EA 012967B1 20100226 Номер и дата охранного документа EA200700191 20050705 Регистрационный номер и дата заявки FR0407590 20040708 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок FR2005/001730 20050705 Номер международной заявки (PCT) WO2006/016040 20060216 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа EAb21001 Номер бюллетеня [RU] КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ НИКОРАНДИЛ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ Название документа [8] A61K 9/20, [8] A61K 47/12, [8] A61K 31/455 Индексы МПК [FR] Носан Матье, [FR] Бономм Тьерри Сведения об авторах [FR] АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR) Сведения о патентообладателях [FR] АВЕНТИС ФАРМА С.А. (FR) Сведения о заявителях US 4822808 A EP 0846465 A EP 1077065 A Цитируемые документы
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000012967b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

Способ получения композиций, содержащих никорандил, композиции, полученные этим способом, и применение. Настоящее изобретение относится к способу получения композиций, содержащих никорандил, композиций, полученных этим способом, таблеток, полученных путем прямого прессования, и их применения в качестве лекарственного средства.


Формула

[0001] Способ получения композиции, содержащей (i) никорандил и (ii) лубрикант, выбранный из высшей алифатической насыщенной кислоты и ее солей и/или высшего насыщенного спирта, в твердом состоянии при комнатной температуре, причем указанный лубрикант не является тонкоизмельченным, отличающийся тем, что он включает первую стадию, в ходе которой смешивают 30 вес.ч. никорандила, 15 вес.ч. кроскармелозы натрия, 35 вес.ч. маннита и 3 вес.ч. кукурузного крахмала для получения первой предварительной смеси.

[0002] Способ по п.1, отличающийся тем, что первую предварительную смесь калибруют.

[0003] Способ по п.2, отличающийся тем, что он включает вторую стадию, в ходе которой первую калиброванную предварительную смесь смешивают со 193 вес.ч. маннита для получения второй предварительной смеси.

[0004] Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что лубрикантом является стеариновая кислота.

[0005] Способ по п.4, отличающийся тем, что он включает третью стадию, в ходе которой вторую предварительную смесь смешивают с 24 вес.ч. нетонкоизмельченной стеариновой кислоты.

[0006] Композиция для прямого прессования, полученная способом по любому из пп.1-5.

[0007] Способ получения таблетки, содержащей никорандил, отличающийся тем, что он включает первую стадию (i), в ходе которой композицию для прямого прессования по п.6 помещают при комнатной температуре в рабочую полость формы, тем, что он включает вторую стадию (ii), в ходе которой противоположную рабочую полость формы прикладывают к рабочей полости таким образом, что композиция для прямого прессования находится внутри полости объемом V1 формы и тем, что он включает третью стадию (iii), в ходе которой объем V1 формы сжимают до объема V0, который меньше, чем объем V1, путем прессования до получения таблетки.

[0008] Способ по п.7, отличающийся тем, что он дополнительно включает четвертую стадию (iv), в ходе которой рабочую полость и противоположную рабочую полость разъединяют и таблетку извлекают из полости.

[0009] Таблетка, полученная способом по п.8.


Полный текст патента

Настоящее изобретение относится, в частности, к композициям, содержащим никорандил, способу их получения, таблеткам, содержащим эти композиции, и их применению в качестве лекарственного средства.

Более конкретно и в соответствии с первым аспектом изобретение относится к композиции, содержащей никорандил, преимущество которой заключается в значительном упрощении промышленного способа производства таблеток, его содержащих.

Способ производства таблеток никорандила (DCI) (Ikorel ®), используемый в настоящее время на промышленном уровне, включает стадию грануляции, предшествующую стадии формирования таблетки.

Способ, включающий стадию грануляции, описан в патенте ЕР 0230932 В1. В этом патенте в примерах 1, 2, 4, 5 и 6 описаны способы, в которых используется стадия грануляции. Главным образом констатируют, что использование стадии грануляции позволяет получать таблетки, обладающие более высокой стабильностью по сравнению с полученными способом без этой стадии (табл. 1-7, примеры 3, 7, 8). К тому же это одна из причин выбора способа получения коммерческого продукта с использованием грануляции.

Имеющиеся на рынке эксципиенты обычно обеспечивают получение композиций, пригодных для прямого прессования. Эти эксципиенты главным образом имеют гранулированную форму и выпускаются под названием «для прямого прессования ». Однако в связи с проблемами устойчивости активного вещества до настоящего времени не представлялось возможным получить состав для прямого прессования, позволяющий получать таблетки, обладающие достаточной стабильностью в течение длительного времени. В примере 3 патента ЕР 0230932 В1 описан способ, на первой стадии которого активное вещество смешивают со стеариновой кислотой, затем смесь тонко измельчают. Тем не менее стабильность полученных композиций не является удовлетворительной (табл. 3, стр. 5: 97,3% через 3 месяца при 40 °С, остаточная влажность 0%).

Для сравнения композиция из примера 2 (99,4%) обладает стабильностью, наиболее близкой к коммерческой композиции.

На стр. 2, строки 32-36 ЕР 0230932 В1 указано, что приемлемое решение проблемы стабильности таблеток заключается в смешивании никорандила и насыщенной алифатической кислоты или спирта. Однако такое решение не является полностью удовлетворительным, о чем свидетельствуют результаты измерения стабильности, о которых говорилось выше.

Неожиданно было обнаружено, что можно получить композицию для прямого прессования, которая обладает стабильностью, эквивалентной лучшей композиции, полученной посредством стадии грануляции, т.е. коммерческой композиции.

Эта композиция для прямого прессования содержит активное вещество (никорандил) и высшую насыщенную алифатическую кислоту или высший насыщенный спирт без тонкого измельчения. Высшая насыщенная алифатическая кислота или высший насыщенный спирт должны быть в твердом состоянии при комнатной температуре, т.е. при температуре примерно от 20 до 25 °С. Предпочтительные высшие насыщенные алифатические кислоты или спирты сохраняют твердое состояние при температуре примерно 40 °С, предпочтительно 50 °С.

Наиболее предпочтительные насыщенные алифатические кислоты можно выбирать из пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты.

Наиболее предпочтительные насыщенные алифатические спирты можно выбирать из гексадекановых и октадекановых спиртов, предпочтительно гексадекан-1-ола и октадекан-1-ола.

Композиция согласно изобретению преимущественно содержит (i) никорандил и (ii) лубрикант, выбранный из высшей алифатической насыщенной кислоты и ее солей и/или высшего насыщенного спирта, в твердом состоянии при комнатной температуре, в которой смазывающее вещество не является тонкоизмельченным.

Предпочтительно лубрикантом является стеариновая кислота.

Кроме того, композиция согласно изобретению может содержать средство для расщепления и разбавитель.

Предпочтительным средством для расщепления является кроскармелоза натрия.

Предпочтительным разбавителем является маннит.

Композиция согласно изобретению преимущественно содержит 10 вес.% никорандила и нетонкоизмельченный лубрикант в твердом состоянии при комнатной температуре.

Композиция согласно изобретению преимущественно содержит 8% нетонкоизмельченной стеариновой кислоты.

Композиция согласно изобретению преимущественно содержит расщепляющее средство, предпочтительно 5% кроскармелозы натрия.

Композиция согласно изобретению преимущественно содержит разбавитель, предпочтительно маннит, в частности, 76 вес.%.

В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к способу получения композиции по первому аспекту.

Более конкретно, способ получения по второму аспекту изобретения включает первую стадию, в ходе которой смешивают для получения первой предварительной смеси 30 вес.ч. никорандила, 15 вес.ч. кроскармелозы натрия, 35 вес.ч. маннита и 3 вес.ч. кукурузного крахмала.

Предпочительно первую предварительную смесь калибруют.

Способ согласно изобретению может включать, кроме того, вторую стадию, в ходе которой первую калиброванную предварительную смесь смешивают со 193 вес.ч. маннита для получения второй предварительной смеси.

Способ согласно изобретению может включать, кроме того, третью стадию, в ходе которой вторую предварительную смесь смешивают с 24 вес.ч. нетонкоизмельченной стеариновой кислоты.

В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к композиции для прямого прессования, полученной способом в соответствии со вторым аспектом.

В соответствии с четвертым аспектом изобретение относится к способу получения таблетки, содержащей никорандил, включающему первую стадию (i), в ходе которой композицию для прямого прессования по его третьему аспекту помещают в рабочую полость формы, вторую стадию (ii), в ходе которой противоположную рабочую полость формы прикладывают к рабочей полости таким образом, что композиция для прямого прессования находится внутри полости объемом V1 формы, и, кроме того, включающему третью стадию (iii), в ходе которой объем V1 формы сжимают до объема V0, который меньше чем объем V1, путем прессования до получения таблетки.

Способ в соответствии с четвертым аспектом изобретения преимущественно включает четвертую стадию (iv), в ходе которой рабочую полость и противоположную рабочую полость разъединяют и таблетку извлекают из полости.

В соответствии с пятым аспектом изобретение относится к таблетке, полученной в соответствии с его четвертым аспектом.

В соответствии с шестым аспектом изобретение относится к пригодной упаковке для таблеток в соответствии с пятым аспектом, более конкретно, к блистеру или флакону.

Преимущества изобретения более конкретно иллюстрирует следующий пример.

Пригодную композицию, содержащую никорандил в соответствии с известным уровнем техники, можно получить следующим способом.

1) Коммерческая композиция.

Таблица 1

2) Способ получения по известному уровню техники (коммерческий способ).

Фаза 1. Получение нейтральной гранулы Икорела (нижеследующая табл. 2).

Таблица 2

Фаза 2. Производство таблеток икорела.

Таблица 3

Пригодную композицию, содержащую никорандил согласно изобретению, можно получить следующим способом.

1) Композиция по изобретению.

Таблица 4

2) Способ получения по изобретению.

Таблица 5

Сравнение стабильности коммерческой композиции и композиции согласно изобретению при хранении композиций насыпью в мини-упаковке.

1) Коммерческая композиция.

Таблица 6

Композиция согласно изобретению.

Таблица 7

Обсуждение.

Таблетки насыпью, полученные способом согласно изобретению, обладают большей стойкостью, чем коммерческие таблетки.

Показатели содержания воды, являющиеся важным фактором стабильности, систематически ниже в продуктах, полученных способом согласно изобретению.

Содержание никорандила и в коммерческих таблетках, и в таблетках, полученных способом согласно изобретению, является стабильным вне зависимости от срока хранения.

Более высокое содержание примесей в t=0 отмечено в таблетках по изобретению по сравнению с коммерческими таблетками. Однако повышение содержания примесей в таблетках по изобретению происходит медленнее. Так, через 5 месяцев содержание примесей, превышающее норму, отмечено в коммерческих таблетках в отличие от таблеток по изобретению.

Наконец, показатели растворения являются стабильными в обоих случаях.

Сравнение стабильности таблеток в зависимости от условий хранения через 6 месяцев при 40 °С, 75% остаточной влажности в блистерах.

Таблица 8

Лоты 20, 21 и 22 CMP получены известным способом. Лот LOP107 CD получен способом согласно изобретению, описанным выше.

Фиг. 1-3 являются графическим изображением изменения содержания никорандила в зависимости от фактора времени соответственно в таблетках при хранении в блистерах при 25 °С 60% остаточной влажности, 30 °С 65% остаточной влажности и при 40 °С 75% остаточной влажности, последние соответствуют значениям, представленным в табл. 8.

Фиг. 4-6 являются графическим изображением изменения содержания примесей в зависимости от фактора времени соответственно в таблетках при хранении в блистерах при 25 °С 60% остаточной влажности, 30 °С 65% остаточной влажности и 40 °С 75% остаточной влажности, последние соответствуют значениям, представленным в табл. 8.

Обсуждение.

При 25 °С 60% остаточной влажности или при 30 °С 65% остаточной влажности в t=6 месяцам содержание активного вещества в лоте, полученном способом согласно изобретению, эквивалентно содержанию в лоте, полученном известным способом. То же относится к содержанию примесей.

При 40 °С 75% остаточной влажности в t=6 месяцам содержание активного вещества в лоте, полученном способом согласно изобретению, больше или эквивалентно содержанию в лоте, полученном известным способом. То же относится к содержанию примесей.

Вывод.

Таблетки, хранящиеся в миниупаковке насыпью, полученные способом согласно изобретению, обладают большей стабильностью, чем коммерческие таблетки.

Это дополнительное исследование показывает, что таблетки согласно изобретению обладают стабильностью, значительно превосходящей в качественном отношении стабильность таблеток, полученных известным способом. Необходимо напомнить, что рассматриваемые здесь условия испытания стабильности являются суровыми условиями для этого продукта, для которого предусмотрены нормальные условия хранения (температура <25 °С).