 (2Н, м), 3,06 (1Н, тд, J=11,7 Гц, 4,8 Гц), 3,86 (1Н, м), 4,69 (1Н, м), 7,11 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2Н, д, J=8,4 Гц, 10,5 Гц).

(3R)-3-(4-Бромфенил)пиперидин.

К раствору N-ацетил-(3R)-3-(4-бромфенил)пиперидина (2,88 г, 13,2 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (24 мл), метанола (24 мл) и воды (12 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (3,8 г, 92,4 ммоль) и смесь перемешивают при 95 °С в течение 2 ч. После фильтрации растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают (3R)-3-(4-бромфенил)пиперидин (2,3 г, 87%) в виде бесцветного кристаллического вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 1. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-морфолин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 7).

Получают тригидрохлорид (3R)-3-(4-морфолин-4-ил)фенил)пиперазина из ди-трет-бутил-(2R)-2-(4-бромфенил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата таким же способом, как в ссылочном примере 10.

К раствору полученного выше тригидрохлорида (3R)-3-(4-морфолин-4-ил)фенил)пиперазина (0,5 г, 1,40 ммоль) и триэтиламина (0,8 г, 7,91 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-(3Н)-пиримидин-4-он (0,3 г, 1,25 ммоль), который получают частями согласно ссылочному примеру 1. После перемешивания в течение 12 ч полученную суспензию обрабатывают хлороформом и 1N раствором гидроксида натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на сидикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-морофлин-4-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,41 г, 0,91 ммоль, 73%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 2. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-она (соединение № 14).

Раствор тригидрохлорида (2S)-2-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазина, полученного в ссылочном примере 3 (199 мг, 0,561 ммоль), и триэтиламина (427 мкл, 306. ммоль) в тетрагидрофуране кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют по частям 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (122 мг, 0,510 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в дихлорметане и водном растворе бикарбоната натрия и раствор пропускают через СНЕМ ELUT CE1010 (производство VARIAN). Фильтрат концентрируют и полученный остаток промывают диэтиловым эфиром. К раствору полученного твердого вещества в этилацетате добавляют раствор хлороводорода в этилацетате (4N), выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и сушат и получают тригидрохлорид 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-пиперидин-1-илфенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-она (267 мг, 0,479 ммоль, 94%) в виде бледно-желтого порошка.

Пример 3. 2-((2S)-2-(4-Диметиламино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 36).

Раствор гидрохлорида (2S)-2-(4-(диметиламинофенил)морфолина (0,20 г, 0,64 ммоль), 2-хлор-1-метил-6-оксо-4-(3-фторпиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидина (0,12 г, 0,53 ммоль) и триэтиламина (0,19 г, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1) и получают 2-((2S)-2-(4-диметиламино)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (0,10 г, 50%) в виде желтого кристаллического вещества.

Пример 4. N-(4-((2S)-4-((4-(3-Фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил) морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (соединение № 143).

Раствор N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)ацетамида, полученного в ссылочном примере 4 (0,20 г, 0,91 ммоль), 2-хлор-1-метил-6-оксо-4-(3-фторпиридин-4-ил)-1,6-дигидропиримидина (0,19 г, 0,82 ммоль) и триэтиламина (0,41 г, 4,05 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол, 10:1) и получают N-(4-((2S)-4-(3-фторпиридин-4-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (0,05 г, 14%) в виде желтого масла.

Пример 5. 6-(2,3-Дихлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 254).

К раствору гидрохлорида (2S)-2-(4-фторфенил)морфолина (0,8 г, 3,68 ммоль) и триэтиламина (2,1 г, 20,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по частям 2-хлор-6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (2,0 г, 6,88 ммоль) и смесь перемешивают в течение 12 ч. Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и 1N раствором гидроксида натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (1,1 г, 2,53 ммоль, 69%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 6-1. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 2).

К раствору морфолина (3,2 г, 36,7 ммоль) и триэтиламина (10,2 г, 101 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют по частям 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (8,0 г, 32,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение 12 ч. Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и 1N раствором гидроксида натрия и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (8,9 г, 30,7 ммоль, 92%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 6-2. 6-(3-Метоксипиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 172).

Суспензию 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она, полученного в примере 6-1 (0,60 г, 2,07 ммоль), и метоксида натрия (1,37 г, 25,4 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) нагревают при 60 °С в течение 3 ч. Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и рассолом и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,40 г, 1,32 ммоль, 64%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 7. 6-(3-Хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-((2S)-(4-фторфенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 174).

Суспензию 6-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-фторфенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она (0,50 г, 1,15 ммоль) и метоксида натрия (1,1 г, 20,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при 60 °С в течение 5 ч.

Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и рассолом и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-((2S)-(4-фторфенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (0,27 г, 0,58 ммоль, 50%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 8. 6-(3-(4-Фторбензилокси)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 176).

К раствору 2-(морфолин-4-ил)-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,60 г, 2,07 ммоль) и 4-фторбензилового спирта (3,3 г, 2 6,2 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0 °С добавляют гидрид натрия (1,03 г, 2,58 ммоль). После перемешивания при 60 °С в течение 5 ч полученную суспензию обрабатывают хлороформом и рассолом и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают бесцветное масло. Раствор полученного масла в метаноле (10 мл) обрабатывают 4N соляной кислотой (5 мл). Остаток, полученный упариванием раствора, промывают этилацетатом и получают гидрохлорид 6-(3-(4-фторбензилокси)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,23 г, 0,53 ммоль, 31%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 9. 6-(3-(2-(4-Фторфенил)этиламино)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 192).

Суспензию 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,60 г, 2,07 ммоль) и 2-(4-фторфенил)этиламина (2,9 г, 20,8 ммоль) нагревают при 120 °С в течение 8 ч. Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и рассолом и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают бесцветное масло. Раствор полученного масла в метаноле (10 мл) обрабатывают 4N соляной кислотой (5 мл). Остаток, полученный упариванием раствора, промывают этилацетатом и получают гидрохлорид 6-(3-(2-(4-фторфенил)этиламино)пиридин-4-ил)-3-метил-2-(морфолин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,45 г, 1,01 ммоль, 49%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 10-1. 6-(2-Хлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 270).

Гидрохлорид (2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолина, полученный в ссылочном примере 5, и 2-хлор-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он вводят во взаимодействие таким же способом, как в примере 1, и получают 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

Пример 10-2. 2-((2S)-2-(5-Циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(2-метиламинопиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 279).

Суспензию 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она, полученного в примере 10-1 (0,80 г, 1,83 ммоль), и диэтаноламина (1,0 г, 9,51 ммоль) в N-метилформамиде (8 мл) нагревают при 150 °С в течение 48 ч. Полученную суспензию обрабатывают хлороформом и рассолом и водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 2-((2S)-2-(5-циано-2-метоксифенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(2-метиламинопиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,036 г, 0,084 ммоль, 5,0%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 11. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино) фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 221).

К раствору гидрохлорида (2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина, полученного в ссылочном примере 6 (0,4 г, 1,19 ммоль), и триэтиламина (0,6 г, 5,93 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 2-хлор-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,26 г, 1,0 9 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-2-((2S)-2-(4-(N-метил-N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (0,20 г, 39%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 12. 2-((2S)-2-(4-(1-Ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метилпиримидин-4-он (соединение № 238).

К раствору гидрохлорида (2S)-2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолина, полученного в ссылочном примере 8 (0,30 г, 0,88 ммоль), и триэтиламина (0,45 г, 4,15 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 2-хлор-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,21 г, 0,88 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 2-((2S)-2-(4-(1-ацетилпиперидин-4-илокси)фенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метилпиримидин-4-он (0,26 г, 58%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 13. 2-((2S)-2-(4-Аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 158).

К раствору гидрохлорида (2S)-2-(4-аминофенил)морфолина (1,0 г, 4,66 ммоль) и триэтиламина (1,4 г, 13,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлор-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (1,1 г, 4,59 ммоль) и раствор перемешивают в течение 15 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (0,80 г, 46%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 14. Метил-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)карбамат (соединение № 295).

К раствору 2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она, полученного в примере 13 (0,35 г, 0,92 ммоль), и триэтиламина (0,25 г, 2,47 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют метилхлорформиат (0,13 г, 1,38 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают метил-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил) карбамат (0,17 г, 42%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 15. N'-(4-((2S)-4-(6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-ЗН-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-N,N-диметилмочевина (соединение № 298).

К раствору 2-((2S)-2-(4-аминофенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-она (0,45 г, 1,18 ммоль) и триэтиламина (1,2 г, 11,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,26 г, 2,41 ммоль) и раствор перемешивают при 50 °С в течение 48 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают N'-(4-((2S)-4-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-4-оксо-3Н-пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)-N,N-диметилмочевину (0,35 г, 67%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 16. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 322).

К раствору дигидрохлорида (2S)-2-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина, полученного в ссылочном примере 10 (0,40 г, 1,32 ммоль), и триэтиламина (0,70 г, 6,92 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлор-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,31 г, 1,29 ммоль) и раствор перемешивают в течение 15 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-([1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,46 г, 82%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 17. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил) пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 334).

К раствору дигидрохлорида (2S)-2-(4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазина, полученного в ссылочном примере 11 (0,20 г, 0,71 ммоль), и триэтиламина (0,35 г, 3,46 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлор-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,17 г, 0,71 ммоль) и раствор перемешивают в течение 15 ч. Смесь обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-((3S)-3-(4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил)пиперазин-1-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,16 г, 51%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 18. 6-(3-Фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-{(2S)-2-[4-морфолин-4-карбонил]фенил}морфолин-4-ил}-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 310).

Раствор морфолин-4-ил-((2S)-4-морфолин-2-илфенил)метанона, полученного в ссылочном примере 12 (110 мг, 0,40 ммоль), 2-хлор-3-метил-6-(3-фтор-4-пиридил)пиримидин-4-она (71 мг, 0,30 ммоль) и триэтиламина (0,20 мл) в тетрагидрофуране (4,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и диэтиловым эфиром. Фильтрация для отделения выпавшего в осадок вещества дает 6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-2-{(2S)-2-[4-морфолин-4-карбонил]фенил}морфолин-4-ил}-3Н-пиримидин-4-он (99,6 мг, 69%) в виде белого кристаллического вещества.

Пример 19. 2-((2S)-2-(4-(N-((3R)-Тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 220).

Раствор 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она (0,08 г, 0,35 ммоль), (2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолина, полученного в ссылочном примере 7 (0,11 г, 0,44 ммоль), и триэтиламина (0,22 г, 2,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. Смесь обрабатывают водой и дихлорметаном и органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 5-10% метанола в хлороформе и получают 2-((2S)-2-(4-(N-((3R)-тетрагидрофуран-3-ил)амино)фенил)морфолин-4-ил)-3-метил-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3Н-пиримидин-4-он (0,07 г, 47%) в виде бледно-желтого кристаллического вещества.

Пример 20. N ² ,N ² -Диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид (соединение № 288).

Раствор N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)глицинамида, полученного в ссылочном примере 13 (0,21 г, 0,8 ммоль), 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она (0,15 г, 0,64 ммоль) и триэтиламина (0,40 г, 4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и получают N ² ,N ² -диметил-N ¹ -(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил)пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)глицинамид (0,15 г, 50%) в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 21. 2-Триметил-N-(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил))пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (соединение № 215).

Раствор 2-триметил-N-(4-((2S)-морфолин-2-ил)фенил)ацетамида, полученного в ссылочном примере 14 (0,13 г, 0,5 ммоль), 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она (0,08 г, 0,4 ммоль) и триэтиламина (0,25 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и получают 2-триметил-N-(4-((2S)-4-(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро-6-(3-фторпиридин-4-ил))пиримидин-2-ил)морфолин-2-ил)фенил)ацетамид (0,17 г, 47%) в виде бесцветного кристаллического вещества.

Пример 22. 2-((3R)-3-(4-Бромфенил)пиперидин-1-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (соединение № 303).

Раствор (3R)-3-(4-бромфенил)пиперидина, полученного в ссылочном примере 15 (0,21 г, 0,9 ммоль), 2-хлор-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-она (0,21 г, 0,9 ммоль) и триэтиламина (0,30 г, 3,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при 95 °С в течение 3 ч. Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=10/1) и получают 2-((3R)-3-(4-бромфенил)пиперидин-1-ил)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он (0,24 г, 62%) виде бесцветного кристаллического вещества.

Соединения, указанные в приведенной далее таблице, получают такими же способами, как способы, описанные выше. Номера соединений в приведенной далее таблице соответствуют номерам, указанным в приведенной выше таблице предпочтительных соединений.

Таблица 2

Эксперимент 1. Ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению против фосфорилирования P-GS1 коровьей церебральной ТРК1.

Смесь, содержащую 100 мМ раствор гидроксида натрия в MES (рН 6,5), 1 мМ ацетата магния, 0,5 мМ EGTA, 5 мМ 8-меркаптоэтанола, 0,02% твина-20, 10% глицерина, 12 мкг/мл P-GS1, 41,7 мкМ [ γ ^-32 Р] АТР (68 кБк/мл), коровью церебральную ТРК1 и соединение, указанное в таблице (конечная смесь содержит 1,7% ДМСО из раствора испытываемого соединения, полученного в присутствии 10% ДМСО), используют в качестве реакционной системы. Фосфорилирование начинают, добавляя АТР, реакцию проводят при 25 °С в течение 2 ч и затем останавливают, добавляя при охлаждении льдом 21% перхлорную кислоту. Реационную смесь центрифугируют при 12000 об./мин в течение 5 мин и адсорбируют на бумаге Р81 (Whatmann) и затем бумагу промывают четыре раза 75 мМ фосфорной кислотой, три раза водой и один раз ацетоном. Бумагу сушат и измеряют остаточную радиоактивность с использованием жидкостного сцинитилляционного счетчика. Результаты приводятся ниже в таблице. Испытываемое соединение заметно ингибирует фосфорилирование P-GS1 ТРК1. Результаты настойчиво приводят к предположению, что лекарственные средства по настоящему изобретению ингибируют активность ТРК1, подавляя посредством этого нейротоксичность А β и образование PHF, и что лекарственные средства по настоящему изобретению являются эффективными для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера и вышеуказанных заболеваний.

Таблица 3

Эксперимент 2. Ингибирующая активность в отношении τ-фосфорилирования in vivo.

Испытываемое соединение вводят 5-6-недельным самцам мышей CD-1 массой 25-35 г (Charles River Japan, Inc.) в количестве 1, 3, 10, 30 мг/кг, п.о. (суспензия в 0,5% твина/Н ₂ О), через 1 ч мышей обезглавливают и кору головного мозга быстро удаляют и затем замораживают в жидком N ₂ . Кору головного мозга тотчас гомогенизируют с буфером для гомогенизации с 2,3% SDS (62,5 мМ трис-HCl, 2,3% SDS, 1 мМ каждого из EDTA, EGTA и DTT, смесь протеазного ингибитора (Sigma Р2714), содержащая 0,2 мкМ 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторида (AEBSF), 13 мкМ бестатина, 1,4 мкМ Е-64, 0,1 мМ лейпептина, 30 нМ апротинина, рН 6,8) и центрифугируют при 15000 ×g в течение 15 мин при 4 °С. Концентрации белка определяют с использованием набора для анализа белков DC (BIO-RAD). Супернатанты разводят буфером для образцов (62,5 мМ трис-HCl, 25% глицерина, 2% SDS, 0,01% бромфенолового синего, рН 6,8) для доведения концентрации белка до примерно 0,5-2 мг/мг и затем кипятят в течение 5 мин. Образцы (10 мкг) вносят в мини-колонки геля для PAGE с 10% SDS и переносят на мембраны из PVDF. Мембраны инкубируют с PBS, содержащим 5% обезжиренного молока, в течение 1 ч при комнатной температуре и затем зондируют с антителами к pS3 96 (BIOSOURCE) в течение ночи при 4 °С. В качестве вторых антител используют антитела против кроличьего IgG, конъюгированные с HRP (Promega). Мембраны визуализируют с помощью набора ECL (Amerasham Bioscience) и детектируют с помощью LAS1000 (Fuji Photo Film).

Примеры композиций

(1) Таблетки.

Смешивают указанные ниже ингредиенты обычным способом и прессуют с использованием обычных машин.

(2) Мягкие капсулы.

Смешивают указанные ниже ингредиенты обычным способом и заполняют мягкие капсулы.

Промышленная применимость

Соединения настоящего изобретения обладают активностью в отношении ингибирования ТРК1 и применимы в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных аномальным развитием ТРК1, таких как нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера) и вышеуказанные заболевания.