Изобретение относится к новым соединениям сульфонилиндолина формулы I, как определено в формуле изобретения, к способу их получения и к их применению в терапии, в частности, для предупреждения или лечения нейродегенерации, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения и диабета.

[0001] Соединение сульфонилиндолина, характеризующееся тем, что оно выбрано из

[0002] Соединение формулы (I) по п.1, характеризующееся тем, что асимметрический атом углерода индолиновой группы находится в S конфигурации.

[0003] Соединение формулы (I) по п.1 или 2, характеризующееся тем, что R1 представляет собой атом фтора или группу трифторметил.

[0004] Соединение формулы (I) по пп.1, 2 или 3, характеризующееся тем, что Y представляет собой группу -CH2- или группу -(СН2)2-O-, a Z представляет собой ароматическое кольцо, замещенное группой, содержащей группу карбоновой кислоты, где указанное ароматическое кольцо возможно содержит один или два других заместителя, выбранных из галогена, группы C1-C4 алкил, предпочтительно метил, группы C1-C4 алкокси, предпочтительно метокси, и группы трифторметил.

[0005] Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве фармакологически активного вещества.

[0006] Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения нейродегенерации, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения и диабета.

[0007] Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-4 в качестве активного вещества.

[0008] Композиция по п.7 для лечения сердечно-сосудистого заболевания, гиперхолестеринемии, дислипидемии и ожирения.

[0009] Композиция по п.7 для лечения диабета.

[0010] Композиция по п.7 для лечения нейродегенерации.

[0011] Композиция по п.7 для лечения воспалительного заболевания.

[0012] Способ получения соединения по любому из пп.1-4, характеризующийся тем, что он включает стадии, на которых подвергают взаимодействию бензолсульфонилхлорид формулы

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способным к модулированию активности LXR, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Печеночные рецепторы X (LXR) представляют собой факторы транскрипции, принадлежащие к надсемейству ядерных рецепторов, которое также включает рецепторы ретиноевой кислоты (RXR), рецепторы фарнезоида X (FXR) и рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR). При связывании с RXR рецепторы LXR образуют гетеродимер, который сам специфично присоединяется к регуляторным элементам ДНК (LXRE), что приводит к трансактивации генов-мишеней (Genes Dev. 1995; 9: 1033-45).

Эти рецепторы вовлечены во многие пути метаболизма и, в частности, принимают участие в гомеостазе холестерина, желчных кислот, триглицеридов и глюкозы.

Модулирование активности этих ядерных рецепторов оказывает влияние на прогрессирование метаболических расстройств, таких как диабет типа II, дислипидемия, и на развитие атеросклероза.

Гетеродимер LXR/RXR может активироваться лигандами LXR и/или RXR. Для трансактивации генов-мишеней требуется рекрутмент соактиваторов, таких как Grip-1 (Nature 1996; 383: 728-31).

Два типа LXR, идентифицированные к настоящему времени, а именно LXR α и LXR β, обладают высокой степенью подобия их аминокислотной последовательности, но различаются по тканевому распределению. LXR α сильно экспрессируется в печени и в меньшей степени в почках, тонком кишечнике, жировой ткани и селезенке. LXR β распределен повсеместно (Gene 2000; 243: 93-103; N.Y. Acad. Sci 1995; 761:38-49).

Хотя LXR не активируются непосредственно холестерином, они активируются моноокисленными производными холестерина (оксистеринами), более конкретно 22(R)-гидроксихолестерином, 24(S)-гидроксихолестерином и 24(S),25-эпоксихолестерином. Эти оксистерины считают физиологическими лигандами LXR (Nature 1996; 383: 728-31; J. Biol. Chem. 1997; 272: 3137-40). Также показано, что оксистерин 5,6,24(S),25-диэпоксихолестерин является специфичным лигандом LXR α, что позволяет предположить возможность разработки специфичных лигандов LXR α и/или LXR β (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 26-71; Endocrinology 2000; 141: 4180-4).

Другие исследователи смогли продемонстрировать, что в плазме человека содержатся природные антагонисты LXR α и β (Steroids 2001; 66:473-479).

Используя гепатоциты крысы, возможно было показать, что ненасыщенные жирные кислоты существенно повышают экспрессию LXR α без воздействия на LXR β (Mol. Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Кроме того, активаторы PPAR α и γ также индуцируют экспрессию LXR α в первичных макрофагах человека.

Высокие концентрации LXR α в печени, а также идентификация эндогенных лигандов LXR позволили предположить, что эти рецепторы играют незаменимую роль в метаболизме холестерина. В физиологических условиях гомеостаз холестерина поддерживается посредством регуляции биохимических путей синтеза de novo и катаболизма. Посредством механизма обратной связи, в который вовлечены факторы транскрипции, такие как SREBP-1 и SREBP-2, аккумуляция стеринов в печени приводит к ингибированию биосинтеза холестерина (Cell 1997; 89: 331-40). Избыточный холестерин также активирует другой путь метаболизма, который приводит к превращению холестерина в желчные кислоты. Холестерин превращается в 7 α-гидроксихолестерин ферментом, локализованным в печени (CYP7A: 7 α-гидроксилазой) (J. Biol. Chem. 1997; 272:313-40).

Вовлеченность LXR в синтез желчных кислот и, следовательно, в регуляцию гомеостаза холестерина продемонстрирована с помощью мышей с дефицитом по LXR α, которые при содержании на диете с высоким содержанием жиров аккумулируют большие количества эфиров холестерина в печени (Cell 1998; 93: 693-704). Мыши с дефицитом по LXR β обладают такой же физиологической устойчивостью, как нормальные мыши, к диете, обогащенной жирами. Экспрессия неизмененного LXR β у мышей с дефицитом по LXR склонна демонстрировать, что LXR β сам по себе неспособен к существенному повышению метаболизма холестерина (J. Clin. Invest. 2001; 107:565-573).

LXR, экспрессируемые в макрофагах, также играют важную роль в регуляции некоторых функций макрофагов. Более конкретно, они вовлечены в регуляцию обратного транспорта холестерина, которая обеспечивает экспортирование избыточного холестерина из периферических тканей в печень. Холестерин захватывается пре-b-ЛПВП посредством ароА1 и АВСА1 для транспортировки в печень, где он претерпевает катаболизм до желчных кислот, а затем элиминируется.

АВСА1 является членом надсемейства транспортных белков (АТФ-связывающей кассеты), значимость которого иллюстрируется тем фактом, что мутация в гене АВСА1 ответственна за болезнь Танжье (Nat. Genet. 1999; 22:336-45).

Экспрессия АВСА1 и отток холестерина индуцируются нагрузкой макрофагов человека холестерином и активацией LXR (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999; 257: 29-33). Впоследствии также продемонстрировано, что экспрессия ABCG1, ABCG5 и ABCG8, других членов семейства переносчиков ABC-типа, в тонком кишечнике также регулируется гетеродимером RXR/LXR (J. Biol. Chem. 2000; 275: 14700-14707; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22; J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 16237-16242).

Также показано, что агонистические лиганды LXR уменьшают атероматозные повреждения в двух различных мышиных моделях (мышей АроЕ-/- и мышей LDLR-/) (Proc. Natl. Acad. Sci USA 2002; 99: 7604-7609; FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Эти результаты позволяют предположить, что лиганды LXR могут составлять терапевтические агенты для лечения атеросклероза.

Наконец, известно, что макрофаги играют важную роль при воспалении, в частности, в патогенезе атеросклероза. Показано, что активация LXR ингибирует экспрессию генов, вовлеченных в воспаление, в макрофагах (Nature Medicine 2003; 9: 213-219). In vitro экспрессия медиаторов, таких как синтаза оксида азота, циклооксигеназа-2 (СОХ-2) и интерлейкин-6 (IL-6), ингибируется. In vivo агонисты LXR уменьшают воспаление в модели дерматита и ингибируют экспрессию генов, вовлеченных в воспаление, атероматозных аорт мыши.

Поскольку оказывается, что гомеостаз холестерина также играет незаменимую роль в функционировании центральной нервной системы и механизмах нейродегенерации, экспрессия АВСА1 также исследована в культурах первичных нейронов, астроцитов и микроглии, выделенных из головного мозга эмбрионов крыс. Результаты этих исследований показывают, что активация LXR приводит к снижению секреции амилоида β и, следовательно, к уменьшению амилоидных отложений в головном мозге. Эти исследования позволяют предположить, что активация LXR может составлять новый подход к лечению болезни Альцгеймера (J. Biol. Chem. 2003; 275 (15): 13244-13256; J. Biol. Chem. 2003; 278 (30): 27688-27694).

LXR также вовлечены в регуляцию экспрессии аполипопротеина E (АроЕ). Этот белок в значительной степени вовлечен в печеночный клиренс липопротеинов и благоприятствует оттоку холестерина из обогащенных липидами макрофагов. Продемонстрировано, что активация LXR приводит к повышению экспрессии АроЕ посредством элемента ответа на LXR (LXRE, LXR response element), расположенного в последовательности промотора АроЕ (Proc. Natl. Acad. Sci USA 2001; 98:507-512).

Активация LXR должна также благоприятствовать обратному транспорту холестерина посредством модулирования экспрессии CETP (cholesterol ester transfer protein; транспортного белка эфиров холестерина), который вовлечен в перенос эстерифицированного холестерина из ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) в обогащенные триглицеридами липопротеины, элиминируемые печенью (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520).

В кратком изложении, активация LXR приводит к повышению экспрессии различных генов, которые благоприятствуют элиминации избытка холестерина из периферических тканей. В макрофагах, нагруженных холестерином, активация LXR повышает экспрессию АВСА1, ABCG1, ABCG5, ABCG8 и АроЕ, вызывая усиление оттока холестерина из макрофагов в печень, где он выводится в форме желчных кислот. Индукция экспрессии CETP и CYP7A в печени приводит, соответственно, к повышению печеночного клиренса эфиров холестерина из ЛПВП и к катаболизму холестерина.

Другими исследователями также продемонстрировано, что LXR играет важную роль в метаболизме глюкозы. Обработка грызунов с диабетом агонистом LXR приводит к резкому снижению уровней глюкозы в плазме. В частности, у устойчивых к инсулину крыс Zucker (fa/fa) активация LXR ингибирует экспрессию генов, вовлеченных в глюконеогенез, включая более конкретно фосфоенолпируваткарбоксикиназу (PEPCK) (J. Biol. Clem. 2003, 278 (2): 1131-1136).

Также показано, что агонист LXR повышает толерантность к глюкозе в мышиной модели устойчивости к инсулину и ожирения (Proa Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 5419-5424). Анализ экспрессии генов демонстрирует регуляцию генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы в печени:

снижение экспрессии соактиватора-1 α рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC-1), фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) и глюкозо-6-фосфатазы;

индукцию экспрессии глюкокиназы, которая благоприятствует утилизации печеночной глюкозы.

Также продемонстрирована транскрипционная индукция чувствительного к инсулину переносчика глюкозы (GLUT4) в жировой ткани.

Эти результаты подчеркивают важность LXR в координировании метаболизма глюкозы.

Также известно, что LXR принимает участие в процессах регуляции воспаления (Nature Medicine 2003, 9:213-219).

Соединения, которые модулируют активность LXR, известны из уровня техники, в частности, из документов WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 или WO 03/082802, либо из документов WO 03/043985 и WO 04/005253, в которых описаны соединения типа бензолсульфонамидов, которые являются агонистами PPAR.

В данном контексте существует значительный интерес в открытии новых соединений, которые модулируют активность LXR, и которые должны быть полезны при лечении некоторых патологических состояний, таких как сердечно-сосудистое заболевание, гиперхолестеринемия, дислипидемия, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабет, ожирение, воспаление и нейродегенеративное заболевание.

Настоящее изобретение точно основано на открытии новых соединений, которые модулируют активность LXR.

Таким образом, согласно первому признаку, задачей настоящего изобретения является защита в качестве нового промышленного продукта соединения сульфонилиндолина, характеризующегося тем, что оно выбрано из:

i) соединений формулы

где

R ₁ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил, группу C ₁ -C ₄ алкокси, группу трифторметил, или полностью, или частично галогенированную группу метокси,

R ₂ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил,

R ₃ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил, при условии, что R ₁ , R ₂ и R ₃ не представляют собой одновременно атом водорода,

R ₄ представляет собой атом водорода или группу C ₁ -C ₄ алкокси,

Y представляет собой нормальную или разветвленную группу C ₁ -C ₈ алкилен, возможно замещенную группой трифторметил или фенильным кольцом, либо содержащую циклизованную часть, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, либо представляет собой группу -(CH ₂ ) _n -W-, где

W представляет собой атом кислорода, группу -NH- или атом серы,

n равно 2, 3 или 4,

Z представляет собой возможно частично галогенированную группу C ₁ -C ₄ алкил, трифторметил, -COR _a , -CH ₂ -N(R) ₂ , либо ароматическое, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из фенила, пирролидинила, пирролидинилона, имидазолила, пиридинила, пиридинилоксида, пиперидинила, пиперазинила, пиридазинила, морфолинила и индолинилона, и возможно замещенное одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, C ₁ -C ₄ алкильной группы, C ₁ -C ₄ алкокси, трифторметила, нитро, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , гидроксила, циано, C ₂ -C ₃ цианоалкила, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолидинила и группы формулы -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a ,

X представляет собой одинарную связь, атом кислорода, -O-CH ₂ -, атом серы, группу -NR- или группу 1,1-циклопропилен,

R _a представляет собой OR или N(R) ₂ ,

R представляет собой атом водорода или группу C ₁ -C ₄ алкил, и

р равно 0, 1, 2, 3 или 4; и

ii) фармацевтически приемлемых солей указанных соединений формулы (I).

Согласно второму признаку изобретение относится к вышеупомянутым соединениям для их применения в качестве фармакологически активных веществ.

В частности, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активных веществ для изготовления лекарственного средства для применения в терапии, в частности, для борьбы с гиперхолестеринемией, дислипидемией, гипертриглицеридемией, ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые являются следствием дисбаланса сывороточного липопротеина. Соединения по изобретению также полезны в качестве активных веществ лекарственных средств для предупреждения или лечения атеросклероза, инфаркта миокарда, определенных воспалительных заболеваний, например дерматита, и нейродегенерации, например болезни Альцгеймера. Соединения по изобретению также полезны в качестве активных веществ лекарственных средств для лечения диабета и гипергликемии.

Подробное описание

В рамках настоящей патентной заявки:

под группой C ₁ -C ₄ алкил подразумевают насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которая является нормальной или разветвленной или содержит кольцо, имеющее 3 или 4 атома углерода, например группу метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, циклопропил, метилциклопропил или циклопропилметил;

под частично галогенированной группой C ₁ -C ₄ алкил подразумевают группу C ₁ -C ₄ алкил, как определено выше, в которой один (или более чем один) атом водорода замещен соответствующим числом атомов галогена;

под группой C ₁ -C ₄ алкокси подразумевают группу C ₁ -C ₄ О-алкил, в которой группа C ₁ -C ₄ алкил является такой, как определено выше, например, группу метокси, этокси, пропокси, бутокси, 1-метилэтокси, 1-этилэтокси или 1- или 2-метилпропокси;

под полностью или частично галогенированной группой метокси подразумевают группу метокси, в которой от 1 до 3 атомов водорода замещены соответствующим числом атомов галогена, например группу -O-CH ₂ F, -O-CHF ₂ или -O-CF ₃ ;

под галогеном подразумевают атом фтора, хлора, брома или йода, где атомы фтора и хлора предпочтительны; и

под алкиленом подразумевают насыщенную углеводородную цепь. Соединения, в которых R _a представляет собой ОН, представляют собой карбоновые кислоты, которые можно использовать в форме свободных кислот или в форме солей, где указанные соли получают путем взаимодействия кислоты с фармацевтически приемлемым, нетоксичным минеральным или органическим основанием. Примерами используемых минеральных оснований являются гидроксиды натрия, калия, магния и кальция. Примерами используемых органических оснований являются амины, аминоспирты, основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин, или соединения, несущие четвертичную аммонийную группу, такие как бетаин или холин.

В группе формулы -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a заместители R, которые несет атом углерода, могут быть идентичными или разными. Например, один может представлять собой атом водорода, а другой алкильную группу, причем в этом случае эта группа содержит асимметрический атом углерода, и соединение может представлять собой либо рацемическую смесь, либо один из двух энантиомеров, R или S.

Соединения по изобретению содержат асимметрический атом углерода (несущий карбоксамидную группу, связанную с индолиновой группой), который может быть либо рацемическим, либо в R-конфигурации, либо в S-конфигурации (фиг. Ia). Из этих различных конфигураций предпочтительными соединениями формулы (Ia) являются те, в которых асимметрический атом углерода индолиновой группы имеет S-конфигурацию.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых асимметрический атом углерода находится в S-конфигурации и/или R ₁ представляет собой атом фтора или трифторметильную группу.

Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Y представляет собой группу -CH ₂ - или группу -(СН ₂ ) ₂ -O-, a Z представляет собой ароматическое кольцо, замещенное группой, содержащей группу карбоновой кислоты, где указанное ароматическое кольцо возможно содержит один или два других заместителя, выбранных из галогена, группы C ₁ -C ₄ алкил, предпочтительно метил, группы C ₁ -C ₄ алкокси, предпочтительно метокси, и группы трифторметил.

Соединения по изобретению могут быть получены способом, который включает стадии, на которых:

а) подвергают взаимодействию кислоту формулы

где PG представляет собой аминозащитную группу, например, группу Boc (1,1-диметилэтоксикарбонил), a R ₄ представляет собой атом водорода или группу C ₁ -C ₄ алкокси, с амином формулы

где

Y представляет собой нормальную или разветвленную C ₁ -C ₈ алкиленовую группу, возможно замещенную трифторметильной группой или фенильным кольцом, либо содержащую циклизованную часть, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, либо представляет собой группу -(CH ₂ ) _n -W-, где W представляет собой атом кислорода, группу -NH- или атом серы,

n равно 2, 3 или 4,

Z представляет собой возможно частично галогенированную C ₁ -C ₄ алкильную группу, трифторметил, COR ₈ , CH ₂ -N(R) ₂ , либо ароматическое, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из фенила, пиридинила, 1-имидазолила, 1-пиперидинила, 4-алкил-1-пиперазинила, 4-морфолинила, 1-пирролидинила, индолинилона и пирролидинилона, и возможно замещенное одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, C ₁ -C ₄ алкильной группы, C ₁ -C ₄ алкокси, трифторметила, нитро, N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , гидроксила, циано, C ₂ -C ₃ цианоалкила, 5-оксо-1,2,4-оксадиазолидинила и группы формулы -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a ,

X представляет собой одинарную связь, -O-CH ₂ -, атом кислорода, атом серы или группу 1,1-циклопропилен,

R _a представляет собой OR или N(R) ₂ ,

R представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, и

р равно 0, 1, 2, 3 или 4,

в безводном растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии связывающего агента, такого как EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид), DCC (дициклогексилкарбодиимид), либо свободного, либо привитого на смоле, либо HOAT (1-гидрокси-7-азабензотриазол), при температуре, близкой к комнатной температуре, в течение 2-20 ч, с получением амида формулы (IV):

где Y, Z, R ₄ и PG являются такими, как определено в исходных соединениях, б) подвергают взаимодействию соединение формулы (IV), полученное выше, с трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение 2-20 ч с получением соединения формулы (V):

где Y, R ₄ и Z являются такими, как определено в соединении (IV), в) подвергают взаимодействию соединение формулы (V) с бензолсульфонилхлоридом формулы (VI):

где

R ₃ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, C ₁ -C ₄ алкильную группу или трифторметильную группу, и

Hal представляет собой атом брома или йода,

в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение 2-20 ч с получением соединения формулы (VII):

где Y, Z, R ₃ , R ₄ и Hal являются такими, как определено в исходных соединениях,

г) подвергают взаимодействию соединение формулы (VII), полученное выше, с фенилбороновой кислотой формулы

где

R ₁ представляет собой атом водорода, атом фтора или хлора, группу C ₁ -C ₄ алкил, группу C ₁ -C ₄ алкокси, группу трифторметил, либо полностью или частично галогенированную группу метокси, и

R ₂ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил,

в так называемой реакции Сузуки (см., например, Chem. Rev. 1995, 95, 2457) в присутствии металлоорганического катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и основания, такого как карбонат натрия, в растворителе, таком как смесь гликолевого эфира и воды, при температуре между 30 °C и температурой флегмы растворителя в течение 5-24 ч с получением соединения формулы I

где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , Y и Z являются такими, как определено в исходных соединениях,

д) если необходимо, если заместитель Z содержит эфирную группу, подвергают гидролизу эту эфирную группу, например, путем взаимодействия с гидроксидом лития или гидроксидом натрия, если гидролиз можно проводить в щелочной среде, либо путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой, если эфир представляет собой трет-бутиловый эфир, с получением соответствующего производного карбоновой кислоты, и

е) если необходимо, получают соль кислоты, полученной выше, с минеральным или органическим основанием способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

В качестве варианта вышеописанного способа соединения формулы I по изобретению могут быть получены способом, при котором:

подвергают взаимодействию бензолсульфонилхлорид формулы

где

R ₁ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил, группу C ₁ -C ₄ алкокси, группу трифторметил, либо полностью или частично галогенированную группу метокси,

R ₂ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил, и

R ₃ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил при условии, что R ₁ , R ₂ и R ₃ одновременно не представляют собой атом водорода,

с производным индолина формулы

где

R ₄ представляет собой атом водорода или группу C ₁ -C ₄ алкокси,

Y представляет собой нормальную или разветвленную C ₁ -C ₈ алкиленовую группу, возможно замещенную трифторметильной группой или фенильным кольцом, либо содержащую циклизованную часть, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, либо представляет собой группу -(CH ₂ ) _n -W-, где

W представляет собой атом кислорода, группу -NH- или атом серы,

n равно 2, 3 или 4,

Z представляет собой возможно частично галогенированную C ₁ -C ₄ алкильную группу, трифторметил, COR ₃ , CH ₂ -N(R) ₂ , либо ароматическое, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из фенила, 1-пирролидинила, пирролидинилона, 1-имидазолила, пиридинила, 1-пиперидинила, 4-алкил-1-пиперазинила, пиридазинила, 4-морфолинила и индолинилона, и возможно замещенное одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, C ₁ -C ₄ алкильной группы, C ₁ -C ₄ алкокси, трифторметила, нитро, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , гидроксила, циано, C ₂ -C ₃ цианоалкила и группы формулы -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a , где

X представляет собой одинарную связь, -O-CH ₂ -, атом кислорода, атом серы, группу -NR- или группу 1,1-циклопропилен,

R ₃ представляет собой OR или N(R) ₂ ,

R представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, и

р равно 0, 1, 2, 3 или 4,

в безводном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение 2-10 ч с получением соединения формулы

где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , Y и Z являются такими, как определено в исходных соединениях.

Другой вариант способа получения соединений формулы (1) включает проведение стадий, на которых:

а) подвергают взаимодействию бензолсульфонилхлорид формулы

где

R ₁ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил, группу C ₁ -C ₄ алкокси, группу трифторметил, либо полностью или частично галогенированную группу метокси,

R ₂ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил, и

R ₃ представляет собой атом водорода, галоген, группу C ₁ -C ₄ алкил или группу трифторметил при условии, что R ₁ , R ₂ и R ₃ одновременно не представляют собой атом водорода,

с эфиром индолина формулы

где Rb представляет собой группу C ₁ -C ₄ алкил, предпочтительно группу метил, a R ₄ представляет собой атом водорода или группу C ₁ -C ₄ алкокси,

в условиях, аналогичных условиям вышеописанного способа, с получением соединения формулы

где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ и Rb являются такими, как определено в исходных соединениях,

б) превращают эфир (XI) в кислоту путем взаимодействия с основанием в водно-спиртовой среде с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, с получением кислоты формулы (XII)

где R ₁ , R ₂ , R ₃ и R ₄ остаются неизмененными, и

в) подвергают взаимодействию кислотное соединение (XII) с первичным амином формулы (III):

где

Y представляет собой нормальную или разветвленную C ₁ -C ₈ алкиленовую группу, возможно замещенную трифторметильной группой или фенильным кольцом, либо содержащую циклизованную часть, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, либо представляет собой группу -(CH ₂ ) _n -W-, где

W представляет собой атом кислорода, -NH- или атом серы,

n равно 2, 3 или 4,

Z представляет собой возможно частично галогенированную C ₁ -C ₄ алкильную группу, трифторметил, COR ₃ , CH ₂ -N(R) ₂ , либо ароматическое, гетероароматическое или гетероциклическое кольцо, выбранное из фенила, пиридинила, 1-имидазолила, 1-пиперидинила, 4-алкил-1-пиперазинила, пиридазинила, 4-морфолинила, 1-пирролидинила, пирролидинона и индолинилона, и возможно замещенное одним, двумя или тремя идентичными или разными заместителями, выбранными из галогена, C ₁ -C ₄ алкильной группы, C ₁ -C ₄ алкокси, трифторметила, нитро, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , гидроксила, циано, C ₂ -C ₃ цианоалкила и группы формулы -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a ,

X представляет собой одинарную связь, атом кислорода, группу -O-CH ₂ -, атом серы или группу -NR-,

R _a представляет собой OR или N(R) ₂ ,

R представляет собой группу C ₁ -C ₃ алкил, и

р равно 0,1, 2, 3 или 4,

с помощью методики, аналогичной описанной для стадии (а) первого вышеописанного способа, с получением соединения формулы (I)

где R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , Y и Z являются такими, как определено в исходных соединениях.

Соединения формулы (I), в которых Z содержит аминогруппу, могут быть получены из их нитрогомологов путем реакции восстановления или реакции каталитической гидрогенизации общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Эти соединения могут быть также получены из соединений формулы I, содержащих цианогруппу, которые восстанавливают способами, известными специалистам в данной области техники, в частности, путем каталитической гидрогенизации.

Соединения, в которых Z содержит свободную группу NH ₂ или NH, могут быть также получены из аминов азотсодержащих гетероциклов, в которых группу NH ₂ или NH сначала защищают амино-защитной группой, например, группой Boc (1,1-диметилэтоксикарбонил), затем эту аминозащитную группу удаляют после проведения реакции присоединения с образованием амидной связи -CONH- или сульфонамидной связи -SO ₂ N= соединения формулы I.

Соединения формулы I, в которых асимметрический атом углерода находится в определенной конфигурации, R или S, предпочтительно получают из индолин-2-карбоновых кислот R или S конфигурации. Они могут быть также получены путем выделения из рацемического соединения способом, который сам по себе известен, хотя этот второй способ, как правило, менее предпочтителен.

Приведенные ниже примеры получения соединений формулы (I) дадут возможность лучше понять изобретение.

В этих примерах "Пример получения" означает примеры, в которых описан синтез промежуточных соединений, а "пример" означает такой, в котором описан синтез соединений формулы (I) по изобретению. Среди сокращений "ммоль" означает миллимоль. Точки плавления измеряют на установке Коффлера или в капилляре, а спектральные значения ядерного магнитного резонанса характеризуются химическим сдвигом, вычисленным относительно TMC (триметилсилана), по числу протонов, связанных с сигналом, и по форме сигнала (s для синглета, d для дублета, dd для дублета дублетов, t для триплета, q для квадруплета, m для мультиплета). Используемые рабочая частота и растворитель указаны для каждого соединения. Комнатная температура составляет 20 ±2 °С.

Приведенные ниже сокращения используют в описании этих примеров и примеров получения:

HOAT: 1-гидрокси-7-азабензотриазол;

HOBT: 1-гидроксибензотриазол;

EDCI: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;

DBAD: ди-трет-бутилазодикарбоксилат;

DCC: дициклогексилкарбодиимид;

ДХМ: дихлорметан;

DIAD: диизопропилазодикарбоксилат;

ДМЭ: диметоксиэтан;

ДМФ: диметилформамид;

ДМСО: диметилсульфоксид;

МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир;

ТФУ: трифторуксусная кислота;

ТГФ: тетрагидрофуран;

PdCl ₂ dppf: дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II).

Пример получения I. 2-[[[2-(2-Фторфенил)этил]амино]карбонил]-2,3-дигидро-(2S)-1Н-индол-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 2 г (7,6 ммоль) 2,3-дигидро-(2S)-1Н-индол-1,2-дикарбоновой кислоты 1-(1,1-диметилэтил) эфира в 15 мл дихлорметана, а затем добавляют 1,74 г (9,11 ммоль) EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида) и 206 мг (1,52 ммоль) HOAT (1-гидрокси-7-азабензотриазола). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 1,20 мл (9,11 ммоль) 2-фторбензолэтанамина. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь обрабатывают добавлением дихлорметана, и органическую фазу промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (90/10; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 84%). T. пл. = 133 °С.

Пример получения II. N-[2-(2-Фторфенил)этил]-2,3-дигидро-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 2,38 г (6,19 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения I, в 25 мл дихлорметана и добавляют 9,3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток после выпаривания растворяют в воде и смесь нейтрализуют добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученное твердое вещество высушивают над пероксидом фосфора в вакууме с получением ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 135 °С.

Пример получения III. N-[2-(2-Фторфенил)этил]-2,3-дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 100 мг (0,351 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения II, в 2 мл дихлорметана и добавляют 74 мкл триэтиламина и 117 мг (0,386 ммоль) 4-йодбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь обрабатывают добавлением дихлорметана и органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (90/10; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 57%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.26 (t, NH); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.3-7 (m, 7H); 4.71 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd и m, 3H).

Пример 1. N-[2-(2-Фторфенил)этил]-2,3-дигидро-1-[[4'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

102 мг (0,185 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения III, смешивают с 2 мл ДМЭ в реакционной пробирке для микроволновой печи и добавляют 0,66 мл воды, а затем 30 мг (0,278 ммоль) карбоната натрия, 15 мг (0,0185 ммоль) PdCl ₂ dppf {дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II)} и 71 мг (0,37 ммоль) 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты. Эту реакционную смесь нагревают в течение 10 мин при 110 °C в микроволновой печи. Добавляют дополнительно 15 мг (0,0185 ммоль) дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), и реакционную смесь снова нагревают в течение 30 мин при 110 °C в микроволновой печи. После охлаждения к реакционной смеси добавляют дихлорметан, и органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением продукта в виде бесцветной пены (выход = 66%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.30 (t, NH); 8.0-7.8 (m, 8H); 7.50 (d, 1H); 7.4-7.15 (m, 3H); 7.12-6.95 (m, 4H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd и m, 3H).

Пример 2. N-[2-(2-Фторфенил)этил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

100 мг (0,181 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения III, смешивают с 2 мл ДМЭ в реакционной пробирке для микроволновой печи и добавляют 0,66 мл воды, а затем 29 мг (0,272 ммоль) карбоната натрия, 15 мг (0,0185 ммоль) PdCl ₂ dppf и 69 мг (0,363 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 10 мин при 110 °C в микроволновой печи. После охлаждения к реакционной смеси добавляют дихлорметан и органическую фазу промывают раствором карбоната натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением продукта в виде белой пены (выход = 70%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.28 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.85-7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.30-7 (m, 7H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd и m, 3H).

Пример 3. N-[2-(2-Фторфенил)этил]-2,3-дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розовой пены (выход = 67%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.29 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.35 (m, 4H); 7.3-7.0 (m, 7H); 4.77 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.05-2.07 (m, 4H).

Пример получения IV. (2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-карбоновая кислота.

а) (2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]индол-2-карбоновая кислота.

Готовят смесь 16,18 г (99,2 ммоль) (2S)-2,3-дигидроиндол-2-карбоновой кислоты, 1700 мл ацетонитрила, 400 мл воды и 2,37 г (99,2 ммоль) гидроксида лития. Эту смесь перемешивают, пока твердые вещества не растворятся, и добавляют 30 г (99,2 ммоль) 4-йодбензолсульфонилхлорида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в растворе карбоната натрия, и полученную водную фазу промывают 200 мл этилацетата, а затем подкисляют до рН 2 соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из 500 мл уксусной кислоты с получением 32 г ожидаемой кислоты в виде бежевых кристаллов (выход = 76%). T. пл. = 194-198 °С.

б) (2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Готовят смесь 20 г (46,6 ммоль) полученной выше кислоты, 1700 мл ацетонитрила, 9,73 г (51,2 ммоль) 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 190 мл воды, 14,81 г (139,8 ммоль) карбоната натрия и 1,04 г (4,6 ммоль) ацетата палладия. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 400 мл этилацетата и смесь подкисляют до рН 3 нормальным раствором соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в 200 мл смеси горячей уксусной кислоты/воды. После охлаждения образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают с получением 19,2 г ожидаемой кислоты в виде бежевых кристаллов (выход = 92%). T. пл. = 108-112 °С.

Пример 4. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и метилового эфира 3-(2-аминоэтил)-бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 48%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.23 (t, NH); 8.1-7.6 (m, 10Н); 7.55-7.35 (m, 3H); 7.3-7.0 (m, 3H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.95-2.75 (m, 3H).

Пример 5. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота.

663 мг (1,08 ммоль) эфира, полученного согласно примеру 4, смешивают с 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды и добавляют 104 мг (4,35 ммоль) гидроксида лития при комнатной температуре при перемешивании. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем подкисляют до рН 3 нормальным раствором уксусной кислоты, разбавляют водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 75%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 13 (bs, CO ₂ H); 8.25 (t, NH); 8.1-7.65 (m, 10Н); 7.55-7.30 (m, 3H); 7.3-6.95 (m, 3H); 4.78 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.95-2.70 (m, 3H).

Пример 6. 2,3-Дигидро-N-[(1-фенилциклогексил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с 1-фенилциклогексанметанамина, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 33%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.05-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.82-7.67 (m, 2H); 7.47-7.38 (m, 1Н and NH); 7.37-7.30 (m, 4H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.87 (dd, 1H); 3.5-3.1 (m, 2H); 3.02 (dd, 1H); 2.73 (dd, 1H); 2.15-2.0 (m, 2H); 1.7-1.1 (m, 8H).

Пример получения V. 2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Готовят раствор 2,15 г (4,66 ммоль) 2,3-дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной согласно примеру получения IV(a), в 40 мл ДМЭ и добавляют 13 мл воды, а затем 1,24 г (11,6 ммоль) карбоната натрия, 380 мг (0,46 ммоль) PdCl ₂ dppf и 1,77 г (9,3 ммоль) 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 90 °C в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду и смесь подкисляют нормальной соляной кислотой. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией с обращенной фазой на RP18-привитом силикагеле, используя смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (8/2/0,02; об/об/об) в качестве элюента, с получением продукта в виде оранжевого масла (выход = 80%).

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 250 МГц) δ: 7.8-7.7 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.65-7.45 (m, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.15-7.0 (m, 2H); 4.84 (dd, 1H); 3.23 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H).

Пример получения VI. 2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновой кислоты хлорид.

1,57 г (3,5 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения V, растворяют в 10 мл толуола. Добавляют 1 каплю ДМФ при комнатной температуре, а затем добавляют по каплям раствор 0,603 мл (7,02 ммоль) оксалилхлорида в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют толуол и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении для отгонки избытка оксалилхлорида. Ожидаемый продукт получают, таким образом, в виде коричневого масла (выход = 92%).

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 250 МГц) δ: 7.85-7.65 (m, 3H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (d, 2H); 7.3-7 (m, 4H); 5.11 (dd, 1H); 3.35-3.2 (m, 2H).

Пример 7. 2,3-Дигидро-N-[2-(1-пиперидинил)этип]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

168 мг (0,644 ммоль) смолы DIEA (полистироловой смолы, привитой группой 4-(диизопропиламинометил)фенил) смешивают с 2 мл дихлорметана в шприце и смолу оставляют для набухания. Смолу отфильтровывают, а затем ополаскивают дихлорметаном. Затем к этой смоле добавляют 1 мл дихлорметана, а затем 27,5 мг (0,214 ммоль) 1-пиперидинэтанамина и 100 мг (0,214 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения VI, в 2 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют, и смолу промывают дихлорметаном. Фильтраты объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этанол (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением продукта в виде бесцветного масла (выход = 49%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.04 (t, NH); 7.95-7.60 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.84 (dd, 1H); 3.4-3.05 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.2 (m, 6H); 1.6-1.25 (m, 6H).

Приведенные ниже соединения получены, следуя методике, аналогичной примеру 7, начиная с известных аминов.

Пример 8. 2,3-Дигидро-N-[3-(1-пирролидинил)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 68%; бесцветная пена. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.45 (t, NH); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.5-2.8 (m, 10Н); 2-1.7 (m, 6H).

Пример 9. 2,3-Дигидро-N-[3-(2-метил-1-пиперидинил)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 75%; бесцветная пена. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.0 (bs, NH); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m, 3H); 7.36 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.82 (dd, 1H); 3.4-2.6 (m, 9H); 2-1.35 (m, 8H); 1.22 (d, CH ₃ ).

Пример 10. 2,3-Дигидро-N-[4-(1-пирролидинил)бутил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Выход = 72%; бесцветная пена. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.31 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.4-2.8 (m, 10Н); 2-1.8 (m, 4H); 1.75-1.4 (m, 4H).

Пример 11. 2,3-Дигидро-N-[2-(4-морфолинил)этил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 81%; бесцветная пена. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.08 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.85 (t, 1H); 3.54 (t, 4H); 3.4-3.1 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.25 (m, 6H).

Пример 12. 2,3-Дигидро-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 70%; бесцветная пена. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.17 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.5-2.1 (m, 10Н); 2.20 (s, CH ₃ ); 1.65-1.50 (m, 2H).

Пример 13. 2,3-Дигидро-N-[3-(метокси)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 30%; бесцветное масло. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.19 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.22 (S, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 1.75-1.60 (m, 2H).

Пример 14. 2,3-Дигидро-N-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 36%; бесцветное масло. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.24 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.25-2.9 (m, 6H); 2.20 (t, 2H); 1.91 (quint, 2H); 1.61 (quint, 2H).

Пример 15. 2,3-Дигидро-N-[2,2,2-трифторэтил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 30%; бесцветное масло. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.88 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.15-3.8 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.91 (dd, 1 H).

Пример 16. 2,3-Дигидро-N-[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 36%; бесцветное масло. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.33 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 2H); 7.06 (t, 1H); 6.88 (s, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.97 (t, 2H); 3.2-2.9 (m, 4H); 1.88 (quint, 2H).

Пример 17. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

304 мг (2,01 ммоль) 4-(аминометил)бензойной кислоты смешивают с 25 мл ацетонитрила, 7,3 мл воды и 4,8 мл триэтиламина. Реакционная смесь прозрачна. Затем добавляют 624 мг (1,34 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения VI, растворенного в 4,8 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Затем остаточный сырой продукт растворяют в этилацетате и органическую фазу промывают водой. Затем добавляют животный уголь и органическую фазу фильтруют на пробке силикагеля. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 66%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.85 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 5H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.26 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.40 (t, 2H); 3.2-2.9 (m, 2H).

Приведенные ниже соединения получены, следуя методике, аналогичной примеру 17, начиная с известных аминов.

Пример 18. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Выход = 56%; белая пена. T. пл. = образует кек при 94 °C.

Пример 19.

5-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-Дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]пентановая кислота.

Выход = 23%; бесцветное масло.

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.1-11.9 (bs, COOH); 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1 H); 3.25-2.85 (m, 4H); 2.22 (t, 2H); 1.6-1.3 (m, 4H).

Пример 20. 2,3-Дигидро-N-[4,4,4-трифторбутил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Выход = 29%; бесцветное масло. ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.34 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.78 (dd, 1H); 3.20 (q, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.4-2.1 (m, 2H); 1.75-1.60 (m, 2H).

Пример 21. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 500 мг (1,11 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения V, в 6 мл дихлорметана, а затем добавляют 235 мг (1,23 ммоль) EDCI, 167 мг (1,23 ммоль) HOAT и 0,343 мл (2,46 ммоль) триэтиламина. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 265 мг (1,23 ммоль) метилового эфира 4-(аминометил)бензолуксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. Затем смесь обрабатывают добавлением дихлорметана и органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 59%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.74 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.64 (s, CH ₂ ); 3.60 (S, CH ₃ ); 3.15-2.9 (m, 2H).

Пример 22. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

379 мг (0,622 ммоль) эфира, полученного согласно примеру 21, смешивают с 5 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды и добавляют 60 мг (2,49 ммоль) гидроксида лития при комнатной температуре при перемешивании. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем подкисляют до рН 3-4 раствором соляной кислоты, разбавляют водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 93%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.72 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.53 (s, CH ₂ ); 3.15-2.9 (m, 2H).

Пример 23. 2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-N-3,3,3-трифторпропил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с 3,3,3-трифторпропанамина, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 84%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.6 (t, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.5-3.25 (m, 2H); 3.15-2.85 (m, 2H); 2.55-2.3 (m, 2H).

Пример 24. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 60%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.22 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.0 (m, 6H); 4.78.(dd, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.4-3.2 (m, 2H); 3.05-2.8 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример 25. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусная кислота.

Готовят раствор 541 мг (0,813 ммоль) эфира, полученного согласно примеру 24, в 5 мл дихлорметана. Добавляют 1,2 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают 10% раствором карбоната натрия, а затем водой. Водные фазы экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 89%).

T. пл. = 152 °С.

Пример 26. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, идентичной примеру 21, начиная с трет-бутилового эфира 3-(2-аминоэтил) бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.25 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.15-7 (m, 5H); 4.80 (dd, 1H); 3.51 (s, 2H); 3.45-3.20 (m, 2H); 2.98 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример 27. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, идентичной примеру 25, начиная с эфира, полученного согласно примеру 26, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 95%).

T. пл. = 78 °С.

Пример 28. 6-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]гексановой кислоты метил эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения V, и метилового эфира 6-аминогексановой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 83%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 755-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.57 (s, CH ₃ ); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.27 (t, 2H); 1.6-1.35 (m, 4H); 1.35-1.15 (m, 2H).

Пример 29. 6-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]гексановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 28, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 83%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.17 (t, 2H); 1.6-1.1 (m, 6H).

Пример 30. 2,3-Дигидро-N-[4-(диметиламино)бутил]-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 28, начиная с N,N-диметилбутандиамина, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 27%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.16 (t, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.5-1.3 (m, 4H).

Пример 31. 4-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 28, начиная с метилового эфира 4-аминобутановой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 33%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.26 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.77 (dd, 1H); 3.58 (s, CH ₃ ); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 1.70 (quint, 2H).

Пример 32. 4-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 31, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 57%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.24 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.78 (dd, 1H); 3.2-3 (m, 3H); 2.93 (dd, 1H); 2.23 (t, 2H); 1.67 (quint, 2H).

Пример получения VIIa. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV(a), и метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого масла (выход = 65%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.38 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).

Пример получения VIIb. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения VIIa, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 96%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ:12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.88 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.48 (S, 2H); 3.6-3.2 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).

Пример 33. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения VIIb, и 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 78%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.05 (t, 1H); 6.87 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.2-2.85 (m, 2H).

Пример 34. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Хлор-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 4-хлор-3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 54%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.43 (t, NH); 8.10 (d, 1H); 8.02 (dd, 1H); 8.00-7.8 (m, 5H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 35. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2 ^, -Хлор-5-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 37%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.43 (t, NH); 7.91 (d, 1H); 7.85-7.75 (m, 3H); 7.68 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.04 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 36. 4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-Хлор-4'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-хлор-4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 60%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 8.10 (d, 1H); 8.02 (dd,1H); 7.95 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.83 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 37. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметокси)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 74%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.86 (d, 2H); 7.65-7.45 (m, 7H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 4H); 3.1-2.9 (m, 2H).

Пример 38. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметокси)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 71%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.43 (t, NH); 7.90 (s, 4H), 7.76 (d, 1H); 7.70 (S, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 39. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(метокси)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-(метокси)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде коричневой пены (выход = 69%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.85 (s, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.1-6.95 (m, 2H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.81 (S, OCH ₃ ); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).

Пример 40. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 71%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40-7.10 (m, 6H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 41. 4-[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 78%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.40 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.35-7.10 (m, 8H); 7.03 (td, 1H); 6.90 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.0 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H); 2.16 (s, CH ₃ ).

Пример 42. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(1 -метилэтил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-(1-метилэтил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 79%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.40 (t, NH); 7.84 (s, 4H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40 (t, 1H); 7.35-7.10 (m, 5H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.14 (dd, 1H); 3.05-2.85 (m, 2H); 1.23 (d, 6H).

Пример 43. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(метокси)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-(метокси)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 63%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.45-7.1 (m, 7H); 7.1-7.0 (т , 2H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.75 (s, OCH ₃ ); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 44. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 79%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.78 (dd, 1H); 7.75-7.65 (m, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 45. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[4'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 4-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 74%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.41 (t, NH); 7.86 (s, 4H); 7.74 (dd, 2H); 7.52 (dd, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 46. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 75%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.43 (t, NH); 7.88 (d, 2H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.51-7.49 (m, 4H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).

Пример 47. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 39%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.65-7.45 (m, 4H); 7.31-7.09 (m, 5H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 48. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевой пены (выход = 78%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.04 (td, 1H); 6.87 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).

Пример 49. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]cульфонил]-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 33, начиная с 3-метил-фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 85%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.41 (t, NH); 7.84 (d, 2H), 7.82 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.36 (t, 1H); 7.3-7.1 (m, 5H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 2.36 (s, CH ₃ ).

Пример получения VIII. 1-[[2'-(Трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновой кислоты тетрабутиламмонийная соль.

2,4 г (5,59 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения V, смешивают с 48 мл воды в пробирке для микроволновой печи и добавляют 1,802 г (5,59 ммоль) тетрабутиламмония бромида, 1,062 г (5,59 ммоль) 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, 50 мг (0,224 ммоль) ацетата палладия и 1,778 г (16,77 ммоль) карбоната натрия. Эту реакционную смесь нагревают в течение 5 мин при 150 °C в микроволновой печи. После охлаждения в реакционную смесь добавляют дихлорметан, а затем воду и органическую фазу отделяют от водной фазы. Затем органическую фазу дважды промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают кристаллизацией из толуола с получением продукта в виде белого твердого вещества (выход = 100%). T. пл. = 128 °С.

Пример 50. 2,3-Дигидро-N-[2-(4-пиридинил)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с 4-(2-аминоэтил)пиридина, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 76%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.41 (dd, 2H); 8.29 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.83-7.68 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.19 (dd, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.40 (dd, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.9-2.7 (m, 3H).

Пример 51. 2,3-Дигидро-N-[2-(3-пиридинил)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 50, начиная с 3-(2-аминоэтил)пиридина, ожидаемое соединение получили в виде желтой пены (выход = 93%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.5-8.4 (m, 2H); 8.3 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.65-7.55 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.06 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.2-3 (m, 1H); 2.9-2.7 (m, 3H).

Пример 52. 2,3-Дигидро-N-[(4-пиридинил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 50, начиная с 4-(аминометил)пиридина, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 78%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.9 (t, NH); 8.49 (dd, 2H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.35-7.20 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.38 (d, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).

Пример 53. 2,3-Дигидро-N-[(3-пиридинил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-кар6оксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 50, начиная с 3-(аминометил)пиридина, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 74%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.86 (t, NH); 8.51 (d, 1H); 8.46 (dd, 1H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 3H); 7.52 (d, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.07 (td, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.38 (d, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).

Пример 54. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с метилового эфира 3-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества (выход = 28%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.43 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.6-7.4 (m, 4H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.7-3.4 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 55. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 54, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 60%). T. пл. = 85-92 °С.

Пример получения IX. 2,3-Дигидро-2-[[[2-[4-(2-метокси-2-оксоэтил)фенокси]этил]амино]карбонил]-(2S)-1Н-индол-1-карбоновой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 48%).

Пример получения X. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения II, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения IX, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 89%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.03 (t, NH); 7.16 (dd, 2H); 7.05-6.80 (m, 4H); 6.65-6.5 (m, 2H); 5.93 (d, NH); 4.22 (ddd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.59 and 3.58 (2d, 5H); 3.55-3.4 (m, 2H); 3.31 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H).

Пример получения XI. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-Бром-3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метил эфир.

Готовят раствор 750 мг (2,12 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения X, в 60 мл ацетонитрила и добавляют 512 мкл (4,65 ммоль) N-метилморфолина и 0,486 мл (2,75 ммоль) 4-бром-3-(трифторметил)-бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь обрабатывают добавлением этилацетата, и органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (99/1, затем 90/10; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 93%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.46 (t, NH); 8.11 (d, 1H); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (td, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.06 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.93 (dd, 1H); 4.0 (t, 2H); 3.60 (S, 5H); 3.6-3.35 (m, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).

Пример 56. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XI, и фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде полупрозрачного масла (выход = 79%).

Пример 57. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 56, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 36%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.2 (bs, COOH); 8.48 (t, NH); 8.13 (dd, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.55-7.4 (m, 4H); 7.48-7.1 (m, 6H); 7.06 (td, 1H), 6.89 (d, 2H); 4.97 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).

Пример 58. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с метилового эфира 3-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 33%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.43 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 59. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 58, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 85%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 60. 2,3-Дигидро-N-[(2-нитрофенил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с 2-(аминометил)нитробензола, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 71%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.89 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 3H); 8.0-7.85 (m, 4H), 7.85-7.65 (m, 3H); 7.65-7.45 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 2H); 7.04 (dd, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.68 (dd, 1H); 4.60 (dd, 1 H); 3.21 (dd, 1 H); 2.98 (dd, 1 H).

Пример 61. N-[(2-Аминофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

683 мг (1,17 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 60, растворяют в 10 мл метанола. Добавляют 68 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2 ч. Затем ее фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.64 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.1-6.9 (m, 3H); 6.63 (dd, 1H); 6.51 (td, 1H); 5.03 (bs, NH ₂ ); 4.91 (dd, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.14 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).

Пример получения XII. 2-Цианобензолбутановой кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 369 мг (3,02 ммоль) 9-BBN (9-борабицикло[3.3.1]нонан) в 6 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона. Затем к этому раствору добавляют 0,32 мл (3,02 ммоль) метилового эфира 3-бутеновой кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Готовят раствор 500 мг (2,75 ммоль) 2-бромбензонитрила в 8 мл безводного ТГФ во второй круглодонной колбе. 445 мг (8,24 ммоль) метилата натрия, 68 мг (0,08 ммоль) PdCl ₂ dppf и предыдущий раствор последовательно добавляют к этому раствору по каплям в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и, наконец, с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и разделяют две фазы. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь метилциклогексан/этилацетат (90/10; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 36%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.78 (dd, 1H); 7.62 (td, 1H); 7.47 (dd, 1H), 7.41 (td, 1H); 3.58 (S, CH ₃ ); 2.81 (t, 2H); 2.36 (t, 2H); 1.88 (quint, 2H).

Пример получения XIII. 2-(Аминометил)бензолбутановой кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 176 мг (0,866 ммоль) эфира, полученного согласно примеру получения XII, в 15 мл метанола и 0,1 мл 10н. соляной кислоты. Добавляют 20 мг 10% палладия на угле и смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре при атмосферном давлении водорода. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 50%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.5-7.35 (m, 1H); 7.35-7.1 (m, 3H); 3.97 (s, 2H); 3.60 (s, CH ₃ ); 2.64 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.76 (quint, 2H).

Пример 62. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения XIII, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 48%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ: 8.65 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.93 (d, 2H), 7.91 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.41 (dd, 1H); 4.33 (dd, 1H); 3.60 (s, CH ₃ ); 3.17 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.64 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.80 (quint, 2H).

Пример 63. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с метилового эфира, полученного согласно примеру 62, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 81%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.1 (bs, COOH); 8.67 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.03 (td, 1H); 4.92 (dd, 1H); 4.41 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 3.17 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.63 (t, 2H); 2.28 (t, 2H); 1.76 (quint, 2H).

Пример 64. 2,3-Дигидро-N-[(2-гидроксифенил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 100 мг (0,224 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения IV, в 2 мл дихлорметана, а затем добавляют 47 мг (0,246 ммоль) EDCl и 33 мг (0,246 ммоль) HOBT. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 28 мг (0,224 ммоль) 2-(аминометил)фенола. Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 50 мин. Затем ее обрабатывают добавлением дихлорметана и органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 99%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 9.55 (s, ОН); 8.54 (t, NH); 8.1-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.00 (m, 4H); 6.81 (dd, 1H); 6.73 (td, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.33 (dd, 1H); 4.23 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).

Пример 65. 2,3-Дигидро-N-[(2-цианофенил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с 2-(аминометил)-бензонитрила, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества (выход = 23%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения XIV. (3-Цианофенокси)уксусной кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 5,95 г (50 ммоль) 3-гидроксибензонитрила в 60 мл ацетона и добавляют 9,2 г (60 ммоль) метилбромацетата, 6,9 г карбоната калия и 0,15 г йодида натрия. Эту смесь перемешивают при температуре флегмы растворителя в течение 3 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизуют сначала из изопропилового эфира, а затем из 30 мл смеси этанол/вода (1/1) с получением 6 г ожидаемого эфира в виде белых кристаллов (выход = 62%). T. пл. = 66 °С.

Пример получения XV. 3-(Аминометил)феноксиуксусной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Готовят раствор 1,9 г (10 ммоль) метилового эфира (3-цианофенокси)уксусной кислоты в 60 мл метанола и 1 мл 10н. соляной кислоты. Добавляют 0,2 г 10% палладия на угле и смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в 10 мл метанола и раствор разбавляют 50 мл этилового эфира. Продукт, который кристаллизуется в результате этого, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении с получением 2 г ожидаемого эфира в виде белых кристаллов (выход = 86%). T. пл. = 118 °С.

Пример 66. [3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]уксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения l, начиная с кислоты, полученной в примере получения IV, и амина, полученного согласно примеру получения XV, ожидаемый продукт получают в виде белого твердого вещества (выход = 47%). T. пл. = 50 °C.

Пример 67. [4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]уксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с метилового эфира (4-аминометил)феноксиуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 27%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.70 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.90 (m, 4H); 7.88-7.80 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.24 (t, 1H); 6.90 (d, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.77 (S, 2H); 4.27 (m, 2H); 3,69 (s. 3H); 3.3-3.1 (m, 1H); 3.00-2.93 (m, 1H).

Пример получения XVI. N-(4-Цианофенил)- β-аланин.

Готовят раствор 3,54 г (30 ммоль) 4-аминобензонитрила в 10 мл ацетонитрила и добавляют 2,16 г (30 ммоль) пропиолактона при температуре флегмы растворителя. Эту смесь перемешивают при температуре флегмы растворителя в течение 18 ч, а затем охлаждают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промывают 5 мл этилового эфира, а затем высушивают с получением 3,4 г ожидаемой кислоты в виде белого твердого вещества (выход = 59%).

T. пл. = 150 °С.

Пример получения XVII. N-(4-Цианофенил)- β-аланина метилового эфира гидрохлорид.

Готовят раствор 2 г (10,5 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения XVI, в 50 мл метанола и добавляют 2,5 г (21 ммоль) тионилхлорида при 0 °C. Затем эту смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре флегмы растворителя, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле и снова концентрируют при пониженном давлении с получением 2,72 г соли желаемого эфира в виде белого твердого вещества (выход = 76%). T. пл. = 121 °С.

Пример получения XVIII. N-[4-(Аминометил)фенил]- β-аланина метилового эфира дигидрохлорид/

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XVII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 99%). T. пл. = 201 °C.

Пример 68. N-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 57%). T. пл. = 61 °C.

Пример 69. N-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 68, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 82 °С.

Пример получения XIX. N-(3-Цианофенил)- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVI, начиная с 3-аминобензонитрила, ожидаемый продукт получили в виде беловатого твердого вещества (выход = 14%). Т.пл. = 119 °С.

Пример получения XX. N-(3-Цианофенил)- β-аланина метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XIX, ожидаемый продукт получили в виде беловатого твердого вещества (выход = 99%). T. пл. = 102 °C.

Пример получения XXI. N-[3-(Аминометил)фенил]- β-аланина метилового эфира дигидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVIII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XX, ожидаемый продукт получили в виде желтого масла (выход = 84%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.40 (широкий s, 3H); 7.14 (t, 1 H); 6.77-6.67 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 2.71 (t, 2H).

Пример 70. N-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 25%). T. пл. = 57 °С.

Пример 71. N-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 70, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 85 °С.

Пример получения XXII. N-(2-Цианофенил)- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVII, начиная с N-(2-цианофенил)- β-аланина, ожидаемый продукт получили в виде желтого масла (выход = 70%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.47-7.39 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.66 (t, 1H); 6.05 (t, 1H); 3.66 (S, 3H); 3.44 (q, 2H); 2.63 (t, 2H).

Пример получения XXIII. N-[2-(Аминометил)фенил]- β-аланина метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXII, ожидаемый продукт получили в виде бледно-желтого твердого вещества (выход = 44%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.16 (широкий s, 3H); 7.23-7.17 (m, 2H); 6.67 (d, 1H); 6.62 (m, 1H); 5.59 (широкий s, 1H); 3.90 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.31 (t, 2H); 2.67 (t, 2H).

Пример 72. N-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 73%). T. пл. = 60 °C.

Пример 73. N-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 72, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 79%). T. пл. = 94 °С.

Пример получения XXIV. 3-(2-Цианофенокси)пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVI, начиная с 2-гидроксибензонитрила, ожидаемый продукт получили в виде коричневого твердого вещества (выход = 90%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.42 (широкий s, 1H); 7.73-7.66 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 2.77 (t, 2H).

Пример получения XXV. 3-(2-Цианофенокси)пропановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XVII, начиная с соединения, полученного согласно Примеру получения XXIV, ожидаемый продукт получили в виде желтого масла (выход = 50%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.73-7.63 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.86 (t, 2H).

Пример получения XXVI. 3-[2-(Аминометил)фенокси]пропановой кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXV, ожидаемый продукт получили в виде беловатого твердого вещества (выход = 54%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.2 (широкий s, 3H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 7.02 (t, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.91 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.88 (t, 2H).

Пример 74. 3-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пропановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXVI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 25%). T. пл. = 131 °C.

Пример 75. 3-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пропановая кислота.

Готовят смесь 22 мг (0,52 ммоль) гидроксида лития и 53 мг (1,57 ммоль) 30% перекиси водорода в 2 мл ТГФ (тетрагидрофурана) и добавляют раствор 278 мг (0,43 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 74, в 2 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты и экстрагируют 25 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 141 мг ожидаемой кислоты в виде белого порошка (выход = 52%). T. пл. = 100 °С.

Пример получения XXVII. [[3-[[Бис[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]метил]фенил]тио]уксусной кислоты метиловый эфир.

44 мг (1,1 ммоль) 60% дисперсии гидрида натрия в масле суспендируют в 8 мл диметилформамида (ДМФ) и добавляют 238 мг (1,1 ммоль) ди-трет-бутилиминодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивают при 60 °C в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют раствор 230 мг (1 ммоль) метилового эфира [3-(хлорметил)фенилтио]уксусной кислоты в 3 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 50 °C в течение 90 мин, а затем охлаждают и наливают в 30 мл воды. Полученную водную фазу экстрагируют этилацетатом (дважды), и объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением 300 мг ожидаемого соединения в виде бесцветного масла (выход = 73%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.34-7.25 (m, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.86 (S, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.39 (s, 18).

Пример получения XXVIII. [[3-(Аминометил)фенил]тио]уксусной кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 290 мг (0,7 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XXVII, в 4 мл диоксана, насыщенного хлоридом водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт кристаллизуют путем растирания в этиловом эфире с получением 150 мг ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 88%). T. пл. = 72 °С.

Пример 76. [[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]уксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 63%). T. пл. = 51 °C.

Пример 77. [[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]уксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 76, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 75 °С.

Пример 78. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 70 °C.

Пример 79. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 78, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 50%). T. пл. = 120 °С.

Пример 80. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с гидрохлорида метилового эфира 3-(аминометил)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 56%). T. пл. = 50 °C.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.84 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.75 (m, 8H); 7.56-7.48 (m, 3H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.921 (dd, 1H); 4.41 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.2-3.1 (m, 1 H); 3.0-2.93 (m, 1 H).

Пример 81. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 80, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 82%). T. пл. = 96 °С.

Пример получения XXIX. 2-(Аминометил)бензойной кислоты 1,1-диметилэтилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с трет-бутилового эфира 2-цианобензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 87%). T. пл. = 177 °С.

Пример 82. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXIX, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 69%). T. пл. = 68 °С.

Пример 83. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 82, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 90%). T. пл. = 118 °С.

Пример 84. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метил эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 120 °С.

Пример 85. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 84, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 56%). T. пл. = 90 °C.

Пример 85а. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты калийная соль.

Готовят раствор 250 мг (0,42 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру 85, в 1 мл ацетонитрила и добавляют 0,84 мл 0,5 н. водного раствора гидроксида калия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют 10 мл чистой воды и лиофилизируют с получением ожидаемой соли в виде белого порошка. T. пл. = 150-160 °C.

Пример 85б. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты диэтаноламинная соль.

Следуя методике, аналогичной примеру 85а, с диэтаноламином получили ожидаемую соль в виде белого порошка. T. пл. = 55-60 °C.

Пример 85в. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты холиновая соль.

Следуя методике, аналогичной примеру 85а, с раствором гидроксида холина в метаноле получили ожидаемую соль в виде белого порошка. T. пл. = 75-80 °C.

Пример 85г. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил}-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты ТРИС соль.

Следуя методике, аналогичной примеру 85а, с 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом получили ожидаемую соль в виде белого порошка. T. пл. = 66-70 °C.

Пример 86. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с гидрохлорида метилового эфира 3-(аминометил)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 66%). T. пл. = 60 °С.

Пример 87. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 86, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 80 °C.

Пример получения XXX. 4-(Аминометил)бензолпропановой кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с метилового эфира (2S)-3-(4-цианофенил)-2-пропеновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 72%). T. пл. = 215 °С.

Пример 88. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXX, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 91%). T. пл. = 61 °С.

Пример 89. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 88, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 53%). T. пл. = 85 °С.

Пример 90. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с гидрохлорида этилового эфира 3-[3-(аминометил)бензол]пропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 51%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.73 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.77-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 4.02 (q, 2H); 3.2-2.9 (m, 2H); 2.81 (t, 2H); 2.58 (t, 2H); 1.14 (t, 3H).

Пример 91. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 90, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 81%). T. пл. = 135 °С.

Пример получения XXXI. 2-(Аминометил)бензолпропановой кислоты этилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXX, начиная с этилового эфира (2Е)-3-(2-цианофенил)-2-пропеновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 40%). T. пл. = 107-110 °C.

Пример 92. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXXI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 60%). T. пл. = 48 °С.

Пример 93. 2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 92, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 77%). T. пл. = 94 °С.

Пример получения XXXII. 4-[4-[[Бис[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]метил]фенил]бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVII, начиная с метилового эфира 4-(хлорметил)бензолбутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 36%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.14 (s, 4H); 4.66 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 2.27 (t, 2H); 1.79 (q, 2H); 1.39 (s, 18H).

Пример получения XXXIII. 4-(Аминометил)бензолбутановой кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVIII, начиная соединения, полученного согласно Примеру получения XXXII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T.пл. = 205 °C.

Пример 94. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановой кислоты метиловый эфир. Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 71%). T. пл. = 55 °С.

Пример 95. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 94, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 91%). T. пл. = 75 °С.

Пример получения XXXIV. 3-(Аминометил)бензолбутановой кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с метилового эфира 3-цианобензолбутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 84%). T. пл. = 90 °C.

Пример 96. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXXIV, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 81%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.72 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.78-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.2-3.1 (m, 1H); 3.0-2.94 (m, 1H); 2.55 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 1.80 (m, 2H).

Пример 97. 3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолбутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 96, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 92%). T. пл. = 76 °С.

Пример получения XXXV. (2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-карбоновой кислоты хлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения VI, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 98%).

Пример получения XXXVI. 4-[2-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Раствор 3 г (9,1 ммоль) 4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]-этокси]бензолуксусной кислоты в 60 мл хлороформа охлаждают до -30 °C и добавляют 1,18 г (10,9 ммоль) этилхлорформиата и 1,52 мл (10,9 ммоль)триэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при -30 °C, а затем добавляют 1,63 г (22 ммоль) трет-бутанола и 1,52 мл (10,9 ммоль) триэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 100 мл этилацетата, и полученную органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метилциклогексан (1/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 930 мг ожидаемого соединения (выход = 26%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.46 (t, 1H); 7.38-7.28 (m, 5H); 7.13 (d, 2H); 6.86 (d, 2H); 5.03 (S, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.36 (q, 2H); 1.38 (s, 9H).

Пример получения XXXVII. 4-[2-(Амино)этокси]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

91 мг 10% палладия на угле добавляют к раствору 910 мг (2,36 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XXXVI, в 15 мл ТГФ и 1 мл воды и эту смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 575 мг ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 97%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.15 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 3.91 (t, 2H); 6.89 (d, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 1.38 (s, 9H); (NH ₂ протоны невидимы).

Пример 98. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 1,1 г (2,35 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения XXXV, в 15 мл дихлорметана и добавляют 575 мг (4,72 ммоль) амина, полученного согласно примеру получения XXXVII, и 0,658 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 1,2 г ожидаемого соединения в виде бежевого аморфного твердого вещества (выход = 77%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.42 (t, 1H); 8.02 (m, 2H); 7.95-7.72 (m, 6H); 7.48 (d, 1H); 7.16-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d,2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.42 (m, 4H); 3.20-2.89 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).

Пример 99. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 98, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 97%). T.пл. = 112-113 °С.

Пример 100. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Готовят раствор 233 мг (1,288 ммоль) 4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты в 3,73 мл воды и 2,13 мл триэтиламина. Затем добавляют 12,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре, а затем раствор 300 мг (0,644 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения XXXV, в 2,13 мл дихлорметана.

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в дихлорметане и промывают 3% раствором уксусной кислоты. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищают хроматографией с обращенной фазой на RP18-привитом силикагеле, используя смесь ацетонитрил/вода (55/45; об./об.) в качестве элюента, с получением 350 мг ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 95-100 °C.

Пример 101. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 177 мг (0,75 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)-бензолуксусной кислоты в 3 мл дихлорметана. Затем добавляют 385 мг (эквивалент 1 ммоль) морфолина на сополимерном носителе стирол/дивинилбензол при комнатной температуре, а затем раствор 350 мг (0,75 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения XXXV, в 2,13 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 430 мг ожидаемого продукта в виде масла (выход = 95%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.23 (t, 1H); 8.02-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.13-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.38-3.29 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример 102. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 101, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 69%). T. пл. = 110 °С.

Пример 103. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с трет-бутилового эфира 3-(2-аминоэтил) бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белой пасты (выход = 95%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.26 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.51 (s, 2H); 3.36-3.30 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 2.73 (t, 2H); 1.38 (s, 9H).

Пример 104. 3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 103, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 84%). T. пл. = 90 °C.

Пример 105. (2S)-2,3-Дигидро-N-[2-(4-пиридинилокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с 2-(4-пиридинилокси)этанамина, ожидаемый продукт получили в виде белой пасты (выход = 37%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.45 (t, 1H); 8.39-8.36 (m, 2H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.48 (d, 1H); 7.27 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.98-6.95 (m, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.61-3.44 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 106. (2S)-2,3-Дигидро-N-[2-(3-пиридинилокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с 2-(3-пиридинилокси)этанамина, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 63%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.48 (t, 1H); 8.30 (dd, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.03-7.65 (m, 8H); 7.50-7.02 (m, 6H); 4.89 (dd, 1H); 4.12 (t, 2H); 3.58-3.50 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 107. γ-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-( γR)-бензолпентановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 100, начиная с ( γR)-аминобензолпентановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 50%). T. пл. = 82-84 °С.

Пример 108. α-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 100, начиная с α-(аминометил)бензолпропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 48%). T. пл. = 85-90 °C.

Пример 109. 7-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]гептановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 100, начиная с 7-аминогептановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 14%). T. пл. = 65-70 °C.

Пример 110. 9-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]нонановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 100, начиная с 9-аминононановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 23%). T. пл. = 60 °C.

Пример 111. β-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпропановая кислота.

Готовят смесь 38,5 мг (0,215 ммоль) β-(аминометил)бензолпропановой кислоты, 2 мл ТГФ, 23 мг (0,217 ммоль) карбоната натрия и 0,7 мг (0,02 ммоль) додецилтриметиламмония бромида. Эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и добавляют 100 мг (0,215 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения XXXV. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем при температуре флегмы растворителя в течение 16 ч, а затем охлаждают и фильтруют. Остаточное твердое вещество промывают 5 мл ТГФ и объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией с обращенной фазой на RP18-привитом силикагеле, используя смесь вода/ацетонитрил (45/55; об./об.) в качестве элюента, с получением 26 мг ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 20%). T. пл. = 90 °C.

Пример 112. β-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-( βS)-бензолбутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с трет-бутилового эфира ( βS)- β-аминобензолбутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 67%). T. пл. = 50 °C.

Пример 113. β-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]-( βS)-бензолбутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 112, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 78-82 °С.

Пример получения XXXVIII. 5-(4-Цианофенокси)пентановой кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 408,6 мг (3,43 ммоль) 4-гидроксибензонитрила в 15 мл ацетонитрила и добавляют 1,12 г (3,43 ммоль) карбоната цезия, а затем 803 мг (4,12 ммоль) метилового эфира 5-бромпентановой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в этилацетате, и полученную органическую фазу промывают водой, а затем высушивают и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метилциклогексан (6/4; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде пастообразного твердого вещества (выход = 71%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.78-7.72 (m, 2H); 7.12-7.06 (m, 2H); 4.06 (t, 2H); 3.58 (S, 3H); 2.38 (t, 2H); 1.78-1.63 (m, 4H).

Пример получения XXXIX. 5-[4-(Аминометил)фенокси]пентановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV (в присутствии соляной кислоты), начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXXVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 198-200 °С.

Пример 114. 5-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пентановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XXXIX, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 50 °C.

Пример 115. 5-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пентановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 114, ожидаемую кислоту получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения XL. 4-(3-Цианофенокси)бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXXVIII, начиная с 3-гидроксибензонитрила и метилового эфира 4-бромбутановой кислоты, ожидаемый эфир получили в виде оранжевой жидкости (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.49 (t, 1H); 7.40-7.37 (m, 2H); 7.29-7.22 (m, 1H); 4.05 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.51-2.45 (m, 2H); 2.05-1.93 (m, 2H).

Пример получения XLI. 4-[3-(Аминометил)фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXXIX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XL, ожидаемый эфир получили в виде белого твердого вещества (выход = 87%). T. пл. = 104 °С.

Пример 116. 4-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XLI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%). T. пл. = 50 °C.

Пример 117. 4-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 116, ожидаемую кислоту получили в виде белого твердого вещества (выход = 97%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения XLII. 2-(2-Аминоэтокси)бензолуксусной кислоты 1-метилэтиловый эфир (гидрохлорид).

Готовят раствор 865 мг (4,45 ммоль) изопропилового эфира 2-гидроксибензолуксусной кислоты в 5 мл ацетонитрила и добавляют 1,45 г (4,45 ммоль) карбоната цезия. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 500 мг (2,23 ммоль) трет-бутил(2-бромэтил)карбамата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток после выпаривания обрабатывают 4,7 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют водой и этилацетатом. Смесь нейтрализуют раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу высушивают над сульфатом магния и частично концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт фиксируют на силикагеле, привитом сульфоном (Varian Megabond SCX), и высвобождают раствором аммиака в метаноле. Ожидаемый продукт получают в виде основания путем концентрирования элюированной жидкости, а затем высаливают раствором хлорида водорода в этиловом эфире с получением ожидаемой соли в виде желтого масла (выход = 61%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.21 (s, 3H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.00-6.91 (m, 2H); 4.90 (hep, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.15 (hex, 2H); 1.18 (d, 6H).

Пример 118. 2-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты 1-метилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XLII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 92%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.32 (t, 1H); 8.02-7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.25-6.89 (m, 7H); 4.93-4.83 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.39 (m, 4H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.16 (d, 6H).

Пример 119. 2-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 118, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 52%). T. пл. = 131-134 °С.

Пример 120. N-[[4-[(Диметиламино)карбонил]фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с 4-(аминометил)-N,N-диметилбензолкарбоксамида, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 54%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения XLIII. 4-(3-Бромфенокси)бутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

1,3 г 4-(3-Бромфенокси)бутановой кислоты, 8 мл жидкого изобутена и 2 капель серной кислоты помещают в реактор, устойчивый к давлению. Реактор закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаточное давления осторожно выпускают и продукт растворяют в этилацетате и растворе бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают водой, а затем высушивают и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого эфира в виде бесцветной жидкости (выход = 94%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.09 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1 H); 3.98 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).

Пример получения XLIV. 4-[3-[(Е)-2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]фенокси] бутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Смесь 342 мг (1,98 ммоль) N-(2-этенил)фталимида, 620 мг (1,98 ммоль) эфира, полученного согласно примеру получения XLIII, 13,3 мг (0,06 ммоль) ацетата палладия, 450 мкл (2,5 ммоль) диизопропилэтиламина и 53 мкл (0,22 ммоль) три-трет-бутилфосфина в 8 мл ацетонитрила готовят и нагревают в микроволновой печи в течение 20 мин при 150 °C. После отгонки растворителя сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением 568 мг ожидаемого соединения в виде желтого твердого вещества (выход = 70%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.06 (m, 5H); 6.85-6.82 (m, 1 H); 4.02 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.98-1.92 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).

Пример получения XLV. 4-[3-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этил]фенокси]бутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 565 мг (1,38 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XLIV, в 8 мл ТГФ и 2 мл этанола и добавляют 209 мг 10% палладия на угле. Эту смесь гидрогенизируют при 3500 hPa при комнатной температуре, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 536 мг ожидаемого соединения в виде бежевого твердого вещества (выход = 94%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.87-7.80 (m, 4H); 7.17-7.11 (m, 1H); 6.74-6.71 (m, 3H); 3.92-3.76 (m, 4H); 2.88 (t, 2H); 2.30 (t, 2H); 1.91-1.82 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример получения XLVI. 4-[3-[2-(Амино)этил]фенокси]бутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 250 мг (0,63 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XLV, в 2,5 мл этанола и добавляют 230 мг (0,46 ммоль) гидрата гидразина. Эту смесь нагревают в течение 30 мин при температуре флегмы растворителя, а затем фильтруют и концентрируют под давлением. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (95/5; об./об.), содержащую 1% аммиака, в качестве элюента, с получением 244 мг ожидаемого соединения в виде масла (выход = 67%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.20-7.13 (m, 1H); 6.76-6.70 (m, 3H); 3.94 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.96-1.88 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример 121. 4-[3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]бутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XLVI, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 88%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.26 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.30-7.00 (m, 4H); 6.78-6.73 (m, 3H); 4.81 (dd, 1H); 3.94 (t, 2H); 3.42-3.30 (m, 2H); 3.06 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.71 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).

Пример 122. 4-[3-[2-[[[(2H-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 121, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 70 °C.

Следуя методике, аналогичной примерам получения XLIII-XLVI, начиная с 3-(3-бромфенокси) пропановой кислоты, приведенные ниже соединения получили в последовательности.

Пример получения XLVII. 3-(3-Бромфенокси)пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Бесцветная жидкость (выход = 98%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.24 (t, 1H); 7.14-7.11 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1H); 4.17 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 1.40 (s, 9H).

Пример получения XLVIII. 3-[3-[(E)-2-(1,3-Дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)этенил]фенокси]-пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Желтое твердое вещество (выход = 21%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.07 (m, 5H); 6.86-6.81 (m, 1H); 4.21 (t, 2H); 2.67 (t, 2H); 1.42 (s, 9H).

Пример получения IL. 3-[3-[2-(1,3-Дигидро-1,3-диксо-2Н-изомндозол-2-ил)этил]фенокси] пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Бесцветное масло (выход = 98%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.84-7.81 (m, 4H); 7.15 (t, 1H); 6.76-6.71 (m, 3H); 4.07 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 2.89 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример получения L. 3-[3-[2-(Амино)этил]фенокси]пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир. Бесцветное масло (выход = 91%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.20-7.14 (m, 1H); 6.78-6.71 (m, 3H); 4.13 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.66-2.56 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).

Пример 123. 3-[3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения L, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 81%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.23 (t, 1H); 8.02-7.72 (m, 8H); 7.48 (d, 1H); 7.30-7.11 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.77-6.74 (m, 3H); 4.80 (dd, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.73-2.62 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).

Пример 124. 3-[3-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 123, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 45%). T. пл. = 78 °С.

Пример получения LI. 4-[4-[2-(Амино)этил]фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с метилового эфира 4-[4-(цианометил)фенокси]бутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 68%). T. пл. = 168-172 °С.

Пример 125. 4-[4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.18 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.13-7.01 (m, 4H); 6.80 (d, 2H); 4.80 (dd, 1H); 3.94 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.85 (dd, 1H); 2.66 (t, 2H); 2.46 (t, 2H); 2.00-1.89 (m, 2H).

Пример 126. 4-[4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 125, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 75%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения LII. 3-[4-[2-(Амино)этил]фенокси]пропановая кислота (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с 3-[4-(цианометил)фенокси]пропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 23%). T. пл. = 216 °С.

Пример 127. 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенокси]пропановая кислота.

Готовят раствор 115 мг (0,47 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения LII, в 1,3 мл воды и добавляют 777 мкл триэтиламина и 4,7 мл ацетонитрила. Наконец, добавляют раствор 240,9 мг (0,51 ммоль) хлорангидрида, полученного согласно примеру получения XXXV, в 2 мл ацетонитрила при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в слегка подкисленной воде и этилацетате. Органическую фазу отделяют, промывают водой, а затем высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (95/5; об./об.), содержащей 1% уксусной кислоты, в качестве элюента, с получением 144 мг ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 48%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения LIII. 5-[3-(Аминометил)фенокси]пентановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с метилового эфира 5-(3-цианофенокси)пентановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 94-98 °С.

Пример 128. 5-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пентановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LHI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.74 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.24-7.03 (m, 4H); 6.86-6.80 (m, 3H); 4.92 (dd, 1H); 4.32 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H); 2.36 (t, 2H); 1.73-1.63 (m, 4H).

Пример 129. 5-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пентановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 128, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 75%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения LIV. 4-[4-(Аминометил)фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с метилового эфира 4-(4-цианофенокси)бутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 63%). T. пл. = 218 °С.

Пример 130. 4-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 127, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LIV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 50 °C.

Пример 131. 4-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 130, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 84%). T. пл. = 78-80 °C.

Пример получения LV. 3-[3-(Аминометил)фенокси]пропановая кислота (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с 3-(3-цианофенокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 73%). T. пл. = 134-138 °С.

Пример 132. 3-[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 127, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 70 °С.

Пример получения LVI. 3-[4-(Аминометил)фенокси]пропановая кислота (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с 3-(4-цианофенокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 78%). T. пл. = 163-165 °С.

Пример 133. 3-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 127, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LVI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 76%). T. пл. = 72 °С.

Пример 134. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 127, начиная с 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 106 °С.

Пример получения LVII. 3-(4-Цианофенокси)-2,2-диметилпропановой кислоты метиловый эфир.

Готовят смесь 2,65 г (10,1 ммоль) трифенилфосфина и 20 мл толуола и добавляют 2 мл (10,2 ммоль) DIAD (диизопропилазодикарбоксилата) добавляют при 0 °C. Полученный раствор добавляют к раствору 1 г (8,4 ммоль) 4-гидроксибензонитрила и 1,30 мл (10,2 ммоль) метил-2,2-диметил-3-гидроксипропаноата в 10 мл толуола при 0 °C. Затем реакционную смесь перемешивают при 30 мин при 80 °C, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя толуол в качестве элюента, с получением ожидаемого соединения в виде бесцветного масла (выход = 89%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.75 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.08 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.24 (s, 6H).

Пример получения LVIII. 3-[4-(Аминометил)фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LVII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%). T. пл. = 140-145 °С.

Пример 135. 3-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с амина, полученного согласно примеру получения LVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 75%). T. пл. = 68-75 °С.

Пример 136. 3-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]-2,2-диметилпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 135, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 74%). T. пл. = 98-105 °C.

Пример 137. 3-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]-2,2-диметилпропановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с амина, полученного согласно примеру получения LVIII, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 51%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.66 (t, 1H); 8.03-7.70 (m, 8H); 7.50 (d, 1H); 7.24-7.12 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.86 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.33-4.20 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 1.23 (s, 6H).

Пример 138. 3-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]-2,2-диметилпропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 137, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 88%). T. пл. = 95-105 °C.

Пример 139. 2,3-Дигидро-N-[[2-(метиламино)фенил]метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

0,028 мл (0,19 ммоль) триэтиламина и 0,018 мл (0,19 ммоль) метилсульфата добавляют к раствору 100 мг (0,18 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 61, в 3 мл этилового эфира. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией с обращенной фазой на RP18-привитом силикагеле, используя смесь ацетонитрил/вода (6/4; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка (выход = 62%). T. пл. = 86 °С.

Пример 140. 2,3-Дигидро-N-[[2-(диметиламино)фенил]метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 100 мг (0,18 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 61, в 2 мл ацетонитрила и добавляют 0,07 мл (0,9 ммоль) 36% водного раствора формальдегида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 23 мг (0,36 ммоль) цианоборгидрида натрия. Смесь снова перемешивают в течение 15 мин, добавляют 0,05 мл уксусной кислоты и перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу промывают нормальным раствором гидроксида натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/изопропанол (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 95%). T. пл. = 66 °С.

Пример 141. 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенил]пропановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензолпропановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде аморфного твердого вещества (выход = 89%). ¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.21 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.30-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.88-2.66 (m, 5H); 2.50 (t, 2H); 1.35(s, 9H).

Пример 142. 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]фенил]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с эфира, полученного согласно примеру 141, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 86 °С.

Пример получения LIX. 4-[(2-Аминоэтил)тио]-3-хлорбензолуксусной кислоты метиловый эфир (трифторацетат).

Готовят раствор 957 мг (2,76 ммоль) метилового эфира 3-хлор-4-[[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил] амино]этил]тио]бензолуксусной кислоты в 7 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде бежевого масла (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.91 (широкий s, 3H); 7.44 (dd, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.28 (dd, 1H); 3.71 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.22 (t, 2H); 3.04 (m, 2H).

Пример 143. 3-Хлор-4-[[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]тио]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с амина, полученного согласно примеру получения LIX, ожидаемый продукт получили в виде масла (выход = 88%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.51 (t, 1H); 7.83-7.60 (m, 5H); 7.51-7.04 (m, 10Н); 4.82 (dd, 1H); 3.68 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.41-2.99 (m, 6H).

Пример 144. 3-Хлор-4-[[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]тио]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 143, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 66%). T. пл. = 86 °С.

Пример 145. 3-Хлор-4-[[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]тио]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с амина, полученного согласно примеру получения LIX, ожидаемый продукт получили в виде масла (выход = 88%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц): δ = 8.51 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.53-7.47 (m, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 3H); 6.90 (td, 1H); 4.83 (dd, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.42-2.95 (m, 6H).

Пример 146. 3-Хлор-4-[[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]тио]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 145, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 70 °C.

Пример получения LX. 2-(2-Аминоэтокси)бензойной кислоты 1-метилэтиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XLII, начиная с изопропилового эфира 2-гидроксибензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде аморфного твердого вещества (выход = 37%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.20 (широкий s, 3H); 7.67 (dd, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.07 (td, 1H); 5.11 (hep, 1H); 4.27 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 1.30 (d, 6H).

Пример 147. 2-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1-метилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LX, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 73%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.31 (t, 1H); 8.03-7.78 (m, 8H); 7.60 (dd, 1H); 7.52-7.46 (m, 2H); 7.13 (t, 1H); 7.12-6.99 (m, 4H); 5.11 (hep, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.09 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.29 (d, 6H).

Пример 148. 2-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 147, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 11%). T. пл. = 70 °C.

Пример 149. N-[[4-[(Диметиламино)карбонил]фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с 4-(аминометил)-N,N-диметилбензолкарбоксамида, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 105-106 °C.

Пример 150. N-[[4-[(Диметиламино)метил]фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с N,N-диметил-1,4-бензолдиметанамина, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 32%). T. пл. = 53 °С.

Пример 151. N-[[4-[(Диметиламино)метил]фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с N,N-диметил-1,4-бензолдиметанамина, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 25%). T. пл. = 70 °С.

Пример получения LXI. 4-(2-Аминоэтокси)-3-хлорбензолуксусной кислоты метиловый эфир (трифторацетат).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XLII, начиная с метилового эфира 3-хлор-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде аморфного твердого вещества (выход = 88%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.99 (широкий s, 3H); 7.37 (d, 1H); 7.23-7.13 (m, 2H); 4.23 (t, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.25 (m, 2H).

Пример 152. 3-Хлор-4-[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXI, ожидаемый продукт получили в виде слабокристаллического твердого вещества (выход = 49%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.36 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.15-7.02 (m, 5H); 4.89 (dd, 1H); 4.12 (m, 2H); 3.63-3.44 (m, 7H); 3.20-2.92 (m, 2H).

Пример 153. 3-Хлор-4-[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 152, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 96 °С.

Пример 154. 2,3-Дигидро-N-[2-(2-пиридинилокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с 2-(2-аминоэтокси)пиридина гидрохлорида, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 84%). T. пл. = 85 °С.

Пример 155. 2,3-Дигидро-N-[(3-нитрофенил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с 3-нитробензолметанамина гидрохлорида, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 97%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.97 (t, 1H); 8.17-7.72 (m, 11H); 7.64 (t, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.96 (dd,1H).

Пример 156. N-[(3-Аминофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 61, начиная с соединения, полученного согласно примеру 155, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 96%). T. пл. = 82 °С.

Пример 157. 2,3-Дигидро-N-[(4-нитрофенил)метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 4, начиная с 4-нитробензолметанамина гидрохлорида, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 79%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.96 (t, 1H); 8.19 (dd, 2H); 8.02-7.70 (m, 8H); 7.57-7.51 (m, 3H); 7.26-7.14 (m, 2H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.55-4.40 (m, 2H); 3.21 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).

Пример 158. N-[(4-Аминофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 61, начиная с соединения, полученного согласно примеру 157, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 98%). T. пл. = 84 °С.

Пример получения LXII. 2,3-Дигидро-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Готовят смесь 0,545 г (2,55 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 2,3-дигидро-(2S)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 10 мл ацетонитрила и добавляют 0,9 г (3,32 ммоль) 4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-сульфонилхлорида и 0,62 мл N-метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и промывают 3 раза 75 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 0,83 г ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 79%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.93-7.74 (m, 6H); 7.42 (d, 1H); 7.34-7.14 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 5.10 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.38 (dd, 1H); 3.09 (dd, 1H).

Пример получения LXIII. 2,3-Дигидро-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T.пл. = 145-150 °C.

Пример 159. 2,3-Дигидро-N-(фенилметил)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Раствор 50 мг (0,126 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, в 3 мл дихлорметана, смешивают с 140 мг DCC-привитой смолы (активированной перед промывкой дихлорметаном) и добавляют 5 мг (0,036 ммоль) HOAT и 18 мг (0,17 ммоль) бензиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют примерно 50 мг смолы IR 120, и смесь снова перемешивают в течение 3 ч. Затем смолы отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 65 °С.

Пример 160. N-[2-(4-Хлорфенил)этил]-2,3-дигидро-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 159, начиная с 2-(4-хлорфенил)этанамина, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 91%). T. пл. = 126 °С.

Пример 161. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 159, начиная с метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 70-72 °C.

Пример 162. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 161, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 108 °С.

Пример 162а. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты натриевая соль.

Соль получили путем лиофилизации раствора, полученного путем смешивания кислоты с эквимолярным количеством гидроксида натрия в воде. T. пл. = 214-224 °С.

Пример 163. 2,3-Дигидро-N-(2-оксо-2-фенилэтил)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 159, начиная с 2-оксо-2-фенилэтанамина, ожидаемый продукт получили в виде желтого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 80-82 °C.

Пример 164. 2,3-Дигидро-N-(2,2-дифенилэтил)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 159, начиная с 2,2-дифенилэтанамина, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 86%). T. пл. = 80-82 °C.

Пример 165. 1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(1S,2R)-2-фенилциклопропил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 159, начиная с (1S,2R)-2-фенилциклопропиламина, ожидаемый продукт получили в виде желтого твердого вещества (выход = 75%). T. пл. = 80 °C.

Пример 166. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Готовят раствор 100 мг (0,252 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, в 2 мл дихлорметана и добавляют 40,5 мкл тионилхлорида и 77 мкл триэтиламина при 0 °C. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин при 0 °C, а затем концентрируют при пониженном давлении. Затем к полученному в результате хлорангидриду добавляют суспензию 54 мг 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана и 77 мкл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем разбавляют 10 мл дихлорметана и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением 29 мг ожидаемого соединения в виде желтого твердого вещества (выход = 20%). T. пл. = 81 °C.

Пример 167. β-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-(( βS)-бензолбутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с трет-бутилового эфира ( βS)- β-аминобензолбутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 67-73 °С.

Пример 168. β-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-( βS)-бензолбутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с эфира, полученного согласно примеру 167, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 44%).

T. пл. = 87-90 °C.

Пример 169. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты натриевая соль.

Готовят раствор 540 мг (0,91 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру 85, в 5 мл ТГФ и добавляют 0,905 мл 1н. раствора гидроксида натрия при 0 °C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0 °C, а затем концентрируют при пониженном давлении до остаточного объема примерно 1,5 мл. Остаток растворяют в воде при комнатной температуре, и этот раствор фильтруют, а затем лиофилизируют с получением ожидаемой соли в виде белого порошка. T. пл. = 138-140 °С.

Пример получения LXIV. 4-Метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

119 мг (4,90 ммоль) магниевой стружки добавляют к раствору 500 мг (2,44 ммоль) 4-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты в 10 мл метанола. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч в бане при 10 °C, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 20 мл соляной кислоты при 0 °C и смесь перемешивают в течение одного часа. Затем добавляют 3н. раствор амиака до рН 10 и смесь экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата. Органические фазы высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищают хроматографией на колонке силикагеля, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/5, затем 95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде коричневого масла при выходе 64%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 6.91 (t, 1H); 6.24-6.20 (m, 2H); 5.97 (d, 1H); 4.41-4.34 (m; 1H); 3.71 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).

Пример получения LXV. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-4-метокси-2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XI, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXIV, и 4-йодбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 87%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.95 (d, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.20 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.07 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример получения LXVI. 4-Метокси-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXV, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка при выходе 73%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.04-8.02 (m, 2H); 7.95 (s; 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.13 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1H).

Пример получения LXVII. 4-Метокси-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXVI, получили ожидаемую кислоту в виде белого порошка при выходе 97%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 13.27 (широкий s, 1H); 8.04-8.02 (m, 2H); 7.94 (s, 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.98 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H).

Пример 170. 4-[[[[2,3-Дигидро-4-метокси-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXVII, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка при выходе 95%. T. пл. = 80 °C.

Пример 171. 4-[[[[2,3-Дигидро-4-метокси-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 170, ожидаемую кислоту получили в виде белого порошка при выходе 97%. T. пл. = 100 °С.

Пример получения LXVIII. 2-Фтор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXXVIII, начиная с бензилового эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты и метилового эфира 2-фтор-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде масла при выходе 42%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.82 (t, NH); 7.40-7.20 (m, 6H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.01 (S, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (t, 2H).

Пример получения LXIX. 2-Фтор-4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Готовят раствор 1,93 г (5,55 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения LXVIII, в 10 мл метанола и добавляют 10 мл насыщенного раствора хлорида водорода в метаноле, а затем 0,2 г 10% палладия на угле. Эту смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода при комнатной температуре в течение 14 ч, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,38 г ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 99%). T. пл. = 231-234 °С.

Пример получения LXX. 3,5-Диметил-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 3,5-диметил-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде масла при выходе 49%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.70-7.60 (m, 2H); 7.57 (t, NH); 7.45-7.20 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.90-3.70 (m, 5H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.24 (s, 6H).

Пример получения LXXI. 3,5-Диметил-4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Готовят раствор 0,802 г (2,24 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения LXX, в 14 мл метанола и добавляют 2,7 мл норальной соляной кислоты, а затем 0,1 г 10% палладия на угле. Эту смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество растирают в этиловом эфире с получением 0,516 г ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 88%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.29 (широкий s, 3H); 7.67 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.23 (t, 2H); 2.30 (s, 6H).

Пример получения LXXII. 3-Хлор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 68%. T. пл. = 81 °С.

Пример получения LXXIII. 3-Хлор-4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 99%. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.26 (широкий s, NH ₂ ); 8.00-7.90 (m, 2H); 7.33 (d, 1H); 4.39 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.40-3.20 (m, 2H).

Пример получения LXXIV. 3-Фтор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 3-фтор-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 80%. ¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.40-7.30 (m, 5H); 6.95 (t, 1H); 5.29 (t, 1H); 5.12 (S, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.66 (q, 2H).

Пример получения LXXV. 3-Фтор-4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с соединения, полученного согласно Примеру получения LXXIV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 98%. T. пл. = 240-247 °C.

Пример получения LXXVI. α-Метил-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира α-метил-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде масла при выходе 53%. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.5 (t, NH); 7.40-7.05 (m, 7H); 6.87 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.72 (q, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 1.34 (d, 3H).

Пример получения LXXVII. 4-(2-Аминоэтокси)- α-метилбензолуксусной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXVI, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества при выходе 76%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.19 (широкий s, NH ₃ ); 7.21 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.75 (q, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 1.35 (d, 3H).

Пример получения LXXVIII. 3-Метокси-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 4-гидрокси-3-метоксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого масла при выходе 51%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.50-7.30 (m, 5H); 6.95-6.65 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.20-4.0 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.65-3.50 (m, 4H).

Пример получения LXXIX. 4-(2-Аминоэтокси)-3-метоксибензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно Примеру получения LXXVIII, ожидаемое соединение получили в виде беловатого твердого вещества при выходе 86%. T. пл. = 77-80 °C.

Пример получения LXXX. 2,6-Дифтор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 2,6-дифтор-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 75%. T. пл. = 95-97 °С.

Пример получения LXXXI. 2,6-Дифтор-4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид. Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXX, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 70%. T. пл. = 185 °С.

Пример получения LXXXII. 4-[2-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 4-гидрокси-3-(трифторметил)бензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного пастообразного твердого вещества при выходе 51%. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.25-8.05 (m, 2H); 7.50-7.25 (m, 6H); 5.01 (s, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.43 (t, 2H).

Пример получения LXXXIII. 4-(2-Аминоэтокси)-3-(трифторметил)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 99%. T. пл. = 220-222 °C.

Пример получения LXXXIV. 4-[2-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]этокси]-2-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 4-гидрокси-2-(трифторметил)бензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла при выходе 64%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 8.95-8.85 (m, 1H); 7.54 (t, NH); 7.45-7.25 (m, 7H); 5.03 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.42 (t, 2H).

Пример получения LXXXV. 4-(2-Аминоэтокси)-2-(трифторметил)бензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXIV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 93%. T. пл. = 172-175 °С.

Пример получения LXXXVI. 3-Метил-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVHI, начиная с метилового эфира 3-метил-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого масла при выходе 79%. ¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.03 (d, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.07 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).

Пример получения LXXXVII. 4-(2-Аминоэтокси)-3-метилбензойной кислоты метилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXVI, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества при выходе 60%. T. пл. = 200-201 °C.

Пример получения LXXXVIII. 3-[(4-Цианофенил)тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

1 г (3,46 ммоль) этилового эфира 3-[(4-бромфенил)тио]пропановой кислоты и 0,62 г (7 ммоль) цианида меди смешивают с 10 мл ДМФ в реакторе. Реакционную смесь перемешивают при осторожном нагревании с обратным холодильником в течение 7 ч, а затем охлаждают, наливают в 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этил ацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта при выходе 98%. ¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.55 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 4.16 (q, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.68 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).

Пример получения LXXXIX. 3-[[4-(Аминометил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

0,83 г (3,5 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения LXXXVIII, 15 мл этанола, 8 мл этанола, насыщенного аммиаком, 0,4 г никеля Ренея вносят в реактор. Эту смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в этиловом эфире и экстрагируют нормальным раствором соляной кислоты. Полученную кислую водную фазу промывают 20 мл этилового эфира, а затем доводят до основного рН добавлением концентрированного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 360 мг ожидаемого продукта в виде бежевого масла (выход = 42%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.30 (m, 4H); 4.05 (q, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.12 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.17 (t, 3H).

Пример получения XC. 3-[[2-(Гидроксиметил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 3 г (21,4 ммоль) 2-(гидроксиметил)тиофенола в 30 мл абсолютного этанола и добавляют порциями 1,46 г (21,4 ммоль) этилата натрия. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 2,74 мл (21,4 ммоль) этилового эфира 3-бромпропановой кислоты. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 25 мл 2 н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (80/20; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла при выходе 68%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 4.11 (q, 2H); 3.16 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.24 (t, 3H).

Пример получения XCI. 3-[[2-(Хлорметил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 0,480 г (2 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XC, в 10 мл ДХМ и постепенно добавляют 0,174 мл (2,4 ммоль) тионилхлорида при 0 °C. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре, а затем наливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют 50 мл ДХМ. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла при выходе 98%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).

Пример получения XCII. 3-[[2-(Азидометил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 0,260 г (1 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XCl, в 1 мл ацетона и добавляют 68 мг (1,05 ммоль) азида натрия в 0,5 мл воды. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла при выходе 90%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.46 (dd, 1H); 7.40-7.20 (m, 3H); 4.54 (s, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).

Пример получения XCIII. 3-[[2-(Аминометил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Раствор 0,1 г (0,38 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XCII, в 2 мл ТГФ готовят в реакторе, приспособленном для гидрогенизации под давлением, и добавляют 1 мл метанола, насыщенного хлоридом водорода, и 10 мг 10% палладия на угле. Эту смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре при давлении водорода 5000 hPa, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде бесцветного масла при выходе 98%, которое используют в следующих стадиях без дальнейшей очистки.

Пример получения XCIV. 3-[(2-Цианофенил)амино]пропановой кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 0,66 г (3,47 ммоль) 3-[(2-цианофенил)амино]пропановой кислоты в 10 мл метанола и добавляют 0,3 мл тионилхлорида. Эту смесь перемешивают в течение 48 ч при слабом кипении метанола с обратным холодильником, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество растворяют в этилацетате, и полученную органическую фазу промывают водой до рН 7, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде бежевого масла при выходе 90%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.50-7.35 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.66, (t, 1H); 6.07 (t, NH); 3.61 (S, 3H); 3.50-3.35 (m, 2H); 2.63 (t, 2H).

Пример получения XCV. 3-[[2-(Аминометил)фенил]амино]пропановой кислоты метиловый эфир.

Раствор 0,64 г (3,13 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XCIV, в 10 мл метанола готовят в реакторе, приспособленном для гидрогенизации под давлением, и добавляют 0,26 мл концентрированной соляной кислоты и 128 мг 10% палладия на угле. Эту смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре при давлении водорода 10000 hPa, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, сырой продукт растворяют в этилацетате и экстрагируют нормальной соляной кислотой. Кислую водную фазу промывают этилацетатом, а затем доводят до основного рН раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем высушивают и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде светло-коричневого масла при выходе 55%.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.18 (td, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.75-6.60 (m, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 2.68 (t, 2H).

Пример получения XCVI. [2-(5-Метил-2-нитрофенокси)этил]карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 1 г (6,53 ммоль) 5-метил-2-нитрофенола в 40 мл ТГФ и добавляют 1,61 г (10 ммоль) трет-бутилового эфира 2-гидроксиэтилкарбаминовой кислоты и 2,62 г (10 ммоль) трифенилфосфина. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 1,98 г (9,8 ммоль) DIAD при 0 °C. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (98/2; об/об) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде желтого твердого вещества при выходе 91%. T. пл. = 68 °С.

Пример получения XCVII. 2-(5-Метил-2-нитрофенокси)этанамина гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVIII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XCVI, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества при выходе 93%. T. пл. = 184 °С.

Пример получения XCVIII. [2-(5-Фтор-2-нитрофенокси)этил]карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XCVI, начиная с 5-фтор-2-нитрофенола, ожидаемое соединение получили в виде тонкого белого твердого вещества при выходе 96%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.99 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 6.95 (ddd, 1H); 4.18 (t, 2H); 3.40-3.20 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).

Пример получения IC. 2-(5-Фтор-2-нитрофенокси)этанамина гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVIII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XCVIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 84%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.40-8.10 (широкий s, NH ₃ ); 8.05 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.03 (ddd, 1H); 4.42 (t, 2H); 3.30-3.10 (m, 2H).

Пример получения С. 3-[[3-(Гидроксиметил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 1,27 г (9,07 ммоль) 3-меркаптобензолэтанола в 20 мл этанола в атмосфере аргона и добавляют раствор 0,93 г (13,7 ммоль) этилата натрия в 6 мл этанола. Эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем добавляют раствор 1,81 г (10 ммоль) этилового эфира 3-бромпропановой кислоты в 6 мл этанола. Эту смесь перемешивают в течение 72 ч при температуре флегмы растворителя, а затем охлаждают, наливают в воду и экстрагируют три раза этиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное оранжевое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ДХМ/метилциклогексан (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла при выходе 65%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.35-7.10 (m, 4H); 5.21 (t, OH); 4.47 (d, 2H); 4.06 (q, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).

Пример получения CI. 3-[[3-(Хлорметил)фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 1,3 г (5,4 ммоль) эфира, полученного согласно примеру получения С, в 15 мл ДХМ и добавляют 0,9 мл тионилхлорида при 0 °C. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт растворяют в толуоле и снова концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/метилциклогексан (1/9; об/об) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла при выходе 93%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.50-7.20 (m, 4H); 4.74 (2H); 4.06 (q, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).

Пример получения CII. 3-[[3-[[бис[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CI, ожидаемое соединение получили в виде полупрозрачного масла при выходе 68%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.40-7.00 (m, 4H); 4.66 (s, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.14 (t, 2H); 2.59 (t, 2H), 1.38 (s, 18H); 1.17 (t, 3H).

Пример получения CIII. 3-[[3-(Аминометил)фенил]тио]пропановой кислоты этилового эфира гидрохлорид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXVIII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CII, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла при выходе 22%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.40-7.10 (m, 4H); 4.05 (q, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.88 (широкий s, NH ₂ ); 1.17 (t, 3H).

Пример получения CIV. 2,3-Дигидро-1-[[4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества при выходе 95%. T. пл. = 62-67 °С.

Пример получения CV. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества при выходе 74%. T. пл. = 88-92 °С.

Пример получения CVI. 2,3-Дигидро-1-[[3'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 3-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 98%. T. пл. = 123-128 °С.

Пример получения CVII. 2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде слабокристаллического твердого вещества при выходе 97%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.15 (d, 2H); 7.90-7.50 (m, 6H); 7.50-7.30 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 5.20 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H).

Пример получения CVIII. 2,3-Дигидро-1-[[3'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 3-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бледно-желтого твердого вещества при выходе 73%. T. пл. = 78 °С.

Пример получения CIX. 2,3-Дигидро-1-[[3'-этил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2- карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 3-этилфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 78%. T. пл. = 70-72 °C.

Пример получения CX. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

792 мг (8,08 ммоль) ацетата калия, 66 мг (0,081 ммоль) PdCl ₂ dppf, 753 мг (2,96 ммоль) бис(пинаколато)дибора (или 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-ди-1,3,2-диоксаборолана) и 18 мл предварительно дегазированного ДМСО вносят в круглодонную колбу. Затем добавляют 1,67 г (2,70 ммоль) йодированного соединения, полученного согласно примеру получения VIIa, при комнатной температуре при перемешивании. Затем эту реакционную смесь перемешивают при 80 °C в течение 3 ч, а затем охлаждают и разбавляют толуолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде светло-коричневого масла при выходе 98%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.37 (t, NH); 7.78 (s, 4H); 7.45 (d, 1H); 7.30-6.80 (m, 7H); 4.83 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.89 (dd, 1H); 2.30 (S, 2H); 1.28 (S, 12H).

Пример получения CXI. 2,3-Дигидро-1-[(4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества при выходе 97%. T. пл. = 93-100 °C.

Пример получения CXII. 2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 2-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества при выходе 93%. T. пл. = 79-83 °С.

Пример 172. 4-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 150 мг (0,38 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, в 5 мл ДХМ и добавляют 160 мг (0,84 ммоль) EDCI, 114 мг (0,84 ммоль) HOAT, 3,32 мл (2,26 ммоль) триэтиламина и, наконец, 76 мг (0,38 ммоль) метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты (в виде его гидрохлорида). Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, а затем разбавляют 10 мл ДХМ. Органическую фазу промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат/уксусная кислота (8/2/0,1; об./об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бежевого порошка при выходе 57%. T. пл. = 66-73 °С.

Пример 173. β-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]-( βS)-бензолбутановой кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 172, начиная с трет-бутилового эфира ( βS)- β-аминобензолбутановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевого порошка (выход = 62%). T. пл. = 67-73 °С.

Пример 174. N-[(2-Хлорфенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

а) 2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоновый хлорангидрид.

Этот хлорангидрид получают из соответствующей кислоты, следуя методике, аналогичной примеру получения VI.

б) N-[(2-Хлорфенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 17, начиная с приведенного выше хлорангидрида и 2-хлорбензиламина, ожидаемое соединение получили в виде тонкого белого порошка (выход = 70%). T. пл. = 142-144 °С.

Приведенные ниже соединения получили, следуя методике, аналогичной примеру 174.

Пример 175. N-[(2-Фторфенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 83%). T. пл. = 68-74 °С.

Пример 176. N-[[2-(Трифторметил)фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 70%). T. пл. = 127-129 °С.

Пример 177. N-[(2-Метилфенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид. Белое твердое вещество (выход = 85%).

T. пл. = 146-148 °С.

Пример 178. N-[(2-Метоксифенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 76%). T. пл. = 153-155 °С.

Пример 179. N-[(2-Пиридинил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 65%). T. пл. = 77-79 °С.

Пример 180. N-[(1-Фенилциклопропил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и 1-фенилциклопропанметанамина, ожидаемое соединение получили в виде бежевого масла (выход = 56%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.08 (t, NH); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.30-7.05 (m, 7H); 7.02 (td, 1H); 4.87 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H); 2.75 (dd, 1H); 1.00-0.60 (m, 4H).

Пример 181. N-[(2-Гидроксифенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 64, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и 2-гидроксибензиламина, ожидаемое соединение получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 99%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 9.55 (s, ОН); 8.54 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.20-7.00 (m, 4H); 6.85-6.70 (m, 2H); 4.96 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).

Пример 182. 4-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановой кислоты метиловый эфир.

302 мг (0,55 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 181, и 5 мл ацетонитрила смешивают в реакционной пробирке для микроволновой печи и добавляют 105 мг (0,55 ммоль) карбоната цезия и 198 мг (1,1 ммоль) метилового эфира 4-бромбутановой кислоты. Эту реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 110 °С в микроволновой печи, а затем ацетонитрил отгоняют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и этилацетате. Органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ДХМ/этилацетат (99/1; об./об.) в качестве элюента, с получением продукта в виде белой пены (выход = 49%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.50 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.2 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H); 2.52 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).

Пример 183. 4-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенокси]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 182, ожидаемое соединение получили в виде полупрозрачного масла (выход = 93%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.12 (широкий s, COOH); 8.51 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.52 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H); 2.43 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).

Пример 184. 4-[2-[[[(2H-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

а) 2,3-Дигидро-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновый хлорангидрид.

Этот хлорангидрид получили из соответствующей кислоты (пример получения CIV), следуя методике, аналогичной примеру получения VI.

б) 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с приведенного выше хлорангидрида и гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества (выход = 25%). T. пл. = 58-62 °С.

Пример 185. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 184, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 99-105 °C.

Пример 186. 4-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 184, начиная с одного эквивалента гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества (выход = 35%). T. пл. = 71-75 °С.

Пример 187. 4-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 186, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 86%). T. пл. = 95-100 °C.

Пример 188. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XCV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 30%). T. пл. = 78-80 °C.

Пример 189. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 188, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 118-126 °С.

Пример 190. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XCV, и кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 46%). T. пл. = 70-73 °C.

Пример 191. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 190, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 87%). T. пл. = 105-111 °C.

Пример 192. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 184, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXI, и соединения, полученного согласно примеру получения XCV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 28%). T. пл. = 78-80 °C.

Пример 193. N-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 192, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 49%). T. пл. = 121-125 °С.

Пример 194. N-[2-[[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 192, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 63-66 °С.

Пример 195. N-[2-[[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 194, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 87%). T. пл. = 106-110 °C.

Пример 196. 3-[[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с амина, полученного согласно примеру получения LXXXIX, ожидаемое соединение получили в виде масла (выход = 30%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.78 (t, NH); 8.10-8,00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.20 (m, 5H); 7.15 (d, 1H); 7.04 (t, 1H); 4.90 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 2.58 (t, 2H); 1.17 (t, 3H).

Пример 197. 3-[[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 196, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 53%). T. пл. = 77-81 °C.

Пример 198. 3-[[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и соединения, полученного согласно примеру получения XCIII, ожидаемое соединение получили в виде масла (выход = 53%).

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.80-7.05 (m, 16H); 4.73 (dd, 1H); 4.75-4.50 (m, 2H); 4.14 (q, 2H); 3.32 (dd, 1H); 3.14 (t, 2H); 2.84 (dd, 1H); 2.60 (t, 2H); 1.25 (t, 3H).

Пример 199. 3-[[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3 ^, -(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 198, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 85-89 °С.

Пример 200. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 81-83 °С.

Пример 201. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 200, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 59%). T. пл. = 120-126 °С.

Пример 202. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 200, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 68%). T. пл. = 91 °C.

Пример 203. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 202, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 59%). T. пл. = 124-128 °С.

Пример 204.

3-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 172, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и соединения, полученного согласно примеру получения LXXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 42%). T. пл. = 84-88 °С.

Пример 205. 3-Xлop-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 204, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 46%). T. пл. = 135-140 °C.

Пример 206. 3-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 204, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 55%). T. пл. = 84-90 °C.

Пример 207. 3-Xлop-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 206, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества (выход = 56%). T. пл. = 175-182 °С.

Пример 208. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 204, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 50%). T. пл. = 65-70 °C.

Пример 209. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22 начиная с эфира, полученного согласно примеру 208, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 64%). T. пл. = 96-104 °C.

Пример 210. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 206, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 56%).T. пл. = 82-87 °С.

Пример 211. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 210, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 56%). T. пл. = 118 °С.

Пример 212. 4-[2-[[[(2S)-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]- α-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 204, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXVII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 49%). T. пл. = 71-74 °С.

Пример 213. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]- α-метилбензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 212, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 93%). T. пл. = 92-96 °С.

Пример 214. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метоксибензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с одного эквивалента соединения, полученного согласно примеру получения LXXIX, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 40%). T. пл. = 52-60 °C.

Пример 215. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метоксибензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 214, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 86%). T. пл. = 89-98 °С.

Пример 216. N-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]глицина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с гидрохлорида метилового эфира N-[4-(аминометил)фенил]глицина, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 32%). T. пл. = 85 °С.

Пример 217. N-[4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]глицин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 216, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества (выход = 40%). T. пл. = 139 °С.

Пример 218. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXI, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 65%). T. пл. = 68-71 °C.

Пример 219. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 218, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 55%). T. пл. = 83 °C.

Пример 220. 4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(Трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 74%). T. пл. = 92-98 °С.

Пример 221. 4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(Трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 220, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 51%). T. пл. = 111-116 °С.

Пример 222. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 220, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 69%). T. пл. = 90-95 °C.

Пример 223. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 222, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 139-142 °С.

Пример 224. 4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(Трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 48%). T. пл. = 75-79 °C.

Пример 225. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]-2-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 224, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 62-70 °C.

Пример 226. 3-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXVII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 21%). T. пл. = 68-74 °С.

Пример 227. 3-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 226, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 102-108 °С.

Пример 228. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 226, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества (выход = 61%). T. пл. = 81-85 °С.

Пример 229. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 226, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 48%). T. пл. = 112-118 °С.

Пример 230. 2-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 228, начиная с соединения, полученного согласно примеруу получения LXIX, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 58%). T. пл. = 77-81 °C.

Пример 231. 2-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 230, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 52%). T. пл. = 109-113 °С.

Пример 232. 2-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXIX, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 22%). T. пл. = 63-70 °C.

Пример 233. 2-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 232, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 90%). T. пл. = 97-105 °C.

Пример 234. 2,3-Дигидро-N-[2-(5-метил-2-нитрофенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 480 мг (1,07 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения IV, в 10 мл дихлорметана, а затем добавляют 226 мг (1,18 ммоль) EDCI и 30 мг (0,22 ммоль) HOAT. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 250 мг (1,07 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения XCVII, и 0,315 мл (2,25 ммоль) триэтиламина. Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем эту смесь обрабатывают добавлением дихлорметана, и органическую фазу промывают водой, затем высушивают над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (99/1; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде бежевой пены (выход = 42%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); 7.49 (d, 1H); 7.30-6.85 (m, 5H); 4.86 (dd, 1H); 4.30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.12 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.37 (S, 3H).

Пример 235. 2,3-Дигидро-N-[2-(2-амино-5-метилфенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 61, начиная с нитропроизводного, полученного согласно примеру 234, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 86%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.46 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.70-6.40 (m, 3H); 4.86 (dd, 1H); 4.57 (broad s, NH ₂ ); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.14 (s, 3H).

Пример 236. 2,3-Дигидро-N-[2-(5-фтор-2-нитрофенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 234, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения IC, ожидаемое соединение получили в виде ярко-желтой пены (выход = 54%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); 7.49 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.20-6.90 (m, 3H); 4.85 (dd, 1H); 4.30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 237. 2,3-Дигидро-N-[2-(2-амино-5-фторфенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 235, начиная с нитропроизводного, полученного согласно примеру 236, ожидаемое соединение получили в виде бледно-розовой пены (выход = 90%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.49 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.73 (dd, 1H); 6.65-6.40 (m, 2H); 4.85 (dd, 1H); 4.72 (широкий s, NH ₂ ); 3.98 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).

Пример 238. 2,3-Дигидро-N-[2-(2-нитрофенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 234, начиная с 2-(2-нитрофенокси)этанамина, ожидаемое соединение получили в виде желтой пены (выход = 51%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.39 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 9H); 7.63 (td, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.25 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.02 (td, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 239. 2,3-Дигидро-N-[2-(2-аминофенокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 235, начиная с нитропроизводного, полученного согласно примеру 238, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 59%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.48 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.23 (td, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.75-6.60 (m, 2H); 6.55-6.40 (m, 1H); 4.86 (dd, 1H); 4.76 (широкий s, NH ₂ ); 3.96 (t, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).

Пример 240. 3-[[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановой кислоты этиловый эфир.

Готовят раствор 129 мг (0,29 ммоль) кислоты, полученной согласно примеру получения IV, в 3 мл дихлорметана, а затем добавляют 61 мг (0,32 ммоль) EDCI и 44 мг (0,32 ммоль) HOAT. После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 69 мг (0,29 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 3-[[3-(аминометил)фенил]тио]пропановой кислоты (пример получения CIII). Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем эту смесь обрабатывают добавлением дихлорметана и органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде полупрозрачного масла (выход = 49%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.34 (d, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.30-3.10 (m, 3H); 2.97 (dd, 1H); 2.60 (t, 2H); 1.16 (t, 3H).

Пример 241. 3-[[3-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]тио]пропановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 240, ожидаемое соединение получили в виде полупрозрачного масла (выход = 22%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 12.30 (широкий s, COOH); 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.90 (dd, 1H); 4.34 (dd, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.97 (dd, 1H); 2.60-2.40 (m, 2H).

Пример 242. 3-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-4,4,4-трифторбутановой кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, и этилового эфира 3-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 55%). T. пл. = 57-60 °C.

Пример 243. N-[(3-Амино-4-пиридинил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 234 (с 3 эквивалентами триэтиламина), начиная с дигидрохлорида 3-амино-4-пиридинметанамина, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 85%). T. пл. = 105-108 °C.

Пример 244. 4-[3-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]пропил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 234, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(3-аминопропил)бензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого масла (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.62 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1 H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).

Пример 245. 4-[3-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]пропил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 244, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 99%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1H); 4.81 (dd, 1H); 3.50 (s, 2H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).

Пример 246. 1-[[2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(2-нитрофенил)метил]-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXXV, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CV, получили хлорангидрид, который подвергают взаимодействию с (2-нитрофенил)метанамином согласно методике, описанной для примера 98, с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 64%). T. пл. = 99-102 °C.

Пример 247. N-[(2-Аминофенил)метил]-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XCIII (но без добавления хлорида водорода), начиная с соединения, полученного согласно примеру 246, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 49%). T. пл. = 93-96 °С.

Пример 248. 2,3-Дигидро-1-[[4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-N-[(2-нитрофенил) метил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 246, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CIV, ожидаемый продукт получили в виде оранжевого твердого вещества (выход = 87%). T. пл. = 64-66 °С.

Пример 249. N-[(2-Аминофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 247, начиная с соединения, полученного согласно примеру 248, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 58%). T. пл. = 92-96 °C.

Пример 250. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 192, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 64%). T. пл. = 70-75 °C.

Пример 251. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 250, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 82%). T. пл. = 102-110 °C.

Пример 252. 4-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 192, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 77-79 °С.

Пример 253. 4-[[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 252, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 95%). T. пл. = 106-111 °C.

Пример 254. N-[(2-Аминофенил)метил]-1-[[4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-2,3-дигидро-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 240, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXI, и (2-аминофенил)метанамина, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 64%). T. пл. = 92-97 °С.

Пример 255. 4-[[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 59%). T. пл. = 68-72 °С.

Пример 256. 4-[[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 255, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 81%). T. пл. = 117-121 °C.

Пример 257. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 250, начиная с хлорангидрида, полученного согласно примеру получения CV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 49%). T. пл. = 60-64 °C.

Пример 258. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 257, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 82%). T. пл. = 92-99 °С.

Пример 259. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с хлорангидрида, полученного согласно примеру получения CVI, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 66-68 °С.

Пример 260. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 259, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 118-120 °C.

Пример 261. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 184, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества (выход = 57%). T. пл. = 68 °С.

Пример 262. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 261, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 92%). T. пл. = 90 °C.

Пример 263. 4-[[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 70 °C.

Пример 264. 4-[[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 263, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 119 °С.

Пример 265. N-[(2-Аминофенил)метил]-1-[[2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-2,3-дигидро-(2S)-1H-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 254, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 53%). T. пл. = 85-90 °C.

Пример 266. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVIII, ожидаемое соединение получили в виде беловатого твердого вещества (выход = 64%). T. пл. = 70 °С.

Пример 267. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 266, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 120 °С.

Пример 268. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Этил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 186, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CIX, ожидаемое соединение получили в виде бежевого порошка (выход = 60%). T. пл. = 70-75 °C.

Пример 269. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Этил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 268, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 74%). T. пл. = 98 °С.

Пример 270. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Фтор-2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CX, и 1-бром-4-фтор-2-(трифторметил)бензола, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 44%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (S, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 271. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Фтор-2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 270, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 99%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.23 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1H); 6.86 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 272. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Циано-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 270, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CX, и 2-бром-5-фторбензонитрила, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 73%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.44 (t, NH); 8.10-7.85 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.90 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (S, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 273. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Циано-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 272, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 99%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.24 (широкий s, COOH); 8.44 (t, NH); 8.05-7.9 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 274. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Хлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения VIIa, и 4-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде коричневого масла (выход = 96%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.41 (t, NH); 7.87 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.74 (dd, 2H); 7.60-7.40 (m, 3H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 275. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевой пены (выход = 51%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.44 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.67 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.23 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1H); 6.89 (dd, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.16 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример 276. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-фтор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 89%). T. пл. = 52-55 °С.

Пример 277. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с соединения, полученного согласно примеру 276, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 94%). T. пл. = 81-84 °С.

Пример 278. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Фтор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-фтор-5-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 90%). T. пл. = 55-58 °С.

Пример 279. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Фтор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 278, ожидаемый продукт получили в виде бежевого порошка (выход = 95%). T. пл. = 82-85 °С.

Пример 280. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Метокси-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-метокси-5-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 91%). T. пл. = 57-60 °C.

Пример 281. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Метокси-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 280, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 96%). T. пл. = 85-88 °С.

Пример 282. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-Диметил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2,5-диметилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 91%). T. пл. = 56-59 °С.

Пример 283. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-Диметил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 282, ожидаемый продукт получили в виде бежевого порошка (выход = 96%). T. пл. = 81-84 °С.

Пример 284. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Метокси-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-метокси-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 85%). T. пл. = 61-64 °С.

Пример 285. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Метокси-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 284, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 99%). T. пл. = 85-88 °С.

Пример 286. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Метил-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-метил-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 80%). T. пл. = 46-49 °С.

Пример 287. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Метил-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 286, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 95%). T. пл. = 80-84 °C.

Пример 288. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2-хлор-5-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 69%). T. пл. = 50-53 °C.

Пример 289. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 288, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 96%). T. пл. = 77-81 °С.

Пример 290. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-Дихлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 274, начиная с 2,5-дихлорфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 82%). T. пл. = 61-65 °С.

Пример 291. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-Дихлор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил] амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 290, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 82%). T. пл. = 80-86 °C.

Пример 292. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-5'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 272, начиная с 1-бром-2-хлор-5-фторбензола, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 60%). T. пл. = 52-56 °С.

Пример 293. 4-[2-[[[(2S) ^_ 1-[(2'-Хлор-5'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 292, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 97%). T. пл. = 78-84 °С.

Пример 294. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с 1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-(2S)-индол-2-карбоновой кислоты (пример получения CXII) и трет-бутилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 87%). T. пл. = 75-80 °С.

Пример 295. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 25, начиная с соединения, полученного согласно примеру 294, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 87%). T. пл. = 117-121 °C.

Пример 296. 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]амино]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21 (заменяя HOAT на HOBT), начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXII, и трет-бутилового эфира 4-[(2-аминоэтил)амино]бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде желтого масла (выход = 59%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.40 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.75 (m, 2H); 7.75-7.60 (m, 4H); 7.51 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.15-7.05 (m, 2H); 7.02 (t, 1H); 6.60 (d, 2H); 4.93 (dd, 1H); 3.50-3.00 (m, 5H); 2.96 (dd, 1H); 1.49 (s, 9H).

Пример 297. 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]амино]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXII, и метилового эфира 4-[(2-аминоэтил)амино]-бензойной кислоты (полученной путем взаимодействия метилового эфира 4-аминобензойной кислоты с 2-бромэтиламином при 120 °C), ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 53%). T. пл. = 96-98 °С.

Пример 298. 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]амино]бензойная кислота.

Готовят раствор 220 мг (0,31 ммоль) эфира, полученного согласно примеру 296, в 5 мл этилацетата. Добавляют 1,5 мл 4 M раствора хлорида водорода в диоксане при 0 °C. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем эту смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белой пены (выход = 23%). T. пл. = 130 °С.

Пример 299. 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]амино]бензолуксусной кислоты этиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с этилового эфира 4-[(2-аминоэтил)амино] бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 72%). T. пл. = 55-63 °С.

Пример 300. 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этил]амино]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 299, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 41%). T. пл. = 110-118 °С.

Пример 301. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метоксибензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXXIX, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 51-58 °С.

Пример 302. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метоксибензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 301, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%). T. пл. = 74-76 °С.

Пример получения CXIII. 1-[4-[2-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]этокси]фенил]циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде желтого масла (выход = 58%).

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.40-7.30 (m, 7H); 6.82 (d, 2H); 5.22 (широкий s, 1H); 5.22 (S, 2H); 4.03 (t, 2H); 3.65-3.55 (m, 5H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.20-1.10 (m, 2H).

Пример получения CXIV. 1-[4-(2-Аминоэтокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир (гидрохлорид). Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%). T. пл. = 119-122 °С.

Пример 303. 1-[4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]фенил]-циклопропанкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXIV, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 78%). T. пл. = 64-72 °С.

Пример 304. 1-[4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]фенил]циклопропанкарбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 303, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 22%). T. пл. = 111 °С.

Пример 305. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXIX, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 38%). T. пл. = 84-85 °С.

Пример 306. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-метоксибензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 305, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 72%). T. пл. = 98-104 °C.

Пример 307. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXV, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 71%). T. пл. = 79 °С.

Пример 308. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-(трифторметил)бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 307, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 20%). T. пл. = 102-109 °C.

Пример 309. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2,6-дифторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения LXXXI, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 61%).

T. пл. = 78 °С.

Пример 310. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2,6-дифторбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 309, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 56%). T. пл. = 103-114 °С.

Пример 311. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Хлорангидрид, полученный согласно примеру получения CV, обрабатывают способом, описанным для Примера получения VI, и подвергают взаимодействию с 4-(аминометил)бензойной кислотой согласно методике, описанной в примере 17, с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 69%). T. пл. = 115 °С.

Пример 312. 4-[[[[1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 311, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 61%). T. пл. = 111-124 °С.

Пример 313. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]- α-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXXVII, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 30%). T. пл. = 55-63 °С.

Пример 314. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]- α-метилбензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 313, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 91-100 °С.

Пример получения CXV. 3-Фтор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 3-фтор-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в видебелого твердого вещества при выходе 69%. T. пл. = 44-45 °С.

Пример получения CXVI. 4-(2-Аминоэтокси)-3-фторбензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 94%. T. пл. = 143-144 °С.

Пример 315. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXVI, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 86%).T. пл. = 56-62 °С.

Пример 316. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 315, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 86%). T. пл. = 100 °С.

Пример получения CXVII. 2-Метил-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 2-метил-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла при выходе 22%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.47 (t, 1H); 7.45-7.25 (m, 5H); 7.07 (d, 1H); 6.80-6.60 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.50 (m, 5H); 3.45-3.25 (m, 2H); 2.18 (s, 3H).

Пример получения CXVIII. 4-(2-Аминоэтокси)-2-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXVII, ожидаемое соединение получили в виде бежевого твердого вещества при выходе 75%. T. пл. = 168-171 °C.

Пример 317. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXVIII, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 53%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.80-7.20 (m, 9H); 7.15-7.05 (m, 3H); 6.75-6.65 (m, 2H); 4.68 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.50 (m, 5H); 3.57 (s, 2H); 3.28 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H); 2.27 (s, 3H).

Пример 318. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-метилбензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 317, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 46%). T. пл. = 110-115 °С.

Пример 319. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-хлорбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXI, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 63%). T. пл. = 68-76 °C.

Пример 320. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметип)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-хлорбензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 319, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 108-112 °С.

Пример 321. 3-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 319, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 63%). T. пл. = 68-76 °С.

Пример 322. 3-Xлop-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 321, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 102-110 °C.

Пример получения CXIX. α, α-Диметил-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира α, α-диметил-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде желтого масла при выходе 62%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.48 (t, 1H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.20 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 5.02 (s, 2H); 3.97 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.35 (q, 2H); 1.47 (s, 6H).

Пример получения CXX. α, α-Диметил-4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид). Следуя методике, аналогичной примеру получения LXXI, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXIX, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества при выходе 88%. T. пл. = 108-112 °С.

Пример 323. α, α-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXX, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 61%). T. пл. = 66-72 °С.

Пример 324. α, α-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 323, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 23%). T. пл. = 92-100 °C.

Пример получения CXXI. 2-Хлор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира 2-хлор-4-гидроксибензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества при выходе 84%. T. пл. = 88-90 °C.

Пример получения CXXII. 4-(2-Аминоэтокси)-2-хлорбензойной кислоты метиловый эфир (гидробромид).

Готовят раствор 500 мг (1,37 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения CXXI, в 5 мл дихлорметана и добавляют 3,7 мл (20 ммоль) 45% раствора бромида водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют этиловым эфиром. Полученный осадок отфильтровывают, ополаскивают на фильтре этиловым эфиром, а затем высушивают при 40 °C в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка при выходе 91%. T. пл. = 195-197 °С.

Пример 325. 2-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXXII, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 73%). T. пл. = 70-76 °C.

Пример 326. 2-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]-этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 325, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 46%). T. пл. = 106-112 °С.

Пример 327. 2-Xлop-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 325, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения LXIII, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 70%). T. пл. = 70-79 °C.

Пример 328. 2-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 325, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 83%). T. пл. = 63-67 °С.

Пример 329. 2-Хлор-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 328, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 39%). T. пл. = 104-108 °C.

Пример получения CXXIII. α-(1-Метилэтил)-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]-бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVIII, начиная с метилового эфира α-(1-метилэтил)-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла при выходе 79%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.48 (t, 1H); 7.45-7.00 (m, 7H); 6.88 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.97 (t, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.45-3.25 (m, 2H); 3.18 (d, 1H); 2.30-2.10 (m, 1H); 0.95 (d, 3H); 0.64 (d, 3H).

Пример получения CXXIV. α-(1-Метилэтил)-4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидробромид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения CXXII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXXIII, ожидаемое соединение получили в виде масла при выходе 37%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.94 (широкий s, NH ₂ ); 7.25 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 4.14 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.20 (q, 2H); 2.30-2.10 (m, 1H); 0.94 (d, 3H); 0.63 (d, 3H).

Пример 330. α-(1-Метилэтил)-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXXIV, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 56%). T. пл. = 68-75 °С.

Пример 331. α-(1-Метилэтил)-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 330, ожидаемый продукт получили в виде желтого твердого вещества (выход = 18%). T. пл. = 134-143 °С.

Пример 332. α-(1-Метилэтил)-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 330, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 63%). T. пл. = 68-76 °С.

Пример 333. α-(1-Метилэтил)-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 332, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 14%). T. пл. = 84-88 °С.

Пример 334. 2-[[[[(2S)-1-[[3'-(Трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпентановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и гидрохлорида метилового эфира 2-(аминометил)бензолпентановой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.61 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 6H); 7.03 (td, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.45-4.25 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.65-1.45 (m, 4H).

Пример 335. 2-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолпентановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 334, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 98-99 °С.

Приммер получения CXXV. [[2-[3-(Диметиламино)пропокси]фенил]метил]карбаминовой кислоты фенилметиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XCVI, начиная с бензилового эфира [(2-гидроксифенил)метил]карбаминовой кислоты и 3-(диметиламино)пропанола, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 81%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.63 (t, 1H); 7.40-7.15 (m, 7H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.19 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.85 (t, 2H).

Пример получения CXXVI. 2-[3-(Диметиламино)пропокси]бензолметанамин.

Следуя методике, аналогичной примеру 61 (но работая в этаноле), начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXXV, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 97%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.29 (d, 1H); 7.18 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.00 (t, 2H); 3.69 (s, 1H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.90-1.80 (m, 2H).

Пример 336. 2,3-Дигидро-N-[[2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил]метил]-1-[[3'-(трифторметил) [1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и амина, полученного согласно примеру получения CXXVI, получили масло, которое подкисляли раствором хлорида водорода в этилацетате с получением гидрохлорида в виде белого твердого вещества (выход = 86%). T. пл. = 129-132 °С.

Пример получения CXXVII. 4-[[2-[[[(Фенилметокси)карбонил]амино]метил]фенил]амино]бутановой кислоты метиловый эфир.

Готовят раствор 1 г (3,9 ммоль) бензилового эфира [(2-аминофенил)-метил]карбаминовой кислоты в 10 мл ацетонитрила в реакторе, приспособленном для микроволновых реакций, и добавляют 1,06 г (5,85 ммоль) метилового эфира 4- бромбутановой кислоты и 0,81 г (5,85 ммоль) карбоната калия. Эту реакционную смесь нагревают микроволнами в течение 1 ч при 150 °С, а затем охлаждают и растворяют в этилацетате и воде. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь метилциклогексан/этилацетат (7/3; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла при выходе 35%.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.68 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.06 (td, 1H); 6.99 (dd, 1H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (broad s, NH + 2H); 4.07 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.06 (q, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.78 (quint, 2H).

Пример получения CXXVIII. 4-[[2-[[[(Фенилметокси)карбонил]амино]метил]фенил]амино]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXXVII, ожидаемый продукт получили в виде масла (выход = 93%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 12.06 (s, COOH); 7.69 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.04 (td, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (широкий s, NH + 2H); 4.07 (d, 2H); 3.05 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 1.78 (quint, 2H).

Пример получения CXXIX. 4-[[2-(Аминометил)фенил]амино]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XXXVII, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXXVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.10-7.00 (m, 2H); 6.50-6.54 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.24 (t, 2H); 1.81 (q, 2H).

Пример получения CXXX.

2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1H-индол-2-карбоновый хлорангидрид.

Это соединение получили с помощью методики, аналогичной примеру получения VI, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и использовали непосредственно в следующей реакции.

Пример 337. 4-[[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]амино]бутановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 17, начиная с соединений, полученных согласно примерам получения CXXIX и CXXX, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 17%). T. пл. = 77-81 °C.

Пример 338. N-[(2,3-Дигидро-2-оксо-1Н-индол-7-ил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и 7-(аминометил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, ожидаемый продукт получили в виде оранжевого твердого вещества (выход = 12%). T. пл. = 50 °C.

Пример 339. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 230, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 52%). T. пл. = 71-76 °С.

Пример 340. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 339, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 71%). T. пл. = 98-102 °C.

Пример 341. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 230, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXI, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 66%). T. пл. = 73-80 °C.

Пример 342. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 341, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход= 62%). T. пл. = 88-95 °С.

Пример 343. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 230, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 53%). T. пл. = 65-68 °С.

Пример 344. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 343, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 91-94 °С.

Пример 345. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 230, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CIV, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 66-75 °С.

Пример 346. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-2-фторбензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 345, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 109-118 °С.

Пример 347. 6-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]гексановой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 98, начиная с метилового эфира 6-аминогексановой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветной пасты (выход = 52%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.16 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.57 (s, 3H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1H); 2.28 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).

Пример 348. 6-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]гексановая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 347, ожидаемое соединение получили в виде желтого твердого вещества (выход = 81%). T. пл. = 50 °C.

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 11.97 (s, COOH), 8.17 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.80 (dd, 1H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1H); 2.19 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).

Пример 349. 2-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения IV, и амина, полученного согласно примеру получения CXVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 61%). T. пл. = 53-57 °С.

Пример 350. 2-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 349, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 51%). T. пл. = 87-90 °C.

Пример 351. 2-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения V, ожидаемый продукт получили в виде белой пасты (выход = 90%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.40 (t, NH); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.80-7.70 (m, 2H); 7.50-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.04 (t, 2H); 6.80-6.70 (m, 2H); 4.88 (dd, 1H); 3.99 (t, 2H); 3.58 (s, 5H); 3.58-3.40 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).

Пример 352. 2-Метил-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 351, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 68%). T. пл. = 85-95 °С.

Пример получения CXXXI. 2-Метил-4-[[(трифторметил)сульфонил]окси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

0,85 мл (6,11 ммоль) триэтиламина добавляют к раствору 0,55 г (3,06 ммоль) метилового эфира 2-метил-4-гидроксибензолуксусной кислоты в 22 мл ДХМ. Эту смесь охлаждают до 0 °C и добавляют 0,62 мл (3,67 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при 0 °C в течение 1 ч, а затем разбавляют 60 мл ДХМ и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 670 мг ожидаемого продукта в виде бесцветного масла (выход = 70%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.38 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 3.77 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).

Пример получения CXXXII. 4-Циано-2-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир.

0,564 мг (1,8 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения CXXXI, 5 мл ДМФ, 208 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 211 мг (1,8 ммоль) цианида цинка вносят в микроволновой реактор. Реакционную смесь перемешивают при 150 °C в течение 5 мин, а затем разбавляют 25 мл этилацетата и промывают водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 150 мг ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 44%). T. пл. = 52-54 °С.

Пример получения CXXXIII. 4-(Аминометил)-2-метилбензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIX, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXXXII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 218-220 °С.

Пример 353. 2-Метил-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с амина, полученного согласно примеру получения CXXXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 60-67 °C.

Пример получения CXXXIV. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения VIIa, начиная с метилового эфира 4-(аминометил)бензойной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 92%). T. пл. = 80-85 °C.

Пример получения CXXXV. 4-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXXXIV, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 98%). T. пл. = 110-120 °С.

Пример 354. 4-[[[[(2S)-1-[(2'-Метокси-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXXXV, и 2-метокси-5-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 23%). T. пл. = 153-165 °С.

Приведенные ниже продукты получили, следуя методике, аналогичной примеру 354, начиная с различных фенилбороновых кислот.

Пример 355. 4-[H[(2S)-1-[(2'-Фтор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 62%). T. пл. = 105-120 °C.

Пример 356. 4-[[[[(2S)-1-[[2'-Фтор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 84%). T. пл. = 115-120 °C.

Пример 357. 4-[[[[(2S)-1-[(2',5'-Диметил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 81%). T. пл. = 126-136 °С.

Пример 358. 4-[[[[(2S)-1-[[2'-Хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Бежевое твердое вещество (выход = 71%). T. пл. = 120-130 °С.

Пример 359. 4-[[[[(2S)-1-[(3'-Метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил] карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Бежевое твердое вещество (выход = 51%). T. пл. = 118-130 °С.

Пример 360. 4-[[[[(2S)-1-[[2'-Метокси-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Желтое твердое вещество (выход = 74%). T. пл. = 122-130 °C.

Пример 361. 4-[[[[(2S)-1-[[2'-Метил-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Бежевое твердое вещество (выход = 76%). T. пл. = 120-128 °С.

Пример 362. 4-[[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-5'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 37%). T. пл. = 104-110 °C.

Приведенные ниже соединения получили, следуя методике, аналогичной примерам получения CXXXI-CXXXIII, начиная с метилового эфира 4-гидрокси-3-метоксибензолуксусной кислоты.

Пример получения CXXXVI. 3-Метокси-4-[[(трифторметил)сульфонил]окси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Белое твердое вещество (выход = 94%). T. пл. = 57-59 °С.

Пример получения CXXXVII. 4-Циано-3-метоксибензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Белое твердое вещество (выход = 36%). T. пл. = 57-60 °C.

Пример получения CXXXVIII. 4-(Аминометил)-3-метоксибензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Светло-желтое твердое вещество (выход = 98%). T. пл. = 180-184 °С.

Пример 363. 3-Метокси-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 353, начиная с амина, полученного согласно примеру получения CXXXVIII, ожидаемый продукт получили в виде белой пасты (выход = 82%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.48 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.15 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.03 (td, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.79 (dd, 1H); 4.95 (dd, 1H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 2.97 (dd, 1H).

Пример 364. 3-Метокси-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 363, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 95%). T. пл. = 99-105 °C.

Пример 365. 3-Фтор-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 353, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)-3-фторбензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 85%). T. пл. = 50-57 °C.

Пример 366. 3-Фтор-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 365, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 95%). T. пл. = 99-105 °C.

Пример 367. 3-Хлор-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 353, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)-3-хлорбензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 59%). T. пл. = 124-126 °С.

Пример 368. 3-Хлор-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 367, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 85%). T. пл. = 95-106 °C.

Пример 369. 3-Хлор-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 353, начиная с метилового эфира 4-(аминометил)-3-хлорбензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 89%). T. пл. = 78-87 °С.

Пример 370. 3-Xлop-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 369, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 88%). T. пл. = 110-120 °C.

Пример 371. 3-Метокси-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 353, начиная с метилового эфира 4-(аминометил)-3-метоксибензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 76%). T. пл. = 78-85 °С.

Пример 372. 3-Метокси-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 371, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 93%). T. пл. = 108-120 °C.

Пример 373. N-[2-(4-Цианофенокси)этил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с 4-(2-аминоэтокси)бензонитрила, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 71%). T. пл. = 70-80 °C.

Пример 374. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CV, и амина, полученного согласно примеру получения LXXXI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 59%). T. пл. = 69-77 °С.

Пример 375. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)-сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 374, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CXI, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 58%). T. пл. = 65-76 °С.

Пример 376. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 374, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CVII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 60%). T. пл. = 68-74 °С.

Пример 377. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигиро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 376, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 55%). T. пл. = 75-80 °C.

Пример 378. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Метил-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения XI, и 4-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 81%). T. пл. = 60 °C.

Пример 379. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Метил-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 378, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 95%). T. пл. = 92 °С.

Пример 380. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Хлор-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 378, начиная с 4-хлорфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 60 °С.

Пример 381. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Хлор-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 380, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 92%). T. пл. = 92 °С.

Пример 382. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Фтор-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 378, начиная с 4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде тонкого белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 60 °C.

Пример 383. 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-Фтор-2-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 382, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 97%). T. пл. = 92 °С.

Пример получения CXXXIX. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-Бром-3-фторфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XI, начиная с 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получили в виде белой пасты (выход = 67%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.95-7.81 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1H); 6.95-6.80 (m, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).

Пример 384. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Фтор-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 378, начиная с 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и соединения, полученного согласно примеру получения CXXXIX, ожидаемый продукт получили в виде розовой пены (выход = 69%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.46 (t, NH); 7.92-7.70 (m, 7H); 7.48 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.95 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.25 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H).

Пример 385. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Фтор-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 384, ожидаемое соединение получили в виде желтого порошка (выход = 93%). T. пл. = 82 °С.

Пример получения CXL. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-Бром-3-хлорфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XI, начиная с 4-бром-3-хлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 87%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.44 (t, NH); 8.01 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.04 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H).

Пример 386. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Хлор-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 384, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXL, ожидаемый продукт получили в виде желтой пены (выход = 84%). T. пл. = 60 °C.

Пример 387. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Фтор-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 386, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 98%). T. пл. = 92 °С.

Пример получения CXLI. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-Бром-3-метилфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения XI, начиная с 4-бром-3-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 87%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.36 (t, NH); 7.80 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.50-7.40 (m, 2H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.86 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1H).

Пример 388. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Метил-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 384, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXLI, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 84%). T. пл. = 60 °C.

Пример 389. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-Метил-3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 388, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 94%). T. пл. = 92 °С.

Пример получения CXLII. 5-Циано-2-пиридинуксусной кислоты 1,1-диметил этиловый эфир.

0,715 г (10 ммоль) цинка, несколько крошек йода и 0,845 мл (5,4 ммоль) трет-бутилбромацетата в 10 мл ТГФ вносят в микроволновой реактор. Эту смесь нагревают микроволнами в течение 5 мин при 110 °C, а затем фильтруют и добавляют к раствору 0,5 г (2,7 ммоль) 6-бром-3-пиридинкарбонитрила в 15 мл ТГФ. Добавляют 316 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и реакционную смесь нагревают микроволнами при 120 °С в течение 5 мин при перемешивании, а затем охлаждают, разбавляют раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь метилциклогексан/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 254 мг ожидаемого продукта в виде желтого твердого вещества (выход = 43%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.95 (d, 1H); 8.27 (dd, 1H); 7.57 (d, 1H); 3.87 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).

Пример получения CXLIII. 5-(Аминометил)-2-пиридинуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 90 мг (0,41 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения CXLII, в 5 мл метанола и добавляют 1520 мг никеля Ренея. Эту смесь перемешивают при атмосферном давлении водорода при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в виде желтого масла (выход = 90%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.41 (d, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 3.70 (s, 2H); 3.68(s, 2H); 1.39(s, 9H).

Пример 390. 5-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]-2-пиридинуксусной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXLIII, ожидаемый продукт получили в виде желтой пены (выход = 75%). T. пл. = 70 °C.

Пример 391. N-[(3-Цианофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с 3-(аминометил)бензонитрила, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 96%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.88 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.90 (m, 4H); 7.80 (d, 1H); 7.75-7.70 (m, 3H); 7.70-7.60 (m, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.26 (td, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.04 (td, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.41 (d, 2H); 3.20 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).

Пример 392. N-[[3-(Аминометил)фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру получения XV, начиная с соединения, полученного согласно примеру 391, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 96%). T. пл. = 116 °С.

Пример 393. N-[(2-Амино-3-пиридинил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 349, начиная с 2-амино-3-пиридинметанамина, ожидаемое соединение получили в виде белого твердого вещества (выход = 32%). T. пл. = 94 °С.

Пример получения CXLIV. 4-[2-[[(Фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Готовят раствор 33 г (0,17 моль) трет-бутилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты в 550 мл ацетонитрила и добавляют 43,8 г (0,17 моль) бензилового эфира 2-бромэтилкарбаминовой кислоты и 55,3 г (0,17 моль) карбоната цезия. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 °C, а затем в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем эту реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в этилацетате, промывают 2н. раствором гидроксида натрия, а затем водой и высушивают над сульфатом магния. После концентрирования органической фазы при пониженном давлении сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 37 г ожидаемого соединения в виде бесцветного масла (выход = 58%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.83 (d, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.01 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.06 (t, 2H); 2.39 (q, 2H); 1.52 (s, 9H).

Пример получения CXLV. 4-[2-(Амино)этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 61, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CXLIV, ожидаемое соединение получили в виде розового твердого вещества (выход = 96%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.84 (d, 2H); 7.01 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.91 (t, 2H); 2.80 (широкий s, NH ₂ ); 1.52 (s, 9H).

Пример получения CXLVI. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения I, начиная с соединений, полученных согласно Примерам получения IVa и CXLV, ожидаемое соединение получили в виде белой пены (выход = 96%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.93 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.22 (td, 1H); 7.13 (d 1H); 7.05-6.95 (m, 3H); 4.81 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H); 1.53 (s, 9H).

Пример 394. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CXLVI, и 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 91%). T. пл. = 84 °С.

Пример 395. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 394, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 98%). T. пл. = 96 °С.

Пример 396. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 394, начиная с 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевого порошка (выход = 88%). T. пл. = 80 °C.

Пример 397. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 396, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 99%). T. пл. = 92 °С.

Пример 398. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 394, начиная с 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 95%). T. пл. = 78 °С.

Пример 399. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 398, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 98%). T. пл. = 90 °C.

Пример 400. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 394, начиная с 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 94%). T. пл. = 86 °С.

Пример 401. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 400, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 94%). T. пл. = 102 °С.

Пример получения CXLVII. 2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения IV, начиная с 1,2-дигидроиндол-2-карбоновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде розового порошка (выход = 73% для иодированного промежуточного производного и 60% для ожидаемого соединения). T. пл. = 166-170 °С.

Пример 402. 4-[[[[2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 84, начиная с рацемической кислоты, полученной согласно примеру получения CXLVII, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 90%). T. пл. = 74 °С.

Пример 403. 4-[[[[2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 402, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 84%). T. пл. = 96 °С.

Пример 404. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с рацемической кислоты, полученной согласно примеру получения CXLVII, и гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде светло-желтого порошка (выход = 62%). T. пл. = 85 °С.

Пример 405. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 404, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 75%). T. пл. = 92 °С.

Пример 406. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-4-метокси-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил1амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 170, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(2-аминоэтокси)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде светло-желтого порошка (выход = 81%). T. пл. = 64 °С.

Пример 407. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-4-метокси-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 406, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 78%). T. пл. = 96 °С.

Пример получения CXLVIII. 2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CXLVII, начиная с 2-хлор-5-(трифторметил) фенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 95% для второй части процесса). T. пл. = 90 °C.

Пример 408. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 404, начиная с рацемической кислоты, полученной согласно Примеру получения CXLVIII, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 76%). T. пл. = 60 °C.

Пример 409. 4-[2-[[[2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 408, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 75%). T. пл. = 84 °С.

Пример получения CIL. 2,3-Дигидро-N-[2-[4-[(гидроксиамино)иминометил]фенокси]этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят смесь 208 мг (0,35 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 373, и 4 мл этанола и добавляют 100 мг (1,54 ммоль) гидроксиламина и 0,23 мл (1,6 ммоль) триэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение 7 ч при температуре флегмы растворителя. Затем эту реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этанол (97/3; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого соединения в виде серого твердого вещества (выход = 84%).

Пример 410. N-[2-[4-(4,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенокси]этил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 182 мг (0,29 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения CIL, в 8 мл пиридина и добавляют 0,07 мл (0,73 ммоль) этилхлорформиата. Эту смесь перемешивают в течение 24 ч при 100 °C, а затем охлаждают и разбавляют 50 мл этилацетата, промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем водой и высушивают над сульфатом магния. После концентрирования этой органической фазы при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью градиентной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18-привитого силикагеля, используя смесь ацетонитрил/вода/0,1% ТФУ в качестве элюента, с получением ожидаемого соединения в виде белого твердого вещества (выход = 30%). T. пл. = 123-130 °C.

Пример 411. N-[(4-Цианофенил)метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 373, начиная с 4-(аминометил)бензонитрила, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 39%). T. пл. = 80-89 °С.

Пример получения CL. 2,3-Дигидро-N-[[4-[(гидроксиамино)иминометил]фенил]метил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил1-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CIL, начиная с соединения, полученного согласно примеру 411, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 88%). T. пл. = 110-115 °С.

Пример 412. N-[[4-(4,5-Дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 410, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CL, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 58%). T. пл. = 171-173 °С.

Пример получения CLI. 4-(Аминометил)бензолацетонитрил.

а) 4-(Азидометил)бензолацетонитрил.

Готовят раствор 3,10 г (14,8 ммоль) 4-(бромметил)бензолацетонитрила в 15 мл этанола и добавляют 20 мг йодида лития, 25 мг тетрабутиламмония сульфата и 1,06 г (16,3 ммоль) азида натрия. Эту смесь перемешивают в течение 1 ч с обратным холодильником, а затем концентрируют при пониженном давлении и растворяют в 50 мл МТБЭ. Образовавшийся белый осадок отфильтровывают на слое силикагеля, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде оранжевого масла (выход = 96%).

б) 4-(Аминометил)бензолацетонитрил.

2,45 г (14,2 ммоль) соединения, полученного выше, и 33 мл ТГФ смешивают и добавляют 5,58 г (21,3 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляют 1,3 мл воды и смесь перемешивают в течение 12 ч. Эту смесь концентрируют при комнатной температуре при пониженном давлении и растворяют в 150 мл нормальной соляной кислоты. Эту водную фазу дважды промывают 50 мл ДХМ, а затем доводят до основного рН добавлянием разбавленного раствора гидроксида натрия и экстрагируют 100 мл ДХМ. Органическую фазу один раз промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого соединения в виде желтого масла (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.35 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.70 (широкий s, 2H).

Пример 413. N-[[4-(Цианометип)фенил]метил]-2,3-дигидро-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLI, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 76%). T. пл. = 75-80 °C.

Пример 414. 2,3-Дигидро-N-[2-(3-пиридазинилокси)этил]-1-[[3'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил] сульфонил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 198, начиная с 2-(3-пиридазинилокси)этанамина, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 37%). T. пл. = 65-71 °C.

Пример 415. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с соединений, полученных согласно примерам получения CIV и LXXXI, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 42%). T. пл. = 65-72 °С.

Пример 416. 2,6-Дифтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 415, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 58%). T. пл. = 97-111 °C.

Пример получения CLII. 2-Фтор-4-[2-[[(фенилметокси)карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир. Следуя методике, аналогичной примеру получения CXLIV, начиная с метилового эфира 2-фтор-4-гидроксибензолуксусной кислоты, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 51%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.50 (t, NH); 7.45-7.30 (m, 5H); 7.23 (t, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.45-3.30 (m, 2H).

Пример получеия CLIII. 4-(2-Аминоэтокси)-2-фторбензолуксусной кислоты метиловый эфир (гидрохлорид).

Следуя методике, аналогичной примеру 61 (в присутствии нормальной соляной кислоты в среде гидрогенизации), начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLII, ожидаемое соединение получили в виде светло-желтого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 199 °С.

Пример 417. 2-Фтop-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с соединений, полученных согласно примерам получения CXII и CLIII, ожидаемое соединение получили в виде бесцветного масла (выход = 22%).

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 300 МГц) δ: 7.85-7.35 (m, 6H); 7.35-20 (m, 3H); 7.20-7.05 (m, 3H); 6.70-6.50 (m, 2H); 4.66 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.55 (m, 7H); 3.32 (dd, 1H); 2.83 (dd, 1H).

Пример 418. 2-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-хлор-5'-(трифторметил)[1,1-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 417, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 80%). T. пл. = 105 °С.

Приведенные ниже соединения получили, следуя методике, аналогичной примеру 21 (но заменяя HOAT на HOBT) для сочетания, и методике, аналогичной примеру 22 для получения примеров в виде кислоты, начиная с кислот и аминов, описанных выше.

Пример 419. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 60%). T. пл. = 82-84 °С.

Пример 420. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 50%). T. пл. = 114 °С.

Пример 421. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 47%). T. пл. = 81 °С.

Пример 422. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 67%). T. пл. = 123 °С.

Пример 423. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойной кислоты метиловый эфир.

Бежевый порошок (выход = 70%). T. пл. = 90-93 °C.

Пример 424. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 63%). T. пл. = 129 °С.

Пример 425. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 53%). T. пл. = 65 °С.

Пример 426. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 88%). T. пл. = 113-118 °С.

Пример 427. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 68%). T. пл. = 85-89 °С.

Пример 428. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 67%). T. пл. = 122 °С.

Пример 429. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 65%). T. пл. = 87 °С.

Пример 430. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 73%). T. пл. = 106-108 °C.

Пример 431. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 69%).

T. пл. = 84 °С.

Пример 432. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 64%). T. пл. = 118 °С.

Пример 433. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 51%). T. пл. = 58-61 °C.

Пример 434. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2 ^, ,4 ^, -Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-фторбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 76%). T. пл. = 105-110 °C (разложение).

Пример 435. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 67%). T. пл. = 74-79 °С.

Пример 436. 3-Фтор-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 76%). T. пл. = 118 °С.

Пример 437. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 51%). T. пл. = 97 °С.

Пример 438. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 72%). T. пл. = 202-205 °C.

Пример 439. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 56%). T. пл. = 65-70 °C.

Пример 440. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-(трифторметил)бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 69%). T. пл. = 218-222 °С.

Пример 441. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 50%). T. пл. = 87 °С.

Пример 442. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3,5-диметилбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 46%). T. пл. = 124 °С.

Пример 443. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 51%). T. пл. = 88 °С.

Пример 444. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойная кислота.

Белый порошок (выход = 47%). T. пл. = 116 °С.

Пример 445. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 67%). T. пл. = 74 °С.

Пример 446. 3,5-Диметил-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Белый порошок (выход = 49%). T. пл. = 119 °С.

Пример 447. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты метиловый эфир.

Бесцветное масло (выход = 34%).

Пример 448. 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-Фтор-2'-метил[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойная кислота.

Эту кислоту получили путем омыления вышеописанного эфира гидроксидом натрия.

Белый порошок (выход = 40%). T. пл. = 108-112 °С.

Пример 449. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 45%). T. пл. = 67 °С.

Пример 450. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[3-(1-пирролидинил) пропил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Аморфное белое твердое вещество (выход = 32%). T. пл. = 70 °C.

Пример 451. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[4-(1-пирролидинил) бутил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Желтое твердое вещество (выход = 59%). T. пл. = 60 °C.

Пример 452. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[2-(1-пиперидинил) этил]-(2в)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Аморфное белое твердое вещество (выход = 57%). T. пл. = 84 °С.

Пример 453. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[4-(диметиламино) бутил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Аморфное белое твердое вещество (выход = 52%). T. пл. = 59-63 °С.

Пример 454. 4-[2-[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4'-фтор-2'-метокси[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты метиловый эфир.

Белый порошок (выход = 60%). T. пл. = 82-84 °С.

Пример 455. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Белый порошок (выход = 47%). T. пл. = 68-72 °С.

Пример 456. 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-метилбензойная кислота.

Эту кислоту получили способом, описанным в примере 298, начиная с вышеописанного эфира. Белый порошок (выход = 80%). T. пл. = 106-111 °C.

Пример 457. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(2-амино-3-пиридинил)метил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Белое твердое вещество (выход = 48%). T. пл. = 88-100 °C.

Пример 458. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(2-амино-N-оксид-3-пиридинил)метил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Готовят раствор 80 мг (0,14 ммоль) соединения, полученного согласно примеру 457, в 2 мл хлороформа и добавляют 51 мг (0,28 ммоль) 3-хлорпербензойной кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем разбавляют раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ДХМ/метанол (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества (выход = 43%). T. пл. = 135-147 °С.

Пример получения CLIV. 6-[2-[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LVII (заменяя DIAD на DBAD), начиная с метилового эфира 6-гидрокси-3-пиридинкарбоновой кислоты и трет-бутил(2-гидроксиэтил)карбамата, ожидаемое соединение получили в виде масла, которое кристаллизуется (выход = 45%).

Пример получения CLV. 6-(2-Аминоэтокси)-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир (трифторацетат).

Следуя методике, аналогичной примеру получения II, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLIV, ожидаемое соединение получили в виде желтого масла (выход = 99%).

Пример 459. 6-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 296, начиная с соединений, полученных согласно примерам получения CVII и CLV, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 89%).

T. пл. = 78-85 °С.

Пример 460. 6-[2-[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]-3-пиридинкарбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с эфира, полученного согласно примеру 459, ожидаемое соединение получили в виде белого порошка (выход = 81%). T. пл. = 88-98 °С.

Пример получения CLVI.

N-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 66, начиная с соединений, полученных согласно примерам получения IVa и XXIII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 93%). T. пл. = 67-75 °С.

Пример получения CLVII. N-[2-[[[[(2S)-2,3-Дигидро-1-[(4-йодофенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]-N-метил- β-аланина метиловый эфир.

Готовят раствор 300 мг (0,48 ммоль) соединения, полученного согласно примеру получения CLVI, в 4 мл ацетонитрила и добавляют 0,18 мл (2,4 ммоль) параформальдегида с последующим добавлением после перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре 60 мг (0,96 ммоль) боргидрида натрия. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем добавляют 0,15 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют ДХМ и промывают нормальным раствором гидроксида натрия, а затем водой с получением продукта в виде бесцветного масла (выход = 98%).

Пример 461. N-[2-[[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]-N-метил- β-аланина метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLVII, и 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%). T. пл. = 88 °С.

Пример 462. N-[2-[[[[(2S)-1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]фенил]-N-метил- β-аланин.

Следуя методике, аналогичной примеру 22, начиная с соединения, полученного согласно примеру 461, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 96%).

T. пл. = 75-83 °С.

Пример 463. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(3-амино-4-пиридинил)метил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 21, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CVII, и (3-амино-4-пиридинил)метанамина дигидрохлорида, ожидаемое соединение получили в виде белой пасты (выход = 80%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.75 (t, NH); 7.94 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.55-7.40 (m, 2H); 7.40-7.10 (m, 3H); 7.05 (t, 1H); 6.96 (d, 1H); 5.22 (s, NH ₂ ); 4.93 (dd, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1H).

Пример 464. 1-[[2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-N-[(3-амино-N-оксид-4-пиридинил)метил]-(2S)-1Н-индол-2-карбоксамид.

Следуя методике, аналогичной примеру 458, начиная с соединения, полученного согласно примеру 463, ожидаемый продукт получили в виде желтого порошка (выход = 58%). T. пл. = 142-148 °С.

Пример получения CLVIII. 1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXV, начиная с метилового эфира 2,3-дигидро-5-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 81%). T. пл. = 154 °С.

Пример получения CLIX. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLVIII, и 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде пены (выход = 77%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.87 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.08 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.04 (dd, 1H).

Пример получения CLX. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-5-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLIX, ожидаемый продукт получили в виде желтой пены (выход = 83%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.87 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1H); 6.85-6.70 (m, 2H); 4.92 (dd, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).

Пример получения CLXI. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-5-метокси-1H-индол-2-карбоновый хлорангидрид.

Следуя методике, аналогичной примеру получения Vl, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLX, ожидаемый продукт получили в виде желтой пены (используемой без дальнейшей очистки для следующего сочетания).

Пример 465. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-5-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 17, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLXI, и 4-(аминометил)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 36%). T. пл. = 143 °С.

Это рацемическое соединение разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ на колонке 250 х 20 мм, набитой 5 мкм хиральной фазой Chiralpack AD-H (Daicel). Используемый элюент представляет собой смесь, состоящую из 20% гексана и 80% 2-пропанола с 0,05% муравьиной кислоты, и скорость тока составляет 18,9 мл/мин. Обнаружение осуществляют с помощью УФ при 205 нм и рабочую температуру устанавливают при 40 °C. Разделенные соединения анализируют с помощью хроматографии на хиральной колонке 250 ×4,6 мм Chiralpack AD-H 5 мкм. Элюент представляет собой смесь, состоящую из 50% гексана и 50% 2-пропанола с 0,05% муравьиной кислоты, и скорость тока составляет 1 мл/мин. Обнаружение осуществляют с помощью УФ при 205 нм, и рабочая температура составляет 40 °C. В этих условиях значения времени удерживания составляют 10,70 мин и 12,42 мин соответственно. Энантиомерный избыток выше, чем 95,5%, для каждого из энантиомеров.

Пример 466. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-5-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 294, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLX, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 73%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.38 (t, NH); 7.90-7.75 (m, 4H); 7.69 (dd, 2H); 7.62 (td, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.20 (td, 1H); 7.01 (d, 2H); 6.81 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 4.83 (dd, 1H); 4.09 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.05-2.80 (m, 2H); 1.52 (s, 9H).

Пример 467. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-5-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 466, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 76%). T. пл. = 91 °C.

Пример получения CLXII. 2,3-Дигидро-1-[[4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXVI, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXV, и 4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемое соединение получили в виде оранжевой пены (выход = 64%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.91 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.11 (dd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).

Пример получения CLXIII. 2,3-Дигидро-1-[[4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLXII, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 94%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 7.92 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.20 (t, 1H); 7.03 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.97 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.89 (dd,1H).

Пример 468. 4-[2-[[[1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 294, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXIII, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 70%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.42 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 8H); 7.40-7.15 (m, 3H); 7.10 (d, 1H); 7.02 (d, 2H); 6.68 (d, 1H); 4.88 (dd, 1H); 4.11 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.02 (dd, 1H); 2.78 (dd, 1H); 1.53 (s, 9H).

Пример 469. 4-[2-[[[1-[(4'-Фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 468, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 80%). T. пл. = 113 °С.

Пример получения CLXIV. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CLXII, начиная с 2,4-дифторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде коричневого твердого вещества (выход = 98%). T. пл. = 162 °С.

Пример получения CLXV. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLXIV, ожидаемый продукт получили в виде масла (выход = 95%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 7.94 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.75-7.55 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 4.97 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 2.90 (dd, 1H).

Пример 470. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 294, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 66%). T. пл. = 135 °С.

Пример 471. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 470, ожидаемый продукт получили в виде бежевого твердого вещества (выход = 84%). T. пл. = 206 °C.

Пример получения CLXVI. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1H-индол-2-карбоновый хлорангидрид.

Следуя методике, аналогичной примеруу получения VI, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXV, ожидаемый продукт получили в виде бежевой пасты (используемой без дальнейшей очистки для следующего сочетания).

Пример 472. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 17, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLXVI, и 4-(аминометил)бензойной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 10%). T. пл. = 139 °С.

Пример 473. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусной кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 472, начиная с гидрохлорида метилового эфира 4-(аминометил)бензолуксусной кислоты, ожидаемый продукт получили в виде масла (выход = 77%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.72 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.45-7.30 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.07 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H).

Пример 474. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензолуксусная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру 473, ожидаемый продукт получили в виде белой пены (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.70 (t, NH); 7.90 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 4.91 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H).

Пример получения CLXVII. 7-Метокси-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения LXIV, начиная с метилового эфира 7-метокси-2-индолкарбоновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде бежевого масла (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 6.75-6.50 (m, 3H); 5.33 (d, NH); 4.37 (ddd, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.08 (dd, 1H).

Пример получения CLXVIII.

1-[(4-Йодфенил)сульфонил]-2,3-дигидро-7-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CLVIII, начиная с метилового эфира 2,3-дигидро-7-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 62%). T. пл. = 161 °C.

Пример получения CLXIX. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-7-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CLXIV, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLXVIII, ожидаемый продукт получили в виде бежевого масла (выход = 57%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.01 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.75-7.65 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 6.84 (d, 2H); 5.50 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.45 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H).

Пример получения CLXX. 2,3-Дигидро-1-[[2',4'-дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-7-метокси-1H-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLXIX, ожидаемый продукт получили в виде бежевой пены (выход = 98%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ: 8.05 (d, 2H); 7.80-7.60 (m, 3H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.04 (t, 1H); 6.83 (d, 2H); 5.35 (dd, 1H); 3.49 (s, 3H); 3.33 (dd, 1H); 3.11 (dd, 1 H).

Пример 475. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-7-метокси-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 470, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXX, ожидаемый продукт получили в виде бесцветного масла (выход = 81%).

¹ H ЯМР (ДМСО, 250 МГц) δ: 8.25 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.80 (dd, 2H); 7.70-7.50 (m, 3H); 7.45-7.30 (m, 1H); 7.28-7.10 (m, 1H); 7.10-6.90 (m, 3H); 6.90-6.75 (m, 2H); 5.26 (dd, 1H); 4.08 (t, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1H); 1.52 (s, 9H).

Пример 476. 4-[2-[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-7-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 475, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 83%). T. пл. = 234 °С.

Пример 477. 4-[[[[1-[(2',4'-Дифтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-7-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CLXVI и примеру 472, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLXX, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 24%). T. пл. = 218 °С.

Пример получения CLXXI. 2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения LXV, и 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 78%). T. пл. = 80 °C.

Пример получения CLXXII. 2,3-Дигидро-1-[[2'-хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 5, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения CLXXI, ожидаемый продукт получили в виде белого порошка (выход = 82%). T. пл. = 137-138 °С.

Пример 478. 4-[[[[1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CLXVI и примеру 472, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLXXII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 36%). T. пл. = 225-234 °С.

Пример 479. 4-[2-[[[1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 470, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXXII, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 94%). T. пл. = 79-85 °С.

Пример 480. 4-[2-[[[1-[(2'-Хлор-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил)сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 479, ожидаемый продукт получили в виде бледно-оранжевого твердого вещества (выход = 65%). T. пл. = 190-204 °С.

Пример получения CLXXIII. 2-(Дифторметокси)-4-фторбромбензол.

Это соединение получили в виде масла (неочищенного) путем кипячения с обратным холодильником смеси 2-бром-5-фторфенола и этилбромдифторацетата в ацетоне в течение ночи в присутствии карбоната калия.

Пример получения CLXXIV. (2S)-2,3-Дигидро-1-[[2'-(дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]-сульфонил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру получения CX, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения IVa, получили (2S)-2,3-дигидро-1-[[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту; затем ее подвергают взаимодействию согласно примеру 1 с соединением, полученным согласно примеру получения CLXXIII, с получением ожидаемого продукта в виде бежевого твердого вещества (выход = 52%).

Пример 481. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Следуя методике, аналогичной примеру 470, начиная с кислоты, полученной согласно примеру получения CLXXIV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 61%). T. пл. = 60-70 °C.

Пример 482. 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1H-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеру 298, начиная с эфира, полученного согласно примеру 481, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 78%). T. пл. = 70 °C.

Пример 483. 4-[[[[(2S)-1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Следуя методике, аналогичной примеруу получения CLXVI и примеру 472, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения CLXXIV, ожидаемый продукт получили в виде белого твердого вещества (выход = 26%). T. пл. = 92-97 °С.

Приведенные ниже соединения получили, следуя методике, аналогичной примеру получения CLXXIV и примерам 481-483.

Пример 484. 4-[2-[[[1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойной кислоты 1,1-диметилэтиловый эфир.

Белое твердое вещество (выход = 71%). T. пл. = 60-76 °C.

Пример 485. 4-[2-[[[1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]этокси]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 98%). T. пл. = 69-73 °С.

Пример 486. 4-[[[[1-[[2'-(Дифторметокси)-4'-фтор[1,1'-дифенил]-4-ил]сульфонил]-2,3-дигидро-4-метокси-1Н-индол-2-ил]карбонил]амино]метил]бензойная кислота.

Белое твердое вещество (выход = 60%). T. пл. = 230-240 °C.

Химические структуры соединений, описанных выше, перечислены ниже в таблице:

Pr = 1-метилэтил (или изопропил).

* Соединения 170, 171, 406, 407, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485 и 486 являются производными рацемической 4-метоксииндолин-2-карбоновой кислоты.

¤ Соединения 465, 466 и 467 являются производными рацемической 5-метоксииндолин-2-карбоновой кислоты.

# Соединения 475, 476 и 477 являются производными рацемической 7-метоксииндолин-2-карбоновой кислоты.

Биологическая активность

Тест на трансактивацию химерных белков GAL4-LXR после транзитной трансфекции в клетки COS-7.

Тесты на трансактивацию основаны на способности ядерных рецепторов:

(1) к связыванию со специфичной последовательностью ДНК (RE = элемент ответа, Response Element), локализованной перед промотором, через их ДНК-связывающий домен (DBD);

(2) и к повышению транскрипции гена под контролем данного промотора в присутствии агонистического лиганда через их домен, связывающий лиганд (LBD).

Целью теста на трансактивацию клеток COS-7, разработанного здесь, является оценка эффекта соединений на активность человеческих рецепторов LXR: он дает возможность оценить взаимодействие соединений с рецепторами LXR и определить EC ₅₀ этого взаимодействия. Этот тест основан на использовании химерных белков "Gal4-LXR", содержащих домен, связывающий лиганд (LBD), LXR (человеческого LXR α или человеческого LXR β), слитый с ДНК-связывающим доменом (DBD) Gal4. Клетки COS-7, таким образом, подвергают транзитной сотрансфекции:

экспрессионным вектором, кодирующим химерный белок "Gal4(DBD)-LXR α (LBD)", или экспрессионным вектором, кодирующим химерный белок "Gal4(DBD)-LXR β(LBD)"; и

вектором-репортером, содержащим Gal4-RE (элемент ответа Gal4), распознающий DBD Gal4 и лкоализованный перед минимальным промотором P _TK , который контролирует ген люциферазы.

Активность люциферазы, продуцируемая таким образом, генерирует люминесценцию в присутствии избытка субстрата, что является количественным параметром, который отражает взаимодействие соединения с LBD LXR.

Соединения согласно изобретению оценивают относительно эталонного соединения (Т-0901317, CAS RN: 293754-55-9).

В данном тесте соединения согласно изобретению имеют ЕС ₅₀ ниже 1 мкМ, некоторые соединения имеют значение 3-4 нМ.

Биологические свойства соединений согласно изобретению демонстрируют их потенциальную ценность и их пользу для применения в качестве активных веществ лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения заболеваний, зависящих от нарушения регуляции функций рецепторов LXR α и LXR β, в частности, гиперхолестеринемии и дислипидемии, а также ожирения, диабета, сердечно-сосудистого заболевания, некоторых типов нейродегенерации и воспалительного заболевания.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для предупреждения или лечения вышеуказанных заболеваний, когда они содержат по меньшей мере одно из соединений формулы I согласно изобретению в качестве активного вещества.

Препараты этих фармацевтических композиций можно готовить общепринятым способом и включать в них по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный в соответствии с желаемой фармацевтической формой и желаемым режимом введения.

Соединения по изобретению можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим желаемым путем в виде стандартных доз, содержащих от 5 до 250 мг активного вещества, причем возможно вводить эти дозы от одного до трех раз в сутки.

В частности, соединения по изобретению можно вводить перорально в виде таблеток или капсул, содержащих общепринятые эксципиенты, такие как стабилизаторы, сурфактанты, связующие агенты, смазывающие агенты и разрыхлители, примерами которых являются лактоза, крахмал, маннит, производные целлюлозы, производные пирролидона, лаурилсульфат натрия и стеарат магния.