Предложена офтальмологическая композиция, содержащая бривудин в качестве активного компонента и пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилового спирта (PVA) и полиакрилата (РА).

[0001] Офтальмологическая композиция, содержащая от 0,05 до 0,3% мас./мас. бривудина в качестве активного ингредиента и пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона (PVP), поливинилового спирта (PVA) и полиакрилата (РА).

[0002] Композиция по п.1, в которой количество пленкообразующего агента составляет от 0,5 до 10% мас./мас.

[0003] Композиция по п.2, в которой указанное количество составляет от 1 до 5% мас./мас.

[0004] Композиция по п.1, дополнительно содержащая консервант в количествах вплоть до 2% мас./мас.

[0005] Композиция по п.4, в которой указанное количество составляет от 0,01 до 1,5% мас./мас.

[0006] Композиция по п.1, дополнительно содержащая антиоксидант в количествах от 0,001 до 12 мас.%.

[0007] Композиция по п.6, в которой указанное количество составляет от 0,001 до 0,1% мас./мас.

[0008] Композиция по п.1, которая представлена в форме глазных капель, раствора, геля, мази.

[0009] Композиция по п.8, которая упакована в однодозовые или многодозовые контейнеры.

[0010] Композиция по п.1, содержащая 0,1-0,3% мас./мас. бривудина; 1-7% мас./мас. пленкообразующего агента; 0-2% мас./мас. консервантов; 0-2% буфера; 0-0,9% NaCl; 0-4% 0,1 н. NaOH с получением рН в диапазоне от 5,5 до 6,5; 0-25% поверхностно-активного вещества; 0-0,003% антиоксиданта; 0,01-0,05% натрий-ЭДТА (этилендиаминтетраацетат натрия); воду до 100%.

[0011] Комбинированный препарат, содержащий офтальмологическую композицию по пп.1-10 и стероидное или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство для одновременного, последовательного или раздельного применения в лечении офтальмологических заболеваний.

[0012] Комбинированный препарат по п.11, где стероид представляет собой преднизолона ацетат или фторметолон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство представляет собой флурбипрофен.

[0013] Применение офтальмологической композиции по пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для лечения HSV (вирус простого герпеса)-эпителиальных кератитов, HSV-стромальных кератитов, глазных осложнений herpes zoster ophthalmicus.

[0014] Применение пленкообразующего агента, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидонов (PVP), поливинилового спирта (PVA), полиакрилатов (РА), для изготовления офтальмологической композиции, содержащей бривудин в качестве действующего вещества.

Область изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим противовирусный бривудин, которые полезны для лечения офтальмологических воспалительных состояний, в частности стромального кератита, индуцируемого вирусом простого герпеса первого типа (HSV-1) или вирусом ветряной оспы (VZV). Композиции обеспечивают светозащиту противовирусного агента с исключительной переносимостью и длительной доставкой бривудина.

Предшествующий уровень техники

Воспалительные заболевания глаз могут быть вызваны вирусной, бактериальной, грибковой или паразитарной инфекцией или являться аутоиммунными. Одним особенно разрушительным видом офтальмологического воспалительного состояния является кератит, индуцированный HSV-1 или, менее часто, HSV 2 типа. Воспаление роговицы, вызванное HSV, является особенно тяжелым и может сохраняться в течение нескольких лет, даже при лечении. HSV кератит может ограничиваться наружным эпителиальным слоем роговицы (эпителиальный кератит), вызывая язвы роговицы с вероятным проникновением в более глубокие структуры роговицы (стромальный кератит), что может привести к некрозу роговицы (некротический стромальный кератит). Распространенным осложнением является васкуляризация роговицы и рубцевание. Офтальмологические осложнения herpes zoster ophthalmicus, вызываемые вирусом ветряной оспы (VZV), могут включать неспецифический конъюнктивит, дендритиформный эпителиальный или стромальный кератит, передний кератоувеит, ретинальную геморрагию или ретинит и также могут воздействовать на зрительный нерв.

В настоящее время эпителиальный кератит, индуцированный HSV, лечат противовирусными средствами, в то время как HSV-стромальный кератит лечат кортикостероидами для местного применения с противовирусным покрытием (смотри, например, Wilhelmus, K.R. et al., Ophthalmology. 101:1883, 1994). Однако кортикостероидная терапия может затягивать и возможно осложнять заболевание, так как привносит другие эффекты, такие как усиление вирусной репликации, катаракта, глаукома, размягчение роговицы, вторичная инфекция и кортикостероидная зависимость (смотри Liesegang, T.J., Mayo Clin. Proc. 63:1092, 1988).

Фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, такой как ацикловир, для офтальмологического местного лечения, описаны в нескольких патентах

в CN 1342651 (CAplus AN: 2003:394238) описано получение, среди прочего, глазных капель, содержащих ганцикловир натрия дигидрат;

в RU 2158591 (CAplus, AN:2002:13230) обсуждается лечение герпетических глазных болезней, в частности герпетического кератита, ацикловиром 0,1 г в 10 мл раствора лакризина;

в WO 2000004884 местное лечение герпетического кератита достигается с помощью лосьона, содержащего ацикловир и аденозин;

в JP 10287552 (CAplus, AN:1998:693384) описаны глазные капли с суспензией ацикловира.

WO 96/24367 относится к фармацевтической композиции для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, содержащей четвертичное аммониевое соединение в качестве основного компонента.

Противовирусным агентом, который представляется очень многообещающим даже в лечении герпетического кератита, является бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2'-деоксиуридин. Его эффективность in vitro против VZV превосходит и ацикловир, и пенцикловир [среднее значение IC ₅₀ на 13 клинических штаммах VZV: 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир)] (Andrei G., Snoeck R., Reymen D. Eur.J. Clin. Microbiol. Infect.; 14; 318-319; 1995).

Кроме того, бривудин является сильным ингибитором репликации HSV-1 с повышенной эффективностью in vitro по сравнению с ацикловиром и пенцикловиром: на панели с 23 клиническими штаммами HSV-1 бривудин показывает эффективность почти вдвое выше, чем ацикловир [среднее значение IC ₅₀ : 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир)] (Andrei G., Snoeck R., Goubau P. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect.; 11; 143-151; 1992). В двух аналогичных анализах на панели с 20 клиническими изолятами пенцикловир демонстрирует значение IC ₅₀ 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл (Weinberg A., Bate B.J., Masters H.B. Antimicrob. Agents Chemother.; 36; 2037-2038; 1992).

Более ранние исследования, главным образом, на лабораторных штаммах HSV-1 демонстрируют даже более низкое значение IC ₅₀ бривудина между 0,004 и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (De Clercq E., Descamps J., Verhelst G., J. Infect. Dis.; 141; 563-574; 1980; De Clercq E., Antimicrob. Agents Chemother.; 21; 661-663; 1982).

Применение бривудина для лечения офтальмологических вирусных заболеваний было описано в различных животных и клинических тестах: например Antiviral Research (октябрь 1984) 4(5) 281-291; Current eye Research., 1991, 10 suppl., 193-9, но до настоящего времени на рынке не появилась имеющая коммерческое значение фармацевтическая композиция для местного офтальмологического применения, и, значит, остаются некоторые проблемы, которые должны быть решены.

Бривудин, в действительности, демонстрировал особенную нестабильность в условиях, обычно применяемых для местных препаратов. В этих условиях бривудин, как было обнаружено, подвергался значительной фотодеградации, что снижало концентрацию действующего вещества, уменьшая конечный эффект лечения и обусловливая значительное местное раздражение, что может препятствовать применению фармацевтической композиции.

Поскольку перспективные лекарственные средства для лечения герпетического кератита все еще отсутствуют в продаже (за исключением ацикловира, но он является токсичным в эпителии), в выбранных клиниках используют композиции бривудина с непродолжительным сроком годности (смотри Krankenhauspharmazie, 2002, 23, 174), однако эти композиции бривудина также характеризуются быстрой потерей активности в результате разложения активного компонента.

В WO 02/056913 описаны местные фармацевтические композиции (не для офтальмологического применения), содержащие бривудин: противовирусный агент здесь стабилизируют высоким процентным содержанием пигмента на основе оксида металла, предпочтительно TiO ₂ .

Когда пигменты используют в фармацевтических композициях, они обычно являются частью суспензии вода в масле (в/м) или масло в воде (м/в) или в исключительном случае пасты; в этих системах пигменты остаются твердыми.

Поскольку для фотопротекции бривудина требуются количества пигмента не ниже 20%, вязкость такой композиции является очень высокой. Учитывая, что больной глаз является более чувствительным к внешним воздействиям, офтальмологическое применение композиции такого типа будет вызывать боли и страдания.

Аналогично в WO 03051375 описаны другие местные композиции, в которых активный компонент бривудин стабилизируют от фотодеградации при помощи УФ (ультрафиолетового) фильтра, в частности фильтра, выбранного из группы производных ортогидроксибензофенона.

Уже изобретенные составы не пригодны для офтальмологической композиции, так как в композиции растворены химические УФ-фильтры. В такой форме эти вещества следует исключить, как раздражающие глаз. Больной глаз значительно более чувствителен, а исключительный защитный эффект солнцезащитных веществ наблюдают при концентрациях выше 5%. Следовательно, применения растворенных солнцезащитных веществ следует избегать.

Описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что офтальмологическая композиция, содержащая пленкообразующие вещества, выбранные из поливинилпирролидонов (PVP), поливинилового спирта (PVA) и полиакрилатов (РА) предотвращает фотодеградацию бривудина, одновременно обеспечивая исключительную переносимость и продолжительную местную доставку лекарственного средства.

В частности, было обнаружено, что пленкообразующие вещества по изобретению обеспечивают степень извлечения бривудина более 85% (смотри табл. 1) после облучения 8,9 Дж/см ² в отличие от других загустителей, включая альгинаты, ксантановую камедь, каррагинан, аравийскую камедь, гуаровую камедь, производные целлюлозы и агаровый гель (лучший наблюдаемый результат составлял 70%-ное извлечение бривудина после облучения).

Композиции на основе пленкообразователей, как правило, используют в качестве искусственных слез. Они одобрены после десятилетий без каких-либо публикаций об общих или специфических побочных эффектах. В дополнительных исследованиях, выполненных авторами изобретения для изучения влияния бривудина на переносимость готовой лекарственной формы, не наблюдалось никакого ухудшения фармацевтических свойств. Эти исследования также показали, что бривудин в течение более 2 ч остается в области глазницы без системного всасывания в кровь.

Следовательно, данное изобретение решает проблему предложения офтальмологического продукта на основе бривудина, отличающегося низким содержанием активного вещества и значительно увеличенной стабильностью в отношении индуцированной светом деградации по сравнению с известными композициями (без стабилизирующего агента). В дополнение к активному веществу композиция может содержать наполнители, вспомогательные вещества, носители, растворители и особенно консерванты.

Согласно предпочтительному воплощению офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит 0,05-2 мас.% бривудина, 0,5-10 мас.% пленкообразующих веществ, 0-2,0 мас.% консерванта и остальное количество, вплоть до 100 мас.%, фармацевтически пригодных наполнителей, адъювантов, носителей, солюбилизаторов.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения офтальмологическая композиция содержит в дополнение к действующему веществу пленкообразующий агент, выбранный из группы, состоящей из PVP, PVA и полиакрилатов, консервант, выбранный из группы, состоящей из хлоргексидина, хлорбутанола и борной кислоты, антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), эфиров галловой кислоты, эфиров аскорбиновой кислоты и эфиров α-токоферола. Другие подходящие эксципиенты включают ароматизаторы, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и со-растворители.

Содержание бривудина может составлять от 0,05 до 2%, предпочтительно от 0,05 до 1%, более предпочтительно от 0,05 до 0,3% от массы композиции.

Количество пленкообразователя составляет предпочтительно от 0,5 до 10%, более предпочтительно от 1 до 5% от массы композиции.

Количество консервантов, если они присутствуют, составляет предпочтительно вплоть до 2%, более предпочтительно от 0,01 до 1,5% от массы композиции.

Количество антиоксидантов, если они присутствуют, составляет предпочтительно от 0,001 до 1%, более предпочтительно от 0,001 до 0,1% от массы композиции.

Композиции по данному изобретению могут содержать дополнительные носители/усиливающие агенты и адъюванты, такие как вода, одноатомные спирты, например этанол, красители, загустители, пластификаторы, поверхностно-активные вещества, многоатомные спирты, эфиры, электролиты, гелеобразующие агенты, полярные и неполярные масла, полимеры, сополимеры, эмульгаторы, стабилизаторы эмульсий.

Кроме того, для улучшения доставки действующего вещества можно использовать липосомы.

Могут присутствовать дополнительные адъюванты и активные вещества, включая, например, витамин А или производные витамина А; витамин Е или производные витамина Е; комплексные витамины, окрашенные или неокрашенные растительные экстракты.

Препарат по изобретению может находиться в форме капель, растворов, гелей или мазей, упакованных в однодозовые или многодозовые контейнеры.

Типичная офтальмологическая композиция по настоящему изобретению содержит (% мас./мас.): бривудина 0,1-0,3, пленкообразующего агента 1-7, одного или более консервантов 0-2, буферного агента 0-2, NaCl 0-0,9, 0,1н. NaOH (для поддержания рН в диапазоне 5,5-6,5) 0-4, поверхностно-активного вещества 0-25, антиоксиданта 0-0,003, натрий-EDTA (натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) 0,01-0,05, вода до 100.

Получение осуществляют в асептической зоне в стерильных условиях. Композицию приготавливают, используя хорошо известные методы (смешивание, перемешивание, гомогенизацию, фильтрацию) и известные приспособления (гомогенизаторы, например Ultra Turrax, миксер Silverson или аналогичное оборудование, стерильные фильтры), смотри, например, Remington's Pharmaceutical Sciences и U.S. Pharmacopeia and Voigt, Rudolf, Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, 7-е переработанное издание, Берлин (1993).

Офтальмологические композиции, содержащие бривудин, можно использовать для лечения некоторых офтальмологических патологий, в частности HSV-эпителиального кератита, HSV-стромального кератита, офтальмологических осложнений herpes zoster ophthalmicus.

Эффективное количество активного ингредиента может меняться в зависимости от таких факторов, как подлежащее лечению состояние, развитие заболевания, общее состояние здоровья пациента, форма, способ и доза введения и тяжесть побочных эффектов. Используемое здесь выражение «терапевтически эффективная доза » означает дозу, достаточную для улучшения симптома или признака офтальмологического воспаления. Подходящие дозы можно легко определить, используя методы, известные в данной области техники.

В соответствующих обстоятельствах композицию по изобретению можно использовать в комбинированной терапии. Предпочтительно комбинированная композиция будет содержать бривудин и активный ингредиент, выбранный из стероидов, в частности преднизолона ацетата и фторметолона, и нестероидных противовоспалительных агентов, таких как флурбипрофен, для одновременного, последовательного или раздельного введения.

Изобретение далее проиллюстрировано следующими неограниченными примерами.

Примеры.

Если не указано иное, под классами или группами соединений, упоминаемых в описании патента и в примерах, подразумевается следующее.

Поливинилпирролидоны: соединения, известные под INCI (Международной номенклатуры косметических ингредиентов) названиями гомополимер 1-винил-2-пирролидинона и PVP и торговым названием Коллидон (BASF), например Коллидон 12 (молекулярная масса приблизительно 2000-3000), Коллидон 17 (молекулярная масса приблизительно 7000-11000), Коллидон 25 (молекулярная масса приблизительно 28000-34000) и Коллидон 30 (молекулярная масса приблизительно 44000-54000), Коллидон 90 (молекулярная масса приблизительно 1000000-1500000); все свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, смотри Европейскую Фармакопею 01/2005:0685.

Поливиниловые спирты: соединения, известные под INCI-названиями этенола гомополимер, PVA и торговым названием, например, Kollicoat ® Protect (BFSF); например PVA72000 или PVA145000; все используемые свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, смотри Европейскую Фармакопею 01/2005:1961.

Полиакрилаты: соединения, известные под INCI-названием полиакриловая кислота и торговым названием, например, Карбопол 934Р, 941, 971, 940 и 980 или Карбопол ETD 2001, 2020 и 2050, Noveon AA-1; используемые свойства соответствуют фармацевтическим Фармакопеям, Европейская Фармакопея (смотри 01/2005:1299).

Полоксамеры: синтетические блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. В принципе можно использовать все полоксамеры, описанные в Европейской Фармакопее (Р124, 188, 237, 338 и 407). Особенно пригодными найдены следующие типы: Полоксамер 407 (средняя молекулярная масса: 9840-14600) и Полоксамер 188 (средняя молекулярная масса: 7680-9510), смотри Европейскую Фармакопею 01/2005:1464.

Пример 1.

Следующую композицию глазных капель готовили в асептических условиях, смешивая ингредиенты при температуре 20 °С в течение двух часов и затем добавляя сначала активный агент и затем консервант при умеренном перемешивании. В заключение раствор фильтруют асептически через 0,2 мкм фильтр. Первичной упаковкой являются, например, стерильные флаконы для многократных доз

Пример 2.

Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру 1

Пример 3.

Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру 1

Пример 4.

Композицию глазных капель получали способом, аналогичным примеру 1

Пример 5.

Композицию глазных капель готовили способом, аналогичным примеру 1; первичной упаковкой в данном случае (композиция без консерванта) являются однодозовые контейнеры

Пример 6.

Композиция глазных капель, полученная методом аналогичным примеру 1

Пример 7.

Тест на фотостабильность.

Таблица 1Типичная степень извлечения бривудина в растворе, содержащем пленкообразователь (PVP) (25 Вт ч/м2=8,9Дж/см2(UVA/VIS)=67 мин)

В табл. 1 показано количество бривудина в композициях в присутствии и в отсутствие пленкообразующего агента в зависимости от времени облучения. Так, можно увидеть, что, если пленкообразователь не содержится, после облучения в течение одного часа извлекается только 33,4% от начального количества бривудина.

Однако можно заметить, что пленкообразующий агент обеспечивает достаточную стабилизацию против деградации, индуцированной светом.

Тесты на фотостабильность выполняли, используя SUNTEST CPS+ прибор компании Atlas. Используемая энергия облучения указана ниже:

энергия облучения (время): 1,3 Дж/см ² (10 мин), 2,6 Дж/см ² (20 мин), 4,0 Дж/см ² (30 мин), 8,9 Дж/см ² (67 мин), 26,7 Дж/см ² (201 мин).

Диапазон длин волн: 320-800 нм.

В табл. 2 представлено непосредственное сравнение некоторых типичных композиций, содержащих 2% пленкообразующего агента, и композиции без пленкообразователя. Спустя приблизительно один час защищенная композиция содержит на 50% больше бривудина, чем незащищенное лекарственное средство.

В табл. 3 показано извлечение бривудина в композиции, содержащей другие пленкообразующие агенты: эти пленкообразующие агенты не представляются приемлемым решением для настоящего изобретения.

Наконец, в табл. 4 приведены результаты изучения внутриглазной биодоступности на кролике. Присутствие активного компонента в роговице наблюдалось даже через 6 ч. В отличие от этого активный агент никогда не обнаруживался в крови.

Результаты этого исследования показывают, что композицию следует применять только 4-5 раз в сутки и что активный компонент не всасывается системно.

Таблица 2Сравнение фотостабильности бривудина в композициях в присутствии и без пленкообразующего агента (PVP)

Таблица 3Сравнение фотостабильности бривудина в композициях, содержащих альтернативные пленкообразующие агенты

Биологический тест.

Таблица 4Значение средней концентрации бривудина (BVDU) в роговице, во внутриглазной жидкости и в плазме крови после применения композиции, соответствующей примеру 5