Предложены композиции модафинила и способы лечения состояний, родственных неврологическим, путем введения модафинила, а также композиции, которые включают в себя модафинил и один или более эксципиентов, таких как разбавители, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества и смазывающие вещества.

[0001] Фармацевтическая стандартная доза, состоящая, по существу, из примерно 300, примерно 340 или примерно 425 мг твердого модафинила, в которой от 70 до 90% от общей массы стандартной дозы составляет модафинил и стандартная доза представляет собой таблетку или капсулу.

[0002] Стандартная доза, состоящая, по существу, из примерно 300 мг твердого модафинила.

[0003] Стандартная доза по п.1, состоящая, по существу, из примерно 340 мг твердого модафинила.

[0004] Стандартная доза по п.1, состоящая, по существу, из примерно 425 мг твердого модафинила.

[0005] Способ лечения расстройства дефицита внимания с гиперактивностью у человека, включающий стадию введения человеку однократной фармацевтической стандартной дозы, состоящей, по существу, из примерно 300, примерно 340 или примерно 425 мг твердого модафинила, в течение 24-часового периода.

[0006] Способ по п.5, в котором субъектом является ребенок.

[0007] Способ по п.5, в котором субъекту вводят примерно 425 мг твердого модафинила.

[0008] Способ по п.5, в котором субъекту вводят примерно 340 мг твердого модафинила.

[0009] Способ по п.5, в котором субъекту вводят примерно 300 мг твердого модафинила.

[0010] Стандартная доза по п.1, в которой примерно 80% от общей массы таблетки составляет твердый модафинил.

[0011] Стандартная доза по п.1, в которой примерно от 70 до 75% от общей массы таблетки составляет твердый модафинил.

[0012] Стандартная доза по п.1, свободная от силиката магния или талька.

[0013] Стандартная доза по п.12, содержащая один или более разбавителей, каждый независимо выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы; одно или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия; связующее вещество и смазывающее вещество.

[0014] Стандартная доза по п.13, в которой связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

[0015] Стандартная доза по п.12, где указанная стандартная доза представляет собой таблетку.

[0016] Стандартная доза по п.15, в которой примерно 90% от массы таблетки составляет твердый модафинил.

[0017] Стандартная доза по п.15, в которой примерно 80% от массы таблетки составляет твердый модафинил.

[0018] Стандартная доза по любому из пп.1-4 или 10-14, 16 или 17, в которой твердый модафинил представляет собой R-(-)2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

[0019] Способ по любому из пп.5-9, в котором твердый модафинил представляет собой R-(-)2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

[0020] Фармацевтическая стандартная доза, состоящая, по существу, из примерно от 250 до примерно 450 мг твердого модафинила, в которой примерно от 70 до 90% от общей массы составляет модафинил и стандартная доза представлена в форме таблетки или капсулы.

[0021] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно от 250 до примерно 350 мг твердого модафинила.

[0022] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно от 275 до примерно 325 мг твердого модафинила.

[0023] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно от 325 до примерно 450 мг твердого модафинила.

[0024] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно от 275 до примерно 325 мг твердого модафинила.

[0025] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно от 325 до примерно 450 мг твердого модафинила.

[0026] Стандартная доза по п.20, состоящая, по существу, из примерно 255 мг твердого модафинила.

[0027] Стандартная доза по п.20, свободная от силиката магния или талька.

[0028] Стандартная доза по п.27, содержащая один или более разбавителей, каждый независимо выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы; одно или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия; связующее вещество и смазывающее вещество.

[0029] Стандартная доза по п.28, в которой связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.

[0030] Способ лечения расстройства дефицита внимания с гиперактивностью у человека, включающий стадию введения человеку однократной фармацевтической стандартной дозы, состоящей, по существу, из примерно от 250 до примерно 450 мг твердого модафинила, в течение 24-часового периода, где стандартная доза представлена в форме таблетки или капсулы, в которой примерно от 70 до 90% от общей массы стандартной дозы составляет модафинил.

[0031] Способ по п.30, в котором фармацевтическая стандартная доза состоит, по существу, из примерно от 250 до примерно 350 мг твердого модафинила.

[0032] Способ по п.30, в котором субъектом является ребенок.

[0033] Способ по п.30, в котором субъекту вводят примерно 255 мг твердого модафинила.

[0034] Стандартная доза по любому из пп.20-29, в которой модафинил представляет собой R-(-)2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

[0035] Способ по любому из пп.30-33, в котором модафинил представляет собой R-(-)2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

[0036] Стандартная доза по п.18, которая является таблеткой.

[0037] Стандартная форма по п.34, которая является таблеткой.

[0038] Способ по п.19, в котором стандартная доза является таблеткой.

[0039] Способ по п.35, в котором стандартная форма является таблеткой.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям модафинила и способам лечения состояний, родственных неврологическим, путем введения модафинила. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим модафинил и один или более эксципиентов, таких как разбавители, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества и смазывающие вещества.

Предпосылки к созданию изобретения

Модафинил, C ₁₅ H ₁₅ NO ₂ S, также известный как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид, представляет собой синтетическое ацетамидное производное с активностью, стимулирующей пробуждение, структура которого была описана в патенте Франции № 7805510 и в патенте США № 4177290 ('290) и который был разрешен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов для использования при лечении чрезмерной дневной сонливости, ассоциированной с нарколепсией. Модафинил был испытан при лечении некоторых поведенческих состояний в комбинации с различными агентами, включающими апоморфин, амфетамин, резерпин, оксотреморин, снотворные, йохимбин, 5-гидрокситриптофан и ингибиторы моноаминоксидазы, как описано в цитируемых патентах. Способ получения рацемической смеси описан в патенте '290, а способ получения левовращающего изомера описан в патенте США № 4927855 (оба включены в описание в качестве ссылки). Сообщалось, что левовращающий изомер подходит для лечения повышенной сонливости, депрессии, болезни Альцгеймера и обладает активностью в отношении симптомов деменции и потери памяти, особенно в старости. Также было обнаружено, что модафинил нашел применение при лечении усталости, связанной с рассеянным склерозом, а также сонливости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, нарушения мозгового кровообращения, удара, апноэ во сне, нарушений питания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (дополнительно описан ниже), для стимуляции аппетита или увеличения массы тела, для стимуляции бодрствования или для улучшения познавательной функции.

Основной фармакологической активностью модафинила является стимуляция бодрствования. Модафинил стимулирует бодрствование у крыс (Touret et al., 1995; Edgar and Seidel, 1997), кошек (Lin et al., 1992), собак (Shelton et al., 1995) и приматов, не принадлежащих к человеческому роду (Hemant et al., 1991), а также на моделях, имитирующих клинические ситуации, такие как апноэ во сне (модель нарушения дыхания во сне на английском бульдоге) (Panckeri et al., 1996) и нарколепсия (нарколептическая собака) (Shelton et al., 1995).

Модафинил также был описан как агент, обладающий воздействием на центральную нервную систему, и как подходящий агент для лечения болезни Паркинсона (патент США № 5180745); для защиты ткани головного мозга от ишемии (патент США № 5391576); для лечения недержания мочи и кала (патент США № 5401776) и для лечения апноэ во сне и нарушений центрального генеза (патент США № 5612379). Патент США № 5618845 описывает препараты модафинила с частицами определенного размера, примерно менее 200 мкм. Кроме того, модафинил может быть использован при лечении нарушений питания, или для активизации увеличения массы тела, или стимуляции аппетита у людей или животных (предварительная заявка на патент США № 60/150071, включенная в качестве ссылки), или для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), как описано в патенте США № 6346548, или усталости, особенно связанной с рассеянным склерозом (предварительная заявка на патент США № 60/149612, включенная в качестве ссылки). ADHD представляет собой хроническое психоневрологическое заболевание у детей, характеризующееся несоответствующей развитию гиперактивностью, импульсивностью и невнимательностью. Подсчитано, что ADHD затрагивает 3-5% детей школьного возраста. Основные симптомы ADHD у взрослых включают многократные и персистирующие формы невнимательности/патологически повышенной отвлекаемости и/или гиперактивности-импульсивности. Наиболее общие симптомы, проявляющиеся при ADHD у взрослых, отмечены невнимательностью, плохой концентрацией, легкой отвлекаемостью, дневным сном, забывчивостью и частой сменой деятельности. ADHD взрослых также отмечается импульсивностью, навязчивостью, низкой устойчивостью к срывам/стрессам, приступами гнева, раздражительностью и чрезмерной нетерпеливостью. Менее широко представленные симптомы у взрослых включают гиперактивность, которая может ограничиваться волнением или внутренним чувством нервозности или беспокойства. В дополнение к основным симптомам ADHD у взрослых с ADHD часто проявляются ассоциированные клинические признаки, такие как тоска, социальная неадекватность и постоянные конфликты в социальных ситуациях.

Модафинил был известен в области техники в форме лечебной упаковки, продаваемый под названием Provigil ®. Provigil ® представляет собой фармацевтический продукт, продаваемый фирмой Cephalon, Inc., West Chester, PA. Provigil ® поставляется в виде таблеток, содержащих 100 или 200 мг модафинила с несколькими эксципиентами, включая силикат магния и тальк. При коммерческом использовании лечебные упаковки, содержащие модафинил, помечены для использования при лечении чрезмерной дневной сонливости, связанной с нарколепсией.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей примерно от 250 до примерно 350 мг модафинила.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей примерно от 250 до примерно 450 мг модафинила.

Настоящее изобретение также относится к лечению синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и дефицита внимания путем введения пациенту примерно от 250 примерно до 350 мг модафинила.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и дефицита внимания путем введения пациенту примерно от 250 до примерно 450 мг модафинила.

Настоящее изобретение также относится к стандартной дозированной форме модафинила, имеющей уменьшенный общий размер и/или объем, одновременно имея более высокое процентное содержание модафинила по массе. Данная стандартная дозированная форма может не содержать силиката магния или тальк и может содержать примерно от 250 примерно до 350 мг модафинила, где примерно 70-90% от общей массы стандартной дозы составляет модафинил.

Настоящее изобретение также относится к стандартной дозированной форме модафинила, имеющей уменьшенный общий размер и/или объем, одновременно имея более высокое процентное содержание модафинила по массе. Данная стандартная доза может не содержать силиката магния или тальк и может содержать примерно от 250 примерно до 450 мг модафинила, где примерно 70-90% от общей массы стандартной дозы составляет модафинил.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет кривую концентрации модафинила в плазме крови после начальной дозы 100 мг модафинила с последующей через 4 ч дозой 200 мг модафинила.

Фиг. 2 представляет кривую концентрации модафинила в плазме крови после начальной дозы 200 мг модафинила с последующей через 4 ч дозой 100 мг модафинила.

Фиг. 3 представляет кривую концентрации модафинила в плазме крови после разовой дозы 300 мг модафинила.

Фиг. 4 представляет кривую концентрации модафинила в плазме крови после разовой дозы 100 мг модафинила.

Фиг. 5 представляет графическое изображение результатов клинического исследования, показывающее эффективность доз 340 и 425 мг модафинила у пациентов, страдающих ADHD.

Подробное описание изобретения

Термин «примерно », используемый в описании, относится к интервалу значений ±10% от установленного значения. Например, «примерно 20 » включает в себя ±10% от 20 или от 18 до 22 включительно.

Термин «модафинил » относится к модафинилу, его смесям, отдельным изомерам (например, (-) изомеру или «R » изомеру модафинила), кислотно-аддитивным солям, таким как метаболическая кислота модафинила, бензгидрилсульфинилуксусным кислотам и ее сульфоновым формам, гидроксилированным формам, полиморфным формам, аналогам, производным, родственным соединениям и его пролекарствам. Пролекарства известны в данной области как соединения, которые превращаются в активное вещество (модафинил) в организме пациента.

Термин «фармацевтически приемлемые » относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или стандартным дозам, которые в медицинском смысле подходят для введения людям, например, без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с соотношением польза/риск.

Термин «фармацевтическая композиция » означает лекарственное средство, используемое для лечения млекопитающего, например человека, которое содержит модафинил. Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением также может включать, но не обязательно, один или более нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей.

Термин «терапевтически эффективное количество » относится к количеству, которое является эффективным для уменьшения, элиминации, лечения, профилактики или регуляции симптомов описанных заболеваний и состояний.

Аналогично «способ лечения » представляет собой способ уменьшения, элиминации, лечения, предотвращения или регуляции симптомов описанных заболеваний и состояний. Понятно, что действие фармакологических агентов будет варьировать среди большой популяции пациентов.

Как используется в описании, «фармацевтическая стандартная доза », «стандартная доза » или «стандартная лекарственная форма » означает однократную дозу, которую можно ввести пациенту и которую можно легко держать и упаковывать, остающейся как физически, так и химически стабильной стандартной дозой, содержащей либо модафинил, либо фармацевтически приемлемую композицию, содержащую модафинил.

Термин «содержащее, по существу » определенное количество фармацевтически активного вещества, означает отсутствие дополнительного количества этого вещества. Наличие других ингредиентов, например эксципиентов и/или смазывающих веществ и т.д., не исключается. Наличие дополнительных других фармацевтически активных веществ также не исключается.

Как используется в описании «по существу » означает приближение к большой величине или степени.

1. Количества модафинила по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает фармацевтическую композицию модафинила. Данная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать по меньшей мере одну фармацевтическую стандартную дозу (далее «стандартная доза ») модафинила типично в твердой стандартной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула. По причинам, изложенным ниже, композиция по настоящему изобретению может содержать примерно от 250 до примерно 350 мг модафинила или примерно от 250 до примерно 450 мг модафинила. В других вариантах осуществления композиция может содержать примерно от 275 до примерно 325 мг модафинила или примерно от 325 до примерно 425 мг модафинила. В другом варианте осуществления композиция может содержать примерно 255 мг модафинила, примерно 300 мг модафинила, примерно 340 мг модафинила или примерно 425 мг модафинила. В других вариантах осуществления композиция по данному изобретению может содержать примерно 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 или 350 мг модафинила или примерно 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг модафинила. Предпочтительно стандартная доза может содержать примерно 255, 300, 340 или 425 мг модафинила. Наиболее предпочтительно стандартная доза может содержать 355, 300, 340 или 425 мг модафинила.

Еще в одном варианте осуществления композиция по данному изобретению, по существу, состоит примерно из 250-350 мг модафинила или примерно из 250-450 мг модафинила. Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция по данному изобретению, по существу, состоит примерно из 275-325 мг модафинила или примерно 325-425 мг модафинила. Еще в одном варианте осуществления композиция по данному изобретению, по существу, состоит примерно из 255 мг модафинила, примерно 300 мг модафинила, примерно 340 мг модафинила или примерно 425 мг модафинила, т.е. она не содержит больше или меньше модафинила, но может содержать другие ингредиенты, например эксципиенты или другие активные агенты. Еще в одном варианте осуществления композиция по данному изобретению, по существу, состоит примерно из 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345 или 350 мг модафинила или примерно 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг модафинила. Предпочтительно стандартная доза, по существу, состоит примерно из 255, 300, 340 или 425 мг модафинила. Наиболее предпочтительно стандартная доза, по существу, состоит из 255, 300, 340 или 425 мг модафинила.

Фармацевтическая композиция по данному изобретению также может быть жидкостью, мягким гелем, суспензией, эмульсией, микроэмульсией, комплексом, а также твердой формой раствора, которая может быть приготовлена таким образом, чтобы доставлять требуемое количество модафинила. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может быть формой с модифицированным высвобождением, как, например, но не только, бимодальной или формой пролонгированного действия.

Общепринятые приемы модафинила включали раздельные эффективные количества модафинила, типично либо однократные 100 мг, либо 200 мг стандартные дозы. Для лечения ADHD, используя эти общепринятые стандартные дозы в клинических исследованиях, модафинил вводили в виде 100 мг дозы с последующей дозой 200 мг 4-6 ч позже или, альтернативно, дозу 200 мг с последующей дозой 100 мг 4-6 ч позже. Такие режимы дозирования называются «дробной дозой » и особенно эффективны для лечения ADHD и считались необходимыми для предотвращения достижения нежелательных уровней модафинила в крови.

Из предыдущих исследований 100 мг, в общем виде суммированных на фиг. 4, также было предсказано, что лечение ADHD, начиная от однократной дозы 300 мг, могло давать неприемлемую частоту побочных эффектов, поскольку доза 300 мг могла приводить к нежелательным уровням модафинила в крови. Следовательно, ожидалось, что применение дробной дозы модафинила 100 и 200 мг, вводимой описанным выше способом, обеспечит наиболее благоприятные результаты и особенно в дневное время.

Однако неожиданно было обнаружено, что однократная стандартная доза модафинила, содержащая примерно от 250 до примерно 350 мг модафинила или примерно от 250 до примерно 450 мг, и в частности примерно 255, 300, 340 или 425 мг модафинила, вызывает благоприятную неврологическую реакцию в отношении лечения ADHD. В частности, однократная стандартная доза, содержащая примерно от 250 до примерно 350 мг, или примерно от 250 до примерно 450 мг, или примерно от 275 до примерно 325 мг, или примерно от 325 до примерно 425, или примерно 255, 300, 340 или 425 мг модафинила может быть также эффективна, как и доза 200 мг с последующей дозой 100 мг или дозой 200 мг, или доза 100 мг с последующей дозой 200 мг, в том случае, когда две дозы вводят, соответственно, с дробным режимом дозирования, описанным выше, без предварительно ожидаемого события нежелательных побочных эффектов.

Также неожиданно было обнаружено, что композиции модафинила по настоящему изобретению обеспечивают значительное улучшение внимания и значительно облегчают симптомы ADHD. Улучшение внимания и облегчение симптомов ADHD, по существу, было таким же, как и продолжалось в течение времени, сравнимом как с введением а) 100 мг модафинила с последующими введением через 4-6 ч 200 мг модафинила, так и b) 200 мг модафинила с последующим введением через 4-6 ч 100 мг модафинила. Следовательно, однократная доза по настоящему изобретению неожиданно обеспечивает улучшение внимания и облегчение симптомов ADHD до степени, сопоставимой с двойным режимом дозирования, описанным выше.

Как показано на фиг. 1 и 2, концентрация модафинила в плазме крови начинает возрастать примерно через два часа после введения модафинила. В частности, фиг. 1 и 2 показывают концентрации модафинила в плазме крови в случае, когда дозу 100 мг вводят до (фиг. 1) или после (фиг. 2) введения дозы 200 мг в соответствии с режимом, описанным выше, и с кратким описанием фиг. 1 и 2 выше. Фиг. 1 и 2 также показывают, что после начала снижения уровней модафинила в крови вторая доза модафинила повышает уровни модафинила в крови до концентрации, которая может быть выше, чем максимальные уровни, достигаемые после первой дозы.

Фиг. 3 представляет концентрацию модафинила в плазме крови после введения однократной дозы в соответствии с настоящим изобретением, а именно 300 мг модафинила. Фиг. 3 показывает, что уровень модафинила в крови также начинает снижаться примерно через 2 ч после введения данной дозы. Из фиг. 3 также неожиданно было обнаружено, что улучшение внимания и ослабление симптомов ADHD является результатом концентраций модафинила в крови, которые составляли примерно на 20-30% меньше, чем ожидалось, на основании экстраполяции данных для стандартной дозы 100 мг, и, следовательно, можно избежать ожидаемых случаев нежелательных побочных эффектов. Кроме того, был сделан вывод, что параметры крови, показанные на фиг. 3, обеспечивают желаемый профиль концентрации модафинила в крови для лечения определенных неврологических состояний, которые лечатся модафинилом и описаны, как, например, ADHD. Соответственно, настоящее изобретение также включает стандартную дозу, такую, что пероральное введение человеку данной стандартной дозы в результате приводит к профилю модафинила в крови, по существу как показано на фиг. 3.

Как показано на фиг. 5, значительные и неожиданные улучшения при ADHD также были получены с однократными дозами 340 и 425 мг модафинила.

Следовательно, композиции и стандартные дозы по настоящему изобретению могут быть полезны для пациентов, нуждающихся в модафиниле, и относятся к общепринятым стандартным дозам, содержащим 100 и 200 мг модафинила. Особенно в настоящем изобретении можно увеличивать время между требуемым введением доз пациенту и/или уменьшать общее число доз модафинила, которые могут быть необходимы пациенту на протяжении данного периода времени (например, за 24-часовой период или за день), т.е. уменьшается необходимость в дробных режимах дозирования.

2. Композиция модафинила по настоящему изобретению.

Как описано выше, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие примерно от 250 до примерно 350 мг модафинила или примерно от 250 до примерно 450 мг модафинила, а также композиции, содержащие примерно от 275 до примерно 325 мг модафинила, примерно от 325 до примерно 425 мг модафинила или примерно 255, 300, 340 или 425 мг модафинила. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть стандартной дозой модафинила и в предпочтительном варианте осуществления по настоящему изобретению стандартная доза модафинила в форме таблетки или капсулы включает от 250 до 350 мг модафинила, от 250 до 450 мг модафинила, 275 до 325 мг модафинила, 325 до 425 мг модафинила, 255 мг модафинила, 300 мг модафинила, 340 мг модафинила или 425 мг модафинила.

В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма по данному изобретению может быть получена обычным способом, с тем чтобы сохранить относительные пропорции модафинила и других ингредиентов фармацевтической композиции (например, смазывающих веществ и наполнителей) по сравнению с общепринятыми стандартными дозированными формами модафинила 100 и 200 мг. Эти варианты осуществления типично больше (по размеру и/или объему), чем обычные стандартные дозы 100 и 200 мг. Такие стандартные дозы по настоящему изобретению также могут быть приготовлены с одним или более силикатом магния или тальком, или без них.

В других вариантах осуществления по настоящему изобретению относительное содержание модафинила в стандартной дозированной форме может быть существенно выше, чем его содержание в общепринятых единичных дозах модафинила 100 и 200 мг. Увеличение массовой доли модафинила при одновременном снижении массовой доли других ингредиентов облегчает производство более мелких (по размеру и/или объему) стандартных доз, обеспечивая пациенту такое же количество модафинила, т.е. от 250 до 450 мг. Такие стандартные дозированные формы по настоящему изобретению также могут быть приготовлены с одним или более силикатом магния или тальком, или без них.

Типичные варианты осуществления включают композиции модафинила с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в том числе, но не только, разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами. Предпочтительно эксципиенты соответствуют стандартам Национального формуляра ( «NF ») или Фармакопеи Соединенных Штатов ( «USP »). В конкретном варианте осуществления предлагается композиция, состоящая из модафинила с одним или более разбавителями, дезинтегрирующими агентами, связующими веществами и смазывающими веществами.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления данная композиция содержит модафинил, один или более разбавителей, каждый независимо выбран из крахмала, моногидрата лактозы или микрокристаллической целлюлозы, один или более дезинтегрирующих веществ, каждое независимо выбрано из предварительно желатинизированного крахмала или поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия, связующее вещество и смазывающее вещество. В других предпочтительных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой Fast Flo ® #316, другой разбавитель представляет собой Avicel ® PH 102; дезинтегрирующее вещество представляет собой Starch 1500 ®, второе дезинтегрирующее вещество представляет собой Ac-Di-Sol ®, а связующее вещество представляет собой Povidone K-29/32. В других предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF), дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (Croscarmellose Sodium, NF) или Ac-Di-Sol ®, а связующее вещество представляет собой Povidone K90 D, USP. В других вариантах осуществления стандартная доза может не содержать одно или более из веществ, представляющих микрокристаллическую целлюлозу и предварительно желатинизированный крахмал.

В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления моногидрат лактозы представляет собой Fast Flo ® #316; микрокристаллическая целлюлоза представляет собой Avicel ® РН 102; предварительно желатинизированный крахмал представляет собой Starch 1500 ®, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия представляет собой Ac-Di-Sol ®, а поливинилпирролидон представляет собой Povidone K-29/32.

В одном варианте осуществления модафинил составляет значительную массовую долю композиции. В других вариантах осуществления Fast Flo ® #316 может составлять примерно 28,7%, Avicel ® PH 102 может составлять примерно 10,4%, Starch 1500 ® может составлять примерно 10,9%, Ac-Di-Sol ® может составлять примерно 4,0%, Povidone K-29/32 может составлять примерно 5,2%, а стеарат магния может составлять примерно 0,8%.

В некоторых вариантах осуществления общее количество модафинила, присутствующее в стандартной дозе, может составлять примерно от 45 до примерно 90% от общей массы стандартной дозы. Предпочтительно общее количество модафинила, присутствующее в стандартной дозе, может составлять примерно от 60 до 80%, от 85 до 90%, предпочтительно от 70 до 90%, от 70 до 75%, наиболее предпочтительно от 70 до 80% от общей массы стандартной дозы.

В других вариантах осуществления модафинил составляет примерно от 80-90% от массы композиции. Данная композиция дополнительно может включать разбавитель, такой как моногидрат лактозы, предпочтительно примерно от 3-15% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество, такое как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции, связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, предпочтительно примерно от 2-10% от массы композиции, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния, предпочтительно примерно от 0,2-2,0% от массы композиции. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления разбавитель представляет собой Lactose Monohydrate, NF, дезинтегрирующее вещество представляет собой кроскармелозу натрия (Croscarmellose Sodium, NF), связующее вещество представляет собой Povidone K90D, USP, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния (Magnesium Stearate, NF).

В одном варианте осуществления модафинил составляет примерно 70% композиции по массе. В данной композиции моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF) составляет примерно 20%, кроскармелоза натрия (Croscarmellose Sodium, NF) примерно 4%, Povidone, USP составляет примерно 5,2%, а стеарат магния (Magnesium Stearate, NF) составляет примерно 0,8%.

В одном варианте осуществления модафинил составляет примерно 75 мас.% композиции. В данной композиции моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF) составляет примерно 15%, кроскармелоза натрия (Croscarmellose Sodium, NF) составляет примерно 4%, Povidone, USP составляет примерно 5,2%, а стеарат магния (Magnesium Stearate, NF) составляет примерно 0,8%.

В другом варианте осуществления модафинил включают в композицию по настоящему изобретению примерно в 80% от массы композиции, моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF) составляет примерно 10%, кроскармелоза натрия (Croscarmellose Sodium, NF) составляет примерно 4%, Povidone K90D, USP составляет примерно 5,2%, а стеарат магния (Magnesium Stearate, NF) составляет примерно 0,8%. В дополнительном варианте осуществления стеарат магния (Magnesium Stearate, NF) составляет примерно 1%.

Еще в одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает модафинил примерно в 90% от массы композиции, моногидрат лактозы (Lactose Monohydrate, NF) составляет примерно 3,5%, кроскармелоза натрия (Croscarmellose Sodium, NF) составляет примерно 3%, Povidone K90D, USP составляет примерно 3%, а стеарат магния (Magnesium Stearate, NF) составляет примерно 1%.

В вариантах осуществления, где модафинил включен в стандартную дозированную форму, такую как таблетка, данная таблетка может содержать 300 мг модафинила в таблетке 375 мг (примерно 80% от общей массы таблетки относится к модафинилу). В других вариантах осуществления данная таблетка может содержать 300 мг модафинила в таблетке 336 мг (примерно 90% от массы таблетки относится к модафинилу). Подобные расчеты могут быть сделаны для таблеток, содержащих примерно от 250 до 450 мг модафинила.

Подобным образом капсула может содержать 300 мг модафинила в капсуле 375 мг. Капсула также может содержать 300 мг модафинила в капсуле 336 мг. Подобные расчеты могут быть сделаны для капсулы, содержащей примерно от 250 до 450 мг модафинила.

Стандартные дозы по настоящему изобретению и большего, и меньшего (более высокое массовое процентное содержание модафинила) размера, которые включают примерно от 250 до 450 мг модафинила, могут иметь преимущества по сравнению с общепринятыми стандартными дозами, описанными выше, такие как более эффективное лечение ADHD и уменьшение общего числа доз модафинила требуемых пациенту в день, тем самым увеличивая соблюдение пациентом режима лечения. Однако данные стандартные дозы, содержащие более высокую массовую долю модафинила, также могут иметь дополнительные преимущества, описанные ниже.

Во-первых, соблюдение пациентом режима лечения может повышаться, поскольку стандартная доза по настоящему изобретению может легче проглатываться пациентами, в частности твердая стандартная дозированная форма, такая как таблетка. Кроме того, некоторые из стандартных доз по настоящему изобретению могут облегчать введение модафинила детям, поскольку данные стандартные дозы могут содержать более высокую массовую долю модафинила и, следовательно, могут иметь меньший общий размер и/или объем по сравнению с обычно получаемыми стандартными дозами, содержащими от 250 до 450 мг модафинила.

В тех случаях, когда модафинил вводят в твердых формах, размер частиц модафинила предпочтительно является таковым, что по меньшей мере примерно 95% частиц составляют примерно менее 200 мкм в диаметре. Смотри США RE 37516, содержание которого включено в качестве ссылки.

В соответствии с настоящим изобретением модафинил также может быть получен в жидкой форме и введен различными способами, например ложкой, в смеси с пищей или напитками, капсулами и т.д. Жидкие стандартные дозы модафинила описаны в США RE 37516, а другие альтернативные дозированные формы описаны в патентных публикация США № № 02-0099097 и 02-0098240 и публикации заявки РСТ № 02/056915, содержания которых включены здесь в качестве ссылки.

3. Примеры.

Пример 1.

Изучали группу из 248 детей (примерный возраст: 9 лет, средний вес: 35,5 кг) для определения действия модафинила при ADHD.

Через 1 неделю стадии перфузии дети с ADHD от умеренной до тяжелой стадии получали 4-недельное лечение с применением плацебо или модафинила в дробных утро/полдень дозах 100/200 мг, 200/100 мг, однократной дозе 300 и 200/200 мг (всего 400 мг). Рандомизация требовалась для равного распределения детей по весу, за исключением группы с дозой 200/200 мг, содержащая только детей с весом большим или равным 30 кг. Первое измерение эффективности проводили по ADHD шкале оценок-IV.

Результаты показали, что модафинил значительно облегчал симптомы ADHD для первичного результата измерения для дозы 200/100 мг и 300 мг однократной суточной дозы. Результаты данного исследования также указывали на то, что модафинил был безопасен и в основном хорошо переносился, однако исследования также показали, что 400 мг модафинила имеет более высокий показатель случаев побочных действий, чем другие дозы.

Пример 2.

Безопасность и эффективность установленных доз по 340 и 425 мг оценивали после 2-недельного периода дозирования (1 неделя титрования и 1 неделя в стационарном состоянии). Дозу 340 мг вводили детям весом <30 кг, а дозу 425 мг вводили детям весом ≥30 кг.

Двадцать четыре ребенка, принимавшие участие в данном исследовании, были преимущественно мужского пола (17М:7Ж) и преобладали белокожие (13Б:9Ч:2другие). Средний возраст (9,0 лет), вес (32,9 кг) и рост (133,7 см) были сходны с таковыми в прежних исследованиях ADHD у детей. Дети <30 и ≥30 кг были разделены приблизительно поровну. Средний общий бал по шкале оценок синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD-RS) на исходном уровне составил 46,3.

После 2-недельного лечения с использованием либо 340 мг, либо 425 мг модафинила однократно в день общий бал по ADHD-RS исходного уровня (46,3) существенно снизился приблизительно с 70% улучшением по сравнению с исходным уровнем. Эти данные представлены на фиг. 5.

Пример 3.

Рецептуры

Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть проведены многочисленные изменения и модификации вариантов осуществления и предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения и что такие изменения и модификации находятся в пределах объема настоящего изобретения. Кроме того, каждый цитируемый документ включен здесь в качестве ссылки.