Настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -OC(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a ; R ₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -ОС(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a , где каждый R _a и R _b независимо представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; или R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH ₂ ) ₂ OH или -CH ₂ C(=O)OH; R ₃ представляет собой фенил; R ₄ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил; R ₅ представляет собой -(CH ₂ ) _m OR ₆ , -CHNOR ₇ , -C(=O)NR ₈ R ₉ , -(CH ₂ ) _m C(=O)OR ₁₀ или -(СН ₂ ) _k C(=O)NR ₁₁ R ₁₂ ; где R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH ₃ , -CH ₃ , -C(=O)OCH ₃ , -NH ₂ или -NHC(=O)CH ₃ ; R ₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил; каждый R ₈ и R ₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу, или 4-8-членное насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома, или R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома; R ₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо; R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома; m равно 0, 1, 2 или 3 и k равно 1, 2 или 3; или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли; к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, к применению указанных соединений для производства лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A _2b .

[0001] Соединение структуры

[0002] Соединение по п.1, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если имеется, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидро- β-карболиновое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

[0003] Соединение по п.1 структуры

[0004] Соединение по п.1 структуры

[0005] Соединение по п.4, где R1, R2 и N, вместе, образуют замещенное азетидиновое кольцо.

[0006] Соединение по п.4, где R1, R2 и N, вместе, образуют замещенное пиперазиновое кольцо.

[0007] Соединение по п.1 структуры

[0008] Соединение по п.7, где R4 представляет собой Н.

[0009] Соединение по п.8, где

[0010] Соединение по п.9, где R2 представляет собой Н.

[0011] Соединение по п.1 структуры

[0012] Соединение по п.11, где R4 представляет собой Н.

[0013] Соединение по п.12, где

[0014] Соединение по п.13, где R2 представляет собой Н.

[0015] Соединение по п.1 структуры

[0016] Соединение по п.15, где R4 представляет собой Н.

[0017] Соединение по п.16, где

[0018] Соединение по п.17, где R2 представляет собой водород.

[0019] Соединение по п.1 структуры

[0020] Соединение по п.19, где R4 представляет собой водород.

[0021] Соединение по п.1 структуры

[0022] Соединение по п.21, где R8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0023] Соединение по п.22, где R8, N и R9, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0024] Соединение по п.22, где кольцо, образованное R8, N и R9, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C1-C6)алкиларильными, (C1-C6)алкилгетероарильными, (C2-C6)алкениларильными, (C2-C6)алкенилгетероарильными, (C2-C6)алкиниларильными или (C2-C6)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

[0025] Соединение по п.24, где

[0026] Соединение по п.1 структуры

[0027] Соединение по п.26, где R8 или R9 представляет собой (C1-C6)алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, дигидроксигруппами или аминогруппами.

[0028] Соединение по п.26, где R8 или R9 представляет собой замещенное или незамещенное пирролидиновое, пиперидиновое, бицикло[2,2,1]гептановое, 2-оксоазепановое, индановое или циклопропилбензольное кольцо.

[0029] Соединение по п.1 структуры

[0030] Соединение по п.29, где R10 представляет собой замещенное или незамещенное пиперидиновое кольцо.

[0031] Соединение по п.30, где R4 представляет собой водород.

[0032] Соединение по п.31, где R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3.

[0033] Соединение по п.32, где R2 представляет собой водород.

[0034] Соединение по п.29 структуры

[0035] Соединение по п.1 структуры

[0036] Соединение по п.35, где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0037] Соединение по п.36, где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0038] Соединение по п.36, где кольцо, образованное R11, N и R12, замещено одним или несколькими (C3-C10)арильными, (C3-C10)гетероарильными, (C1-C6)алкиларильными, (C1-C6)алкилгетероарильными, (C2-C6)алкениларильными, (C2-C6)алкенилгетероарильными, (C2-C6)алкиниларильными или (C2-C6)алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

[0039] Соединение по п.38, где R4 представляет собой водород.

[0040] Соединение по п.39, где R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3.

[0041] Соединение по п.1 структуры

[0042] Соединение по п.41, где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0043] Соединение по п.42, где R11, N и R12, вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0044] Соединение по п.42, где кольцо, образованное R11, N и R12, замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C1-C6)алкиларильными, (C1-C6)алкилгетероарильными, (C2-C6)алкениларильными, (C2-C6)алкенилгетероарильными, (C2-C6)алкиниларильными или (C2-C6)алкинилгетероарильными радикалами.

[0045] Соединение по п.44, где R4 представляет собой водород.

[0046] Соединение по п.45, где R1 представляет собой -(CH2)2NHC(=O)CH3.

[0047] Соединение структуры

[0048] Соединение по п.47, где любой алкил представляет собой (C1-C6)алкил с неразветвленной цепью или (C3-C10)алкил с разветвленной цепью.

[0049] Соединение по п.48, где любое гетероциклическое кольцо, при наличии, представляет собой замещенное или незамещенное морфолиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидро- β-карболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо.

[0050] Соединение по п.7, где соединение выбирают из группы, состоящей из

[0051] Соединение по п.15, где соединение выбирают из группы, состоящей из

[0052] Соединение по п.11, где соединение представляет собой N-[2-(6-{2-[метил-(3-фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид.

[0053] Соединение по п.21, где соединение выбирают из группы, состоящей из

[0054] Соединение по п.26, где соединение выбирают из группы, состоящей из

[0055] Соединение по п.35, где соединение представляет собой N-(2-{6-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид.

[0056] Соединение структуры

[0057] Соединение по п.56, где R20 представляет собой Cl.

[0058] Соединение по п.56, где R22 представляет собой SO2Ph.

[0059] Соединение по п.58, где R21 представляет собой Н.

[0060] Соединение по п.58, где R21 представляет собой -C(=О)OH.

[0061] Соединение по п.60, где R20 представляет собой -NH(CH2)nNHC(=O)CH3 и R21 представляет собой -C(=О)OH.

[0062] Соединение по п.61, где R22 представляет собой Н.

[0063] Соединение по п.61, где R22 представляет собой SO2Ph.

[0064] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 3, 4, 7, 11, 15, 19, 21, 26, 29, 35 или 41 и фармацевтически приемлемый носитель.

[0065] Фармацевтическая композиция по п.64, составленная для перорального, местного, парентерального и назального введения.

[0066] Способ производства фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по пп.1, 3, 4, 7, 11, 15, 19, 21, 26, 29, 35 или 41 и фармацевтически приемлемого носителя.

[0067] Изделие, включающее

[0068] Способ получения соединения структуры

[0069] Способ по п.68, где восстановитель на стадии (а) представляет собой NaH и растворитель представляет собой диметилформамид (DMF).

[0070] Способ по п.68, где растворитель на стадии (b) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).

[0071] Способ по п.68, где растворитель на стадии (с) представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО).

[0072] Способ по п.68, где гидроксидное основание на стадии (d) представляет собой гидроксид натрия.

[0073] Способ по п.68, где основание на стадии (е) представляет собой триэтиламин, сшивающий агент представляет собой тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и N-гидроксибензотриазол и растворитель представляет собой DMF.

[0074] Способ по п.68, где последовательность стадий представляет собой (а), (b), (с), (е), а затем (d).

[0075] Соединение, полученное способом по п.68.

[0076] Применение соединения по любому из пп.1-63 для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором A2b заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A2b заболевание представляет собой инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, пролиферирующую опухоль.

[0077] Применение по п.76, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A2b заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.

По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/343443, поданной 20 декабря 2001 г., полное содержание которой включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

На всем протяжении заявки на изобретение ссылки на различные публикации приведены во всей их полноте. Раскрытия этих публикаций во всей их полноте включены, таким образом, в настоящее изобретение в качестве ссылки для более полного описания уровня техники, известного специалисту в данной области техники, на дату описания и раскрытия настоящего изобретения.

Предпосылки создания изобретения

Аденозин является чрезвычайно широко распространенным модулятором многочисленных физиологических процессов, особенно в пределах сердечно-сосудистой и нервной систем. Эффекты аденозина, по-видимому, опосредованы специфическими рецепторными белками поверхности клеток. Аденозин модулирует различные физиологические функции, включая индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза и ингибирование расщепления жира. Было показано, что в дополнение к его эффектам на аденилатциклазу аденозин открывает калиевые каналы, уменьшает ток через кальциевые каналы и ингибирует или стимулирует фосфоинозитидный обмен через рецепторопосредованные механизмы (см., например, C.E. Muller and В. Stein "Adenosine Receptor Antagonists: Structures and Potential Therapeutic Applications", Current Pharmaceutical Design, 2: 501 (1996) и C.E. Muller "A ₁ -Adenosine Receptor Antagonists", Exp. Opin. Ther. Patents, 7 (5): 419 (1997)).

Аденозиновые рецепторы принадлежат к суперсемейству пуриновых рецепторов, которые в настоящее время подразделяются на рецепторы P ₁ (аденозин) и Р ₂ (АТФ, АДФ и другие нуклеотиды). До сих пор у различных видов, включая человека, были клонированы четыре подтипа аденозиновых рецепторов. Два подтипа рецепторов (A ₁ и А _2а ) обладают сродством к аденозину в наномолярных концентрациях, в то время как два других известных подтипа A _2b и А ₃ являются низкоаффинными рецепторами, обладающими сродством к аденозину в малых микромолярных концентрациях. Активация аденозинового рецептора A ₁ и А ₃ может приводить к ингибированию аденилатциклазной активности, в то время как активация A _2a и A _2b вызывает стимуляцию аденилатциклазы.

Несколько антагонистов A ₁ были разработаны для лечения нарушения познавательной способности, почечной недостаточности и сердечных аритмий. Было высказано предположение, что антагонисты А _2а могут успешно применяться у больных, страдающих Morbus Parkinson (болезнью Паркинсона). Особым образом, принимая во внимание возможность их местного нанесения, антагонисты аденозинового рецептора могут быть полезными при лечении аллергического воспаления и астмы. Информация из доступных источников (например, Nyce & Metzger "DNA antisense Therapy for Asthma in an Animal Model", Nature (1997), 385: 721-5) указывает на то, что в этом патофизиологическом контексте антагонисты A ₁ могут блокировать сокращения гладкой мускулатуры, лежащей под дыхательным эпителием, в то время как антагонисты рецептора A _2b или А ₃ могут блокировать дегрануляцию тучных клеток, уменьшая высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления. Рецепторы A _2b были обнаружены на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, в особенности в эпителии толстого и тонкого кишечника. Было высказано предположение, что рецепторы A _2b опосредуют цАМФ-ответ (Strohmeier et al., J. Biol. Chem. (1995), 270: 2387-94).

Рецепторы A _2b также были вовлечены в широкий ряд физиологических процессов, наводя тем самым на мысль, что лечение ассоциированных с ними нарушений может осуществляться путем блокирования рецептора A _2b . Например, рецептор A _2b играет роль в дегрануляции тучных клеток и, следовательно, в лечении астмы, реперфузионного повреждения миокарда, аллергических реакций, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, других аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника (Gao, Z. et al., J. Biol. Chem. (1999), 274 (9): 5972-5980; Linden, J. et al., Life Sciences (1998), 62 (17-18): 1519-1524 и патент США № 6117878, выданный 12 сентября 2000 г.). Также было показано, что рецепторы A _2b : ингибируют рост фибробластов сердца, наводя тем самым на мысль, что они могут предупреждать в сердце изменения, ассоциированные с гипертензией, инфарктом миокарда и постишемической реперфузией миокарда (Dubey, R.K. et al., Hypertension (2001), 37: 716-721); опосредуют роль аденозина в активации лимфоцитов (Mirabet, M. et al., J. Cell. Sci. (1999), 112 (4): 491-502), регулируют расширение кровеносных сосудов и рост (Ralevic, V. and Burnstock, G., Pharmacol. Rev. (1998), 50 (3): 413-492; Corset, V. et al., Nature (2000), 407 (6805): 747-750; и Haynes, J. Jr. et al., Am. J. Physiol. (1999), 276 (6): H1877-83); принимают участие в нейрорефлекторных ответах в кишечнике человека (Christofi, F.L. et al., J. Сотр. Neurol. (2001), 439 (1): 46-64) и регулируют ангиогенез в сетчатке, наводя тем самым на мысль о применении антагонистов A _2b для лечения заболеваний, ассоциированных с аберрантной реваскуляризацией, таких как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности (Grant, M.B. et al., Invest. Opthalmol. Vis. Sci. (2001), 42 (9): 2068-2073). Они также вовлечены в модуляцию кишечного тонуса и секреции и в передачу нервного импульса и нейросекрецию (Feoktistov, I. and Biaggioni, I., Pharmacol. Rev. (1997), 49 (4): 381-402).

Рецепторы A _2b также сопряжены с Gs/Gq-передачей сигнала, вовлеченной, как было показано, в клеточные трансформации, такие как клеточная инвазия (Faivre, K. et al., Molecular Pharmacology (2001), 60: 363-372 и Regnauld, K. et al., Oncogene (2002), 21 (25): 4020-4031), наводя тем самым на мысль о применении антагонистов A _2b для лечения злокачественных опухолей.

Наличие аденозиновых рецепторов также было показано в сетчатке различных видов, включая коров, свиней, обезьян, крыс, морских свинок, мышей, кроликов и человека (см. Blazynski et al., Discrete Distributions of Adenosine Receptors in Mammalian Retina, Journal of Neurochemistry, vol. 54, p. 648-655 (1990); Woods et al., Characterization of Adenosine A ₁ -Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes, Experimental Eye Research, vol. 53, p. 325-331 (1991) и Braas et al., Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells of the retina, Proceedings of the National Academy of Science, vol. 84, p. 3906-3910 (1987)). Недавно Williams сообщалось о наблюдении участков транспорта аденозина в культуре клеток сетчатки человека (Williams et al., Nucleoside Transport Sites in a Cultured Human Retinal Cell Line Established By SV-40 T Antigen Gene, Current Eye Research, vol. 13, p. 109-118 (1994)).

Соединения, регулирующие потребление аденозина, ранее предлагались в качестве потенциальных терапевтических средств для лечения повреждения сетчатки и диска зрительного нерва. В выданном Shade патенте США № 5780450 Shade обсуждает применение ингибиторов потребления аденозина для лечения глазных нарушений. Shade не раскрывает применение конкретных ингибиторов рецептора А ₃ . Полное содержание патента США № 5780450 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

Соединения, специфичные по отношению к рецепторам A ₁ , А _2а и А ₃ , и их применения ранее были раскрыты в международных публикациях согласно РСТ № WO 99/62518 и WO 01/39777 А1. Полное содержание международных публикаций согласно РСТ № WO 99/62518 и WO 01/39777 А1 включено, таким образом, в этот документ в виде ссылки.

Дополнительные антагонисты аденозиновых рецепторов необходимы в качестве фармакологических инструментов и представляют значительный интерес в качестве лекарств для лечения упомянутых ранее болезненных состояний и/или состояний.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -OC(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a ;

R ₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -OC(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a , где каждый R _a и R _b независимо представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; или

R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH ₂ ) ₂ OH или -CH ₂ C(=O)OH;

R ₃ представляет собой фенил;

R ₄ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил;

R ₅ представляет собой -(CH ₂ ) _m OR ₆ , -CHNOR ₇ , -C(=O)NR ₈ R ₉ , -(CH ₂ ) _m C(=O)OR ₁₀ или -(CH ₂ ) _k C(=O)NR ₁₁ R ₁₂ ; где

R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH ₃ , -CH ₃ , -C(=O)OCH ₃ , -NH ₂ или -NHC(=O)CH ₃ ;

R ₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил;

каждый R ₈ и R ₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу, или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома; или

R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

R ₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

m равно 0, 1, 2 или 3 и

k равно 1, 2 или 3;

где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С ₃ -С ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом,

или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры

где R ₃ представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо, (C ₃ -C ₁₀ )гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

R ₂₀ представляет собой галоген или -NH (CHR _20' ) _n NHC(=O)CH ₃ , где R _20' представляет собой Н, OH, (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )гидроксиалкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -C ₆ )гетероалкил или аминогруппу;

R ₂₁ представляет собой Н или -C(=О)OH;

R ₂₂ представляет собой Н или SO ₂ Ph и

n равно 2, 3, 4 или 5; где

если R ₂₀ представляет собой -NH(CHR _20' ) _n NHC(=O)CH ₃ , то R ₂₁ представляет собой -C(=O)OH,

где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (С ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С ₁ -С ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C ₃ -C ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (С ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение структуры I и фармацевтически приемлемый носитель, способу ее получения, а также изделию, включающему указанную фармацевтическую композицию, упаковочный материал и инструкции по применению фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений структуры I для производства лекарственного средства для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором A _2b заболевания у нуждающегося в подобном лечении больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A _2b заболевание представляет собой инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности или пролиферирующую опухоль.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -OC(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a ;

R ₂ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, где заместитель представляет собой гидроксил, карбоксил, -C(=O)NR _a R _b , -NR _a R _b , -NR _a C(=O)NR _a R _b , -NR _a C(=O)OR _a , -OC(=O)NR _a R _b или -NHC(=O)R _a , где каждый R _a и R _b независимо представляет собой водород или (C ₁ -C ₆ )алкил; или

R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенный пиперазин, замещенное азетидиновое кольцо или пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH ₂ ) ₂ OH или -CH ₂ C(=O)OH;

R ₃ представляет собой фенил;

R ₄ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил;

R ₅ представляет собой -(CH ₂ ) _m OR ₆ , -CHNOR ₇ , -C(=O)NR ₈ R ₉ , -(CH ₂ ) _m C(=O)OR ₁₀ или -(CH ₂ ) _k C(=O)NR ₁₁ R ₁₂ ; где

R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₆ )циклоалкил, гетероарил или 4-8-членное гетероциклическое кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH ₃ , -CH ₃ , -C(=O)OCH ₃ , -NH ₂ или -NHC(=O)CH ₃ ;

R ₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил;

каждый R ₈ и R ₉ независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу или 4-8-членное, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее N или S в качестве гетероатома; или

R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

R ₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее N или О в качестве гетероатома;

m равно 0, 1, 2 или 3 и

k равно 1, 2 или 3,

где заместитель, при наличии, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (С ₃ -С ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (С ₁ -С ₆ -алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом,

или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

Характерными являются такие соединения, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если имеется, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразольное, пиримидиновое, тиофеновое, имидазольное, азетидиновое, пиррольное, бензотиазольное, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо, дигидроизохинолиновое, индольное, изоиндольное, триазаспиро[4,5]декановое, морфолиновое, фурановое или изотиазольное кольцо.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ , -(CH ₂ ) ₂ OH, -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)NHCH ₃ , -CH ₂ CH(CH ₃ )OH, -CH(CH ₂ OH)CH ₂ CH(CH ₃ ) ₂ , -CH(CH ₂ OH) ₂ , -CH(CH ₃ )CH ₂ OH, -CH(CH ₂ OH)CH(CH ₃ ) ₂ , -(CH ₂ ) ₃ OH, -(CH ₂ ) ₂ NH ₂ , -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)N(CH ₃ ) ₂ , -(CH ₂ ) ₂ C(=O)NH ₂ , -CH ₂ C(=O)NH ₂ , -CH ₃ , -CH ₂ CH(OH)CH ₂ OH, -CH ₂ C(=O)(NC ₅ H ₈ [OCH ₃ ])(C ₆ H ₄ Cl);

R ₂ представляет собой водород или метил, или R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют пирролидиновое кольцо, замещенное -(CH ₂ ) ₂ OH или -CH ₂ C(=O)OH, пиперазиновое кольцо, замещенное -C(=O)CH ₃ , или азетидиновое кольцо, замещенное -OH или CH ₂ OH;

R ₄ представляет собой водород или метил; и R ₅ представляет собой

где р равно 0, 1, 2, 3 или 4;

или их конкретному энантиомеру, или их конкретному таутомеру, или их фармацевтически приемлемой соли.

В дополнительном воплощении настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенное азетидиновое или пиперазиновое кольцо;

R ₄ представляет собой Н и

R ₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH ₃ , -CH ₃ , -C(=O)OCH ₃ , -NH ₂ и -NHC(=O)CH ₃ .

В одном воплощении R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенное азетидиновое кольцо.

В другом воплощении R ₁ , R ₂ и N, вместе, образуют замещенное пиперазиновое кольцо.

В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₆ представляет собой замещенное или незамещенное гетероарильное кольцо или замещенный фенил; где заместитель фенильного кольца выбирают из группы, состоящей из -OCH ₃ , -CH ₃ , -C(=O)OCH ₃ , -NH ₂ и -NHC(=O)CH ₃ ; и

m равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении R ₄ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

R ₄ представляет собой (CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ ;

R ₂ представляет собой водород или метил;

R ₄ представляет собой водород или метил и

R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный пиридин или замещенный фенил.

В дополнительном воплощении R ₂ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил или (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил;

m равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении R ₄ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ ;

R ₂ представляет собой водород или метил и

R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный циклопентил.

В дополнительном воплощении R ₂ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₆ представляет собой замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

m равно 0, 1, 2 или 3.

В одном воплощении R ₄ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении

R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ ;

R ₂ представляет собой водород или метил;

R ₄ представляет собой водород или метил и

R ₆ представляет собой замещенный или незамещенный пиперидин.

В дополнительном воплощении R ₂ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил.

В одном воплощении R ₄ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₈ , N, и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В дополнительном воплощении R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное R ₈ , N и R ₉ , замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкиларильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкилгетероарильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкениларильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкенилгетероарильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкиниларильными или (C ₁ -C ₃₀ )алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

В дополнительном воплощении R ₁ представляет собой (CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ ;

R ₂ представляет собой водород или метил и

R ₄ представляет собой водород или метил.

В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где каждый R ₈ и R ₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении R ₈ или R ₉ представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами, дигидроксигруппами или аминогруппами.

В другом воплощении R ₈ или R ₉ представляет собой замещенное или незамещенное пирролидиновое, пиперидиновое, бицикло[2,2,1]гептановое, 2-оксоазепановое, индановое или циклопропилбензольное кольцо.

В другом воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁₀ представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, или арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо.

В одном воплощении R ₁₀ представляет собой замещенное или незамещенное пиперидиновое кольцо.

В дополнительном воплощении R ₄ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ .

В дополнительном воплощении R ₂ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении соединение имеет структуру

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

k равно 1, 2 или 3.

В одном воплощении R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В дополнительном воплощении R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное R ₁₁ , N и R ₁₂ , замещено одним или несколькими (C ₃ -C ₁₀ )арильными, (C ₃ -C ₁₀ )гетероарильными, (C ₁ -C ₆ )алкиларильными, (C ₁ -C ₆ )алкилгетероарильными, (С ₂ -C ₆ )алкениларильными, (C ₂ -C ₆ )алкенилгетероарильными, (C ₁ -C ₃₀ )алкиниларильными или (C ₂ -C ₆ )алкинилгетероарильными радикалами, которые сами могут быть замещены.

В дополнительном воплощении R ₄ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ .

В дополнительном воплощении структуры I настоящее изобретение относится к соединениям структуры

где R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо;

k равно 1, 2 или 3.

В одном воплощении R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, морфолиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В дополнительном воплощении R ₁₁ , N и R ₁₂ , вместе, образуют замещенное или незамещенное азетидиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении кольцо, образованное R ₁₁ , N и R ₁₂ , замещено одним или несколькими арильными, гетероарильными, (C ₁ -C ₆ )алкиларильными, (C ₁ -C ₆ )алкилгетероарильными, (С ₂ -С ₆ )алкениларильными, (C ₂ -C ₆ )алкенилгетероарильными, (C ₂ -C ₆ )алкиниларильными или (C ₂ -C ₆ )алкинилгетероарильными радикалами.

В дополнительном воплощении R ₄ представляет собой водород.

В дополнительном воплощении R ₁ представляет собой -(CH ₂ ) ₂ NHC(=O)CH ₃ .

Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры

где каждый R ₁₃ и R ₁₄ независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкильный или (C ₁ -C ₆ )алкиларильный радикал или

R ₁₃ NR ₁₄ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-членное гетероциклическое кольцо, замещенное или незамещенное 5-членное кольцо или замещенный или незамещенный пиперазин, где 5-членное кольцо замещено -CH ₂ C(=O)OH;

R ₁₅ представляет собой водород или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил и

R ₁₆ представляет собой -CH ₂ NR ₁₇ , -CH ₂ OR ₁₇ , -CH ₂ CH ₂ C(=O)OR ₁₇ , CH ₂ CH ₂ C(=O)NR ₁₈ R ₁₉ , -C(=O)NR ₁₈ R ₁₉ или -C(=O)OR ₁₇ , где каждый R ₁₇ , R ₁₈ и R ₁₉ независимо представляет собой атом водорода, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкильный, (C ₃ -C ₁₀ )арильный или (C ₁ -C ₆ )алкиларильный радикал, или

R ₁₄ NR ₁₅ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (С ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (C ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (C ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C ₃ -C ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -С ₆ алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В одном воплощении любой алкил представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкил с неразветвленной цепью или (C ₃ -C ₃₀ )алкил с разветвленной цепью.

В дополнительном воплощении любое гетероциклическое кольцо, при наличии, представляет собой замещенное или незамещенное морфолиновое, пирролидиновое, пиперазиновое, пиперидиновое, азокановое, дигидро-1Н-изохинолиновое, дигидро-2Н-пиридиновое, 1,3,4,9-тетрагидрокарболиновое, 1,3,8-триазаспиро[4,5]декановое, 2,8-диазаспиро[4,5]декановое, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептановое или [1,4]диазепановое кольцо.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из

N-{2-[6-(4-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-(2-фенил-6-метатолилоксиметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

метилового эфира 3-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-илметокси]бензойной кислоты и

N-{2-[6-(3-метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из

N-(2-{6-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(1-фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-{6-[l-(3-фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил]ацетамида;

N-(2-{6-[l-(4-бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{l-[2-(3-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{6-[l-(3-хлорбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(4-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{l-[2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{l-[2-(4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(2-хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида и

N-[2-(6-{l-[2-(2-бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида.

В другом воплощении соединение представляет собой N-[2-(6-{2-[метил-(3-фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид.

В другом воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-гидрокси-4-изопропилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамида;

N-[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенокси)этил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-{2-[6-(4-циано-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[цис-3,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4,4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(3,3-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-метокси-4-дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[транс-2,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(транс-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(3-метил-3-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(4-фенилбутил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[2-фенил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[4-(3-циклогексилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-метилпентил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-([1,4']бипиперидинил-1'-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-циклопентилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-ацетил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-циклогексилэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[2-фенил-6-(4-фенилэтинил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-трет-бутилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-фенетилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(2-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(3-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

метилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(2-{6-[4-(1-гидроксиэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-цианофенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

этилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

метиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диметиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

бензиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

этиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

диэтиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(2-{6-[4-(азетидин-1-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино[этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

трет-бутиламида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-[2-[6-(4-изопропил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-тиофен-2-илпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

циклобутилметилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(2-{6-[4-(4-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-изопропил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

изопропилового эфира 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(2-{6-[4-метокси-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

амида 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-пирролидин-1-илпиперидин-4-карбоновой кислоты;

N-(2-{6-[4-(2-метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-амино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-формил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-[6-(4-бензил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-метокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-метоксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(2-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(3-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(3-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(2-хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[5-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-метил-N-фенилацетамида;

бензилового эфира 4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;

N-{2-[6-(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{6-[4-(метилфенетиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-фенетиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-(6-{4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(4-бензиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[4-(бензилметиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(2-фенил-6-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[2-фенил-6-((S)-2-фениламинометилпирролидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-[2-(2-фенил-6-{4-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-фторфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{6-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-пара-толилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(4-бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-[2-(6-{4-[3-(2,4-дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-{2-[6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-фенетил[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{2-фенил-6-[4-(3-фенилпропил)-[1,4]диазепан-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-[2-(6-{4-[4-(ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-{2-[6-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-{2-[6-(4-феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[4-(4-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(3-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

метиловый эфир 2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты;

N-{2-[2-фенил-6-(4-о-толилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамида;

N-(2-{6-[4-(3,4-дихлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}бензамида;

N-(2-{6-[4-циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида;

N-(2-{6-[4-циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида; и

N-(2-{6-[4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида.

В дополнительном воплощении соединение выбирают из группы, состоящей из

(3-феноксифенил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1-бензилпиперидин-4-ил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1-бензилпирролидин-3-ил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензиламида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

бензиламида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

(1-гидроксициклогексилметил)амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты и

[2-(4-феноксифенил)этил]амида 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

В другом воплощении соединение представляет собой N-(2-{6-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид.

Настоящее изобретение также относится к соединениям структуры

где R ₃ представляет собой замещенное или незамещенное 4-10-членное арильное кольцо, (C ₃ -C ₁₀ )гетероарильное или гетероциклическое кольцо;

R ₂₀ представляет собой галоген или -NH(CHR _20' ) _n NHC(=O)CH ₃ , где R _20' представляет собой Н, OH, (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )гидроксиалкил, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -C ₆ )гетероалкил или аминогруппу;

R ₂₁ представляет собой Н или -C(=О)OH;

R ₂₂ представляет собой Н или SO ₂ Ph и

n равно 2, 3, 4 или 5;

где если R ₂₀ представляет собой -NH(CHR _20' ) _n NHC(=O)CH ₃ , то R ₂₁ представляет собой -C(=О)OH,

где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, С ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С ₁ -С ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (C ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C ₃ -C ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (С ₁ -С ₆ алкил}гетероарил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил, или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В дополнительном воплощении R ₂₀ представляет собой Cl.

В дополнительном воплощении R ₂₂ представляет собой SO ₂ Ph.

В дополнительном воплощении R ₂₁ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении R ₂₁ представляет собой -C(=О)OH.

В другом воплощении R ₂₀ представляет собой -NH(CH ₂ ) _n NHC(=O)CH ₃ и R ₂₁ представляет собой -C(=О)OH.

В дополнительном воплощении R ₂₂ представляет собой Н.

В дополнительном воплощении R ₂₂ представляет собой SO ₂ Ph.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

В одном воплощении фармацевтическую композицию составляют для перорального, местного, парентерального и назального введения.

Настоящее изобретение также относится к способу производства фармацевтической композиции, включающему смешивание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение также относится к изделию, включающему

упаковочный материал;

указанную выше фармацевтическую композицию и

инструкции по применению фармацевтической композиции при лечении заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A _2b .

Настоящее изобретение также относится к способу производства соединения структуры

где каждый R ₈ и R ₉ независимо представляет собой водород, или замещенный или незамещенный (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу, или насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, или R ₈ , N и R ₉ , вместе, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, включающему:

а) осуществление взаимодействия

с PhSO ₂ Cl и восстановителем в присутствии растворителя с получением

(b) осуществление взаимодействия продукта со стадии (а) с СО ₂ в присутствии диизопропиламида лития (LDA) и растворителя с получением

(с) осуществление взаимодействия продукта со стадии (b) с

в присутствии растворителя с получением

(d) осуществление взаимодействия продукта со стадии (с) с гидроксидным основанием и сшивающим агентом в растворе с получением

(е) осуществление взаимодействия продукта со стадии (d) с HNR ₇ R ₈ в присутствии основания с получением соединения по настоящему изобретению, где заместитель, если присутствует, выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, карбонил, (C ₁ -C ₆ )алкил с прямой или разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )циклоалкил, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )алкилкарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )арилкарбонилоксигруппу, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонилоксигруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилоксикарбонилоксигруппу, (C ₃ -C ₆ )карбоксилат, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбонил с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксикарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )аминокарбонил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиокарбонил с прямой цепью, (C ₁ -С ₆ )алкилтиокарбонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилсульфонил с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкоксил с разветвленной цепью, фосфат, цианогруппу, аминогруппу, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкиламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₁ -C ₆ )диалкиламиногруппу с прямой цепью, (С ₁ -С ₆ )диалкиламиногруппу с разветвленной цепью, (С ₃ -С ₁₀ )ариламиногруппу, (C ₃ -C ₁₀ )диариламиногруппу, (C ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с прямой алкильной цепью, ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, (С ₁ -С ₆ )алкилариламиногруппу с разветвленной алкильной цепью, (C ₃ -C ₆ )ациламиногруппу, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилкарбониламиногруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₁₀ )арилкарбониламиногруппу, (C ₃ -C ₆ )карбамоил, уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с прямой цепью, (C ₁ -C ₆ )алкилтиогруппу с разветвленной цепью, (C ₃ -C ₆ )арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, сульфонильную группу, бензолсульфонильную группу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, 6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d]диоксол, 3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран, 4-10-членный гетероциклил, (C ₁ -C ₆ )алкиларил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)арил с разветвленной алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)гетероарил с прямой алкильной цепью, (C ₁ -C ₆ -алкил)гетероарил с разветвленной алкильной цепью, (C ₂ -C ₆ -алкенил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкенил)гетероарил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)арил, (C ₂ -C ₆ -алкинил)гетероарил или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал; и

где любая алкильная группа может включать алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные группы, циклоалкильные группы, замещенные алкильными группами, группы, замещенные циклоалкилом.

В одном воплощении указанного выше способа восстановитель на стадии (а) представляет собой NaH и растворитель представляет собой диметилформамид (DMF).

В другом воплощении растворитель на стадии (b) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).

В другом воплощении растворитель на стадии (с) представляет собой диметилсульфоксид (ДМСО).

В другом воплощении гидроксидное основание на стадии (d) представляет собой гидроксид натрия.

В другом воплощении основание на стадии (е) представляет собой триэтиламин, сшивающий агент представляет собой тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония, или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC) и N-гидроксибензотриазол и растворитель представляет собой DMF.

В другом воплощении последовательность стадий представляет собой (а), (b), (с), (е), а затем (d).

Настоящее изобретение также относится к соединению, полученному в соответствии с указанным способом.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, применимого для лечения ассоциированного с аденозиновым рецептором A _2b заболевания у больного, где ассоциированное с аденозиновым рецептором A _2b заболевание представляет собой астму, крапивницу, склеродермический артрит, инфаркт миокарда, постишемическую реперфузию миокарда, диабетическую ретинопатию, ретинопатию при недоношенности, сахарный диабет, диарею, воспалительное заболевание кишечника, пролиферирующую опухоль или ассоциировано с дегрануляцией тучных клеток, расширением кровеносных сосудов, гипертензией, гиперчувствительностью или высвобождением медиаторов аллергии.

В одном воплощении ассоциированное с аденозиновым рецептором A _2b заболевание представляет собой пролиферирующую опухоль.

Настоящее изобретение также относится к конкретным соединениям, которые соответствуют каждой из указанных выше структур. Конкретные соединения описаны в примерах.

Подразумевается, что количество атомов углерода, представленное как «(C ₁ -C ₃₀ ) » или «(C ₃ -C ₃₀ ) », означает возрастающее целое число между 1 или 3 и 30, например 1, 2, 3, 4, 5, ... или 30.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые избирательно связываются с аденозиновым рецептором A _2b , обеспечивая у больного лечение заболевания, ассоциированного с аденозиновым рецептором A _2b , путем введения больному терапевтически эффективного количества таких соединений. Подвергаемые лечению заболевания ассоциированы, например, с астмой, дегрануляцией тучных клеток, реперфузионным повреждением миокарда, аллергическими реакциями, включая без ограничения ринит, реакции, индуцированные ядовитым плющом, крапивницу, склеродермический артрит, аутоиммунными заболеваниями, воспалительными заболеваниями кишечника, гипертензией, инфарктом миокарда, пост-ишемической реперфузией миокарда, активацией лимфоцитов, расширением кровеносных сосудов, ростом, нейрорефлекторными ответами в кишечнике человека, ангиогенезом в сетчатке, аберрантной реваскуляризацией, такой как диабетическая ретинопатия и ретинопатия при недоношенности, модуляцией кишечного тонуса и секреции, и передачей нервного импульса и нейросекрецией.

Рецепторы A _2b также вовлечены в гиперчувствительность, сенную лихорадку, сывороточную болезнь, аллергический васкулит, атопический дерматит, дерматит, экзему, идиопатический фиброз легких, эозинофильный холецистит, хроническое воспаление дыхательных путей, гиперэозинофильные синдромы, эозинофильный гастроэнтерит, отек, эозинофильное поражение миокарда, сопровождающиеся эозинофилией приступы ангионевротического отека, язвенный колит, аллергический гранулематоз, карциноматоз, эозинофильную гранулему, семейный гистиоцитоз, опухоли, гипоксию сердца, ишемию головного мозга, диурез, почечную недостаточность, неврологическое нарушение, психическое расстройство, расстройство познавательной способности, ишемию миокарда, бронхостеноз, болезнь Крона, болезнь Грейвса, сахарный диабет, рассеянный склероз, анемию, псориаз, нарушения фертильности, системную красную волчанку, brain arteriole diameter, высвобождение медиаторов аллергии, склеродермию, инсульт, тотальную ишемию, нарушение центральной нервной системы, нарушение сердечно-сосудистой системы, почечное нарушение, воспалительное нарушение, нарушение желудочно-кишечного тракта, глазное нарушение, аллергическое нарушение, нарушение дыхания или иммунологическое нарушение.

Настоящее изобретение далее относится к способам лечения ассоциированных с A _2b нарушений у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, при котором у млекопитающего происходит лечение нарушения.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с A _2b нарушений. Упакованная фармацевтическая композиция включает контейнер с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного из соединений по настоящему изобретению и инструкции по применению упомянутых соединений для лечения ассоциированного с A _2b заболевания.

В благоприятном случае соединения по настоящему изобретению могут представлять собой избирательные антагонисты рецептора A _2b .

В особенно предпочтительном воплощении соединение представляет собой растворимое в воде пролекарство, которое способно к преобразованию в активное лекарство в ходе обмена веществ in vivo, например путем катализируемого эстеразой гидролиза.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, A _2b ) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению (например, предпочтительно антагонистом аденозинового рецептора).

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой состав для применения в офтальмологии (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного применения или раствор для орошения при операции).

Настоящее изобретение относится к способам лечения ассоциированного с A _2b нарушения у млекопитающего. Способы включают введение млекопитающему такого терапевтически эффективного количества описанных ниже соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит лечение ассоциированного с A _2b нарушения.

Выражение «лечение ассоциированного с A _2b нарушения » относится к лечению, которое включает значительное ослабление по крайней мере одного симптома или эффекта нарушения, достигаемое посредством применения соединения по настоящему изобретению. Обычно такие нарушения ассоциированы с таким увеличением аденозина в организме, при котором организм часто испытывает физиологические симптомы, включающие без ограничения крапивницу, склеродермический артрит, аллергический ринит, астму, воспалительные заболевания кишечника, гипертензию, диабетическую ретинопатию и ретинопатию при недоношенности (см., например, С.Е. Muller and В. Stein "Adenosine Receptor Antagonists: Structures and Potential Therapeutic Applications", Current Pharmaceutical Design, 2: 501 (1996) и C.E. Muller "A ₁ -Adenosine Receptor Antagonists", Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5): 419 (1997) и I. Feoktistove, R. Polosa, S.T. Holgate and I. Biaggioni "Adenosine A _2b receptors: a novel therapeutic target in asthma?" TiPS 19; 148 (1998)). Эффекты, обычно ассоциируемые с такими симптомами, включают без ограничения жар, учащение дыхания, тошноту, диарею, слабость, головную боль и даже смерть. В одном воплощении нарушение включает те болезненные состояния, которые опосредованы стимуляцией таких аденозиновых рецепторов, например A ₁ , A _2a , A _2b , A ₃ и т.д., при которых происходит модуляция содержания кальция в клетках и/или активации PLC (фосфолипазы С). В предпочтительном воплощении нарушение ассоциировано с аденозиновым рецептором (рецепторами), например соединение по настоящему изобретению действует в качестве его антагониста. Примеры подходящих восприимчивых состояний, которые могут подвергаться лечению соединениями по настоящему изобретению, например подтипы аденозиновых рецепторов, которые опосредуют биологические эффекты, включают эффекты на центральную нервную систему (ЦНС), эффекты на сердечно-сосудистую систему, эффекты на почки, эффекты на дыхательную систему, иммунологические эффекты, эффекты на желудочно-кишечный тракт и метаболические эффекты. Относительное количество аденозина у больного может быть ассоциировано с перечисленными ниже эффектами; т.е. повышенное содержание аденозина может инициировать эффект, например нежелательный физиологический ответ, например приступ астмы.

Влияние на иммунную систему включает дегрануляцию тучных клеток (A _2b -опосредованную). Терапевтические применения антагонистов включают аллергическое и неаллергическое воспаление, например высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления.

Влияние на желудочно-кишечный тракт включает заболевание толстого кишечника и тонкого кишечника и диарею, например диарею, ассоциированную с воспалением тонкого кишечника (A _2b -опосредованным).

Подразумевается, что термин «болезненное состояние » включает в себя те состояния, которые обусловлены или ассоциированы с нежелательным содержанием аденозина, активностью аденилилциклазы, повышенной физиологической активностью, ассоциированной с аберрантной стимуляцией и/или увеличением содержания цАМФ. В одном воплощении болезненное состояние представляет собой, например, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, бронхит, почечные нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта или глазные нарушения. Дополнительные примеры включают хронический бронхит и муковисцидоз. Подходящие примеры воспалительных заболеваний включают нелимфоцитарный лейкоз, ишемию миокарда, ангину, инфаркт, ишемию сосудов головного мозга, перемежающуюся хромоту, критическую ишемию конечностей, венозную гипертензию, варикозное расширение вен, венозные изъязвления и артериосклероз. Состояния ослабленной реперфузии включают, например, любую травму после хирургического вмешательства, такого как восстановительная хирургия, растворение тромба и ангиопластика.

Настоящее изобретение также относится к сочетанной терапии глаукомы, включающей применение одного из соединений по настоящему изобретению и агониста простагландина, агониста β ₂ -рецептора антагониста мускаринового рецептора.

Подразумевается, что выражение «лечение ассоциированного с A _2b нарушения », или «лечение ассоциированного с A _2b заболевания », включает в себя также описанные выше изменения в болезненном состоянии или состоянии, при которых физиологические симптомы у млекопитающего могут быть в значительной степени ослаблены или минимизированы. Выражение также включает регуляцию, предупреждение или ингибирование физиологических симптомов или эффектов, ассоциированных с аберрантным содержанием аденозина. В одном предпочтительном воплощении регуляция болезненного состояния или состояния является такой, что болезненное состояние или состояние устраняется. В другом предпочтительном воплощении регуляция является настолько избирательной, что аберрантная активность аденозинового рецептора регулируется, в то время как на другие физиологические системы и параметры влияния не оказывается.

Выражение «терапевтически эффективное количество » в отношении описанных ниже соединений по настоящему изобретению относится к такому количеству терапевтического соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной для него функции в организме млекопитающего, например для лечения ассоциированного с A _2b нарушения или заболевания у млекопитающего. Эффективное количество терапевтического соединения может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как количество уже находящегося в организме млекопитающего болезнетворного агента, возраста, пола и веса млекопитающего, и способности терапевтических соединений по настоящему изобретению воздействовать на ассоциированное с A _2b нарушение у млекопитающего. Средний специалист в данной области техники должен быть способен оценить вышеупомянутые факторы и определить эффективное количество терапевтического соединения без постановки дополнительных экспериментов. Для определения «эффективного количества » описанных ниже терапевтических соединений могут применяться методы анализа in vitro и in vivo. Средний специалист в данной области техники может подобрать подходящее количество терапевтического соединения для применения в вышеупомянутом методе анализа или для терапевтического лечения.

Терапевтически эффективное количество предпочтительно ослабляет по крайней мере один симптом или эффект, ассоциированный с подвергаемым лечению ассоциированным с A _2b нарушением по крайней мере на 20% (более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 80%) относительно не подвергаемых лечению больных. Для оценки ослабления подобных симптомов и/или эффектов специалистом в данной области техники могут быть разработаны различные методы анализа. Подразумевается, что любой известный из уровня техники метод анализа, способный измерить такие параметры, включен как часть в настоящее изобретение. Например, если подвергаемым лечению состоянием является астма, то у больного при помощи известной из уровня техники методики может быть измерен объем выдыхаемого из легких воздуха до и после лечения с целью оценки увеличения этого объема. Более того, если подвергаемым лечению состоянием является воспаление, то при помощи известной из уровня техники методики может быть измерена область воспаления до и после лечения с целью оценки ее уменьшения.

Термин «клетка » включает и прокариотические, и эукариотические клетки.

Термин «животное » включает любой организм, имеющий аденозиновые рецепторы. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, пресмыкающихся и птиц. Указанный термин также включает трансгенных животных.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «млекопитающее » включает в себя любое животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, чувствительные к ассоциированному с A _2b нарушениями восприимчивому состоянию, воспалению, эмфиземе, астме, состоянию центральной нервной системы или острому респираторному дистресс-синдрому, включены как часть настоящего изобретения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам модуляции аденозинового рецептора (рецепторов) у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединений по настоящему изобретению, что у млекопитающего происходит модуляция аденозинового рецептора. Подходящие аденозиновые рецепторы включают семейства A ₁ , A ₂ или А ₃ . В предпочтительном воплощении соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «модуляция аденозинового рецептора » включают в себя те отдельные случаи, при которых соединение взаимодействует с аденозиновым рецептором (рецепторами), вызывая повышенную, пониженную или анормальную физиологическую активность, ассоциированную с аденозиновым рецептором, или каскад эффектов, являющийся результатом модуляции аденозинового рецептора. Виды физиологической активности, ассоциированные с аденозиновыми рецепторами, включают индукцию седативного эффекта, расширение кровеносных сосудов, уменьшение частоты сердечных сокращений и сократительной способности сердца, ингибирование способности тромбоцитов к агрегации, стимуляцию глюконеогенеза, ингибирование расщепления жира, открытие калиевых каналов, уменьшение тока через кальциевые каналы и т.д.

Подразумевается, что термины «модулировать », «модулирующий » и «модуляция » включают в себя предупреждение, устранение или ингибирование полученной нежелательной физиологической активности, ассоциированной с анормальной стимуляцией аденозинового рецептора, например, в контексте терапевтических способов по настоящему изобретению. В другом воплощении термин «модулировать » включает антагонистические эффекты, например ослабление активности или продукции медиаторов аллергии и аллергического воспаления, которое является результатом чрезмерной стимуляции аденозинового рецептора (рецепторов). Например, применяемые в терапии деазапурины по настоящему изобретению могут взаимодействовать с аденозиновым рецептором с ингибированием, например аденилатциклазной активности.

Подразумевается, что выражение «состояние, характеризуемое аберрантной активностью аденозинового рецептора » включает в себя те заболевания, нарушения или состояния, ассоциированные с аберрантной стимуляцией аденозинового рецептора, при которых стимуляция рецептора вызывает биохимическую и/или физиологическую цепь событий, которая прямо или опосредованно ассоциирована с заболеванием, нарушением или состоянием. Такая стимуляция аденозинового рецептора необязательно должна являться единственной причиной заболевания, нарушения или состояния, и может быть ответственной лишь за некоторые симптомы, обычно ассоциируемые с подвергаемым лечению заболеванием, нарушением или состоянием. Аберрантная стимуляция рецептора может являться единственным фактором или в подвергаемое лечению состояние может быть вовлечен по крайней мере один другой агент. Примеры состояний включают такие перечисленные выше болезненные состояния и такие симптомы, которые проявляются при повышенной активности аденозинового рецептора.

Подразумевается, что выражение «процесс лечения или лечение состояния, характеризуемого аберрантной активностью аденозинового рецептора » включает в себя смягчение или ослабление по крайней мере одного симптома, обычно ассоциируемого с состоянием. Лечение также включает смягчение или ослабление более чем одного симптома. Предпочтительно лечение приводит к излечению, например, по существу, устраняет ассоциированные с состоянием симптомы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора A _2b ) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ассоциированного с A _2b заболевания у млекопитающего путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, при котором происходит лечение ассоциированного с A _2b нарушения. В благоприятном случае болезненное состояние может представлять собой опосредованное аденозином нарушение. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Термин «алкил » относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных воплощениях алкил с неразветвленной или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в своем составе (например, C ₁ -C ₃₀ для неразветвленной цепи, C ₃ -C ₃₀ для разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или менее. Более того, предпочтительные циклоалкилы содержат 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода с кольцевой структуре.

Термин «замещенные алкилы » относится к алкильным радикалам, содержащим заместители, замещающие один или несколько атомов углерода. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонатогруппу, фосфинатогруппу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, азидогруппу, гетероциклил, алкиларил, или ароматический или гетероароматический радикал. Специалисту в данной области техники следует понимать, что замещающие радикалы в углеводородной цепи сами могут быть подходящим образом замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями.

«Алкиларильный » радикал представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметилбензил).

Термин «алкил » также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащие по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Используемый в этом документе термин «арил » относится к радикалу арильных групп, включая 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтинил, хинолил, индолил и т.п. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться «арильными гетероциклами », «гетероарилами » или «гетероароматическими соединениями ». Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с не являющимися ароматическими алициклическими или гетероциклическими кольцами, образуя тем самым полицикл (например, тетралин).

Термины «алкенил » и «алкинил » относится к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Например, настоящее изобретение предусматривает цианогруппу и пропаргил.

Если количество атомов углерода не определено иначе, используемый в этом документе термин «низший алкил » означает определенную выше алкильную группу, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своем составе, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в своем составе. Более того, «низший алкенил » и «низший алкинил » имеют сходную длину цепи.

Термины «алкоксиалкил », «полиаминоалкил » и «тиоалкоксиалкил » относятся к описанным выше алкильным группам, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько атомов углерода в углеводородном скелете, например атомы кислорода, азота или серы.

Термины «полициклил » или «полициклический радикал » относятся к радикалу, состоящему из двух или более циклических колец (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в котором два или более атома являются общими для двух прилегающих колец, например кольца представляют собой «конденсированные кольца ». Кольца, которые объединены через неприлегающие атомы, обозначают как «соединенные мостиковой связью » кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещено описанными выше заместителями, например галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, азидогруппой, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом, или ароматическим или гетероароматическим радикалом.

Используемый в этом документе термин «гетероатом » означает атом или другой элемент, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы азота, кислорода, серы и фосфора.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «гетероцикл » или «гетероциклическая система » обозначает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным.

Термины «карбоциклический » или «гетероциклический » дополнительно включают спиросоединения, которые означают бициклическое соединение, в котором два кольца имеют один общий атом, и этот атом может являться атомом углерода или гетероатомом.

Термин «аминокислоты » включает встречающиеся и не встречающиеся в природе обнаруженные в белках аминокислоты, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, метионин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин, гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями или различными боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают D- и L-стереоизомеры аминокислоты, если строение аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм.

Термин «дипептид » включает две или более аминокислоты, связанные вместе. Предпочтительно дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные через пептидную связь. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например, аланин-аланин и глицин-аланин.

Следует отметить, что строение некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода, а потому наблюдается образование рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый атом углерода, способный образовывать стереоизомеры, может иметь R- или S-конфигурацию. Соответственно следует понимать, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереоизомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не определено иначе. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистой форме путем классических методик разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения ассоциированных с A _2b нарушений у млекопитающего. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый растворитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического применения. Дополнительно следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности, или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению, или в комбинации с другими применяемыми в терапии соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «антибиотик » включает в себя те продуцируемые растущими организмами вещества и их синтетические производные, которые устраняют или ингибируют рост болезнетворных организмов и обладают избирательной токсичностью в отношении болезнетворного организма, оказывая при этом минимально вредные эффекты в отношении инфицированного организма или не обладая ими. Подходящие примеры антибиотиков включают без ограничения химические классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусцидиновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противовоспалительный » включает в себя те средства, которые воздействуют на механизмы организма без прямого антагонистического действия в отношении вызывающего воспаления агента, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен, нестероидные противовоспалительные препараты, и так далее.

Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противораковое средство » включает в себя те средства, которые ослабляют, устраняют или предупреждают рост опухолевых клеток, предпочтительно без побочного нарушения других физиологических функций. Характерные примеры включают цисплатин и циклофосфамид.

Подразумевается, что используемый в этом документе термин «злокачественная опухоль » означает злокачественное клеточное образование, отличительная черта которого - утрата нормальной регуляции - приводит к нерегулируемому росту, утрате способности к дифференцировке и способности поражать местные ткани и метастазировать. Злокачественный характер клеток обычно определяется по наличию опухоли. Поражение местных тканей может являться результатом местного давления опухоли на нормальные ткани, что приводит к воспалению, или опухоль может вырабатывать вещества, которые приводят к ферментативной деструкции.

Если соединения по настоящему изобретению вводят людям и млекопитающим в виде фармацевтических препаратов, они могут даваться per se или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно, от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Используемое в этом документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель » означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или материал для заключения в капсулу, который участвует в доставке или транспортировке соединения (соединений) по настоящему изобретению внутри организма или к нему, выполняя, таким образом, предназначенную для него функцию. Обычно такие соединения доставляются или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым » в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным для организма. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие совместимые нетоксичные вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Как представлено выше в конкретных воплощениях настоящего изобретения, соединения могут содержать основную функциональную группу, такую как аминогруппу или алкиламиногруппу, и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли » относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные примеры солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептилаты, лактобионаты и лаурилсульфонаты и т.п. (см., например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли » относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических оснований соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть также получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Типичные примеры органических аминов, применимых для образования солей добавления оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемые сложные зфиры » относится к относительно нетоксичным продуктам эстерификации соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения в его свободной кислотной форме или гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Карбоновые кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки спиртом в присутствии катализатора. Производные, содержащие гидроксил, могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки эстерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Дополнительно подразумевается, что термин включает в себя низшие углеводородные группы, способные сольватироваться в физиологических условиях, например алкильные сложные эфиры, метиловый, этиловый и пропиловый сложные эфиры (см., например, цитируемую выше работу Berge et al.).

Настоящее изобретение также предполагает применение пролекарств, которые превращаются in vivo в терапевтические соединения по настоящему изобретению (см., например, R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, позволяют применять соединения, которые обычно не достигают активного центра протеазы) или фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть эстерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят больному, он разрушается, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с открытием анионной группы. Анионная группа может быть эстерифицирована радикалами (например, ацилоксиметиловыми сложными эфирами), которые при расщеплении открывают промежуточное соединение, которое впоследствии разрушается с получением активного соединения. В другом воплощении пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например тиол, который окисляется in vivo до терапевтического соединения. Более того, анионный радикал может быть эстерифицирован до группы, которая активно транспортируется in vivo или которая избирательно потребляется органами-мишенями. Сложный эфир может быть отобран для проведения специфического мечения терапевтическим радикалом конкретных сайтов реакции, как описано ниже для радикала носителя.

В композициях также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивные агенты, образующие покрытие агенты, подслащивающие агенты, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидроскитолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и средства-хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Составы по настоящему изобретению включают составы для перорального, назального, местного, чрескожного, трансбуккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде единичных дозированных форм и могут быть приготовлены в соответствии с любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалоносителем для получения разовых дозированных форм, обычно представляет собой количество соединения, оказывающее терапевтический эффект. Как правило, почти в ста процентах случаев, это количество активного ингредиента находится в диапазоне приблизительно от 1 до приблизительно 99%, предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 70%, более предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30%;

Способы приготовления данных составов или композиций включают этап приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем составы получают путем однообразного и однородного приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с жидкими носителями или с мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы.

Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, лепешек (применяя ароматизированную основу, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масла в воде или водомасляной эмульсии, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (применяя инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и аравийскую камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и т.п., каждая из которых содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.

В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или любыми следующими ингредиентами: наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; увлажнителями, такими как глицерин; разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; смачивающими веществами, такими как, например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями; и окрашивающими веществами. В случае таблеток, капсул и пилюль фармацевтические композиции могут также включать забуферивающие вещества. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой и т.п.

Таблетки могут быть получены путем сжатия или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть получены с применением связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрийкрахмалгликолята или поперечно-сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей установке смеси измельченного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, может быть необязательно нанесена бороздка или они могут быть получены с применением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических состав. Они могут быть также заключены в состав с тем, чтобы обеспечить медленное и контролируемое высвобождение применяемого активного ингредиента, например для обеспечения желаемого профиля высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях, другие полимерные основы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции могут также необязательно содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или главным образом, определенной порцией в желудочно-кишечном тракте, необязательно, замедленным путем. Примеры имплантируемых композиций, которые могут применяться, содержат полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микрокапсулированной форме, если подходит, с одним или несколькими описанными выше наполнителями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингредиенту жидкие дозированные формы могут содержать обычно применяемые в данной области техники инертные разбавители, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (конкретно, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародыша кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирно-кислые эфиры сорбита и их смеси.

Кроме инертных разбавителей композиции для перорального приема могут также включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители, отдушки и консерванты.

В дополнение к активному ингредиенту суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.

Составы для ректального или вагинального введения, содержащие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиторий или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому могут плавиться в просвете прямой кишки или во влагалище и высвобождать активное соединение.

Составы по настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, составы в виде кремов, гелей, паст, пен, аэрозолей, содержащие такие известные в данной области техники носители, которые являются подходящими.

Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Мази, пасты, кремы и гели могут в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и аэрозоли могут в дополнение к соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Пластыри для чрескожного введения обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения тока соединения через кожу также могут применяться усилители всасывания. Скорость такого тока может контролироваться либо путем применения контролирующей скорость тока мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной основе или геле.

Составы для глазного применения, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также рассматриваются как подпадающие под объем настоящего изобретения. Предпочтительно фармацевтический препарат представляет собой глазной состав (например, состав для периокулярной, ретробульбарной или внутриглазной инъекции, состав для системного введения или раствор для орошения при операции).

Глазные составы по настоящему изобретению могут включать одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Могут применяться различные типы носителей. Как правило, носители должны быть водными по своей природе. Обычно предпочтительными являются водные растворы, основываясь как на случае применения состава, так и на способности пациента легко вводить такие композиции посредством закапывания одной или двух капель растворов в пораженные глаза. Однако деазапурины по настоящему изобретению могут также легко вводиться в состав других типов композиций, таких как суспензии, вязкие и полувязкие гели, или других типов твердых или полутвердых композиций. Глазные композиции по настоящему изобретению могут также включать различные другие ингредиенты, такие как буферы, консерванты, сорастворители и придающие вязкость вещества.

Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия и борат натрия) может быть добавлена для предотвращения сдвига pH в условиях хранения.

Глазные препараты обычно упакованы в виде формы для многократного применения. Поэтому для предотвращения бактериального загрязнения во время пользования требуется применение консервантов. Подходящие консерванты включают хлорид бензалкония, тимерозал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, динатрийэдетат, сорбиновая кислота, поликвартений-1 и другие вещества, известные специалисту в данной области техники. Такие консерванты обычно применяются в количестве от 0,001 до 1,0% отношения массы и объема (% мас./об.).

Если соединения по настоящему изобретению вводятся во время внутриглазных хирургических процедур, как, например, путем ретробульбарной или периокулярной инъекции и внутриглазной перфузии или инъекции, наиболее предпочтительным является применение в качестве носителей сбалансированных солевых растворов для орошения. Примерами физиологически сбалансированных солевых растворов для орошения являются BSS ® Sterile Irrigating Solution и BSS Plus ® Sterile Intraocular Irrigating Solution (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, USA). Последний тип раствора описан в патенте США № 4550022 (Garabedian, et al.), полное содержание которого включено в описание этого документа в качестве ссылки.

Ретробульбарные или периокулярные инъекции хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в многочисленных публикациях, включая, например, Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, Ed., G.L. Spaeth. W.B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., U.S.A., p. 85-87 (1990).

Как указано выше, применение соединения по настоящему изобретению для предотвращения или ослабления поражения тканей сетчатки и диска зрительного нерва является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Относящиеся к офтальмологии состояния, которые могут лечиться, включают без ограничения ретинопатии и поражения, ассоциированные с повреждением глазных тканей, такие как повреждения при ишемической реперфузии. Соединения могут применяться для лечения временных состояний или могут вводиться постоянно, в особенности в случае дегенеративного заболевания. Соединения также могут применяться в целях профилактики, в особенности перед глазной операцией, или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которое могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, которые приводят состав в состояние, изотоничное по отношению к крови имеющего показания реципиента, или суспендирующие агенты, или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае применения дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ.

Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие агенты и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем применения различных противобактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть желательным включение в состав композиции обеспечивающих изотоничность веществ, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. В дополнение инъецируемая фармацевтическая форма для пролонгированного всасывания может быть получена путем включения в состав веществ, пролонгирующих всасывание, таких как моностеарат алюминия и глицерин.

В некоторых случаях для пролонгации действия лекарства желательно замедление всасывания лекарства при подкожных и внутримышечных инъекциях. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, замедленное всасывание формы лекарства для парентерального введения может быть достигнуто путем растворения или суспендирования лекарства в связующем масле.

Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть получены путем образования микрокапсульных матриц соединений по настоящему изобретению в биологически распадающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения можно управлять в зависимости от соотношения количества лекарства и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биологически распадающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды.

Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть также получены путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.

Препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Без сомнения, они вводятся в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, путем применения лосьона для глаз, мази, суппозиториев и т.д., вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; наносят местно при помощи лосьона или мази и вводят ректально в виде суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.

Используемые в этом документе выражения «парентеральное введение » и «вводят парентерально » означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субэпителиальную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.

Используемые в этом документе выражения «системное введение », «вводят системно », «периферическое введение » и «вводят периферически » означают такое введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от введения непосредственно в центральную нервную систему, при котором оно попадает в организм больного и поэтому подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.

Такие соединения могут вводиться для терапии людям и другим животным посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, путем применения аэрозоля, ректально, интравагинально, парентерально, внутригрудинно и местно, как путем применения порошков, мазей или капель, включая трансбуккально и сублигвально.

Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению заключают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм путем общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники.

Для того чтобы получить содержание активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический эффект для конкретного пациента, можно варьировать фактическими дозировками активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению композицией и способом введения, не являющимся токсичным для пациента.

Выбранная дозировка будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, вес, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергаемого лечению больного, и похожих факторов, хорошо известных в медицине.

Врач или ветеринар, обладающий средней квалификацией в своей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с дозировки применяемых в фармацевтической композиции соединений по настоящему изобретению, меньшей, чем это требуется для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.

Обычно подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению является то количество соединения, которое представляет собой минимальную дозу, эффективно вызывающую терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов. Как правило, при применении с целью достижения у пациента указанных аналгезирующих эффектов внутривенная и подкожная дозировки соединений по настоящему изобретению варьируют приблизительно от 0,0001 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до приблизительно 150 мг/кг в сутки и еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 140 мг/кг в сутки.

При желании, эффективная суточная дозировка активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых в течение суток по отдельности с подходящими интервалами, необязательно, в виде однократных дозированных форм.

Если для соединения по настоящему изобретению возможно его введение без посторонней помощи, то соединение предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированных с A _2b нарушений. Упакованные фармацевтические композиции включают емкость с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению, описанного ниже, и инструкции по применению соединения для лечения у млекопитающего ассоциированного с A _2b нарушения.

Соединения по настоящему изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые описаны в заявке на выдачу патента WO 99/33815, заявке на выдачу международного патента № PCT/US98/04595, поданной 9 марта 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание заявки WO 99/33815 специально включено в этот документ в виде ссылки. Растворимые в воде пролекарства преобразовываются в ходе метаболизма in vivo в активное лекарство, например, посредством катализируемого эстеразой гидролиза.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения повреждения глаза животного (например, человека) путем введения животному эффективного количества соединений по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение представляет собой антагонист аденозинового рецептора A _2b в клетках животного. Повреждение относится к сетчатке или диску зрительного нерва и может быть острым и хроническим. Повреждение может являться результатом, например, глаукомы, отека, ишемии, гипоксии или травмы.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности аденозинового рецептора (например, аденозинового рецептора A _2b ) в клетке путем обработки клетки соединением по настоящему изобретению. Предпочтительно соединение является антагонистом рецептора.

В другом воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения у животного ассоциированного с A _2b болезненного состояния путем введения млекопитающему такого терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, что у животного происходит лечение нарушения. В благоприятном случае заболевание может представлять собой нарушение, опосредуемое аденозином. Примеры предпочтительных болезненных состояний включают нарушения центральной нервной системы, нарушения сердечно-сосудистой системы, почечные нарушения, воспалительные нарушения, аллергические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта, глазные нарушения и нарушения дыхательной системы.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ассоциированного с A _2b болезненного состояния, например, нарушений дыхательной системы (например, астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких и аллергического ринита), почечных нарушений, нарушений желудочно-кишечного тракта и глазных нарушений. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического лечения. Также следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с дополнительными терапевтическими соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.

Как указано выше, применение соединений по настоящему изобретению для предупреждения или уменьшения повреждения тканей сетчатки и диска зрительного нерва на клеточном уровне является особенно важным аспектом одного воплощения настоящего изобретения. Состояния в офтальмологии, которые могут подвергаться лечению, включают без ограничения ретинопатии, дегенерацию желтого пятна, ишемию глаза, глаукому и повреждение, ассоциированное с травмой тканей глаза, такой как ишемические реперфузионные травмы, фотохимические травмы и травмы, ассоциированные с хирургией глаза, особенно травмы сетчатки или диска зрительного нерва под воздействием света или хирургических инструментов. Соединения могут также применяться в качестве вспомогательного средства, такого как вводимого после глазной операции путем инъекции в стекловидное тело или путем субконъюнктивной инъекции. Соединения могут также применяться для неотложного лечения, или могут вводиться постоянно, особенно в случае дегенеративного заболевания. Соединения могут также применяться для профилактических целей, особенно перед глазными операциями или неинвазивными глазными процедурами, или другими типами операций.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано последующими примерами, которые ни в коем случае не должны истолковываться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех ссылок, заявок на выдачу патента, находящихся на рассмотрении, и опубликованных заявок на выдачу патента, цитируемых на всем протяжении настоящего описания, включая приведенных в качестве ссылок в описании предпосылок создания настоящего изобретения, включены, таким образом, в этот документ в качестве ссылки. Следует понимать, что модели, применяемые на всем протяжении примеров настоящего изобретения, являются принятыми моделями и что демонстрация эффективности этих моделей предсказывает их эффективность у людей.

Характерные черты и другие детали настоящего изобретения будут далее особенно подробно описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что конкретные воплощения настоящего изобретения представлены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничений настоящего изобретения. Принципиальные черты настоящего изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение станет более понятно из последующего раздела «Подробности экспериментов ». Однако специалист в данной области техники должен с готовностью принимать во внимание, что определенные обсуждаемые способы и результаты являются просто иллюстрациями настоящего изобретения, как описано более полно в следующей за ними формуле изобретения.

Подробности экспериментов

Общая информация.

ЖХ/МС-анализ проводили с применением автоматического пробоотборника Gilson 215 и автоматического дозатора Gilson 819, подсоединенных к Hewlett Packard HP110.

Масс-спектры получали на масс-спектрометре Micromass Platform II с применением ионизации электрораспылением положительных ионов.

ЖХ-анализ проводили с применением УФ-детектора при 254 нм. Образцы элюировали на колонке Phenomenex Luna C18 (2) (5 мкм, 4,6 ×150 мм) с применением либо линейного градиента 15-99% растворителя А в растворителе В в течение 10 мин (способ А, неполярный), либо 5-100% растворителя А в растворителе В в течение 15 мин (способ В, полярный). Растворителем А служил 100% ацетонитрил, растворителем В служила 0,01% муравьиная кислота, не обладающая заметным эффектом на время удерживания образца, в воде.

ИК-спектры записывали на FT-IR-спектрометре Perkin-Elmer Spectrum 1000 с применением диффузного коэффициента отражения в тонких пленках.

¹ Н-ЯМР-спектры и ¹³ С-ЯМР-спектры записывали на оборудовании Variant (400 или 200 МГц для ¹ Н-ЯМР, 100,6 или 50,3 МГц для ¹³ С-ЯМР) при температуре окружающей среды, применяя TMS или пик удерживаемого растворителя в качестве внутренних стандартов. Положения линий или мультиплеты представлены в частях на миллион ( δ), константы взаимодействия (J) представлены в виде абсолютных значений в герцах, в то время как мультиплетности сигнала обозначены следующим образом: s (синлет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), m (мультиплет), mc (центрированный мультиплет), br (уширенный).

Все точки плавления определены на аппарате Mel-Temp II и представлены неисправленными.

Элементный анализ проводили в Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA.

Коммерчески доступные безводные растворители и растворители ВЭЖХ-чистоты применяли без дополнительной очистки.

Пример 1. Синтез коммерчески недоступных 3,3- и 4,4-дизамещенных пиперидинов 29.

Синтез некоторых 4,4-дизамещенных пиперидинов 29 представлен на схеме 1. Boc-защищенные спирты Boc-29 получали из коммерчески доступных аминоспиртов 29.6-29.8, 29.10 и 29.18 путем осуществления взаимодействия с ди-трет-бутилдикарбонатом или из N-Boc-4-пиридона (Boc-29.155) путем добавления реактивов Гриньяра или литийорганических реактивов. Соответствующие метиловые эфиры получали путем метилирования метилйодидом и KHMDS. Путем снятия защиты при помощи HCl/MeOH получали аминогидрохлориды метиловых эфиров и/или в некоторых случаях соответствующие 1,2,3,6-тетрагидропиридины. Путем алкилирования нитрилов 35 защищенным азотистым ипритом 34 с последующим удалением Boc-группы путем добавления НС1 в диоксане получали амины 29.237 и 29.240-29.244.

Схема 1Синтез коммерчески недоступных 4,4-дизамещенных пиперидинов 29

В дополнение, в стандартных реакциях с 4-ацетил-4-фенилпиперидином 29.76 (восстановление и добавление метиллития) получали пиперидины 29.93 и 29.102 соответственно. 4-Алкил-4-фенилпиперидины 29.108, 29.110 и 29.128 и 3,3-дифенилпиперидин (29.2 6) синтезировали в реакциях Фриделя-Крафтса с применением трихлорида алюминия (см. J. Med., Chem. 1998, 41, 5320-5333) или трифторметансульфоновой кислоты (см. J. Org. Chem. 1999, 64, 6702-6705) соответственно. Сложные эфиры 29.92, 29.95 и 29.118 получали из кислоты 29.85 с применением спирта в качестве растворителя и H ₂ SO ₄ в качестве кислотного катализатора.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.43), способ A (I-Li обмен).

К раствору 2-хлорйодбензола (122 мкл, 0,999 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли nBuLi (2,5 М в гексане, 0,5 мл, 1,25 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор N-Boc-4-пиперидона (Boc-29.155) (225 мг, 1,13 ммоль) в ТГФ (1 мл). Через 1,5 ч охлаждающую баню удаляли и еще через 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO ₃ и воды. Смесь экстрагировали EtOAc (4 ×15 мл), объединенные органические слои промывали 2н. NaOH, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Этот материал растворяли в MeOH (5 мл), добавляли NaBH ₄ (19 мг, 0,5 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали раствор EtOAc (4 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле с получением 180 мг смеси Boc-29.43 (49%) и Boc-29.47 (7%).

Boc-29.47: МС (ES): m/z 388,0/390,0 (20/7) [МН ⁺ ],

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): большинство пиков перекрывается с таковыми для 2-хлорфенилового соединения, δ 1,45 (с, 9Н), 6,96-7,03 (м, 1Н);

время удерживания (неполярный)=11,0 мин.

Способ В (I-Mg обмен).

К раствору 2-хлорйодбензола (145 мкл, 1,19 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до -20 ÷-15 °С, добавляли iPrMgCl (2 M в ТГФ, 0,6 мл, 1,2 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор N-Boc-4-пиперидона (Boc-29.155) (203 мг, 1,02 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи, нагревая до температуры окружающей среды. Добавляли насыщенный раствор NH ₄ Cl и воду и экстрагировали раствор EtOAc (3 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Этот материал растворяли в MeOH (10 мл), добавляли NaBH ₄ (38 мг, 1 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали раствор EtOAc (3 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал подвергали хроматографии на силикагеле с получением 168 мг Boc-29.43 (0,540 ммоль, 53%). Путем растирания медленно затвердевающего масла в гексане получали 158 мг (0,507 ммоль, 50%)аналитически чистого соединения в виде бесцветных кристаллов,

т.пл.=126-127 °С;

МС (ES): m/z 312,0/314,0 (10/3) [МН+].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,98 (ушир.д, J=14,0 Гц, 2H), 2,24 (ушир.дт, J=4,8, 12,8 Гц, 2Н), 2,82 (с, 1Н), 3,16 (ушир.т, J=12,8 Гц, 2Н), 4,04 (ушир.д, J=10,8 Гц, 2Н), 7,15-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,41 (м, 1Н), 7,50-7,56 (м, 1Н);

время удерживания (неполярный)=9,9 мин.

C ₁₆ H ₂₂ ClNO ₃ (311,81): рассчитано С 61,63, Н 7,11, N 4,49, Cl 11,37; обнаружено С 61,75, Н 7,14, N 4,42, Cl 11,50.

трет-Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

N-Boc-4-пиперидон (Boc-29.155) (200 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл безводного этилового эфира, охлажденного в бане с сухим льдом/ацетоном. По каплям в течение 5 мин добавляли 2-толилмагнийбромид (550 мкл, 2M в этиловом эфире, 1,1 ммоль). Образовывался белый осадок. Через 5 ч баню с сухим льдом/ацетоном удаляли и постепенно повышали температуру до комнатной температуры. Через 2 ч охлаждения на ледяной бане добавляли 8 мл насыщенного NH ₄ Cl и 2 мл Н ₂ О. Органическую фазу разделяли и экстрагировали водный слой 4 ×10 мл Et ₂ O. Объединяли с органической фазой, промывали 8 мл Н ₂ О и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . Концентрировали и сушили с получением 361 мг бесцветного масла. Разделяли на силикагеле с получением 4f (229,7 мг, выход 79%) в виде бесцветного масла.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,93 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 3,27 (т, 2Н, J=13,0 Гц), 3,96 (д, 2Н, J=12,2 Гц), 7,15 (м, 3Н), 7,35 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-метокси-4-тиофен-2-илпиперидин-1-карбоновой кислоты.

К раствору N-Boc-4-пиперидона (Boc-29.155) (201 мг, 1,01 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли 2-тиениллитий (1 M в ТГФ, 1,5 мл, 1,5 ммоль). Через 50 мин охлаждающую баню удаляли; через дополнительный 1 ч добавляли метилйодид (125 мкл, 2,01 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель выпаривали, добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc (4 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал (по данным ¹ Н-ЯМР - смесь метилового эфира и спирта в отношении 1:2) метилировали в соответствии с общей методикой с получением 300 мг (1,01 ммоль, выход 100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,46 (с, 9Н), 1,93 (ушир.дт, J=4,3, 12,6 Гц, 2Н), 2,00 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,16 (ушир.т, J=11,0 Гц, 2H), 3,84 (ушир.д, J=12,2 Гц, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-циклогексил-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии с методикой для Boc-29.43. Получали белое твердое вещество с выходом 37% аналитически чистого материала,

т.пл.=87-89 °С;

C ₁₆ H ₂₉ NO ₃ (283,41): рассчитано С 67,81, Н 10,31, N 4,94; обнаружено С 67,89, Н 10,31, N 4,94.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом А получения Boc-29.43. Белое твердое вещество с выходом 61% аналитически чистого материала,

т.пл.=109-110 °С;

C ₁₆ H ₂₂ FNO ₃ (295,36): рассчитано С 65,07, Н 7,51, N 4,74; обнаружено С 64,79, Н 7,45, N 4,70.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом В получения Boc-29.43.

МС (ES): m/z 356/358 [МН ⁺ ].

трет-Бутиловый эфир 4'-гидрокси-3-метил-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты получали в соответствии со способом В получения Boc-29.43.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,50 (с, 9Н), 2,22-2,40 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 3,33 (ушир.т, J=12,8 Гц, 2Н), 4,10 (ушир.д, J=10,8 Гц, 2Н), 7,17 (дд, J=4,7, 7,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=1,2, 7,7 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=1,2, 4,8 Гц, 1Н).

Общая методика для Boc-защиты аминоспиртов.

К раствору аминоспирта (1,99 ммоль) в CH ₂ Cl ₂ (20 мл) добавляли Boc ₂ O (440 мг, 2,02 ммоль) и DMAP (5 мг, 0,04 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 18 ч, реакционную смесь концентрировали и сушили с получением Boc-защищенного аминоспирта, который обычно сразу использовали на следующей стадии или очищали по методу хроматографии.

трет -Бутиловый эфир 4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.7) получали в соответствии с общей методикой, выход 100%;

Белое твердое вещество,

т.пл.=120-121 °С;

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 2,00 (ушир.дт, J=4,7, 13,0 Гц, 2Н), 3,24 (ушир.т, J=11,7 Гц, 2Н), 4,02 (ушир.д, J=11,7 Гц, 2Н), 7,21-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,52 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.18) получали в соответствии с общей методикой, выход 86%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,65-1,80 (м, 2Н), 1,97 (ушир.дт, J=4,8, 12,4, Гц, 2Н), 3,23 (ушир.т, J=12,8 Гц, 2Н), 4,03 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2Н), 6,99-7,10 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 2Н).

Общая методика для метилирования спиртов.

К раствору спирта (0,55 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл), охлажденному льдом/водой, добавляли KHMDS (0,5 М раствор в толуоле, 1,6 мл, 0,80 ммоль). Через 30 мин добавляли метилйодид (50 мкл, 0,80 ммоль). Почти сразу образовывался белый осадок. Затем охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. Как было подтверждено по методу ТСХ, через 1 ч реакция обычно была завершена; если начальный спирт все еще содержался в смеси, то для завершения реакции добавляли дополнительное количество KHMDS и метилйодида. Для обработки добавляли насыщенный раствор NaHCO ₃ и воду, экстрагировали смесь CH ₂ Cl ₂ (4 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал обычно может быть сразу использован на следующей стадии или очищен по методу хроматографии.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.42) и трет-бутиловый эфир 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.46) синтезировали из смеси Boc-29.43 и Boc-29.47 в соответствии с общей методикой, выход 95%;

Boc-29.42: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,92 (м _с , 2Н), 2,38 (ушир.д, J=13,8 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 3,20 (ушир.т, J=12,6 Гц, 2Н), 3,99 (ушир.д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,15-7,43 (м, 4Н),

Boc-29.46: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): большинство пиков перекрывается с таковыми для 2-хлорфенилового соединения, δ 1,41 (с, 9Н), 3,01 (с, 3Н), 6,96-7,03 (м, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н).

трет-Бутиловый эфир 4-метокси-4-фенилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.27) синтезировали в соответствии с общей методикой, выход 100%;

ИК (пленка): ν 3059 см ^-1 , 2974, 2933, 2874, 1693, 1446, 1422, 1365, 1281, 1246, 1214, 1169, 1130, 1070, 1024, 893, 864, 761, 700.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 1,85 (ушир.дт, J=2,2, 12,0 Гц, 2Н), 2,03 (ушир.д, J=12,6 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,18 (ушир.т, J=12,3 Гц, 2Н), 3,97 (ушир.д, J=11,0 Гц, 2Н), 7,26-7,40 (м, 5Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.48): Синтезировали в соответствии с общей методикой с выходом 70%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,47 (с,9Н), 1,81 (ушир.дт, J=3,6, 13,2 Гц, 2Н), 2,00 (ушир.д, J=12,2 Гц, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,16 (ушир.т, J=11,9 Гц, 2Н), 3,97 (ушир.д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 2Н).

Общая методика для удаления boc-групп.

Ацетилхлорид (1,5 мл, 21 ммоль) по каплям добавляли в безводный метанол (8 мл) при температуре окружающей среды. Через 10 мин этот раствор добавляли к раствору Boc-защищенного амина (0,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды. После полного расхода исходного материала, подтвержденного по методу ТСХ, растворители выпаривали. Остаток (гидрохлорид амина) сразу применяли для получения амида.

4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.42) и 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.46):

Следовали общей методике с применением материала, полученного из смеси Boc-29.42 и Boc-29.46. Получали бледно-желтую пену, выход 100%;

Boc-29.42 МС (ES): m/z 226,0/228,0 (22/8) [МН ⁺ ], 194,0/196,0 (100/35) [МН ⁺ -MeOH].

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,2-2,5 (ушир.с, 2Н), 2,5-2,7 (ушир.с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 3,42 (ушир.с, 4Н), 7,25-7,45 (м, 4Н);

время удерживания (неполярный)=3,8 мин.

Boc 29.46: МС (ES): m/z 302,0/304,0 (4/1) [МН ⁺ ], 270,0/272,0 (300/35) [МН ⁺ -MeOH].

На ¹ Н ЯМР-спектрограмме нет отчетливых пиков;

время удерживания (неполярный)=4,7 мин.

4-(2-Хлорфенил)пиперидин-4-ол (29.43) и 4-(2'-хлорбифенил-2-ил)пиперидин-4-ол (29.47).

Раствор смеси аминов Boc-29.43 и Boc-29.47 (34 мг, 0,11 ммоль) и H ₂ SO ₄ (20 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 суток. Добавляли насыщенный раствор NaHCO ₃ и экстрагировали смесь CH ₂ Cl ₂ (5 ×10 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением 12 мг (0,057 ммоль, 52%) 29.43, содержащих ~15% хлорбифенилпиперидина 29.47.

29.43: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,90-2,10 (ушир.м, 2Н), 2,28 (ушир.дт, J=4,4, 13,6 Гц, 2Н), 2,8-3,1 (ушир.м, 2Н), 3,1-3,3 (ушир.м, 2Н), 7,15-7,45 (м, 3Н), 7,55-7,61 (м, 2Н).

Единственно различимый пик 29.47: ¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 6,98-7,16 (м, 1 Н).

4-Метокси-4-фенилпиперидинридрохлорид (29.27): Следовали общей методике, получали бежевое твердое вещество, выход 97%;

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,19 (ушир.д, J=14,2 Гц, 2Н), 2,24-2,44 (ушир.м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 3,40 (ушир.с, 4Н), 7,27-7,44 (м, 5Н), 9,6 (ушир.с, 2Н).

4-(4-Фторфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.48).

Следовали общей методике, получали бежевое твердое вещество, выход 99%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,10-2,25 (ушир.м, 2Н), 2,25-2,45 (ушир.м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 3,39 (ушир.с, 4Н), 7,00-7,15 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, 2Н), 9,6 (ушир.с, 2Н).

Следуя общим методикам для Boc-защиты, метилирования и снятия защиты, получали следующие 7 пиперидинов.

4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.114): выход 44%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,21 (ушир.с, 4Н), 2,97 (с, 3Н), 3,36 (ушир.с, 4Н), 7,35 (м, 4Н).

4-Метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидингидрохлорид (29.115): выход 49%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,99 (ушир.с, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,20 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 2Н), 7,55 (м, 4Н).

4-Изопропил-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.116): выход 18%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,85 (д, 6Н, J=6, 6 Гц), 1,54 (ушир.с, 4Н), 1,94 (м, 1Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,87 (ушир.с, 2Н).

4-Метокси-4-(3-метоксифенил)пиперидингидрохлорид (29.121): выход 42%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 2,25 (м, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,31 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 6,96 (м, 3Н), 7,32 (т, 1Н, J=7,6 Гц).

4-Бензил-4-метоксипиперидингидрохлорид (29.129): выход 49%;

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,89 (м, 4Н), 2,86 (с, 2Н), 3,14 (ушир.с, 4Н), 3,34 (ушир.с, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 7,22 (м, 5Н).

4-Метокси-4-ортотолилпиперидингидрохлорид (29.130): выход 38%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 2,12 (м, 2Н), 2,48 (ушир.с, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,97 (с, 3Н), 3,33 (ушир.с, 4Н), 7,20 (ушир.с, 4Н).

4-Метоксиметил-4-фенилпиперидингидрохлорид (29.131): выход 64%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 2,20 (м, 2Н), 2,48 (д, 2Н, J=15,0 Гц), 2,93 (т, 2Н, J=11,4 Гц), 3,24 (с, 3Н), 3,31 (м, 4Н), 7,28-7,43 (м, 5Н).

4-Метокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин (29.124).

Boc-29.70 растворяли в 30 мл безводного MeOH и затем добавляли 10 капель концентрированной H ₂ SO ₄ . Всю смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере N ₂ в течение ночи. После нагревания добавляли триэтиламин до значения pH 7-8. Концентрировали и затем растворяли в 6 мл насыщенного NaHCO ₃ , экстрагировали 5 ×12 мл EtOAc, промывали 2 ×10 мл насыщенного солевого раствора и сушили над MgSO ₄ . Фильтровали и концентрировали с получением 5,1 мг (10%) бежевого масла. Это масло применяли для дальнейшей реакции без очистки.

трет-Бутиловый эфир бис-(2-хлорэтил)карбаминовой кислоты (34).

К суспензии 33 (10,05 г, 56,3 ммоль) и Boc ₂ O (13,6 г, 62,3 ммоль) в CH ₂ Cl ₂ (70 мл), охлажденной льдом/водой, добавляли триэтиламин (9,5 мл, 68,2 ммоль). Через 45 мин охлаждающую баню удаляли и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь эфиром/гексанами 1/1 (3 ×100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 ×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ и концентрировали с получением бледно-желтой жидкости, которая представляла собой смесь 34/Boc ₂ O 1/1. Поэтому реакцию с данным материалом повторяли дважды: первый раз - с 5,89 г (33,0 ммоль) 33 и 4,8 мл NEt ₃ (34 ммоль), а затем - с 2,5 г (14 ммоль) 33 и 2,3 мл NEt ₃ (17 ммоль). Получали 14,887 г (61,5 ммоль, 99%) известного амина 34 в виде бледно-желтой жидкости, которая являлась чистой, что подтверждено по методам ¹ Н-ЯМР и ТСХ.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,47 (с, 9Н), 3,55-3,70 (ушир.м, 8Н).

трет-Бутиловый эфир 4-(2-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.237).

К суспензии NaH (60% суспензия в масле, 7,37 г, 184,4 ммоль) в DMF (110 мл), охлажденной льдом/водой, добавляли раствор нитрила 35.237 (9,782 г, 64,52 ммоль) в DMF (20 мл) в течение 20 мин. Выделялся водород, и реакционная смесь становилась желтой. Через 30 мин добавляли раствор хлорамина 34 (14,88 г, 61,45 ммоль) в DMF (15 мл). Через 15 мин охлаждающую баню удаляли и нагревали реакционную смесь до 75 °C (температура бани) в течение 5,5 ч. По методу ТСХ показан полный расход исходных материалов. DMF выпаривали. После добавления воды и эфира (по 200 мл) твердое вещество разделяли, отфильтровывали, тщательно промывали эфиром и EtOAc и сушили с получением 8,018 г (24,99 ммоль, 41%) Boc-29.237. Слои объединенного фильтрата и промывки разделяли и дополнительно экстрагировали водный слой эфиром (2 ×150 мл). Объединенные органические слои промывали 5% НОАс, водой, 1н. NaOH, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . Этот раствор фильтровали через слой силикагеля. После концентрирования в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали эфиром и гексанами и сушили с получением 6,138 г (19,13 ммоль, 31%) Boc-29.237. Маточный раствор концентрировали и очищали остаток по методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2,885 г (8,99 ммоль, 15%) Boc-29.237. Общий выход составил 17,04 г (53,12 ммоль, 86%),

т.пл.=165-166 °С;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 2,00 (ушир.дт, J=4,2, 13,0 Гц, 2Н), 2,43-2,53 (м, 2Н), 3,28 (ушир.т, J=12,8 Гц, 2Н), 4,28 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2Н), 7,28-7,50 (м, 4Н).

C ₁₇ H ₂₁ ClN ₂ O ₂ (320,82): рассчитано С 63,65, Н 6,60, Cl 11,05, N 8,73; обнаружено С 63,82, Н 6,61, Cl 10,90, N 8,72.

4-(2-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.237).

Раствор HCl в диоксане (4 М, 200 мл, 800 ммоль) добавляли к Boc-защищенному амину Boc-29.237 (18,4 г, 57,4 ммоль). Через 1,5 ч растворитель выпаривали и сушили остаток в вакууме с получением 14,8г (57,4 ммоль, 100%) 29.237 в виде бесцветного твердого вещества,

т.пл.=241-243 °С (с разложением);

МС (ES): 221 [МН+];

время удерживания (способ В)=8,15 мин.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,5-2,8 (ушир.м, 4Н), 3,4-3,6 (ушир.м, 2Н), 3,6-3,8 (ушир.м, 2Н), 7,33-7,39 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 10,01 (ушир.с, 2Н).

C ₁₂ H ₁₄ Cl ₂ N ₂ (257,16): рассчитано С 56,05, Н 5,49, Cl 27,57, N 10,89; обнаружено С 55,67, Н 5,48, Cl 27,86, N 10,61.

Следующие соединения были получены сходным путем.

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-26.240);

МС (ES): 217,0 [МН ⁺ -Boc];

время удерживания (способ А)=9,9 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-26.241);

МС (ES): 221,0 [МН ⁺ -Boc].

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-26.242);

МС (ES): 217,0 [МН ⁺ -Boc].

трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-26.243);

МС (ES): 221,0 [МН ⁺ -Boc];

время удерживания (способ А)=10,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-26.244).

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (с, 9Н), 1,90 (ушир.дт, J=4,3, 12,8 Гц, 2Н), 2,02-2,14 (м, 2Н), 3,19 (ушир.т, J=12,4 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,28 (ушир.д, J=13,6 Гц, 2Н), 6,93 и 7,38 (АА'ВВ', 4Н).

4-(2-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.240);

МС (ES): 217,07 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=7,70 мин.

4-(3-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.241);

МС (ES): 220,98 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=8,57 мин.

4-(3-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.242);

МС (ES): 217,02 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=7,28 мин.

4-(4-Хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.243);

МС (ES): 220,96 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=8,83 мин.

4-(4-Метоксифенил)пиперидин-4-карбонитрилгидрохлорид (29.244);

МС (ES): 217,02 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=7,43 мин.

Общая методика для осуществления реакции Фриделя-Крафтса.

4-Изопропилпиперидин-4-ол 29.4 (62,4 мг, 0,436 ммоль) и AlCl ₃ (178 мг, 3 экв.) суспендировали в бензоле (15 мл), нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в 20 мл смеси воды со льдом, экстрагировали 5 ×10 мл EtOAc, промывали 2 ×15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя и очистки по методу ТСХ получали коричневое масло 29.110 (25,3 мг, 29%). Соединения 29.128 и Bn-29.108 получали по тому же самому способу.

1-Бензил-4-метил-4-фенилпиперидин (Bn-29.108):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,20 (м, 3Н), 1,78 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 2,45 (м, 4Н), 3,45 (с, 2Н), 7,13-7,32 (м, 10Н).

4-Этил-4-фенилпиперидин (29.128):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,56 (т, 3Н, J=7,3 Гц), 1,58 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,03 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 7,10-7,37 (м, 5Н).

4-Изопропил-4-фенилпиперидин (29.110):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,12-1,20 (м, 2Н), 1,27 (д, 6Н), 1,41-1,63 (м, 3Н), 2,28 (ушир.с, 1Н), 2,50 (т, 2Н, J=11,2 Гц), 3,09 (д, 2Н, J=12,2 Гц, 2H), 4,49 (с, 2Н), 7,14-7,31 (м, 5Н).

Метиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (29.92).

После объединения вместе 29.85 (113 мг, 0,3 ммоль) и метанола (50 мл) к раствору добавляли 2 капли концентрированной H ₂ SO ₄ и нагревали раствор с обратным холодильником. Через 14 ч растворитель удаляли и добавляли 2н. NaOH до pH 13-14.

Экстрагировали 3 ×10 мл CH ₂ Cl ₂ , промывали 2 ×10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя получали соединение 29.92 (20 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества.

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,92 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 7,20-7,42 (м, 5Н).

Соединения 29.95 и 29.118 получали по тому же самому способу, используя в качестве растворителей этанол и изопропанол, соответственно, вместо метанола.

Этиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карболовой кислоты (29.95): выход 25%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,16 (т, 3Н, J=7 Гц), 1,91 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н),4,11 (кв., 2Н, J=11,5 Гц), 7,20-7,41 (м, 5Н).

Изопропиловый эфир 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (29.118): выход 12%;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,17 (д, 6Н, J=3,1 Гц), 2,23 (ушир.с, 2Н), 2,64 (ушир.с, 2Н), 3,01 (ушир.с, 2Н), 3,39 (ушир.с, 2Н), 5,03 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 5Н).

Пример 2. Получение коммерчески недоступных 3- и 4-монозамещенных пиперидинов 29

Схема 2Получение коммерчески недоступных 3- и 4-монозамещенных пиперидинов 29

трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.194).

Раствор DIAD (11,4 мл; 55,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 35 мин по каплям добавляли в ледяной раствор трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (10,06 г; 50,0 ммоль), 4-хлорфенола (5,1 мл; 50,4 ммоль) и трифенилфосфина (14,44 г; 55,1 ммоль) в ТГФ (40 мл). Через 2,9 суток растворитель удаляли при комнатной температуре на роторном испарителе с получением вязкой жидкости; добавляли гексаны, затем упаривали с получением твердого вещества. Добавляли эфир (25 мл), затем гексаны (100 мл), твердое вещество фильтровали и промывали гексанами. Фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением золотистой вязкой жидкости (19,6 г). Неочищенный продукт применяли как есть.

ESIMC 311,9/313,8 (25/10) [МН ⁺ ], 296,9/298,8 (100/34) [МН ⁺ -С ₄ Н ₉ +CH ₃ CN], 255,9/257,8 (94/32) [МН ⁺ -С ₄ Н ₉ ], 212,0/214,0 (13/5) [МН ⁺ -С ₄ Н ₉ -СО ₂ ].

4-(4-Хлорфенокси)пиперидинийхлорид (29.194).

Трифторуксусную кислоту (40 мл) добавляли к неочищенному карбамату Boc-29.194 (18,6 г; 59,7 ммоль), охлажденному на бане со смесью воды и льда. Через 1 мин реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали на роторном испарителе. Добавляли эфир (200 мл) и промывали 3 М NaOH (3 ×50 мл) и водой (50 мл). Продукт экстрагировали введением в 1 М HCl (3 ×50 мл) и подщелачивали водную фазу добавлением 3 М NaOH (60 мл). Свободное основание экстрагировали введением в DCM (1 ×50 мл, затем 2 ×25 мл), сушили (MgSO ₄ ), фильтровали и концентрировали до состояния масла. Гидрохлоридную соль осаждали из метанольного (6 мл) раствора свободного основания путем добавления по каплям HCl в эфире (200 мл HCl-насыщенного эфира+150 мл эфира). Соль собирали путем фильтрации и промывали эфиром (100 мл) с получением не совсем белого твердого вещества (7,97 г; 68% от трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты).

ESIMC (свободное основание) 212,0/113,9 (100/35) [МН ⁺ ].

Соединения 29.193 и 29.195-29.196 получали тем же самым способом.

Общая методика получения бензилового эфира.

Раствор трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (114,7 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли в суспензию NaH (13,2 мг, 1,1 экв.) и ТГФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере N ₂ . Через 30 мин добавляли раствор бензилбромида (65,4 мкл, 1,1 экв.) в ТГФ (2 мл). Через 20 ч удаляли растворитель и вливали в 10 мл Н ₂ О, экстрагировали 3 ×10 мл EtOAc, промывали 10 мл Н ₂ О и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя и очистки на силикагеле получали Boc-29.84 (75,5 мг, выход 47%). В Boc-29.84 добавляли TFA (1 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Избыток TFA удаляли и нейтрализовали добавлением 2н. NaOH до pH 13, растворяли в 8 мл Н ₂ О, экстрагировали 5 ×8 мл EtOAc, промывали 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . Удаляли растворитель с получением 29.84 (24,6 мг, выход 48%).

Соединение 29.96 получали тем же самым путем.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-бензилоксиэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.84):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,13 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,59 (м, 5Н), 2,67 (т, 2Н, J=12,1 Гц), 3,50 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,09 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 4,49 (с, 2Н), 7,26-7,35 (м, 5Н).

4-(2-Бензилоксиэтил)пиперидин (29.84):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,15 (м, 2Н), 1,58 (м, 5Н), 2,60 (ушир.с, 2Н), 3,04 (ушир.с, 2Н), 3,51 (т, 2Н, J=5, 6 Гц), 4,49 (с, 2Н), 7,26-7,34 (м, 5Н).

трет-Бутиловый эфир 4-бензилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.96, выход 37%):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,45 (с, 9Н), 1,90 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н).

4-Бензилоксипиперидин (29.96, выход 54%):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,42 (ушир.с, 2Н), 1,88 (ушир.с, 2Н), 2,56 (ушир.с, 2Н), 3,03 (ушир.с, 2Н), 3,41 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 7,25-7,35 (м, 5Н).

Общая методика для арилоксиметилпиперидинов (J. Med. Chem. 1997, 40, 50-59).

4-Этиловый эфир 1-трет-бутилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (Boc-29.151).

1 экв. этилизонипекотата растворяли в этилацетате (безводном) и охлаждали до 0 °С в ледяной бане. Затем растворяли 1 экв. Boc-ангидрида в этилацетате и добавляли по каплям к перемешиваемой реакционной смеси, оставляли медленно достигать комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду, затем промывали 1 порцией воды, 0,1 М HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением прозрачного/бесцветного масла.

трет-Бутиловый эфир 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.204).

1 экв. Boc-29.151 растворяли в ТГФ (безводном) и охлаждали до 0 °С в ледяной бане, затем к этому перемешиваемому раствору по каплям добавляли 0,7 экв. LiAlH ₄ (1 M в ТГФ) и перемешивали в течение 2 ч при 0 °С. Затем реакционную смесь гасили при 0 °С добавлением воды и 2 М гидроксида натрия, фильтровали через воронку с фриттой и промывали твердое вещество этилацетатом. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.

трет-Бутиловый эфир 4-метансульфонилоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (39).

1 экв. Boc-29.204 растворяли в DCM (безводном), к реакционной смеси также добавляли 1,2 экв. TEA и охлаждали до 0 °С в ледяной бане, к реакционной смеси добавляли 1,1 экв. метансульфонилхлорида и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой и трижды промывали водный слой хлороформом. Промывки хлороформом объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого/желтого масла, которое при выдерживании в холодильнике превращалось в светлое желтовато-коричневое твердое вещество.

трет-Бутиловый эфир 4-арилоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.

1,1 экв. подходящего фенола растворяли в DMF (безводном) и охлаждали до 0 °С в ледяной бане, затем добавляли 1,0 экв. NaH и оставляли перемешиваться при 0 °С в течение 1 ч, медленно нагреваяя до комнатной температуры. Мезилат 39 растворяли в минимуме DMF (безводного), по каплям добавляли к реакционной смеси и нагревали до 60 °С в масляной бане в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем распределяли между эфиром и 0,5 М гидроксидом натрия. Эфират дополнительно промывали двумя порциями 0,5 М гидроксида натрия, одной порцией воды и одной порцией насыщенного солевого раствора, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением от не совсем белого до белого твердого вещества.

4-Арилоксиметилпиперидины.

1 экв. Boc-защищенного арилоксиметилпиперидина растворяли в 25-30 мл 4 М HCl в диоксане и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. За это время все реакции завершались. Затем реакционные смеси концентрировали и сушили при пониженном давлении.

трет-Бутиловый эфир 4-феноксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES): не ионизирован [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=12,1 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES): не ионизирован [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=10,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3,4-дихлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES): не ионизирован [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=12,7 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES): не ионизирован [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=10,9 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(2-цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;

МС (ES)316,89 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=10,1 мин.

4-Феноксиметилпиперидингидрохлорид;

МС (ES): 191,93 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,6 мин.

4-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидингидрохлорид:

нет данных.

4-(3,4-Дихлорфеноксиметил)пиперидингидрохлорид;

МС (ES): 259,80 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,6 мин.

4-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид;

МС (ES): 216,93 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,2 мин.

3-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид;

МС (ES): 216,94 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,5 мин.

2-(Пиперидин-4-илметокси)бензонитрилгидрохлорид:

MC (ES): 217,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

Фениловые эфиры синтезировали из N-Boc-гидроксипиперидинов 36 и 37 и фенолов путем осуществления реакции Митцунобу и из N-Boc-4-гидроксиметилпиперидина (Boc-29.204) путем получения мезилата и замещения фенолятами. Бензиловые эфиры получали путем алкилирования бензилбромидом. Бензилпиперидины 29.28, 29.29. 29.81 и 29.82 получали из соответствующего кетона путем восстановления TFA/Et ₃ SiH (J. Med. Chem. 1992, 35, 4903-4910).

Пример 3. Получение коммерчески недоступных пиперазинов и гомопиперазинов 29.

Схема 3Получение коммерчески недоступных пиперазинов и гомопиперазинов 29

Замещенные фенилпропилпиперазины получали, применяя в качестве исходных материалов коммерчески доступные арилпропионовые кислоты 40, или путем получения хлорида кислоты при помощи тионилхлорида, осуществления взаимодействия с пиперазином и восстановления полученного таким образом амида путем добавления LiAlH ₄ с получением амина 29, или путем EDC-сочетания кислоты с монозащищенным пиперазином с последующим снятием защиты и восстановлением до амина 29. Последнюю последовательность также применяют для получения фенилпропилгомопиперазина (29.192). Дополнительные алкиларилпиперазины получали из моно-Boc-защищенных производных путем восстановительного аминирования с подходящим альдегидом с применением NaBH(OAc) ₃ в качестве восстановителя, с последующим снятием защиты путем добавления HCl/MeOH или путем восстановительного аминирования с 26.22 и 26.31. Гомопиперазин 29.189 получали из соединения 41 путем сочетания Бухвальда-Хартвига. Пиперазинилацетамиды 29.200 и 29.206 получали в 4 или 5 стадий соответственно из нитрофенилпиперазина 42.

В дополнение, 1-(2-метансульфинилфенил)пиперазин (29.238) получали из тиометильного соединения 29.228 путем окисления перйодатом натрия. Путем S _N Ar метил-2-бромбензоата пиперазином получали 2-пиперазинилбензойный эфир 29.232. Осуществляя его взаимодействие с аммиаком, получали 2-пиперазинилбензамид 29.239. Путем алкилирования пиперазина пропаргилбромидом, (3-бромпроп-1-инил)бензолом и мезилатом 4-фенил-1-бутанола получали 1-проп-2-инилпиперазин (29.83), 1-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин (29.21) и 1-(4-фенилбутил)пиперазин (29.56) соответственно.

Общая методика для восстановительного аминирования Boc-защищенных пиперазинов и гомопиперазинов альдегидами.

трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорбензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20.24).

К раствору трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,00 г, 21,5 ммоль) в безводном дихлорэтане (70 мл) добавляли 3-хлорбензальдегид (2,49 мл, 3,08 г, 21,9 ммоль), НОАс (2,58 мл, 2,71 г, 45,1 ммоль) и NaBH(OAc) ₃ (5,46 г, 2 5,8 ммоль) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 суток добавляли 2н. NaOH (40 мл), разделяли слои и экстрагировали водный слой CH ₂ Cl ₂ (4 ×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3 ×50 мл) и насыщенным солевым раствором (80 мл) и сушили над MgSO ₄ . Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на силикагеле, элюируя смесями гексана/EtOAc с получением 5,83 г (18,8 ммоль, 87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

МС (ES): 311,0/313,0 (50/18) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (20.16).

Применяли методику для соответствующего 3-хлорбензилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (выход 34%) после хроматографии на силикагеле.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 7,40-7,18 (м, 5Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,72-2,50 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 6Н).

1-Бензил-цис-2,6-диметилпиперазиндигидрохлорид (29.32).

Следуя общей методике для удаления Boc-группы путем добавления HCl, указанное в заголовке соединение получали из трет-бутилового эфира 4-бензил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества (колич.).

МС (ES): 205,1 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В, свободное основание)=5,8 мин.

1-Проп-2-инилпиперазин (29.83).

Пропаргилбромид (1,19 г, 10 ммоль) и пиперазин (8,61 г, 100 ммоль) растворяли в ТГФ (90 мл). Перемешивали в атмосфере N ₂ и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Удаляли растворитель и растворяли в 40 мл Н ₂ О. Экстрагировали 4 ×40 мл EtOAc, промывали 2 ×15 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя получали коричневатое твердое вещество 29.83 (285 мг, выход 23%).

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,28 (т, 1Н, J=2,4 Гц), 2,56 (м, 4Н), 2,92 (м, 4Н), 3,30 (д, 2Н, J=2,6 Гц).

1-(3-Фенилпроп-2-инил)пиперазин (29.21).

К раствору пиперазина (862 мг, 10,0 ммоль) в ТГФ (16 мл) добавляли (3-бромпроп-1-инил)бензол (24 5 мг, 1,26 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Выпаривали ТГФ, добавляли воду/Na ₂ CO ₃ , экстрагировали смесь Et ₂ O (6 ×10 мл), объединенные экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Остаток очищали по методу хроматографии (на силикагеле, элюируя MeOH/CH ₂ Cl ₂ ) с получением 179 мг (0,892 ммоль, 71%) требуемого соединения.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,97 (с, 1Н), 2,63 (м, 4Н), 2,97 (м, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,40-7,48 (м, 2Н).

1-[3-(4-Хлорфенил)аллил]пиперазин (29.135):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,60 (ушир.с, 1Н), 1,79 (тт, J=7,6, 7,6 Гц, 2Н), 2,28-2,50 (м, 6Н), 2,60 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,85-2,94 (м, 4Н), 7,08-7,15 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 2Н).

Метиловый эфир 2-пиперазин-1-илбензойной кислоты (29.232) (см. J. Med. Chem. 1978, 21 (12), 1301-1306).

10 экв. пиперазина, 1 экв. бромида исходного соединения 10 и карбонат калия растворяли в 1,4-диоксане, нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем перемешивали при комнатной температуре в течение следующих суток, затем реакционную смесь обрабатывали. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между 2 М NaOH и хлороформом. Водную фракцию трижды промывали хлороформом, органические фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 8 г белого твердого вещества, которое содержало большое количество исходного пиперазина. Поэтому материал снова промывали водой, нейтрализовали добавлением 1 М HCl и концентрировали. Эту смесь растирали с хлороформом/метанолом и фильтровали через воронку с фриттой. Фильтрат еще раз промывали водой и четырежды фильтровали водную фазу хлороформом. Хлороформные фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (выход 14%) и использовали в виде неочищенного продукта в ходе последующей реакции.

МС (ES): 221 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=3,56 мин.

2-Пиперазин-1-илбензамид (29.239).

1 экв. соединения 29.232 растворяли в MeOH (безводном) и охлаждали до 0 °С в ледяной бане в бомбе Парра, затем смесь барботировали газообразным аммиаком до насыщения. Затем эту смесь нагревали до 50 °С в масляной бане в течение ночи. Материал концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле, применяя в качестве элюента 20% MeOH в CHCl ₃ , с получением не совсем белого твердого вещества (выход 20%), и регенерировали исходный материал.

МС (ES): 206 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=4,14 мин.

1-(2-Метансульфинилфенил)пиперазин (29.238).

1 экв. соединения 29.228 растворяли в ацетонитриле/воде и охлаждали до 0 °С в ледяной бане. Затем к первой смеси одной порцией добавляли 1,5 экв. перйодата натрия и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и промывали водную фазу шестью порциями хлороформа. Промывки хлороформом объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое использовали в виде неочищенного продукта на следующей стадии.

МС (ES): 225 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=2,07 мин.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (43).

1 экв. пиперазина 42 растворяли в DCM (безводном), затем добавляли 1,5 экв. TEA, охлаждали до 0 °С в ледяной бане, затем к реакционной смеси добавляли 1,25 экв. Boc-ангидрида и оставляли перемешиваться в течение одного ч. Реакционную смесь промывали одной порцией воды, одной порцией насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества.

МС (ES): 307,9 [МН ⁺ ].

трет-Бутиловый эфир 4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (44).

1 экв. соединения 43 растворяли в метаноле (безводном), в атмосфере водорода добавляли 10% Pd/C (10%) и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали с получением синего/фиолетового масла. Масло обрабатывали в DCM, подкисляли добавлением 1 М HCl и удаляли органическую промывку. Водный слой нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, трижды промывали DCM, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-красного масла, выход 72%;

МС (ES): 277,8 [МН ⁺ ].

трет-Бутиловый эфир 4-(4-ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (Boc-29.200).

1 экв. 15 растворяли в DCM (безводном), добавляли к реакционной смеси 1,5 экв. TEA и охлаждали до 0 °С в ледяной бане. К этой смеси добавляли 1,1 экв. ацетилхлорида, оставляли нагреваться до комнатной температуры и останавливали через 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и распределяли между DCM и водой. Водную фазу трижды промывали DCM, все органические промывки объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого/жетовато-коричневого твердого вещества (91%).

МС (ES): 320,3 [МН ⁺ ].

трет-Бутиловый эфир 4-[4-(ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карболовой кислоты (Boc-29.206).

1 экв. Boc-29.200 растворяли в DMF (безводном) и охлаждали до 0 °С в ледяной бане. Затем к реакционной смеси добавляли 1,5 экв. NaH и продолжали перемешивание при 0 °С в течение 0,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 1,2 экв. метилйодида и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды, затем водную фазу трижды промывали этилацетатом. Органические фракции объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светло-коричневого/жетовато-коричневого твердого вещества (выход 94%).

МС (ES): 334,2 [МН ⁺ ].

N-Метил-N-(4-пиперазин-1-илфенил)ацетамид (29.206).

1 экв. Boc-29.206 растворяли в 25% растворе TFA в DCM, перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Удаляли растворитель, распределяли неочищенную смесь между DCM и насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды промывали водную фазу DCM. Органические промывки объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Водную фазу концентрировали и растирали с DMC/MeOH. Органическую фазу объединяли с предыдущими органическими промывками и получали бледно-желтое твердое вещество (выход 71%).

МС (ES): 234,2 [МН ⁺ ].

N-(4-Пиперазин-1-илфенил)ацетамид (29.200).

Следуя методике для 29.206, 29.200, получали из Boc-29.200 с выходом 87% в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ES): 220,1 [МН ⁺ ].

Пример 4. Синтез промежуточного продукта 7.

Ключевым промежуточным продуктом для осуществления взаимодействия пирроло[2,3-d]пиримидинов с феноксиметиленовыми, алкоксиметиленовыми или оксимэфирными радикалами в С-6-положении является бромид 7, который получают в 6 стадий из метилцианоацетата и хлорацетона (схема 4). Продукт моноалкилирования 2 подвергают защите в виде 1,3-диоксолана, затем получают пиримидиновое кольцо путем осуществления взаимодействия с бензамидином. При реакции с водным HCl происходит циклизация пиррольного кольца, а нагревание с обратным холодильником с POCl ₃ приводит к образованию хлорида 5. Boc-защита пиррола с последующим радикальным бромированием при помощи NBS приводит к образованию бромида 7.

Схема 4Синтез бромида 7

Метиловый эфир 2-циано-4-оксопентановой кислоты (1).

К охлажденному на льду (0 °С) раствору этилцианоацетата (6,58 г, 58,1 ммоль) в MeOH (20 мл) медленно добавляли раствор NaOMe (25% мас./об., 58,1 ммоль). Через 10 мин медленно добавляли хлорацетон (5 мл, 62,8 ммоль). Через 4 ч удаляли растворитель. Коричневое масло разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали H ₂ O (100 мл). Органическую фракцию сушили, фильтровали и концентрировали до состояния коричневого масла (7,79 г, 79%). Масло представляло собой смесь метиловых/этиловых эфирных продуктов (9/1) и применялось без дополнительной очистки.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,26 (т, J=7,1 Гц), 2,44 (с,3Н), 3,02 (дд, 1Н, J=15,0, 7,0 Гц), 3,42 (дд, 1Н, J=15,0, 7,1 Гц), 3,62 (с, 3Н), 3,91 (дд, 1Н, J=1,2, 7,0 Гц), 4,24 (кв., J=7,2 Гц).

Метиловый эфир 2-циано-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)пропионовой кислоты (2).

Применяли методику Seela и L üpke. Так, путем защиты кетона (1) (5,0 г, 32,2 ммоль) этиленгликолем (4 мл, 64,4 ммоль) в присутствии TsOH (100 мг) получали соединение 2 в виде масла (5,2 г, 81,0%), все еще содержащего ~5% этилового эфира после проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 3/7 EtOAc/Hex, R _f 0,35):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,26 (т, J=1,1 Гц), 1,35 (с, 3Н), 2,32 (дд, 1Н, J=15,0, 7,0 Гц), 2,48 (дд, 1Н, J=15,0, 7,1 Гц), 3,62 (дд, 1Н, J=7,2, 7,0 Гц), 3,79 (с, 3Н), 3,98 (с, 4Н), 4,24 (кв., J=7,2 Гц);

МС (ES): 200,1 (М ⁺ +1).

6-Амино-5-(2-метил[1,3]диоксолан-2-илметил)-2-фенилпиримидин-4-ол (3).

Раствор ацеталя (2) (1 г, 5,02 ммоль), бензамидина (786 мг, 5,02 ммоль) и DBU (1,5 мл, 10,04 ммоль) в безводном DMF (15 мл) нагревали до 85 °С в течение 15 ч. Смесь разбавляли CHCl ₃ (30 мл) и промывали 0,5н. NaOH (10 мл) и Н ₂ О (20 мл). Органическую фракцию сушили, фильтровали и концентрировали до состояния коричневого масла. Была предпринята попытка проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 1/9 EtOAc/CH ₂ Cl ₂ , R _f 0,35), но материал кристаллизовался на колонке. Силикагель промывали MeOH. Содержащие продукт (3)фракции концентрировали и применяли без дополнительной очистки (783 мг, 54,3%):

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,38 (с, 3Н), 3,60-3,15 (м, 2Н), 3,98 (с, 4Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,24 (м, 2Н);

МС (ES): 288,1 (М ⁺ +1).

6-Метил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-олгидрохлорид (4).

Раствор ацеталя 3 (700 мг, 2,44 ммоль) в 1н. HCl (40 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную взвесь фильтровали с получением HCl-соли соединения 4 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (498 мг, 78,0%):

¹ Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 2,25 (с, 3Н), 6,17 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,05 (м, 2Н), 11,78 (с, 1Н);

МС (ES): 226,1 (М ⁺ +1).

4-Хлор-6-метил-2-фенил-7Н-пиррол [2,3-d]пиримидингидрохлорид (5).

Гетерогенную смесь 4 (4,0 г, 17,76 ммоль) и оксихлорида фосфора (125 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 14 ч гомогенный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением черного масла. К маслу добавляли воду и нагревали смесь. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили при комнатной температуре с получением 4,22 г коричневого твердого вещества (97%).

¹ H ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 2,43 (с, 3Н), 6,31 (с, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н).

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-6-метил-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (6).

Ди-трет-бутилдикарбонат (5,37 г, 24,6 ммоль) и диметиламинопиридин (1,13 г, 9,2 ммоль) добавляли к раствору, содержащему (5) (1,50 г, 6,15 ммоль) и пиридин (30 мл). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали и распределяли остаток между CH ₂ Cl ₂ и водой. CH ₂ Cl ₂ -слой отделяли, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением черного твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 1/9 EtOAc/гексаны, R _f 0,40) получали 1,70 г белого твердого вещества (80%),

т.пл.=175-177 °С;

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,76 (с, 9Н), 2,66 (с, 3Н), 6,39 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,50 (м, 2Н);

МС (ES): 344,1 (М ⁺ +1).

трет-Бутиловый эфир 6-бромметил-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (7).

N-Бромсукцинимид (508 мг, 2,86 ммоль) и AIBN (112 мг, 0,68 ммоль) добавляли к раствору, содержащему 6 (935 мг, 2,71 ммоль) и CCl ₄ (50 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 1/1 CH ₂ Cl ₂ /гексаны, R _f 0,30) получали 960 мг белого твердого вещества (84%),

т.пл.=155-157 °С;

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,79 (с, 9Н), 4,93 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 8,52 (м, 2Н);

МС (ES): 423,9 (М ⁺ +1).

Пример 5. С-6-феноксиметиленовые производные.

Бензильный бромид в 7 легко замещается феноксидами с получением 8. При нагревании с амидами в ДМСО хлорид в С-4-положении замещается и Boc-группа удаляется с получением антагонистов A _2b 9.1-9.51 (схема 5).

Схема 5Получение С-6-феноксиметиленовых производных 9.1-9.51

Таблица 1

Антагонисты A2b 9.1-9.51

Общая методика для замещения бромида фенолами.

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-6-феноксиметил-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (8.1).

Тригидрат феноксида натрия (173 мг, 1,02 ммоль) добавляли одной порцией к раствору бромида (7) (410 мг, 0,97 ммоль), растворенного в CH ₂ Cl ₂ (5 мл) и DMF (10 мл). Через 2 ч реакционный раствор распределяли между CH ₂ Cl ₂ и водой. Водный слой экстрагировали CH ₂ Cl ₂ . Объединенные CH ₂ Cl ₂ -слои промывали водой, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. После проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 1/6 EtOAc/гексаны, R _f 0,30) получали 210 мг белого твердого вещества (50%).

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,76 (с, 9Н), 5,45 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,03 (м, 3Н), 7,34 (м, 2Н), 7,48 (м, 3Н), 8,53 (м, 2Н);

МС (ES): 436,2 (М ⁺ +1).

Общая методика для замещения С-4-хлорида аминами.

N-[2-(6-Феноксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (9.1).

Раствор, содержащий (8.1) (85 мг, 0,20 ммоль), N-ацетилендиамин (201 мг, 1,95 ммоль) и ДМСО (3 мл), нагревали до 100 °С. Через 1 ч температуру поднимали до 130 °С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc (2 ×). Объединенные EtOAc-слои промывали водой, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. После проведения флэш-хроматографии (SiO ₂ ; 1/10 EtOH/CHCl ₃ , R _f 0,25) получали 73 мг (93%) белого пенящегося твердого вещества,

т.пл.=196-197 °С;

¹ Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 1,79 (с, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,89-7,09 (м, 3Н), 7,20-7,50 (м, 5Н), 7,57 (ушир.т, 1Н), 8,03 (ушир.т, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 11,81 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 402,6 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=3,6 мин.

Следующие соединения 9.2-9.51 получали тем же самым способом.

2-{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}этанол (9.2);

МС (ES): m/z 449,0 (МН ⁺ +1).

3-(S)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-1-фенилэтанол (9.3):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 8,27 (м, 2Н), 7,35 (м, 8Н), 7,06 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,51 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,67 (м, 1Н), 5,06 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,90-3,60 (м, 1Н).

МС (ES): 471,0 (М ⁺ +1).

2-(R)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-1-фенилэтанол (9.4):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 8,27 (м, 2Н), 7,32 (м, 8Н), 7,06 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,54 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 5,07 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,20-4,00 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 1Н).

МС (ES): 471,0 (М ⁺ +1).

3-(S)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1,2-диол (9.5):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,27 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1H, J=8,2 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,96-6,86 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 3,86-3,64 (м, 2Н), 3,56 (д, 2Н, J=5,2 Гц).

МС (ES): 425,0 (М ⁺ +1).

3-(R)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1,2-диол (9.6):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,26 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1Н, J=8,2 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,96-6,86 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,00-3,86 (м, 1Н), 3,86-3,65 (м, 2Н), 3,56 (д, 2Н, J=5,3 Гц).

МС (ES): 425,0 (М ⁺ +1).

2-(R)-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-метилпентан-1-ол (9.7):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,27 (м, 2Н), 7,38 (м, 3Н), 7,10 (м, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,54 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 5,30-5,10 (м, 1Н), 4,71-4,45 (м, 2Н), 4,00-3,85 (м, 1Н), 3,80-3,65 (м, 1Н), 1,89-1,65 (т, 1Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,01 (д, 3Н, J=6,6 Гц), 0,97 (д, 3Н, J=6,6 Гц).

МС (ES): 451,0 (М ⁺ +1).

Метиловый эфир {1-[6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}уксусной кислоты (9.8):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,32 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,23 (дд, 1Н, J=8,1 Гц), 7,02 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,49 (ушир.д, 2Н, J=6,2 Гц), 2,18 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н).

МС (ES): 477,1 (М ⁺ +1).

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}уксусная кислота (9.9):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,32 (м, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,25 (дд, 1Н, J=8,2 Гц), 7,07 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 1Н), 3,92-3,78 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,49 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1 65 (м, 1Н).

МС (ES): 463,0 (М ⁺ +1).

2-{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид (9.10):

¹ H ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 8,35 (м, 2Н), 7,39 (м, 3Н), 7,25 (дд, 1Н, J=8,0 Гц), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,14 (дд, 1Н, J=10,6 и 7,0 Гц), 4,02 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 2,42 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 2,26 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н).

МС (ES): 462,2 (М ⁺ +1).

N-{2-[6-(4-Фторфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.11);

МС (ES): 420 (М ⁺ +Н);

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

N-{2-[6-(4-Метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.12);

МС (ES): 432 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

N-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.13);

МС (ES): 436 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(пиридин-3-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.14);

МС (ES): 403 (М ⁺ +Н);

время удерживания (способ А)=3,8 мин.

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]азетидин-3-ил}метанол (9.15);

МС (ES): 421 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=9,5 мин.

N-{2-[6-(2-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.16);

МС (ES): 436 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

N-[2-(2-Фенил-6-метатолилоксиметил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (9.17);

МС (ES): 416 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

N-{2-[6-(3-Бромфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.18);

МС (ES): 480/482 (91/100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=6,0 мин.

Метиловый эфир 3-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-илметокси]бензойной кислоты (9.19): желтое твердое вещество,

т.пл.=80-85 °С (с разложением);

МС (ES): 459,9 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

Этиловый эфир [4-(2-ацетиламиноэтиламино)-6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил]уксусной кислоты (9.20);

МС (ES): 522 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=10,6 мин.

N-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-7-(6-метокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-илметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.21);

МС (ES): 622 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

N-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-7-(3,4-дигидрокси-5-метокситетрагидрофуран-2-илметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.22);

МС (ES): 582 (М ⁺ );

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

N-{2-[6-(2-Оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.23):

¹ Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 1,78 (с, 3Н), 3,32 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 6,27 (дд, 1Н, J=6,6, 6,6 Гц), 6,34 (с, 1Н), 6,43 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,44 (м, 5Н), 7,76 (д, 1Н, J=6,9 Гц), 8,00 (ушир.т, 1Н), 8,38 (м, 2Н);

МС (ES): 403,1 (М ⁺ +1).

N-{2-[6-(4-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.24):

¹ Н ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ ): δ 1,79 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,34 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,60 (м, 3Н), 7,57 (ушир.т, 1Н), 8,03 (ушир.т, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (ES): 436,1 [МН+].

1-Метил-3-[2-(6-феноксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]мочевина (9.25):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 2,64 (с, 3Н), 3,51 (т, 2H, J=6,0 Гц), 3,82 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 5,19 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1Н, J=7,4 Гц), 7,06 (д, 2Н, J=7,8 Гц), 7,32 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (ES): 416,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=6,1 мин.

N-{2-[6-(3-Метоксифеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.26):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,75 (с, 3Н), 3,56 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 5,80 (ушир.с, 1Н), 6,35 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 6,50 (д, 1Н, J=6,6 Гц), 7,10 (д, 1Н, J=7,2 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,36 (м, 2Н)10,47 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 432,0 (М ⁺ +1).

N-{2-[6-(3-Аминофеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.27):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,78 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,88 (м, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,20-6,60 (м, 4Н), 7,04 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 8,38 (м, 2Н), 9,45 (ушир.с, 1Н).

N-{2-[6-(3-Ацетиламинофеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.28):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 1,83 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 3,50 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 3,80 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 5,14 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,20 (дд, 1Н, J=8,0, 8,0 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,37 (м, 2Н).

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этанол (9.29):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 3,15 (т, 2Н, J=5,8 Гц), 3,55 (т, 2Н, J=5,4 Гц), 5,17 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1Н, J=8,4, 8,4 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н);

МС (ES): 395,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

(2S)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-4-метилпентан-1-ол (9.30);

МС (ES): 451,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=10,5 мин.

(2R)-1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-2-ол (9.31):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 1,25 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 3,54-3,79 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=7,8, 7,8 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 409,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

(2S)-1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-2-ол (9.32):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 1,25 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 3,54-3,79 (м, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=7,8, 7,8 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 409,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1,3-диол (9.33):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD): δ 3,86 (д, 4Н, J=5,8 Гц), 4,57 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 5,18 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 7,07 (дд, 1Н, J=2,2, 2,2 Гц), 8,20 (дд, 1Н, J=8,2, 8,2 Гц), 7,43 (м, 3Н), 8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 425,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

1-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}-3-метилмочевина (9.34):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 2,57 (д, 3Н, J=4,8 Гц), 3,55 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 6,73 (дд, 1Н, J=1,8, 1,S Гц), 6,92 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 7,14 (дд, 1Н, J=8,0, 8,0 Гц), 7,40 (м, 3Н), 8,34 (м, 2Н), 10,64 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 451,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

Метиламид 2-{[6-(3-хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (9.35):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD+ДМСО-d ₆ ): δ 1,40-1,70 (м, 6Н), 2,43 (с, 3Н), 3,50-3,90 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,10 (дд, 1Н, J=2,2, 2,2 Гц), 7,29 (дд, 1Н, J=8,2, 8,2 Гц), 7,44 (м, 3Н), 8,38 (м, 2Н);

МС (ES): 505,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

транс-2-{[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]метил}циклогексанол (9.36):

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,00-2,00 (м, 9Н), 2,93 (м, 1Н), 3,66 (м, 2Н), 4,73 (д, 2Н, J=2,8 Гц), 4,90 (ушир.с, 1Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,57 (ддд, 1Н, J=1,0, 2,6, 8,2 Гц), 6,66 (дд, 1H, J=2,6, 2,6 Гц), 6,93 (ддд, 1 Н, J=0,8, 1,8, 7,9 Гц), 7,13 (дд, 1 Н, J=8,0, 8,0 Гц), 7,38 (м, 3Н), 8,23 (м, 2Н), 11,23 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 463/465 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=10,0 мин.

(R)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол (9.37):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,36 (д, 3Н, J=7 Гц), 1,44 (с, 1Н), 3,71 (дд, 1Н, J=7,2, 3,8 Гц), 3,90 (дд, 1Н, J=8,2, 2,8 Гц), 4,44-4,67 (т, 3Н), 5,17-5,35 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 6,42-6,57 (м, 2Н), 6,76-6,94 (м, 2Н), 7,00-7,14 (м, 1Н), 7,29-7,44 (м, 3Н), 8,14-8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 409,0/411,1 (100/35) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

(S)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол (9.38):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,37 (д,3Н, J=7 Гц), 1,44 (с, 1Н), 3,72 (дд, 1Н, J=7,4, 3,6 Гц), 3,90 (дд, 1Н, J=8,3 Гц), 4,40-4,70 (м, 3Н), 5,28 (ушир.д, 1Н, J=5,4 Гц), 6,33 (с, 1Н), 6,43-6,60 (м, 2Н), 6,76-6,94 (м, 2Н), 7,02-7,14 (м, 1Н), 7,30-7,45 (м, 3Н), 8,14-8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 409/411 (100/35) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

3-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]пропан-1-ол (9.39);

МС (ES): 409/411 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

(R)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-3-метилбутан-1-ол (9.40);

МС (ES): 437/439 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

(S)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-3-метилбутан-1-ол (9.41);

МС (ES): 437/439 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,7 мин.

(R)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-2-фенилэтанол (9.42);

МС (ES): 471/473 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

(S)-2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-2-фенилэтанол (9.43);

МС (ES): 471/473 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

{1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперидин-3-ил}метанол (9.44):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,4-2,00 (м, 5Н), 3,52 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 3,78-3,86 (м, 1Н), 4,02-4,22 (м, 2Н), 4,50 (дд, 2Н, J=11,6, 3,2 Гц), 6,35-6,50 (м, 2Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 6,83-6,94 (м, 1Н), 7,05 (т, 1Н, J=8,2 Гц), 7,28-7,44 (м, 3Н), 8,18-8,31 (м, 2Н);

МС (ES): 449/451 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=10,3 мин.

N-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-5-диметиламинометил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (9.45):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,61 (с, 3Н), 2,30 (с, 6Н), 3,43-3,60 (м, 4Н), 3,74-3,93 (м, 2Н), 4,53 (ушир.с, 2Н), 6,34-6,50 (м, 2Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 7,07 (т, 1Н, J=8,4 Гц), 7,25-7,45 (м, 3Н), 7,53-7,71 (м, 1Н), 8,22-8,40 (м, 2Н), 9,57-9,78 (м, 1Н);

МС (ES): 493/495 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-5-диметиламинометил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этанол (9.46):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,29 (с, 6Н), 3,50 (с, 2Н), 3,71-3,84 (м, 2Н), 3,85-3,97 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 6,33-6,49 (м, 2Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 7,07 (т, 1Н, J=8,2 Гц), 7,20-7,42 (м, 4Н), 8,18-8,31 (м, 2Н), 9,77 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 452/454 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

N-[6-(3-Хлорфеноксиметаал)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]этандиамин (9.47);

МС (ES): 394/396 [МН ⁺ ].

3-{2-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}-1,1-диметилмочевина (9.48).

К раствору 9.47 (20 мг) и TEA (100 мг) в DCM (5 мл) и DMF (1 мл) при 0 °С при перемешивании по каплям добавляли раствор ClC(O)N(CH ₃ ) ₂ (100 мг) в DCM (3 мл). После добавления продолжали перемешивание в течение 2 ч, дважды промывали реакционную смесь насыщенным водным раствором NaHCO ₃ , однократно насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ и затем концентрировали. Остаток очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, EtOAc/гексан=2/1) с получением не совсем белой пены (7 мг, 31%).

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 2,70 (с, 6Н), 3,55-3,68 (м, 2Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 5,40 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 6,30 (ушир.с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,55-6,78 (м, 2Н), 6,90-6,95 (т, 1Н), 7,08-7,20 (м, 1Н), 7,18-7,48 (м, 3Н), 8,28-8,40 (м, 2Н), 10,90 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 465/467 [МН ⁺ ].

1-{4-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}этанон (9.49):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 2,18 (с, 3Н), 3,61-3,77 (м, 2Н), 3,77-3,90 (м, 2Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 4,10-4,20 (м, 2Н), 4,62 (ушир.с, 2Н), 6,40-6,54 (м, 3Н), 6,86-6,95 (м, 1Н), 7,08 (т, 1Н, J=8,2 Гц), 7,32-7,45 (м, 3Н), 8,25-8,39 (м, 2Н);

МС (ES): 462/464 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,8 мин.

1-[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]азетидин-3-ол (9.50);

МС (ES): 407/409 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

N-(2-{[6-(3-Хлорфеноксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]метиламино}этил)ацетамид (9.51);

МС (ES): 450/452 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

Пример 6. С-6-алкоксиметиленовые производные.

Алкоксиметиленовые производные подходящим образом получают путем опосредованного серебром замещения бромида 7 спиртами. Ряд сульфонамидов пиперидина 15 получали из промежуточного продукта 10 путем удаления Boc-группы, замещения С-4-хлорида и сульфонилирования (схема 6).

Схема 6Опосредованное серебром замещение бромида и синтез сульфонамидов 15

Общая методика для проведения опосредованного серебром замещения бромида.

трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (10).

Бромид 7 (4,54 г, 10 ммоль) и N-Boc-пиперидин-4-ол (13,32 г) растворяли в DCM (120 мл) и обрабатывали AgOTf (3,55 г) в атмосфере N ₂ при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество в реакционной смеси удаляли путем фильтрации и промывали DCM (2 ×20 мл). Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO ₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (силикагель, EtOAc/гексан 1/2) с получением 4,339 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,45 (с, 9Н), 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,70-1,98 (м, 11Н), 3,30-3,50 (м, 2Н), 3,70-3,90 (м, 3Н), 4,95 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,46-7,49 (м, 3Н), 8,49-8,53 (м, 2Н).

4-Хлор-2-фенил-6-(пиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (11) получали с выходом 29%, следуя методике синтеза 14.11.

трет-Бутиловый эфир 4-[(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-илметокси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (12).

Арилхлорид 10 (1,3 г), ДМСО (20 мл), N-ацетилэтилендиамин (3,0 г) и NaHCO ₃ (2 г) перемешивали и нагревали до 90 °С в атмосфере азота в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (60 мл). Полученную взвесь трижды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO ₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением 1,46 г (97%) коричневого твердого вещества.

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,44 (с, 9Н), 1,50-1,64 (м, 2Н), 1,80 (с, 2Н), 1,82-1,92 (м, 2Н), 2,84-3,08 (м, 3Н), 3,18-3,42 (м, 4Н), 3,45-3,70 (м, 4Н), 3,78-3,95 (м, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,76 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 6,25 (с, 2Н), 7,19 (т, 1Н, J=6,2 Гц), 7,38-7,56 (м, 3Н), 8,43-8,46 (м, 2Н), 10,19 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 509,0 [МН ⁺ ].

6-(1-Бензолсульфонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (13.1).

13.1 получали с выходом 95%, следуя методике синтеза 15.3.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 2Н), 3,03-3,36 (м, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 7,30-7,70 (м, 6Н), 7,71-7,77 (м, 2Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 10,08 (ушир.с, 1Н).

6-(1-Бензилсульфонилпиперидин-4-илоксиметил)-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (13.2).

13.2 получали с выходом 8 3%, следуя методике синтеза 15.3.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,15-3,30 (м, 2Н), 3,30-3,45 (м, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н), 7,45-7,53 (м, 3Н), 8,01-8,06 (м, 2Н), 10,08 (ушир.с, 1Н).

Трифторацетат N-(2-{2-фенил-6-(пиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида (14).

Соединение 12 (0,23 г) перемешивали в 5% TFA/DCM (4 мл). После сушки в вакууме с количественным выходом получали белую пену (0,19 г).

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,63 (с, 3Н), 1,66-2,00 (м, 2Н), 2,78-3,00 (м, 2Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 3,30-3,48 (м, 2Н), 3,50-3,60 (м, 1Н), 3,63-3,75 (м, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 8,13-8,17 (м, 2Н);

МС (ES): 408,8 [МН ⁺ ].

N-(2-{6-[1-(Бензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (15.1).

15.1 получали из 13.1 с выходом 37%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,45-3,59 (м, 2Н), 1,67 (с, 3Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 3,03-3,26 (м, 4Н), 3,27-3,35 (м, 1Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 5,74 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 6,22 (с, 1Н), 6,96 (т, 1Н, J=5,6 Гц), 7,40-7,54 (м, 3Н), 7,55-7,62 (м, 3Н), 7,68-7,72 (м, 2Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 10,09 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,8 [МН ⁺ ].

N-(2-{6-[1-(Бензилсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (15.2).

15.2 получали из 13.2 с выходом 68%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,17-2,95 (м, 2Н), 3,11-3,23 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 1Н), 3,59-3,64 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 6,18 (ушир.с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н, J=5,0 Гц), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,55 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 562,7 [МН ⁺ ].

N-(2-{6-[1-(4-Цианобензолсульфонил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (15.3).

Амин 14 (62 мг) и NEt ₃ (0,1 мл) перемешивали в ТГФ (6 мл) и DCM (6 мл) и охлаждали до 5 °С. По каплям при помощи шприца добавляли 4-цианофенилсульфонилхлорид (30 мг), продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрировали. Остаток повторно растворяли в DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO ₃ и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя неочищенный продукт очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, DCM/MeOH=12/1) с получением 16 мг (36%) 15.3 в виде не совсем белой пены.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,67 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,94-3,20 (м, 4Н), 3,32-3,46 (м, 1Н), 3,50-3,70 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 5,72 (ушир.с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,75-7,90 (м, 4Н), 8,37-8,40 (м, 2Н), 9,37 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 574,1 [МН ⁺ ].

Пример 7. Производные N-алкилпиперидина.

Производные N-алкилпиперидина 17.1-17.19 получали путем алкилирования 11 и путем восстановительного аминирования 14 с применением NaBH (OAc) ₃ в качестве восстановителя (схема 7).

Схема 7Синтез производных N-алкилпиперидина 17.1-17.19

Общая методика для алкилирования 11 с получением 16.

Соединение 11 (49 мг), алкилбромид и карбонат калия (100 мг) перемешивали в безводном DMF в атмосфере N ₂ при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем DMF удаляли в вакууме. Остаток распределяли между DCM и водой. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали DCM. Объединенные DCM-слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя неочищенный продукт очищали по методу препаративной ТСХ (силикагель, 100% EtOAc).

Следующие соединения были получены тем же самым путем:

4-хлор-2-фенил-6-(1-бензилпиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (16.1):

выход 57%;

4-хлор-2-фенил-6-(1-фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (16.2):

выход 31%;

4-хлор-2-фенил-6-[1-(3-фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (16.3):

выход 55%;

4-хлор-2-фенил-6-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (16.4):

выход 95%.

N-{2-[6-(1-Бензилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (17.1).

17.1 получали из 16.1 с выходом 5%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,52-1,65 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, 5Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,56-3,68 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 5,67 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 6,25 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,34 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 499,2 (М ⁺ +1).

N-{2-[6-(1-Фенетилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (17.2).

17.2 получали из 16.2 с выходом 23%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,16-2,26 (м, 2Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,57 (т, 1Н, J=5,8 Гц), 6,25 (с, 1Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 9,15 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 513,0 (М ⁺ +1).

N-[2-{6-[1-(3-Фенилпропил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил]ацетамид (17.3).

17.3 получали из 16.2 с выходом 18%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,57-1,67 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,80-1,98 (м, 4Н), 2,00-2,18 (м, 2Н), 2,34 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 2,62 (т, 2Н, J=8,4 Гц), 2,68-2,84 (м, 2Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 3,57-3,64 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 5,53 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 6,24 (с, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,38 (м, 5Н), 7,40-7,58 (м, 3Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 8,97 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 527,2 (М ⁺ +1).

N-(2-{6-[1-(4-Бромбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (17.4).

17.4 получали из 16.4 с выходом 32%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,76-1,96 (м, 5Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,43 (с, 2Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 5,67 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 6,25 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40-7,51 (м, 5Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,70 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 576,9 (М ⁺ +1).

2-[6-(1-Бензилпиперидин-4-илоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]ацетамид (17.5).

17.5 получали из 16.1 с выходом 43%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,60-1,78 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,08-2,16 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,28-3,39 (м, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 4,38 (д, 2Н, J=5,4 Гц), 4,57 (с, 2Н), 5,50-5,70 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,47 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,34 (ушир.с, 1Н).

N-(2-{2-Фенил-6-[1-(3-фенилаллил)пиперидин-4-илоксиметил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (17.6).

17.6 получали из 14 с выходом 4%, следуя общей методике алкилирования 11 с получением 16.

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,57-1,76 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-2,00 (м, 2Н), 2,74-2,92 (м, 2Н), 3,20-3,38 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,52-3,64 (м, 2Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,69 (ушир.с, 1Н), 6,16-6,34 (м, 2Н), 6,59 (д, 1Н, J=15,4 Гц), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 525,2 [МН ⁺ ].

N-[2-(6-{1-[2-(2-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.7).

17.7 получали с выходом 70%, следуя общей методике для замещения С-4-хлорида.

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,48-1,67 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 5Н), 2,23 (т, 2Н, J=9,2 Гц), 2,50-2,61 (м, 2Н), 2,78-2,94 (м, 4Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 3,54-3,60 (м, 2Н), 3,83-3,91 (м, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,73 (т, 1Н, J=6,0 Гц), 6,26 (с, 1Н), 7,11-7,34 (м, 5Н), 7,42-7,51 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,30 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,8 (М ⁺ +1).

Метансульфонат N-[2-(6-{1-[2-(2-хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида (17.7 MsOH).

17.7 (315 мг) растворяли в метаноле (5 мл) и охлаждали до 5 °С. Добавляли метансульфоновую кислоту (57 мг) в метаноле (5 мл). Затем полученный раствор разбавляли изопропиловым эфиром (20 мл) и выдерживали в морозильнике в течение ночи. После фильтрации получали белое твердое вещество (82 мг). Маточный раствор концентрировали в вакууме (температура бани 10 °С) с получением слегка коричневатого масла. Полученное масло перемешивали в безводном изопропиловом эфире в течение 1 ч с получением 246 мг слегка коричневатого твердого вещества. Две порции продукта объединяли и перемешивали в безводном изопропиловом эфире с получением 324 мг (выход 88%) слегка коричневатого твердого вещества,

т.пл.=153-156 °С;

¹ Н-ЯМР (200 МГц, CD ₃ OD) δ 1,80-2,18 (м, 5Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 2,65-2,90 (м, 5Н), 3,20-3,60 (м, 10Н), 3,70-3,85 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,60-7,80 (м, 3Н), 8,16-8,35 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)-11,15 мин;

МС (ES): 546,9 [МН ⁺ ].

Общая методика восстановительного аминирования 14.

Пиперидин 14 (60 мг, 0,15 ммоль), альдегид (45 мг, 0,29 ммоль) и NaBH (ОАс) ₃ (67 мг, 0,32 ммоль) перемешивали в MeOH (6 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, сразу наносили фильтрат на пластинку для ТСХ и проявляли DCM/MeOH=4/1.

В соответствии с этой методикой получали амины 17.8-17.18.

N-[2-(6-{1-[2-(3-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.8):

выход 10%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,26-2,42 (м, 2Н), 2,55-2,68 (м, 2Н), 2,70-2,86 (м, 4Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,83-3,91 (м, 2Н), 4 49 (с, 2Н), 5,75 (т, 1H, J=6,0 Гц), 6,26 (с, 1Н), 7,00-7,15 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 3Н), 7,40-7,55 (м, 3Н), 8,40-8,44 (м, 2Н), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,80 (М ⁺ +1).

N-(2-{6-1-(3-Хлорбензил)пиперидин-4-илоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (17.9):

выход 33%;

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,65 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 3,49-3,58 (м, 2Н), 3,85-3,93 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 5,59 (т, 1H, J=5,8 Гц), 6,23 (с, 1Н), 7,08 (т, 1H, J=5,8 Гц), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40-7,51 (м, 5Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,39 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 532,8 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{1-[2-(4-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.10):

выход 10%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,72 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,96 (м, 2Н), 2,16-2,30 (2Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2,48-2,60 (м, 2Н), 2,71-2,86 (м, 4Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,58 (т, 1H, J=5,0 Гц), 6,24 (с, 1Н), 7,03 (т, 1H, J=5,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43-7,51 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,11 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,8 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{1-[2-(2-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.11):

выход 18%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,40-2,62 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,76-2,86 (м, 4Н), 3,27-3,34 (м, 1Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 3,76-3,83 (м, 5Н), 4,22 (с, 2Н), 5,82 (т, 1Н, J=6,0 Гц), 6,27 (с, 1Н), 6,80-6,92 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,43-7,51 (м, 3Н), 8,41-8,45 (м, 2Н), 10,25 (ушир.с, 3Н);

МС (ES): 542,9 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{l-[2-(3-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.12):

выход 7%;

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,80 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,90-2,10 (м, 4Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,76-2,96 (м, 4Н), 3,27-3,50 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,80-3,93 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,78 (ушир.с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 6,74-6,79 (м, 3Н), 6,98 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,00 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 542,9 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{1-[2-(4-Метоксифенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.13):

выход 6%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,54-1,72 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,83-1,96 (м, 2Н), 2,71-2,86 (м, 8Н), 3,22-3,40 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,80-3,91 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 6,11 (т, 1Н, J=5,0, 2H), 6,31 (с, 1Н), 6,83 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,14 (т, 1Н, J=5,0 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43-7,46 (м, 3Н), 8,40-8,43 (м, 2Н), 10,90 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 543,0 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{1-[2-(4-Фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.14):

выход 14%;

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,58-1,78 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-2,10 (м, 2Н), 2,44-2,60 (м, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 2,80-2,92 (м, 4Н], 3,38-3,48 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 5,77 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 6,27 (с, 1Н), 6,90-7,06 (м, 3Н), 7,08-7,20 (м, 2Н), 7,40-7,60 (м, 3Н), 8,38-8,43 (м, 2Н), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 530,8 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{1-[2-(2-Хлор-4-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.15):

выход 10%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,48-1,70 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,24-2,40 (м, 2Н), 2,46-2,64 (м, 2Н), 2,74-2,94 (м, 4Н), 3,18-3,24 (м, 1Н), 3,48-3,60 (м, 2Н), 3,83-4,00 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, J=6,0 Гц), 6,25 (с, 1Н), 6,84-7,20 (м, 4Н), 8,38-8,45 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н).

N-[2-(6-{1-[2-(2-Хлор-6-фторфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.16):

выход 13%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,77 (с, 3Н), 1,78-1,94 (м, 2Н), 1,95-2,08 (м, 2Н), 2,50-2,55 (м, 2Н), 2,70-3,01 (м, 6Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 5,59 (т, 1Н, J=5,8 Гц), 6,25 (с, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 7,04-7,20 (м, 3Н), 7,42-7,52 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,55 (ушир.с, 1Н).

N-[2-(6-{1-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.17):

выход 7%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,58-1,76 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,84-1,90 (м, 2Н), 2,26-2,50 (м, 2Н), 2,61-2,67 (м, 2Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 2,92-3,10 (м, 2Н), 3,35-3,45 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,86-3,91 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 6,26 (с, 1Н), 7,03 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 7,24-7,40 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,50 (ушир.с, 1Н).

N-[2-(6-{1-[2-(2-Бромфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (17.18);

МС (ES): m/z 590,9 (МН ⁺ +1).

[2-(6-{1-[2-(4-Хлорфенил)этил]пиперидин-4-илоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)ацетамид (17.19).

Получали тем же самым путем с применением глицинамида.

МС (ES): m/z 518,8 (МН ⁺ +1).

Пример 8. Алициклические аналоги пиперидиновых производных 17.

Ряд алициклических аналогов 19.1-19.5 пиперидиновых производных 17 получали из соединения в два этапа (схема 8).

Схема 8Синтез алициклических N-алкильных производных 19.1-19.5

Следующие амины 19.1-19.5 получали в соответствии с общими методиками для опосредованного серебром замещения бромида и замещения С-4-хлорида.

N-[2-(6-{2-[Метил-(3-фенилаллил)амино]этоксиметил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (19.1):

выход 2%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,78 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,79 (т, 2Н, J=4,8 Гц), 3,38-3,48 (м, 2Н), 3,53-3,58 (м, 2Н), 3,70 (т, 2Н, J=4,8 Гц), 3,82-3,94 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 5,60 (ушир.с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,36-6,47 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н, J=15,8 Гц), 7,20-7,32 (м, 6Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н), 9,60 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 499,1 (М ⁺ +1).

Трифторацетат N-(2-{2-фенил-6-[2-(3-фенилпропиламино)этоксиметаил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида (19.2):

выход 77%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,78-2,10 (м, 5Н), 2,55-2,60 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,78-3,95 (м, 2Н), 4,16-4,19 (м, 2Н), 4,28-4,30 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 7,10-7,25 (м, 5Н), 7,45-7,60 (м, 3Н), 7,85 (ушир.с, 3Н), 8,21-8,25 (м, 2Н), 10,13 (ушир.с, 1Н).

N-(2-{6-[3-(4-Метоксифенил)пропоксиметил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (19.3):

выход 40%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,70-1,90 (м, 5Н), 2,53 (м, 2Н, J=8,0 Гц), 3,30 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,88-3,90 (т, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 5,64 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 6,22-(с, 1Н), 6,80 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,95-7,20 (м, 3Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 8,40-8,45 (м, 2Н), 10,00 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 474,0 (М ⁺ +1).

N-{2-[6-(3-Гидрокси-3-фенилпропоксиметил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (19.4):

выход 31%;

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 2,61 (с, 3Н), 3,05-3,18 (м, 2Н), 3,30-3,39 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,87-3,95 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,05 (ушир.с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,40-7,60 (м, 8Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 8,41-8,46 (м, 2Н), 9,30 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 460,0 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-Циклопентилоксиметил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (19.5):

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,40-1,70 (м, 8Н), 1,76 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 3,87 (м, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 5,65 (ушир.т, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 393,9 [МН ⁺ ].

Таблица 2

Антагонисты A2b 15, 17 и 19

Пример 9. С-6-Оксимэфиры.

Оксимэфиры 22 получали из бромида 7 путем окисления Корнблюма до альдегида 20 с последующим образованием оксимэфира и замещением С-4-хлорида (схема 9).

Схема 9Синтез оксимэфиров 22

трет-Бутиловый эфир 4-хлор-6-формил-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (20).

Суспензию бромида 7 (2,00 г, 4,73 ммоль), Na ₂ HPO ₄ (806 мг, 5,68 ммоль) и NaH ₂ PO ₄ (227 мг, 1,89 ммоль) в ДМСО (50 мл) нагревали в атмосфере азота до 48 °С. Через 1 ч все твердые вещества растворялись, и реакции продолжали в течение 2 ч. Затем раствор вливали в H ₂ O (600 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2 ×150 мл). Объединенные EtOAc-слои промывали Н ₂ О (3 ×400 мл) и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . После фильтрации и концентрирования получали желтое твердое вещество, которое растирали с EtOH с получением 1,06 г (2,97 ммоль, 63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

МС (ES): m/z 304,7/306,7 (33/10) [MH ⁺ -Boc-H ₂ O+2MeOH], 272,7/274,7 (100/32) [MH ⁺ -Boc-H ₂ O+MeOH];

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,79 (с, 9Н), 7,44 (с, 1Н), 7,48-7,55 (м, 3Н), 8,51-8,60 (м, 2Н), 10,39 (с, 1Н);

время удерживания (способ А)=10,4 мин.

трет-Бутиловый эфир 6-(бензилоксииминометил)-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (21.1).

Раствор альдегида 20 (50 мг, 0,14 ммоль), ортобензилгидроксиламингидрохлорида (26 мг, 0,16 ммоль) и пиридина (12 мг, 0,15 ммоль) в CH ₂ Cl ₂ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч, затем добавляли насыщенный раствор NH ₄ Cl и экстрагировали смесь EtOAc (3 ×5 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . После кристаллизации неочищенного твердого вещества из гексанов получали 31 мг (0,067 ммоль, 48%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, единственного изомера оксима.

МС (ES): m/z 463,0/465,0 (90/48) [МН ⁺ ], 363,1/365,2 (100/32) [МН ⁺ -Boc].

трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутоксииминометил)-4-хлор-2-фенилпирроло[2,3-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (21.2).

Следуя методике для соответствующего бензилоксииминометильного соединения, получали указанное в заголовке соединение с выходом 58% в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹ Н ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ изомер (85%); δ 1,39 (с, 9Н), 1,77 (с, 9Н), 7,06 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н); (Z) изомер (15%): δ 1,45 (с, 9Н), 1,78 (с, 9Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 8,48-8,56 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н).

N-{2-[6-(Бензилоксииминометил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (22.1).

Следуя общей методике для замещений С-4-хлорида, указанное в заголовке соединение получали после очистки по методу препаративной ТСХ в виде желтой пены с выходом 69%, единственный изомер оксима, т.пл.=83-87 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 429,1 100 [МН ⁺ ];

¹ H ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,82 (с, 3Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,52 (м, 8Н), 8,05 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 9,16 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

N-{2-[6-(трет-Бутоксииминометил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (22.2): Следуя общей методике для замещений С-4-хлорида, указанное в заголовке соединение получали после очистки по методу препаративной ТСХ в виде бесцветного масла с выходом 56%;

МС (ES): m/z 395,2 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

Таблица 3

Антагонисты A2b 22

Пример 10. С-6-Амиды.

Ключевым промежуточным продуктом для осуществления взаимодействия пирроло[2,3-d]пиримидинов 26 с амидным радикалом в С-6-положении является N-бензолсульфонилзащищенный пирролопиримидин 24. Амидный радикал может быть введен прямо путем металлирования с тушением карбамоилхлоридами или изоцианатами с последующим замещением хлорида в С-4-положении аминами и сопутствующим удалением бензолсульфонильной группы (схема 10).

Схема 10Пути синтеза С-6-амидов 26: прямое образование амида

Альтернативно, осуществляли взаимодействие аниона 24 с диоксидом углерода с получением соли лития 27, которую применяли как таковую из-за быстрого декарбоксилирования свободной кислоты. После замещения хлорида аминами в С-4-положении следовало удаление сульфонильной группы и амидное сочетание с применением PyBOP, TBTU или EDC с получением антагонистов A _2b 26. Образование амида может быть выполнено очень удобным образом путем осуществления взаимодействия гидроксисукцинимидного эфира 32 (полученного из кислоты 30 с применением EDC и HOBt для сочетания) с аминами. Последовательность двух последних стадий (т.е. снятие защиты с пиррола и образование амида) может быть обращена (схема 11а). Выбранные амиды могут быть преобразованы в их метансульфонаты.

Схемы 11а-11с. Пути синтеза С-6-амидов 26: тушение СО ₂ .

Схема 11а

Схема 11b

Схема 11с

26.167 получали сходным путем, применяя в качестве исходного материала 5.

Далее получали производные для некоторых амидов 26 (схема 12). С Boc-защищенного 26.66 снимали защиту с получением 26.65 и осуществляли взаимодействие с сульфонилхлоридами с получением 26.67-26.68. Ацетилен 26.83 подвергали сочетанию Соногаширы с арилйодидами с получением 26.89-26.91. Кислоту 26.85 сочетали с рядом первичных и вторичных аминов с применением TBTU в DMF с получением амидов 26.97-26.107. С кеталя 26.87 снимали защиту и осуществляли взаимодействие с рядом первичных и вторичных аминов с применением цианборгидрида на полимерном носителе в качестве восстановителя с выходом 45-95%.

Схема 12Получение дополнительных производных С-6-амидов 26

Таблица 4

Антагонисты A2b 26.1-26.250

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (24).

К суспензии гидрида натрия (780 мг 60% масляной суспензии, 19,5 ммоль) в безводном DMF (20 мл), охлажденной в бане со смесью льда и воды, в атмосфере азота добавляли раствор пирролпиримидина 23 (2,00 г, 7,52 ммоль) в DMF (10 мл) в течение 5 мин. Через 15 мин добавляли бензолсульфонилхлорид (1,2 мл, 9,40 ммоль), затем удаляли охлаждающую баню. Через 4 ч реакционную смесь вливали в смесь льда и насыщенный раствор NaHCO ₃ , выпадающее в осадок твердое вещество отфильтровывали и растирали с ацетоном (3 ×) и метанолом (2 ×) с получением 2,37 г бежевого твердого вещества. Это твердое вещество содержит приблизительно 10% DMF (основываясь на выходе 83%) и может применяться на следующей стадии; чистый образец может быть получен путем хроматографии на силикагеле с применением ацетона в качестве элюента.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ ): δ 6,70 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,47-7,68 (м, 6Н), 7,76 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 8,24-8,32 (м, 2Н), 8,48-8,56 (м, 2Н);

ИК (твердое вещество): ν 3146 см ^-1 , 1585, 1539, 1506, 1450, 1417, 1386, 1370, 1186, 1176, 1154, 1111, 1015, 919, 726, 683, 616, 607;

МС (ES): 372/370 (МН ⁺ );

т.пл.=226-227 °С;

C ₁₈ H ₁₂ ClN ₃ O ₂ S (369,83): рассчитано С 58,46, Н 3,27, N 11,36, Cl 9,59; обнаружено С 58,17, Н 3,24, N 11,36, Cl 9,48.

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-илморфолин-4-илметанон (25.1).

К раствору N-сульфонильного соединения 24 (100 мг, 0,270 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли LDA ∙TTO (270 мкл, 1,5 М раствор в циклогексане, 0,405 ммоль). Через 60 мин добавляли морфолинкарбамоилхлорид (47 мкл, 0,405 ммоль). Через 1,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора NH ₄ Cl, смесь экстрагировали EtOAc (3 ×15 мл), объединенные EtOAc-слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . Проводили хроматографию на силикагеле с получением 59 г (0,12 ммоль, 45%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества,

т.пл.=259-260 °С;

МС (ES): m/z 483,0/485,0 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=10,8 мин.

(4-Феноксифенил)амид 7-бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (25.2).

Следуя описанной выше методике, 25.2 получали с выходом 37% в виде белого твердого вещества, т.пл.=250-253 °С;

МС (ES): m/z 581,0/583,0 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=12,8 мин.

7-Бензолсульфонил-4-хлор-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат лития (27).

К раствору N-сульфонильного соединения 24 (1,504 г, 4,07 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл), охлажденному сухим льдом/ацетоном, добавляли LDA ∙ТГФ (3,8 мл, 1,5 М раствор в циклогексане, 5,7 ммоль). Через 45 мин раствор барботировали углекислым газом в течение 5 мин, затем охлаждающую баню удаляли. Когда раствор достигал температуры окружающей среды, растворители выпаривали с получением 1,73 г соли 27 (содержащей (iPr) ₂ NCO ₂ Li) в виде бледно-желтого твердого вещества. Соль применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО): δ 6,44 (с, 1Н), 7,50-7,75 (м, 6Н), 8,33-8,40 (м, 2Н), 8,53 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 2Н).

4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-7-бензолсульфонил-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (28а).

Раствор литиевой соли 3 (2,02 г, ~4,8 ммоль) и N-ацетилэтилендиамин (4,91 г, 48,1 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл) нагревали в атмосфере азота до 80 °С в течение 4,5 ч. ДМСО и избыток амина выпаривали, добавляли 2н. NaOH (30 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (4 ×30 мл). Водный слой подкисляли до pH 3-4 добавлением водной HCl (сначала 12н. HCl до момента преципитации некоторого количества твердого вещества, затем 2н. HCl до достижения pH 3-4 и отсутствия преципитации твердого вещества). Бежевое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 1,59 г 28а, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные ЖХ/МС анализа этого материала: 83% 28а, 10% 30а (десульфонилированный материал), 6% дезацетил-28а.

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО): δ 1,78 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н; спрятан под пиком воды), 3,62 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,5-7,6 (м, 3Н), 7,6-7,8 (м, 3Н), 8,0-8,1 (ушир.м, 2Н, NH), 8,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,40-8,50 (м, 2Н);

МС (ES): 480 (МН ⁺ ).

7-Бензолсульфонил-4-(карбамоилметиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (28b) получали в соответствии с методикой для 28а.

МС (ES): m/z 451,7 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,1 мин.

4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (30а).

Раствор гидроксида натрия в метаноле (65 мл, 5 М, 325 ммоль) добавляли к раствору пирролопиримидина 28а (6,3 г, 13,1 ммоль) в метаноле (35 мл). Через 1,5 ч MeOH выпаривали. Остаток растворяли в 2н. NaOH (200 мл) и экстрагировали Et ₂ O (2 ×30 мл). Водный слой подкисляли до pH 3-4 добавлением водной HCl (сначала 12н. HCl до момента преципитации некоторого количества твердого вещества, затем 2н. HCl до достижения pH 3-4 и отсутствия преципитации твердого вещества). Бежевое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 4,345 г (12,8 ммоль, выход 98%) 30а. Данные ЖХ/МС анализа этого материала: 95% - 30а, 3% дезацетил - 30а. Этот материал применяли без дополнительной очистки.

¹ Н ЯМР (ДМСО-d ₆ ): δ 1,81 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н; спрятан под пиком воды), 3,62 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 8,0-8,1 (ушир.м, 2Н, NH), 8,40-8,45 (м, 2Н);

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 3,53 (м _с , 2Н), 3,87 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 8,33-8,40 (м, 2Н);

¹³ С ЯМР (d ₆ -ДМСО, 50,3 МГц, DEPT135): δ 22,66 (+), 38,45 (-), 39,53 (-), 102,22 (С _колич. ), 106,11 (С _колич. ), 124,94 (+), 127,65 (+, 2С), 128,09 (+, 2С), 129,53 (С _колич. ), 138,98 (+), 152,02 (С _колич. ), 157,15 (С _колич. ), 159,21 (С _колич. ), 162,14 (С _колич. ), 169,47 (С _колич. );

МС (ES): m/z 339,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

4-(Карбамоилметиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (30b) получали в соответствии с методикой для 30а.

МС (ES): 311,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,6 мин.

2,5-Диоксопирролидин-1-иловый эфир 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты ( «Сукцинимид ») (32).

Кислоту 30а (3,0 г, 8,84 ммоль), EDC (5,1 г, 26,0 ммоль), гидроксибензотриазолгидрат (1,35 г, 8,84 ммоль) и гидроксисукцинимид (3,1 г, 26 ммоль) растворяли в DMF (70 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (216 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Через 19 ч реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и снова экстрагировали водный слой EtOAc (3 ×). Объединенные EtOAc-слои промывали водой (2 ×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением желтой пены. Твердое вещество растирали дважды, один раз с Et ₂ O и один раз с DCM, с получением 2,92 г бледно-желтого твердого вещества (76%). Образец для анализа получали путем хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от CHCl ₃ до 15% iPrOH в CHCl ₃ ,

т.пл.=230-234 °С (с разложением);

C ₂₁ H ₂₀ N ₆ O ₅ (436,4): рассчитано С 57,79, Н 4,62, N 19,26; обнаружено С 58,06, Н 4,81, N 18,99;

¹ Н ЯМР (ДМСО-d ₆ , 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,87 (с, 4Н), 3,35 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 436,7 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

Общая методика синтеза амидов 26 из сукцинимида 32.

Раствор сукцинимида 32 (52 мг, 0,12 ммоль), амина 29 или его гидрохлоридной соли (0,14 ммоль) и триэтиламина (22 мкл, 0,16 ммоль, если применяется свободный амин, или двойное количество, если применяется гидрохлоридная соль) в безводном DMF (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24-48 ч. Затем растворитель выпаривали, остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и дополнительно экстрагировали водный слой EtOAc (3 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. NaOH, водой (2 ×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии с последующим растиранием или кристаллизацией.

Общая методика синтеза амидов 26 из кислоты 30а.

TBTU (48 мг, 0,15 ммоль) добавляли к раствору кислоты 30а (41 мг, 0,12 ммоль) в DMF (1,5 мл), охлажденному в смеси льда и воды. Через 30 мин добавляли амин 29 или его гидрохлоридную соль (0,14 ммоль) и триэтиламин (22 мкл, 0,16 ммоль, если применяется свободный амин, или двойное количество, если применяется гидрохлоридная соль), удаляли охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды до тех пор, пока анализ по методу ТСХ не свидетельствовал о полном расходе кислоты. Затем DMF выпаривали, остаток распределяли между EtOAc (15 мл) и водой (10 мл) и снова экстрагировали EtOAc (3 ×15 мл). Объединенные органические слои промывали 2н. NaOH, водой (2 ×) и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSCU, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии с последующим растиранием или кристаллизацией.

N-[2-[6-(Морфолин-4-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.1)/

Следуя общей методике для замещения С-4-хлорида, 26.1 получали из 25.1 в виде не совсем белого твердого вещества,

т.пл.=250 °С;

МС (ES): m/z 409,2 (100). [МН ⁺ ];

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 3,59 (кв., J=5,4 Гц, 2Н), 3,72-3,80 (м, 4Н), 3,83-3,92 (м, 6Н), 6,08 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 3Н), 8,38-8,45 (м, 2Н), 9,81 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=5,2 мин.

(4-Феноксифенил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.2).

Следуя общей методике для замещения С-4-хлорида, 26.2 получали из 26.1 в виде белого твердого вещества,

т.пл.=250-257 °C (с разложением);

МС (ES): m/z 506,9 (100) [МН ⁺ ];

¹ H ЯМР (ДМСО-d ₆ , 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 3,40 (м _с , 2Н), 3,65 (кв., J=6,2 Гц, 2Н), 6,89-7,13 (м, 5Н), 7,29-7,48 (м, 6Н), 7,76 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 8,37-8,44 (м, 2Н), 10,16 (с, 3Н), 12,13 (с, 1 Н);

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

N-2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.3): не совсем белое твердое вещество.

МС (ES): m/z 524,2 (10) [МН ⁺ ], 408,2 (100) [MH ⁺ -PhC ₃ H ₃ ];

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,61 (м _с , 4Н), 3,22 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,60 (квинт., J=5,2 Гц, 2Н), 3,88-3,98 (м, 6Н), 5,87 (ушир.с, 1Н), 6,28 (дт, J=15,7, 6,6 Гц, 1Н), 6,54 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,50 (м, 8H), 8,40-8,45 (м, 2Н), 9,45 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=6,0 мин.

N-{2-[6-(4-Гидрокси-4-изопропилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.4): белое твердое вещество,

т.пл.=140-145 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 465,2 (100) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3332 см ^-1 , 2964, 2877, 1654, 1590, 1574, 1532, 1438, 1387, 1327, 1278, 1255, 1170, 1071, 1026, 936, 776, 750, 706;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 0,96 (д, J=7,0 Гц, 6Н), 1,55-1,70 (м, 5Н), 1,85 (с, 3Н), 3,40-3,56 (м, 4Н), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 4,37 (ушир.д, J=12,0 Гц, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,40-7,46 (м, 3Н), 8,37-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=5,8 мин.

N-2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.5):

т.пл.=198-200 °С;

МС (ES): m/z 526,1 (51) [МН+];

ИК (пленка): ν 3295 см ^-1 , 3062, 3024, 2929, 2857, 1654, 1589, 1573, 1530, 1454, 1432, 1387, 1328, 1297, 1170, 1132, 1027, 1001, 776, 749, 703;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,83 (квинт., J=7,4 Гц, 2Н), 2,39 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,47 (м _с , 4Н), 2,65 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,52-3,56 (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, 6Н), 6,19 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,42 (м, 8Н), 8,37-8,40 (м, 2Н), 10,12 (ушир.с, 1Н);

¹³ С ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 50,3 МГц, дополнительный DEPT135): δ 22,97 (+), 28,31 (-), 33,50 (-), 40,85 (-), 41,19 (-), 41,35 (-), 53,01 (-), 57,66 (-), 101,95 (2С, +, С _колич. ), 125,85 (+), 126,35 (С _колич. ), 127,96 (+), 128,33 (+), 129,91 (+), 138,64 (С _колич. ), 141,84 (С _колич. ), 150,95 (С _колич. ), 157,59 (С _колич. ), 160,07 (С _колич. ), 161,49 (С _колич. ), 171,42 (С _колич. );

время удерживания (способ А)=4,4 мин;

C ₃₀ H ₃₅ N ₇ O ₂ (525,66): рассчитано С 68,55, Н 6,71, N 18,65; обнаружено С 68,93, Н 6,78, N 18,26.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.6): бледно-желтое твердое вещество.

МС (ES): m/z 533/535 (100/37) [МН+];

ИК (пленка): ν 3354 см ^-1 , 3062, 2928, 2869, 1653, 1589, 1573, 1529, 1493, 1437, 1388, 1327, 1275, 1208, 1170, 1095, 1026, 1012, 934, 776, 749, 706;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,11 (дт, J=13,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,42-3,62 (м, 4Н), 3,83 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 4,48 (ушир.д, J=13,6 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7 30-7,54 (м, 7Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

N-{2-[6-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.7): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=158-162 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 499,0 (100) [МН+];

ИК (пленка): ν 3308 см ^-1 , 3062, 2948, 2925, 2853, 1653, 1591, 1575, 1534, 1447, 1385, 1328, 1277, 1172, 1108, 1037, 1016, 950, 802, 776, 759, 702.

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,11 (дт, J=13,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,41-3,65 (м, 4Н), 3,82 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 4,46 (ушир.д, J=11,8 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,18-7,54 (м, 8Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=6,7 мин.

N-{2-[6-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.8): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=140-145 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 512,9 (100) [МН+];

ИК (пленка): ν 3281 см ^-1 , 3065, 2922, 2852, 1654, 1589, 1574, 1532, 1432, 1385, 1327, 1272, 1170, 1084, 1026, 992, 951, 803, 776, 703;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,50-1,75 (м, 4Н), 1,85 (с, 3Н), 2,80 (с, 2Н), 3,30-3,56 (м, 4Н), 3,82 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,30 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,18-7,35 (м, 5Н), 7,35-7,55 (м, 3Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.9): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=200-205 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 504,8/506,9 (100/37) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3309 см ^-1 , 2954, 2926, 2853, 1684, 1613, 1569, 1532, 1455, 1445, 1430, 1383, 1326, 1265, 1203, 1094, 1010, 950, 911, 824, 760, 737, 705;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,08-2,21 (м, 2Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 4,42-4,55 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,32-7,43 (м, 3Н), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,38-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,1 мин.

N-(2-{6-[4-Гидрокси-4-(3-фторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.10): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=145-150 °С;

МС (ES): m/z 566,9 (100) [МН ⁺ ];

ИК (пленка) ν 3284 см ^-1 , 2933, 1654, 1591, 1574, 1533, 1435, 1387, 1329, 1278, 1165, 1124, 1075, 1026, 931, 803, 776, 752, 703;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,82 (ушир.д, J=13,0 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 2,15 (дт, J=13,0, 3,8 Гц, 2Н), 3,42-3,70 (м, 4Н), 3,82 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,47 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 7,70-7,80 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

N-{2-[6-(4-Фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.11): белое твердое вещество,

т.пл.=226-228 °С;

МС (ES): m/z 511,8 (15) [МН+], 407,8 (48) [MH ⁺ -PhCH=CH ₂ ];

ИК (пленка): ν 3295 см ^-1 , 3066, 3027, 2934, 2809, 1654, 1598, 1574, 1533, 1453, 1432, 1387, 1327, 1297, 1170, 1132, 1029, 1000, 776, 749, 703;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,52-2,78 (м, 6Н), 2,78-2,90 (м, 2Н), 3,52-3,60 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 6Н), 6,19 (ушир.с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,16-7,38 (м, 5Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 8,35-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=4,5 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Морфолин-4-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.12): белое твердое вещество,

т.пл.=225-230 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 535,3 (10) [МН ⁺ ], 322,0 (52) [МН ⁺ -1-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин];

время удерживания (способ В)=5,3 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.13): бежевое твердое вещество,

т.пл.=172-175 °С;

МС (ES): m/z 515,2/517,3 (50/20) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

N-{2-[6-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.14): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=235-240 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 497,9 (10) [МН ⁺ ], 407,9 (100) [MH ⁺ -PhCH ₂ ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,3 мин.

2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.15): белое твердое вещество,

т.пл.=213-217 °С;

МС (ES): m/z 498,0 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,3 мин.

N-[2-(6-{4-[2-4-(Хлорфенокси)этил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.16): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=227-228 °С;

МС (ES): m/z 561,9/563,9 (50/22) [МН ⁺ ], 321,9 (85) [МН ⁺ -2-(4-хлорфенокси)этилпиперазин];

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

Бицикло[2,2,1]гепт-2-иламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.17): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=280-285 °C (с разложением);

МС (ES): m/z 432,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Фторфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.18): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=150-153 °С;

МС (ES):/H/z 516,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

N-{2-[6-(4-Циано-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.19): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=150-155 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 508,0 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

(3-Феноксифенил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.20): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=140-142 °С;

МС (ES): m/z 506,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.21): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=213-215 °С;

МС (ES): m/z 521,8 (100) [МН ⁺ ], 321,8 (100) [МН ⁺ -(3-фенилпроп-2-инил)пиперазин].

ИК (пленка): ν 3302 см ^-1 , 3061, 3022, 2924, 2850, 1654, 1589, 1573, 1531, 1455, 1429, 1386, 1367, 1327, 1298, 1270, 1171, 1135, 1027, 999, 970, 803, 776, 755, 704, 691;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,73 (м _с , 4Н), 3,50-3,61 (м, 4Н), 3,80-4,00 (м, 6Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 8,37-8,47 (м, 2Н), 9,63 (ушир.с, 1Н);

¹³ С ЯМР (CDCl ₃ , 50,3 МГц, DEPT135): δ 23,03 (+), 29,66 (-), 40,60 (-), 41,70 (-), 47,67 (-), 51,93 (-), 83,63 (С _колич. ), 85,81 (С _колич. ), 101,97 (+), 102,20 (С _колич. ), 122,70 (С _колич. ), 126,40 (С _колич. ), 128,04 (+), 128,28 (+, 4С), 129,81 (+), 131,69 (+, 4С), 138,70 (С _колич. ), 151,13 (С _колич. ), 157,67 (С _колич. ), 159,89 (С _колич. ), 161,60 (С _колич. ), 171,17 (С _колич. );

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

N-{2-[6-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.22): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=138-140 °С;

МС (ES): m/z 435,8 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,1 мин.

(4-Бензилпиперидин-1-ил)-(4-диметиламино-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанон (26.23): бледно-желтое твердое вещество.

МС (ES): m/z 439,8 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

N-(2-{6-[цис-3,5-Диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.24): бледно-желтое твердое вещество,

т.пл.=86-89 °С;

МС (ES): m/z 554,0 (18) [МН ⁺ ], 321,9 (48) [МН ⁺ -цис-3,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин];

время удерживания (способ А)=5,8 мин.

N-{2-[6-(4,4-Дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.25): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=254-256 °С;

МС (ES): m/z 558,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

N-{2-[6-(3,3-Дифенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.26): белое твердое вещество,

т.пл.=156-159 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 558,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

N-{2-[6-(4-Метокси-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.27): белое твердое вещество,

т.пл.=135-138 °С;

МС (ES): m/z 512,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.28): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=283-284 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 515,0 (100) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3286 см ^-1 , 3059, 2940, 2868, 1649, 1589, 1573, 1531, 1509, 1447, 1432, 1386, 1327, 1299, 1271, 1220, 1168, 1105, 1068, 954, 837, 803, 776, 732, 705;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,75-1,90 (м, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 2,58 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,99 (ушир.с, 2Н), 3,48-3,55 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 4,57 (ушир.д, J=12,0 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,94-7,16 (м, 4Н), 7,44-7,52 (м, 3Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=8,1 мин.

N-[2-(6-{4-[4-(Фторфенил)гидроксиметил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.29): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=135-145 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 530,8 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

N-(2-{6-[транс-2,5-Диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.30): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=98-100 °С;

МС (ES): m/z 553,9 (48) [МН ⁺ ], 321,8 (79) [МН ⁺ -транс-2,5-диметил-4-(3-фенилпропил)пиперазин];

время удерживания (способ А)=5,7 мин.

N-(2-{6-[транс-2,5-Диметилпиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.31): желтоватое твердое вещество,

т.пл.=120-125 °С;

МС (ES): m/z 436,0 (18) [МН ⁺ ], 321,9 (100) [МН ⁺ -транс-2,5-диметилпиперазин];

время удерживания (способ В)=8,8 мин.

N-(2-{6-[4-Бензил-цис-3,5-l-иметилпиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.32): белое твердое вещество,

т.пл.=196-198 °С;

МС (ES): m/z 526,0 (29) [МН ⁺ ], 335,9 (100) [МН ⁺ -PhCH ₂ ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

N-{2-[6-(цис-3,5-Диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.33): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=110-115 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 540,0 (82) [МН ⁺ ], 435,8 (73) [МН ⁺ -PhCHCH ₂ ], 321,8 (100) [МН ⁺ -цис-3,5-диметил-4-фенилпиперазин];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

N-[2-(6-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-транс-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.34): белое твердое вещество.

МС (ES): m/z 757,1 (10) [МН ⁺ ], 436,0 (9) N-{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид [Н ⁺ ], 379,1 (100) [МН ⁺ -N-{2-[6-(цис-3,5-диметил-4-фенетилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид];

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.35): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=223-226 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 484,9 (22) [МН ⁺ ], 321,9 (100) [МН ⁺ -пиридин-2-ил-пиперазин];

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

N-{2-[6-(3-Метил-3-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.36):

т.пл.=140-145 °С;

МС (ES): m/z 497,0 (100) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3294 см ^-1 , 3063, 2936, 2861, 1654, 1590, 1573, 1531, 3432, 1386, 1327, 1296, 1271, 1168, 908, 776, 762, 730, 701;

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,2-1,3 (м, 1Н), 1,31 (с, 3Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 3,5-3,7 (м, 3Н), 3,8-4,1 (м, 5Н), 5,85 (ушир.с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,87 (ушир.с, 1Н), 7,2-7,5 (м, 10Н), 8,40-8,50 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,1 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-(4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.37): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=225-228 °С;

МС (ES): m/z 553,0 (100) [МН ⁺ ];

¹ Н ЯМР (ДМСО-d ₆ , 400 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 3,26 (м _с , 4Н), 3,30-3,38 (м, 2Н), 3,60-3,67 (м, 2Н), 3,85 (ушир.с, 4Н), 7,00 (с, 1Н), 7,24 (дд, J=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,83 (ушир.с, 1Н), 8,05 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,11 (дд, J=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 8,38-8,42 (м, 2Н), 8,55 (д, J=4,8 Гц, 1Н);

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.38):

т.пл.=234 °С;

МС (ES): m/z 502,0 (100) [МН ⁺ ], 321,9 (84) [МН ⁺ -1-(4-фторфенил)пиперазин];

ИК (пленка): ν 3301 см ^-1 , 3049, 2923, 2861, 1654, 1590, 1574, 1532, 1508, 1430, 1387, 1328, 1277, 1232, 1164, 1027, 916, 828, 816, 776, 731, 706;

¹ H ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 3,21 (м _с , 4Н), 3,54 (м, 2Н), 3,86 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,04 (т, 4Н), 6,86 (с, 1Н), 6,9-7,1 (м, 4Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 7,75 (ушир.с, 1Н), 8,30-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.39): не совсем белое твердое вещество,

т.пл.=270-273 °С;

МС (ES): m/z 553,0 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,0 мин.

N-(2-{6-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.40):

МС (ES): m/z 552,9/554,9/556,9 (100/71/14), 321, 9 (83) [МН ⁺ -пиридинилпиперазин];

ИК (пленка): ν 3282 см ^-1 , 3080, 2962, 2926, 2854, 1652, 1598, 1574, 1532, 1434, 1383, 1328, 1282, 1241, 1149, 1026, 933, 806, 777, 750, 706;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 3,45 (м _с , 4Н), 3,54 (м, 2Н), 3,88 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,04 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 7,30-7,55 (м, 3Н), 8,30-8,40 (т, 4Н);

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

N-(2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.41);

МС (ES): m/z 623,0/625,0 (100/38) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3306 см ^-1 , 3022, 2945, 2924, 1652, 1591, 1574, 1537, 1434, 1384, 1328, 1286, 1243, 1071, 1016, 776, 753, 704.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,8-2,3 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 3,3-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,31 (м _с , 2Н), 5,81 (м _с , 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 9Н), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,35-8,45 (м, 2Н), 9,47 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26,42): белое твердое вещество,

т.пл.=201-202 °С;

МС (ES): m/z 547,0/549,0 (100/38) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3312 см ^-1 , 3034, 2934, 1653, 1599, 1574, 1534, 1433, 1390, 1328, 1286, 1252, 1071, 1016, 776, 754, 705;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 1,99 (м _с , 2Н), 2,52 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,51 (ушир.д, J=11,2 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,2 мин;

C ₂₉ H ₃₁ ClN ₆ O ₃ (547,06): рассчитано С 63,67, Н 5,71, N 15,36, Cl 6,48; обнаружено С 63,54, Н 5,74, N 15,40, Cl 6,65.

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида метансульфонат (26.42 ∙MeOH).

26.42 (1,570 г, 2,87 ммоль) растворяли в безводном MeOH (25 мл), раствор фильтровали и дополнительно промывали колбу и фильтр MeOH (5 мл). Добавляли метансульфоновую кислоту (290 мг, 3,01 ммоль), 10 мл MeOH выпаривали и добавляли Et ₂ O до момента образования устойчивого осадка (85 мл). После выдерживания в течение 1 ч при температуре окружающей среды кристаллизацию завершали охлаждением до -20 °С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 1,613 г (2,508 ммоль, 87%) соли в виде белого твердого вещества,

т.пл.=190-191 °С;

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.43);

МС (ES): m/z 533,0/535,0 (100/36) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3312 см ^-1 , 3054, 2961, 2924, 2857, 1658, 1598, 1574, 1533, 1431, 3388, 1328, 1274, 1170, 1016, 776, 756, 705.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,09 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2Н), 2,38 (ушир.дт, J=3,6, 12,6 Гц, 2Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,54 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,15-7,60 (м, 8Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=6,5 мин.

2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксилиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}-1-[4-(2-хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-ил]этанон (26.44): не совсем белое твердое вещество.

МС (ES): m/z 727,1/729,1/731,1 (100/69/14) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=11,3 мин.

2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.45);

МС (ES): m/z 519,0/521,0 (100/37) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3310 см ^-1 , 3024, 2960, 2936, 2873, 1673, 1590, 1573, 1532, 1446, 1431, 1389, 1324, 1298, 1285, 1199, 1071, 1016, 776, 754, 705.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 2,05 (м, 2Н), 2,57 (ушир.д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 4,45-4,60 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 8,32-8,40 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.46);

МС (ES): m/z 595,0/597,0 (100/38) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3362 см ^-1 , 3023, 2924, 2850, 1669, 1594, 1573, 1532, 1463, 1438, 1388, 1324, 1284, 1071, 1017, 803, 755, 705.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,75-2,25 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,3-3,6 (м, 2Н), 4,20-4,35 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,01-7,10 (м, 1Н), 7,25-7,50 (м, 9Н), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=8,9 мин.

N-(2-{6-[4-(2'-Хлорбифенил-2-ил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}-этил)ацетамид (26.47);

МС (ES): m/z 609,0/611,0 (100/38) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3352 см ^-1 , 3022, 2924, 1652, 1599, 1575, 1538, 1463,1451, 1382, 1328,1272, 1112, 1015, 754, 705;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,8-2,2 (м, 4Н), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,60 (м _с , 2Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 4,43 (м _с , 2Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,90-7,07 (м, 1Н), 7,25-7,57 (м, 10Н), 8,35-8,45 (м, 2Н), 9,62 (ушир.с, 1Н);

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Фторфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.48): белое твердое вещество,

т.пл.=134-137 °С;

МС (ES): m/z 531,0 (100) [МН ⁺ ];

ИК (пленка): ν 3305 см ^-1 , 3056, 2932, 2824, 1651, 1599, 1574, 1533, 1447, 1432, 1387, 1327, 1280, 1223, 1163, 1071, 1025, 900, 834, 776, 751, 706.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ /CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 1,92 (дт, J=4,8, 12,8 Гц, 2Н), 2,14 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,86 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,49 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,06 (арр т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 8,35-8,45 (м, 2Н);

время удерживания (способ А)=7,4 мин.

N-(2-[6-(2-Бензил-1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.49): белое твердое вещество,

т.пл.=140 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 565,9 (100) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

2-{6-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.50);

МС (ES): m/z 489,9/491,9 (100/34) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.51): белое твердое вещество,

т.пл.=180-185 °С (с разложением);

МС (ES): m/z 826,0/828,0 (52/21) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,2 мин.

(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.52): не совсем белое твердое вещество.

МС (ES): m/z 797,0/799,0 (6/3) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.53):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,79 (м, 7Н), 2,21 (т, 1Н, J=6,6 Гц), 2,33 (м, 1Н), 3,00 (ушир.с, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 4,58 (ушир.с 2Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,23 (м, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,46 (м, 8Н), 8,40 (м, 2Н), 9,70 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 522,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,2 мин.

N-{2-[6-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.54): белое твердое вещество,

т.пл.=260-261 °С;

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,78 (м, 7Н), 2,54 (д, 2Н, J=6,6 Гц), 2,91 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,84 (ушир.с, 2Н), 4,53 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 6,40 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,12-7,45 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, J=2,2 Гц), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 496,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,6 мин;

C ₂₉ H ₃₂ N ₆ O ₂ ∙0,33H ₂ O (502,57): рассчитано С 69,30, Н 6,55, N 16,72; обнаружено С 69,46, Н 6,48, N 16,70.

(1-Бензилпиперидин-4-ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.55):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,61-2,05 (м, 7Н), 2,18 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н, J=12 Гц), 3,56 (с, 2Н), 3,60 (д, 2Н, J=4,8 Гц), 3,87 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 1Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 6,68 (ушир., 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,45 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, J=3,2 Гц), 9,64 (ушир.с, 1Н).

МС (ES): 512,1 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(4-фенилбутил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.56):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,52-1,68 (м, 4Н), 1,78 (с, 3Н), 2,37 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,44 (ушир.с, 4Н), 2,63 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 6Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12-7,44 (м, 9Н), 8,40 (кв., 2Н, J=4,2 Гц), 10,40 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 540,1 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.57):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,17-1,38 (м, 5Н), 1,58-1,69 (м, 4Н), 1,79 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н, J=7,6 Гц), 3,00 (ушир.с, 2Н), 3,55 (кв., 2Н, J=5,4 Гц), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,53 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,05 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,32 (м, 5Н), 7,33-7,48 (м, 3Н), 8,40 (кв., 2Н, J=3,2 Гц), 9,81 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 524,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,6 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.58):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,62-2,00 (м, 7Н), 1,84 (с, 3Н), 2,74 (ушир.с, 4Н), 3,03 (т, 2Н, J=14 Гц), 3,62 (м, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,49 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 6,57 (ушир.с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,33-7,45 (м, 3Н), 8,42 (кв., 2Н, J=3,2 Гц), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 475,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,7 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Циклогексилпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.59):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,90 (т, 2Н, J=10,1 Гц), 1,19 (д, 6Н, J=7,4 Гц), 1,50 (ушир.с, 2Н), 1,67 (д, 5Н, J=10,6 Гц), 1,77 (с, 3Н), 2,33 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 2,47 (ушир.с, 4Н), 3,48 (м, 2Н), 3,82 (ушир.с, 6Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 8,37 (м, 2Н), 10,44 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 532,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Метилпентил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.60):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,87 (д, 6Н, J=6,6 Гц), 1,20 (м, 2Н), 1,49 (м, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 2,33 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 2,44 (ушир.с, 4Н), 3,47 (ушир.с, 2Н), 3,78 (ушир.с, 6Н), 6,60 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,41 (ушир.с, 4Н), 8,35 (ушир.с, 2Н), 11,11 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 492,3 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,5 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.61):

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,80 (ушир.с, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,83 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,51 (д, 2Н, J=12,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,43-7,48 (м, 7Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 576,5/578,4 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.62):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,63-1,89 (м, 4Н), 1,71 (с, 3Н), 2,73 (т, 1Н, J=10,7 Гц), 2,94 (ушир.с, 2Н), 3,46 (ушир.с, 2Н), 3,71 (ушир.с, 2Н), 4,63 (д, 2Н, J=12,6 Гц), 6,34 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,15-7,41 (м, 9Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 11,12 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 483,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-{2-[6-([1,4']Бипиперидинил-1'-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.63):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,44 (ушир.с, 2Н), 1,70 (ушир.с, 6Н), 1,83 (с, 3Н), 1,96 (д, 2Н), 2,63 (ушир.с, 4Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,60 (д, 2Н, J=11,4 Гц), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,42 (м, 4Н), 8,40 (м, 2Н), 10,30 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 489,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,9 мин.

N-{2-[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.64):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,51-1,71 (м, 8Н), 1,80 (с, 3Н), 2,56 (ушир.с, 4Н), 3,33 (т, 1Н), 3,59 (м, 6Н), 6,12 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 475,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,0 мин.

N-{2-[6-(4-Аминопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.65) получали из 26.66 путем перемешивания в TFA с последующей обработкой основанием;

выход 25%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,42 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Н), 1,97 (ушир.с, 2Н), 3,15 (м, 3Н), 3,53 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,83 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,50 (д, 2Н, J=13,6 ГЦ), 6,92 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 8,40 (м, 2Н), 9,98 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 421,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,2 мин.

трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-4-ил}карбаминовой кислоты (26.66):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,46 (с, 9Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 1,82 (с, 3Н), 2,11 (м, 1Н), 3,19 (т, 2Н, J=11,2 Гц), 3,60 (кв., 2Н, J=5 Гц), 3,74 (ушир.с, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 4,50 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 5,97 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,79 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н), 9,44 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 522,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

N-{2-[6-(4-Метансульфониламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.67) получали из 26.65 и метансульфонилхлорида, выход 11%;

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,49 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 3,25 (ушир.с, 2Н), 3,43 (т, 2Н, J=6,1 Гц), 3,50 (м, 1Н), 3,74 (т, 2Н, J=6,1 Гц), 4,31 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 6,83 (с, 1Н), 7,33-7,38 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н);

МС (ES): 500,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(толуол-4-сульфониламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.68) получали из 26.65 и тозилхлорида, выход 35%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,80 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 2,35 (с, 1Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,89 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 4,23 (д, 2Н, J=14,4 Гц), 7,07-7,97 (м, 8Н), 8,21 (м, 2Н);

МС (ES): 576,1 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

N-(2-{6-[4-Гидрокси-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.69):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,80 (ушир.с, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 1,97 (с, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,83 (д, 2Н, J=5,8 Гц), 4,44 (д, 2Н), J=12,8 Гц), 6,78-6,84 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н, J=7,9 Гц), 7,42-7,47 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 529 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,2 мин.

N-(2-{6-[4-Гидрокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.70):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,74 (д, 1Н, J=0,8 Гц), 1,81 (ушир.с, 1Н), 1,85 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 3,52 (ушир.с, 4Н), 3,80 (д, 2Н, J=6,6 Гц), 3,85 (с, 3Н), 4,43 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,92-7,01 (м, 3Н), 7,25 (м, 1Н), 7,42-7,47 (м, 3Н), 7,53 (м, 1Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 529,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,7 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.71):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,23 (м, 4Н), 3,53 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,84 (т, 2Н, J=6,3 Гц), 3,99 (т, 4Н, J=4,8 Гц), 6,95-6,99 (м, 3Н), 7,20 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,42-7,44 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 517,9/519,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,8 мин;

C ₂₇ H ₂₈ ClN ₇ O ₂ (518,02): рассчитано С 62,60, Н 5,45, N 18,93, Cl 6,84; обнаружено С 62,66, Н 5,46, N 18,39, С1 6,49.

N-(2-{6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.72):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,62 (м, 4Н), 3,52 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,71 (т, 2Н, J=5,6 Гц), 3,85 (м, 4Н), 6,92 (с, 1Н), 7,41-7,44 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (ES): 451,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,6 мин.

N-{2-[6-(4-Бензоилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.73):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,76 (с, 3Н), 1,89 (ушир.с, 3Н), 3,19 (ушир.с, 2Н), 3,49 (ушир.с, 4Н), 3,77 (ушир.с, 2Н), 4,45 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,55 (ушир.с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,43-7,62 (м, 6Н), 7,90 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 8,38 (ушир.с, 2Н), 10,67 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 510,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.74):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,90 (д, 2Н, J=11,6 Гц), 3,20 (м, 3Н), 3,55 (ушир.с, 2Н), 3,83 (ушир.с, 5Н), 4,77 (ушир.с, 2Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 6,89 (кв., 2Н, J=6,9 Гц), 7,16 (т, 3Н, J=8,8 Гц), 7,43 (ушир.с, 3Н), 8,40 (ушир.с, 2Н), 10,20 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 512,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

N-(2-{6-[4-(Гидроксифенилметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.75):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,29 (ушир.с, 3Н), 1,75 (с, 3Н), 1,83-2,08 (м, 2Н), 2,87 (ушир.с, 2Н), 3,53 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 2Н), 4,33 (д, 1Н, J=7 Гц), 4,52 (т, 2Н, J=15 Гц), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 5Н), 7,42 (т, 3Н, J=2,9 Гц), 8,32 (м, 2Н);

МС (ES): 512,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,8 мин.

N-{2-[6-(4-Ацетил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.76):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 2,01 (ушир.с, 2Н), 2,45 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,87 (ушир.с, 2Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,43 (м, 7Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 9,74 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 524,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,6 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Циклогексилэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.77):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,94 (т, 2Н, J=10,8 Гц), 1,20-1,44 (м, 7Н), 1,67-1,73 (м, 4Н), 1,77 (с, 3Н), 2,46 (м, 6Н), 3,53 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 6Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,40-7,44 (т, 3Н, J=3,1 Гц), 8,38 (м, 2Н), 10,56 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 517,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

N-{2-[6-(4-Этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.78):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 1,89 (м, 2Н), 2,04 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,45-7,48 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 446,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,5 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-фенилэтинил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил} ацетамид (26.79):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,50 (ушир.с, 2Н), 3,56 (кв., 2Н, J=6 Гц), 3,84 (т, 2Н), J=5,2 Гц), 4,00 (т, 2Н, J=5,7 Гц), 4,44 (ушир.с, 2Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 10Н), 8,54 (м, 2Н);

МС (ES): 504,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,7 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(2-фенилциклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.80):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,32 (м, 1Н), 1,68 (р, 1Н, J=4,6 Гц), 1,95 (р, 1Н, J=3,8 Гц), 2,51 (м, 1Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,70 (ушир.с, 4Н), 3,83 (ушир.с, 6Н), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,74 (ушир.с, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,12 (д, 2Н, J=6,6 Гц), 7,21-7,33 (м, 3Н), 7,41 (ушир.с, 3Н), 8,38 (ушир.с, 2Н), 10,39 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 552,2 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.81):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,70 (м, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 2,07 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 2,52 (д, 2Н, J=6,2 Гц), 2,94 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 4,54 (д, 2Н, J=13,8 Гц), 6,07 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,99-7,46 (м, 8Н), 8,41 (кв., 2Н, J=3,2 Гц), 9,69 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 530,9/532,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,1 мин.

N-[2-(6-{4-[(4-Хлорфенил)гидроксиметил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.82):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,43 (ушир.с, 3Н), 1,79 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 2,01 (ушир.с, 2Н), 2,93 (ушир.с, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 4,61 (т, 2Н, J=2,9 Гц), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,89 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,43 (т, 3Н, J=6,2 Гц), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 547,1/549,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,4 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-проп-2-инилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.83) получали из 30а с выходом 43%;

¹ Н ЯМР (CD ₃ COCD ₃ , 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 2,62 (т, 4Н, J=5 Гц), 2,74 (т, 2Н, J=2,2 Гц), 3,40 (д, 2Н, J=2,2 Гц), 3,56 (кв., 2Н, J=3,1 Гц), 3,84 (м, 6Н), 6,95 (с, 1Н), 7,43 (м, 4Н), 8,54 (м, 2Н);

МС (ES): 445,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,5 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Бензилоксиэтил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.84):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,20 (м, 3Н), 1,57 (м, 2Н), 1,73 (ушир.с, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 2,94 (ушир.с, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 7,33-7,44 (м, 8Н), 8,40 (м, 2Н), 10,12 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 540,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,5 мин.

1-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота (26.85):

¹ Н ЯМР (CD ₃ COCD ₃ , 200 МГц): δ 1,82 (с, 3Н), 2,68 (д, 2Н, J=13,4 Гц), 3,41 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,84 (т, 2Н, J=5,5 Гц), 4,50 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 7,00 (с, 1Н), 7,42 (м, 9Н), 8,52 (м, 2Н), 10,82 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 526,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=6,7 мин.

N-{2-[6-(4трет-Бутилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.86):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,33 (м, 3Н), 1,61 (ушир.с, 9Н), 1,81 (с, 3Н), 1,85 (ушир.с, 2Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,74 (д, 2Н, J=12,4 Гц), 5,82 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,46 (м, 3Н), 8,44 (м, 2Н), 9,42 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 462,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

N-{2-[6-(1,4-Диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.87):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,74 (ушир.с, 7Н), 3,49 (м, 2Н), 3.84 (м, 6Н), 3,96 (с, 4Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 8,31 (м, 2Н), 9,42 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 464,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,9 мин.

N-{2-[6-(4-Фенетилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.88):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,63 (ушир.с, 5Н), 1,81 (с, 3Н), 1,85 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н, J=7,8 Гц), 3,03 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,65 (ушир.с, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,26 (м, 5Н), 7,45 (ушир.с, 3Н), 8,42 (ушир.с, 2Н), 9,58 (ушир.с, 1Н).

МС (ES): 510,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

Общая методика для проведения реакции Соногашира с 26.83.

Объединяли ацетилен 26.83 (20 мг, 0,0449 ммоль), 2-йодбензонитрил (12,4 мг, 1,2 экв.) и диэтиламин (1 мл) и перемешивали в атмосфере N ₂ при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ (1,6 мг, 5% экв.) и CuI (0,5 мг, 5% экв.). Через 3 ч удаляли растворитель и вливали в 10 мл H ₂ O. Экстрагировали 5 ×8 мл EtOAc, промывали 2 ×10 мл H ₂ O и 10 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . Неочищенный материал очищали по методу препаративной ТСХ.

Следующие три соединения 26.89-26.91 синтезировали по этой методике.

N-[2-(6-{4-[3-(2-Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.89):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,87 (ушир.с, 4Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,93 (ушир.с, 6Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,08 (ушир.с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 4Н), 7,56 (м, 2Н), 7,66 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,45 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(3-Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.90):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,74 (ушир.с, 4Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,96 (ушир.с, 6Н), 6,70 (с, 1Н), 7,46 (ушир.с, 4Н), 7,58-7,78 (м, 4Н), 8,42 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Цианофенил)проп-2-инил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.91):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,73 (ушир.с, 4Н), 3.62 (ушир.с, 4Н), 3,98 (ушир.с, 6Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 6,69 (ушир.с, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,58 (т, 3Н, J=9,2 Гц), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,4 мин.

Метиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.92):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,63 (т, 2Н, J=6,9 Гц), 3,35 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,46 (ушир.с, 2Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,41 (м, 8Н), 8,39 (ушир.с, 2Н), 9,90 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 540,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

N-(2-{6-[4-(1-Гидроксиэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.93):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,98 (д, 3Н, J=6,2 Гц), 1,78 (с, 3Н), 1,86 (ушир.с, 2Н), 2,20 (д, 1Н, J=10,2 Гц), 2,44 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 3,02 (ушир.с, 2Н), 3,60 (м, 3Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,40 (д, 2Н, J=11 Гц), 6,37 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 8Н), 8,34 (т, 2Н, J=3,7 Гц), 10,50 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 526,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Цианофенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.94):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,82 (ушир.с, 5Н), 2,39 (т, 2Н, J=7 Гц), 2,50 (ушир.с, 4Н), 2,72 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,87 (ушир.с, 6Н), 6,13 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 7,31 (ушир.с, 2Н), 7,44 (ушир.с, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,40 (м, 2Н), 9,78 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 550,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.95):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,21 (т, 3Н, J=7,6 Гц), 1,81 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 3,40 (ушир.с, 2Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,91 (ушир.с, 2Н), 4,20 (кв., 2Н, J=7,2 Гц), 4,47 (ушир.с, 2Н), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,34-7,44 (м, 8Н), 8,44 (ушир.с, 2Н), 9,70 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 555,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

N-{2-[6-(4-Бензилоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.96):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,22 (м, 1Н), 1,71 (с, 3Н), 1,82 (ушир.с, 2Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 3,66 (м, 6Н), 3,96 (ушир.с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,33-7,44 (м,8Н), 8,36 (м, 2Н), 11,14 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 512,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

Образование амида с 26.85.

Кислоту 26.85 (16 мг, 0,0304 ммоль) и триэтиламин (8,5 мкл, 2 экв.) растворяли в DMF (2 мл) и охлаждали в ледяной бане. Через 5 мин добавляли TBTU (11,7 мг, 1,2 экв.). Через 30 мин добавляли пирролидин (3,1 мкл, 1,2 экв.) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь вливали в 10 мл 5% водного раствора НОАс, экстрагировали 5 ×8 мл EtOAc, промывали 8 мл водного раствора 5% НОАс, 2 ×8 мл Н ₂ О и 8 мл насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO ₄ . Отфильтровывали, удаляли растворитель и очищали по методу ТСХ с получением 12,6 мг 26.104 в виде не совсем белого твердого вещества.

Амиды 26.97-26.107 получали по этому способу.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.97):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 2,48 (ушир.с, 2Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 4,11 (ушир.с, 2Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 5,52 (ушир.с, 1Н), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,46 (м, 8Н), 8,41 (м, 2Н), 9,64 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 525,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=12,6 мин.

Метиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.98):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,71 (с, 3Н), 2,13 (ушир.с, 2Н), 2,41 (ушир.с, 2Н), 3,66 (д, 3Н, J=4,8 Гц), 3,48 (ушир.с, 2Н), 3,81 (м, 4Н), 3,93 (ушир.с, 2Н), 5,87 (д, 1Н, J=4,4 Гц), 6,76 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м, 8Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 2Н);

МС (ES): 539,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=13,0 мин.

Диметиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.99):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 2,41 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 2,50-3,00 (ушир.с, 6Н), 3,35 (ушир.с, 4Н), 3,86 (ушир.с, 4Н), 4,41 (ушир.с, 2Н), 6,38 (т, 1Н, J=5,2 Гц), 6,74 (с, 1Н), 7,20-7,43 (м, 8Н), 8,41 (м, 2Н), 10,09 (ушир.с, 1Н).

MC (ES): 553,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=14,5 мин.

Бензиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.100):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 2,49 (ушир.с, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,89 (ушир.с, 4Н), 4,09 (ушир.с, 2Н), 4,36 (ушир.с, 2Н), 5,57 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,04 (м, 3Н), 7,23-7,43 (м, 11Н), 8,40 (ушир.с, 2Н), 9,59 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 615,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

Этиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.101):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,00 (т, 3Н, J=7,2 Гц), 1,78 (с, 3Н), 2,20 (ушир.с, 2Н), 2,44 (ушир.с, 2Н), 3,21 (д, 2Н, J=6,4 Гц), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 4Н), 4,03 (ушир.с, 2Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 7,37-7,40 (м, 8Н), 8,38 (ушир.с, 2Н), 9,97 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 553,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

Диэтиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.102):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,68 (ушир.с, 3Н), 1,23 (ушир.с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,39 (д, 2Н), 2,91 (ушир.с, 2Н), 3,33 (ушир.с, 2Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,88 (ушир.с, 4Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 6,24 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,44 (м, 8Н), 8,42 (м, 2Н), 9,97 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 581,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=16,5 мин.

N-(2-{6-[4-(Ацетидин-1-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.103):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,76 (с, 3Н), 1,80 (ушир.с, 2Н), 2,02 (т, 4Н, J=7,4 Гц), 2,43 (д, 2Н, J=12 Гц), 3,57 (ушир.с, 4Н), 3,87 (ушир.с, 2Н), 3,99 (ушир.с, 2Н), 4,38 (ушир.с, 2Н), 6,38 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,22-7,40 (м, 9Н), 8,41 (м, 2Н), 10,01 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 556,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=14,6 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-фенил-4-(пирролидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.104):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,56 (ушир.с, 4Н), 1,76 (ушир.с, 4Н), 1,78 (с, 3Н), 2,47 (д, 2Н), 2,82 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 4Н), 3,89 (ушир.с, 2Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,10 (ушир.с, 1Н), 7,22-7,43 (м, 8Н), 8,42 (м, 2Н), 9,80 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 580,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=15,6 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-фенил-4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.105):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (ушир.с, 4Н), 1,68 (ушир.с, 4Н), 1,79 (с, 3Н), 2,41 (д, 2Н), 3,32 (ушир.с, 4Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 4,46 (ушир.с, 2Н), 6,06 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,04 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,46 (м, 8Н), 8,43 (м, 2Н), 9,66 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 593,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,9 мин.

N-(2-{6-[4-(Морфолин-4-карбонил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил)ацетамид (26.106):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,38 (д, 2Н), 3,35 (ушир.с, 8Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,90 (ушир.с, 4Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 6,05 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,24-7,44 (м, 8Н), 8,43 (м, 2Н), 9,66 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 595,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=14,2 мин.

трет-Бутиламид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.107):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,24 (с, 9Н), 1,81 (с, 3Н), 2,40 (д, 2Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,91 (ушир.с, 4Н), 4,11 (ушир.с, 2Н), 6,01 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 8Н), 8,41 (м, 2Н), 9,56 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 581,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,8 мин.

N-{2-[6-(4-Метил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.108):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,30 (с, 3Н), 1,77 (м, 5Н), 2,18 (ушир.с, 2Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,69 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 4Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,23-7,42 (м, 8Н), 8,40 (м, 2Н), 10,23 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 496,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,9 мин.

N-(2-{6-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)-4-фенилпиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.109):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,09 (с, 6Н), 1,79 (с, 3Н), 1,97 (т, 2Н, J=12,8 Гц), 2,41 (д, 2Н, J=13 Гц), 2,87 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 3,69 (с, 1Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 4,50 (д, 2Н, J=9,8 Гц), 6,11 (ушир.с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,40 (м, 8Н), 8,37 (ушир.с, 2Н), 10,01 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 540,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

N-{2-[6-(4-Изопропил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.110):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,15 (ушир.с, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,48 (д, 2Н, J=11,6 Гц), 1,69 (м, 1Н), 1,75 (с, 3Н), 2,76 (ушир.с, 2Н), 3,51 (ушир.с, 2Н), 3,79 (ушир.с, 2Н), 4,52 (д, 2Н, J=11 Гц), 6,32 (ушир.с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,13-7,42 (м, 9Н), 8,38 (ушир.с, 2Н), 10,41 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 524,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-тиофен-2-илпроп-2-инил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.111):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,71 (ушир.с, 4Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,94 (ушир.м, 6Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 6,96 (дд, 1Н, J=5 Гц, J=3,8 Гц), 7,22 (м, 2Н), 7,45 (ушир.д, 3Н), 8,40 (ушир.д, 2Н), 9,62 (ушир.с, 1Н).

Циклобутилметиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.112):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,89-1,34 (м, 7Н), 1,70 (т, 2Н, J=10 Гц), 1,78 (с, 3Н), 2,02 (ушир.т, 2Н), 2,53 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 3,42 (ушир.м, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н), 3,89 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 2Н, J=12,4 Гц), 6,04 (ушир.с, 1Н), 6,15 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,26-7,45 (м, 7Н), 8,42 (м, 2Н).

2-{6-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.113):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,30 (ушир.с, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,81 (ушир.с, 3Н), 2,55 (м, 2Н), 2,96 (ушир.с, 2Н), 4,42 (д, 2Н, J=5 Гц), 4,58 (д, 2Н, J=14,2 Гц), 5,52 (ушир.с, 1Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 6,28 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,95-7,15 (м, 4Н), 7,46 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н).

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.114):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,77 (с, 3Н), 1,87-2,12 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 3,51 (ушир.с, 4Н), 3,78 (ушир.с, 2Н), 4,40 (д, 2Н, J=10,6 Гц), 6,47 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 8,35 (м, 2Н), 10,83 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 547,0/549,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,6 мин.

N-(2-{6-[4-Метокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.115):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 1,90-2,18 (м, 4Н), 3,03 (с, 3Н), 3,59 (ушир.с, 4Н), 3,86 (ушир.с, 2Н), 4,51 (д, 2Н, J=13,4 Гц), 6,10 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,64 (м, 8Н), 8,38 (м, 2Н), 10,05 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 581 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,8 мин.

N-{2-[6-(4-Изопропил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.116):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 0,91 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,69 (м,4Н), 1,80 (с,3Н), 1,99 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,61 (ушир.с, 4Н), 3,89 (ушир.с, 2Н), 4,41 (д, 2Н, J=12,4 Гц), 6,03 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 8,39 (м, 2Н), 9,89 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 478,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

N-{2-[6-(4-Ацетиламино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.117):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,65 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 2,50 (ушир.с, 6Н), 3,36 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,26 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,76 (с, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,05-7,25 (м, 8Н), 7,48 (ушир.с, 1Н), 8,28 (м, 2Н), 10,34 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 540 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=13,5 мин.

Изопропиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.118):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,19 (д, 6Н, J=6,2 Гц), 1,77 (с, 3Н), 1,93 (т, 2Н, J=11 Гц), 2,60 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 3,32 (ушир.с, 2Н), 3,54 (ушир.с, 2Н), 3,82 (ушир.с, 2Н), 4,42 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 5,05 (м, 1Н, J=6,2 Гц), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,31-7,42 (м, 8Н), 8,35 (м, 2Н), 10,46 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 568,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-этиламинопиперидин-4-карбоновой кислоты (26.119):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,13 (т, 3Н, J=7 Гц), 1,74 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 2,09 (м, 2Н), 2,55 (кв., 2Н, J=7,1 Гц), 3,52 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,83 (т, 4Н, J=6 Гц), 3,94 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,41-7,47 (м, 3Н), 8,39-8,44 (м, 2Н);

МС (ES): 493,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,6 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-фениламинопиперидин-4-карбоновой кислоты (26.120):

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,84 (с, 3Н), 2,13 (м, 4Н), 3,51 (м, 4Н), 3,82 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,24 (д, 2Н, J=6, 9 Гц), 6,67-6,74 (м, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 7,13 (т, 2Н, J=7,9 Гц), 7,42 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н);

МС (ES): 541,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

N-(2-{6-[4-Метокси-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.121):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1 75 (с, 3Н), 1,87 (д, 2Н, J=11,6 Гц), 2,05 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 3,00 (с, 3Н), 3,48 (ушир.с, 2Н), 3,81 (ушир.с, 4Н), 4,41 (д, 2Н, J=13 Гц), 6,39 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,81 (д, 2Н, J=8,2 Гц), 6,93 (ушир.с, 2Н), 7,24-7,38 (м, 5Н), 8,35 (м, 2Н), 10,64 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 543,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

Амид 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-пирроидин-1-илпиперидин-4-карбоновой кислоты (26.122):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,78 (ушир.с, 4Н), 1,85 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,75 (ушир.с, 4Н), 3,53 (т, 2Н, J=6 Гц), 3,68 (ушир.с, 2Н), 3,84 (т, 2Н, J=6 Гц), 4,08 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,42-7,45 (м, 3Н), 8,38-8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 519,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=3,4 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Метоксифенил)-3,6-дигидро-2Н-пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.123):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,69 (ушир.с, 2Н), 3,05 (д, 2Н, J=4,8 Гц), 3,63 (м, 2Н), 3,82 (д, 3Н, J=3,2 Гц), 3,92 (м, 2Н), 4,52 (ушир.с, 2Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,43 (м, 2Н), 9,48 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 511,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-(2-{6-[4-Метокси-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.124):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,31 (м, 4Н), 3,14 (с, 3Н), 3,62 (ушир.с, 4Н), 3,63 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,93 (м, 4Н), 4,47 (д, 2Н), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,96 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 8,41 (м, 2Н), 9,47 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 543,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,1 мин.

N-{2-[6-(4-Амино-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.125):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 1,94 (ушир.с, 2Н), 2,32 (ушир.с, 2Н), 3,52 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,83 (т, 2Н, J=5,8 Гц), 3,84 (с, 3Н), 3,99 (м, 4Н), 4,47 (д, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,24-7,59 (м, 8Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 498,0 [МН+];

время удерживания (способ В)=8,4 мин.

N-{2-[6-(4-Формил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.126):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ +CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 2,12 (ушир.с, 2Н), 2,46 (ушир.с, 2Н), 3,46 (ушир.с, 4Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 7,25-7,41 (м, 8Н), 8,32 (м, 2Н), 9,45 (с, 1Н);

МС (ES): 511,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=2,9 мин.

N-{2-[6-(4-Гидроксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.127):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ +CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 2,31 (д, 2Н, J=12,2 Гц), 3,40 (м, 2Н), 3,50 (ушир.с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,87 (м, 2Н), 4,27 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 6,77 (с, 1Н), 7,31-7,48 (м, 8Н), 8,34 (м, 2Н);

МС (ES): 511,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=2,9 мин.

N-{2-[6-(4-Этил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.128):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,16 (м, 2Н), 1,24 (д, 3Н, J=7 Гц), 1,44 (м, 2Н), 1,62 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 2,88 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 2Н), 4,45 (д, 1Н, J=13,4 Гц), 4,60 (д, 1Н, J=10,4 Гц), 5,99 (ушир.с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,11-7,43 (м, 8Н), 8,38 (м, 2Н)9,87 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 511,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,3 мин.

N-{2-[6-(4-Бензил-4-метоксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.129):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,48 (т, 2Н, J=11,1 Гц), 1,76 (м, 5Н), 2,76 (с, 2Н), 3,35 (м, 5Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 3,80 (ушир.с, 2Н), 4,24 (д, 2Н, J=12,2 Гц), 6,25 (ушир.с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 7,10-7,43 (м, 9Н), 8,35 (м, 2Н), 10,41 (ушир.с, 1Н).

МС (ES): 527,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

N-{2-[6-(4-Метокси-4-ортотолилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.130):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,77 (с, 3Н), 1,88 (т, 2Н, J=11,8 Гц),2,28 (д, 2Н, J=14,4 Гц), 2,55 (с, 3Н), 2,98 (с, 3Н), 3,49 (ушир.с, 4Н), 3,79 (ушир.с, 2Н), 4,44 (д, 2Н, J=12,8 Гц), 6,31 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,18 (ушир.с, 5Н), 7,40 (м, 3Н), 8,35 (м, 2Н), 10,60 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 527,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,9 мин.

N-{2-[6-(4-Метоксиметил-4-фенилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.131):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 1,94 (т, 2Н, J=10,6 Гц), 2,17 (т, 2Н, J=13,0 Гц), 3,21 (ушир.с, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 3,48 (д, 2Н, J=4,0 Гц), 3,75 (ушир.с, 2Н), 4,15 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,43 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,26-7,42 (м, 9Н), 8,32 (м, 2Н), 10,76 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 527,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,5 мин.

(1-Бензилпирролидин-3-ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карболовой кислоты (26.132):

МС (ES): 497,7 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=4,4 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(2-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.133):

МС (ES): 560,1 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(3-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.134):

МС (ES): 560,1 (М ⁺ +1).

N-[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.135):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,72 (тт, J=6,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 2,34 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 2,42 (ушир.с, 4Н), 2,59 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 3,60-3,80 (м, 6Н), 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (АА'ВВ', 4Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 7,83 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 8,07 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 8,40-8,47 (м, 2Н), 12,00 (д, J=1,4 Гц, 1Н);

¹³ С ЯМР (d ₆ -ДМСО, 50,3 МГц, DEPT135): δ 22,67 (+), 27,79 (-), 32,07 (-), 38,60 (-), 39,67 (-), 44,63 (-), 52,80 (-), 56,82 (-), 101,54 (С _колич. ), 102,33 (+), 126,58 (С _колич. ), 127,55 (+), 128,10 (+), 129,33 (+), 130,15 (+), 130,24 (С _колич. ), 139,12 (С _колич. ), 140,99 (С _колич. ), 151,08 (С _колич. ), 156,86 (С _колич. ), 158,30 (С _колич. ), 161,36 (С _колич. ), 169,44 (С _колич. );

МС (ES): 559,2 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=4,9 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамида метансульфонат (26.135 ∙MsOH).

Соединение 26.135 (5,37 г, 9,59 ммоль) растворяли в смеси метанола (50 мл) и ТГФ (100 мл) и по каплям добавляли метансульфоновую кислоту (921 мг, 9,59 ммоль). Этот раствор выдерживали в течение 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Бледно-желтую пену растворяли в этаноле и концентрировали с получением 6,3 г (100%) бледно-желтого аморфного твердого вещества,

т.пл.=150-156 °С;

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 3,12 (м, 4Н), 3,35 (м, 6Н), 3,50-3,70 (м, 4Н), 4,46 (д, 2Н, J=6,8 Гц), 7,02 (с, 1Н), 7,26 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 8,39 (дд, 2Н, J=2,0, 7,2 Гц), 9,68 (ушир.с, 1Н), 12,09 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 560,0/562,0 (100/33) [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=10,5 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.136):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,52 (м, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 7,26 (д, 1Н, J=5,2 Гц), 7,43 (м, 3Н), 7,85 (ушир.с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 8,40 (д, 2Н, J=6,8 Гц), 10,9 (ушир.с, 1Н), 12,0 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 538,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=12,9 мин.

[1-(4-Хлорбензил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.137):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,79 (с, 3Н), 1,82 (т, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,11 (ушир.с, 1Н), 4,91 (т, 1Н, J=5,4 Гц), 7,09 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,43 (м, 3Н), 8,01 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 8,38 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 11,92 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 506,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=14,5 мин.

4-[1,2,3]-Тиадиазол-4-илбензиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.138);

МС (ES): 512,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=14,2 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(2-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.139);

МС (ES): 555,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=11,7 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(3-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.140);

МС (ES): 556,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=11,4 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Метоксифенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.141);

МС (ES): 555,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=11,3 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.142);

МС (ES): 518,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=8,7 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.143);

МС (ES): 573,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(3-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.144);

МС (ES): 573,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(2-Хлорфенил)пропионил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.145);

МС (ES): 573,8 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=15,2 мин.

N-[2-(6-{4-[5-(4-Хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.146);

МС (ES): 582,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=16,4 мин.

2-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}-N-метил-N-фенилацетамид (26.147):

МС (ES): 550,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=10,4 мин.

Бензиловый эфир 4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (26.148):

МС (ES): 541,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=15,3 мин.

N-{2-[6-(4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-8-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.149):

МС (ES): 552,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=13,9 мин.

N-{2-[6-(4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметилпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.150):

МС (ES): 541,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=3,8 мин.

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (26.151):

МС (ES): 479,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=6,7 мин.

Этиловый эфир 1-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперидин-3-карбоновой кислоты (26.152):

МС (ES): 479,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

(1-Бензилпирролидин-3-ил)метиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.153):

МС (ES): 512,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=4,3 мин.

N-{2-[6-(4-Бифенил-4-илпиперазин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.154)

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,73 (с, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 7,01 (м, 4Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 12,03 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 559,9 (M ⁺ +1);

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

N-{2-[6-(4-Оксопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.155).

Соединение 26.87 (400 мг, 0,86 ммоль) растворяли в 5 мл 12 М HCl (водн.). Через 45 мин реакционную смесь подщелачивали медленным добавлением холодного NaHCO ₃ (нас.). Раствор распределяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (2 ×). Объединенные EtOAc-экстракты сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали с получением 325 мг белого твердого вещества (90%).

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,83 (с, 3Н), 2,59 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 4,20 (м, 4Н), 6,17 (ушир.с, 1Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,43 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н), 9,84 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 420,9 (М ⁺ +1).

Общая методика для восстановительного аминирования 26.155 с применением цианборгидрида на полимерной основе.

Амин (0,14 ммоль) растворяли в 1 мл смеси DCM/AcOH (100:1). Добавляли кетон 26.155 (40 мг, 0,095 ммоль) и полистирилметилтриметиламмонийцианборгидрид (60 мг, загрузка 3-5 ммоль/г) и помещали реакционную смесь в круговой шейкер. Через 17 ч реакционную смесь фильтровали и промывали смолу DCM. Альтернативно, после фильтрации реакционная смесь может быть обработана EtOAc и 5% Na ₂ CO ₃ (водн.). Полученный однородный раствор концентрировали с получением продуктов с выходом 45-95%.

Следующие 11 аминов 26.156-26.166 были получены по этому способу.

N-(2-{6-[4-(Метилфенетиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.156):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,30-1,50 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,67 (м, 5Н), 2,80-3,10 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 4,34 (д, 2Н, J=13,2 Гц), 6,89 (с, 1Н), 7,1-7,3 (6Н, м), 7,42 (м, 3Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (ES): 539,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=11,1 мин.

N-{2-[6-(4-Фенетиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.157):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 3Н), 2,94 (д, 2Н, J=6,0 Гц), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 4,44 (д, 2Н, J=13,8 Гц), 5,98 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 7,17-7,30 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 8,40 (д, 1Н, J=5,6 Гц)8,42 (д, 1Н, J=7,8 Гц);

МС (ES): 526,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=10,8 мин.

N-[2-(6-{4-[2-(4-Хлорфенил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.158):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,38-1,55 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,70-2,85 (м, 3Н), 2,90 (д, 2Н, J=6,6 Гц), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,90 (м, 2Н), 4,45 (д, 2Н, J=132 Гц), 5,97 (ушир.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,14 (д, 2Н, J=S,O Гц), 7,27 (д, 2Н, J=7,4 Гц), 7,45 (м, 3Н), 8,40 (м, 3Н);

МС (ES): 560,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=12,0 мин.

N-[2-(6-{4-[2-(3Н-Имидазол-4-ил)этиламино]пиперидин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.159):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,30 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 2,60 (м, 3Н), 2,78 (м, 4Н), 3,34 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,36-7,52 (м, 5Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 8,39 (м, 2Н);

МС (ES): 516,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=7,2 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-4-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.160):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,15-1,30 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 2,60-2,92 (м, 5Н), 3,12 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,90-7,20 (ушир.с, 1Н), 7,24 (д, 1Н, J=5,6 Гц), 7,42 (м, 3Н), 7,76 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 8,40 (м, 3Н);

МС (ES): 527,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=7,6 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-2-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.161):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,15-1,30 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 2,70-3,00 (м, 5Н), 3,15 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 4,20 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,90-7,20 (ушир.с, 1Н), 7,10-7,30 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 7,60-7,80 (м, 2Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (ES): 526,9 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=9,1 мин.

N-{2-[6-(4-Бензиламинопиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.162):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,90 (ушир.с, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,89 (м, 2Н),4,30 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,43 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 512,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=10,0 мин.

N-(2-{6-[4-(Бензилметиламино)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.163):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,90 (м, 2Н), 4,66 (д, 2Н, J=13,6 Гц), 5,90 (ушир.с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,24-7,35 (м, 5Н), 7,44 (м, 3Н), 8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 526,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=10,2 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(1-фенилэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.164):

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,35 (д, 3Н, J=5,8 Гц), 1,60-1,80 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,80 (ушир.с, 1Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,80-4,20 (м, 3Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,84 (ушир.с, 1Н), 7,32 (с, 5Н), 7,44 (м, 3Н), 8,40 (м, 2Н);

МС (ES): 526,0 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=10,5 мин.

N-[2-(2-Фенил-6-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]пиперидин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.165):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 3,63 (м, 3Н), 3,78 (с, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,42 (м, 6Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 8,40 (м, 2Н), 8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 512,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=8,4 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(2-пиридин-3-илэтиламино)пиперидин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.166):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,40 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,80-2,00 (м, 2Н), 2,60-2,90 (м, 6Н), 3,00-3,25 (м, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 4,39 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,63 (м, 1Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,39 (м, 3Н);

МС (ES): 526,9 (М ⁺ +1);

время удерживания (способ В)=7,7 мин.

N-[2-(6-Метил-{2-оксо-2-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-ил]этил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.167) получали из 5 путем алкилирования, сходного с получением 47, и замещения С-4-хлорида в соответствии с общей методикой.

МС (ES): 552 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=3,9 мин.

Метиловый эфир 3-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил]пропионовой кислоты (26.168).

После реакции Виттига с 20 восстанавливали двойную связь в условиях для превращения 43 в 44, замещали С-4-хлорид в соответствии с общей методикой, с получением указанного в заголовке соединения.

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 9,95 (с, 1Н), 8,39 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н), 6,05 (м, 1Н), 5,52 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,58 (м, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 1,76 (с, 3Н);

время удерживания (способ В)=5,0 мин.

N-(2-{6-[3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.169) получали путем гидролиза метилового эфира 26.128 и образования амида в соответствии с общей методикой для превращения 30а в 26.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 9,99 (с, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 7,30 (м, 5Н), 6,05 (с, 1Н), 5,45 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,45 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н);

время удерживания (способ А)=3,9 мин.

N-(2-{7-Метил-2-фенил-6-[4-(3-фенилаллил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.170).

Амид 45 получали путем образования амида 27 с 4-(3-фенилаллил)пиперазином (29.3) в соответствии с общей методикой превращения 30а в 26.

МС (ES): 598/600 [МН ⁺ ].

Сульфонильную группу удаляли, как описано для 28-30, за исключением того, что значение pH доводили до 7, с получением 46.

МС (ES): 458/460 [МН ⁺ ].

Проводили алкилирование с метилйодидом и NaH в DMF в соответствии с методикой для превращения Boc-29.200 в Boc-26.206, затем замещение С-4-хлорида в соответствии с общей методикой, с получением 26.170.

¹ H ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 8,51 (м, 2Н), 7,5-7,25 (ушир.м, 10Н), 7,07 (м, 1Н), 5,43 (д, 1Н, J=16,0 Гц), 6,48 (с, 1Н), 6,25 (дт, 1Н, J=16,0, 6,6 Гц), 5,76 (м, 1Н), 3,92 (м, 5Н), 3,79 (м, 4Н), 3,57 (м, 2Н), 3,21 (д, 2Н, J=6, 6 Гц), 2,56 (м, 4Н), 1,76 (с, 3Н);

МС (ES): 537 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=5,4 мин.

Бензиламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.171);

МС (ES): 428 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,0 мин.

(2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.172):

MC (ES): 413 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=9,3 мин.

N-{2-[6-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.173):

MC (ES): 454 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,4 мин.

(1-Гидроксициклогексилметил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.174):

MC (ES): 451 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=6,3 мин.

[2-(4-Феноксифенил)этил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.175):

MC (ES): 535 (МН ⁺ ).

N-{2-[2-Фенил-6-((S)-2-фениламинометилпирролидин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.176):

MC (ES): 498 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

((S)-2-Оксазепан-3-ил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.177):

MC (ES): 450 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=5,6 мин.

N-(2-{6-[4-(Гидроксидифенилметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.178):

MC (ES): 589 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=8,4 мин.

N-{2-[6-(4-Метил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.179):

MC (ES): 436 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(1,3,4,9-тетрагидро- β-карболин-2-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.180):

MC (ES): 494 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-{2-[6-(Азокан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.181):

MC (ES): 435 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

N-[2-(2-Фенил-6-{4-[3-(4-трифторметилфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.182);

МС (ES): 594 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Фторфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.183):

МС (ES): 544 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=4,6 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Бензо[1,3]диоксол-5-илпропил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.184):

МС (ES): 570 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=4,4 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-паратолилпропил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.185):

МС (ES): 540 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=4,8 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(4-Бромфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.186):

МС (ES): 606 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=5,0 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.187):

МС (ES): 596 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=4,4 мин.

N-[2-(6-{4-[3-(2,4-Дихлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.188):

МС (ES): 596 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=4,4 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-фенил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.189):

МС (ES): 498 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=15,5 мин.

N-{2-[6-(4-Бензил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.190):

МС (ES): 512 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=10,3 мин.

N-{2-[6-(4-Фенетил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.191):

МС (ES): 527 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=11,2 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-фенилпропил)-[1,4]диазепан-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.192):

МС (ES): 540 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=11,8 мин.

(R,S)-N-{2-[6-(3-Феноксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.193):

МС (ES): 499 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=15,6 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.194):

МС (ES): 533 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=17,1 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Метоксифенокси)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.195):

МС (ES): 529 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=15,8 мин.

N-{2-[6-(4-Феноксипиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.196):

МС (ES): 499 (МН ⁺ );

время удерживания (способ В)=16,3 мин.

[3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.197):

МС (ES): 464,08 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=5,44 мин.

(2-Фенилциклопропил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7N-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.198):

МС (ES): 455,14 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=7,74 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорбензоил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.199):

МС (ES): 445,0 (МН ⁺ );

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Ацетиламинофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.200):

МС (ES): 541,11 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,83 мин.

Индан-2-иламид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.201):

МС (ES): 455,03 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,52 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.202):

¹ Н ЯМР (CDCl ₃ , 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,72 (ушир.с, 3Н), 3,42-3,60 (м, 6Н), 3,87 (т, 2Н, J=4,8 Гц), 3,97-4,10 (м, 4Н), 6,86 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,4-7,6 (м, 6Н), 8,30-8,42 (м, 2Н);

МС (ES): 509,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,22 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Цианофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.203):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,20-3,35 (м, 4Н), 3,47-3,60 (м, 2Н), 3,84 (ушир.т, 2Н, J=6,3 Гц), 4,05 (ушир.т, 4Н, J=4,4 Гц), 6,67 (с, 1Н), 7,08-7,22 (м, 2Н), 7,38-7,50 (м, 3Н), 7,53-7,70 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,37-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 508,95 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,43 мин.

N-{2-[6-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.204):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,22-1,40 (м, 2Н), 1,70-1,94 (м, 6Н), 2,9-3,2 (м, 2Н), 3,4-3,6 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, J=6,2 Гц), 4,56 (ушир.д, 2Н, J=12,2 Гц), 6,90 (с, 1Н), 7,38-7,5 (м, 3Н), 7,90 (с, 1Н), 8,35-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 437,11 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,19 мин.

[2-(4-Метоксифенил)этил]амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.205):

МС (ES): 472,93 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,23 мин.

N-[2-(6-{4-[4-(Ацетилметиламино)фенил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)этил]ацетамид (26.206):

МС (ES): 554,9 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,20 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Метоксифенил)-3-метоксипиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.207):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 0,90 (д, 6Н, J=6,2 Гц), 1,77 (с, 3Н), 2,91-3,10 (м, 2Н), 3,2-3,7 (м, 6Н), 3,7-4,5 (м, 7Н), 6,53 (м, 1Н), 6,73-7,00 (м, 6Н), 7,25 (м, 1Н), 7,35-7,50 (м, 2Н), 8,31-8,47 (м, 1Н);

МС (ES): 528,0 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,9 мин.

(4-Феноксиэтил)амид 4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (26.208):

МС (ES): 458,94 [МН+];

время удерживания (способ А)=7,3 мин.

N-{2-[6-(3-Ацетиламинопирролидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.209):

МС (ES): 449,95 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=5,1 мин.

N-(2-{6-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.210):

МС (ES): 511,89 [МН+];

время удерживания (способ А)=9,0 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Этоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.211):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,75 (с, 3Н), 3,09 (ушир.т, 4Н, J=4,4 Гц), 3,43-3,57 (м, 2Н), 3,70-3,85 (м, 2Н), 3,90-4,05 (м, 4Н), 6,35-6,45 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,8-7,07 (м, 4Н), 7,19-7,3 (м, 1Н), 7,34-7,49 (м, 3Н), 8,31-8,48 (м, 2Н), 10,7 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 527,84 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,91 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.212):

МС (ES): 513,87 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,33 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.213):

МС (ES): 517,82 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,28 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Фторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.214):

МС (ES): 501,88 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,76 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.215):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,17-3,28 (м, 4Н), 3,47-3,61 (м, 2Н), 3,84 (ушир.т, 2Н, J=5,8 Гц), 3,98 (ушир.т, 4Н, J=4,8 Гц), 6,87 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,99 (дд, 2Н, J=8,9, 1,0 Гц), 7,25 (дд, 2Н, J=7,6, 1,6 Гц), 7,35-7,52 (м, 3Н), 8,36-8,49 (м, 2Н);

МС (ES): 483,84 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,50 мин.

N-(2-{6-[4-(2,4-Дифторфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.216):

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 3,10 (ушир.т, 4Н, J=5,2 Гц), 3,53 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,83 (т, 2Н, J=6,2 Гц), 3,99 (ушир.т, 4Н, J=4,8 Гц), 6,80-7,16 (м, 4Н), 7,36-7,51 (м, 3Н), 8,33-8,49 (м, 2Н);

МС (ES): 519,81 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,92 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Этилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.217):

¹ Н ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,28 (т, 3Н, J=7,4 Гц), 1,85 (с, 1Н), 2,76 (кв., 2Н, J=1,2 Гц), 2,87-3,10 (м, 4Н), 3,45-3,59 (м, 2Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, J=5,8 Гц), 3,91-4,5 (м, 4Н), 6,95 (с, 1Н), 6,99-7,19 (м, 3Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,37-7,49 (м, 3Н), 8,37-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 511,86 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,92 мин.

N-(2-{6-[4-(2,4-Диметоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.218):

¹ H ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 2,93-3,08 (м, 4Н), 3,46-3,59 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,78-3,88 (м, 5Н), 3,90-4,40 (м, 4Н), 6,45 (дд, 1Н, J=8,6, 2,6 Гц), 6,56 (д, 1Н, J=2,6 Гц), 6,90 (д, 1Н, J=8,8 Гц), 6,94 (с, 1Н), 7,33-7,52 (м, 3Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 543,86 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,00 мин.

N-(2-{6-[4-(5-Хлор-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.219):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,0-3,12 (м, 4Н), 3,34-3,45 (м, 2Н), 3,59-3,71 (м, 2Н), 3,82 (с, 1Н), 3,83-3,92 (м, 4Н), 6,89 (д, 1Н, J=1,8 Гц), 6,98-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,51 (м, 3Н), 7,76-7,87 (м, 1Н), 8,01-8,11 (м, 1Н), 8,35-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 547,83 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,11 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.220):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,81-1,97 (м, 2Н), 2,91-3,17 (м, 2Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,85-3,96 (м, 2Н), 4,33-4,54 (м, 2Н), 6,98 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,33 (д, 2Н, J=9,0 Гц), 7,38-7,54 (м, 3Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 8,02-8,13 (м, 1Н), 8,36-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 546,82 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,96 мин.

N-{2-[6-(5-Бензил-2,5-диазабицикло[2,2,1]гептан-2-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.221);

МС (ES): 509,87 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=4,05 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Гидроксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.222):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,95-3,08 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,58-3,71 (м, 2Н), 3,80-3,96 (м, 4Н), 6,69-6,96 (м, 4Н), 6,99 (с, 1Н), 7,39-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,88 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 321,81 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,86 мин.

N-(2-{6-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.223):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с,3Н), 3,00-3,15 (м, 4Н), 3,43-3,75 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н, J=4,6 Гц), 7,30-7,39 (м, 2Н), 7,40-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,90 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 1Н);

МС (ES): 551,73 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,83 мин.

N-(2-{6-[5-(4-Хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2,2,1]-гептан-2-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.224):

МС (ES): 529,77 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

N-{2-[6-(4-Феноксиметилпиперидин-1-карбонил)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.225):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-2,00 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 1Н), 2,95-3,18 (м, 2Н), 3 32-3,45 (м, 2Н), 3,57-3,71 (м, 2Н), 3,90 (д, 2Н, J=5,8 Гц), 4,45 (ушир.д, 2Н, J=11,8 Гц), 6,86-7,20 (м, 4Н), 7,29 (дд, 2Н, J=7,0, 1,4 Гц), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 512,90 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,12 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.226):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,49 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,82-1,98 (м, 2Н), 2,02-2,24 (м, 1Н), 2,92-3,17 (м, 2Н), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,56-3,74 (м, 2Н), 4,01 (д, 2Н, J=6,0 Гц), 4,35-4,52 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,13 (д, 2Н, J=9,2 Гц), 7,38-7,52 (м, 3Н), 7,77 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,80-7,88 (м, 1Н), 7,99-8,10 (м, 1Н), 8,33-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 537,88 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,61 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.227):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,22-1,48 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,83-1,98 (м, 2Н), 2,03-2,25 (м, 1Н), 2,94-3,19 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 3,56-3,73 (м, 2Н), 3,98 (д, 2Н, J=6,2 Гц), 4,34-4,54 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 7,26-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,55 (м, 6Н), 7,78-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,35-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 537,87 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,80 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Метоксисульфанилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.228):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,89-3,03 (м, 4Н), 3,30-3,42 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,77-3,92 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 7,06-7,22 (м, 4Н), 7,74-7,87 (м, 1Н), 7,97-8,13 (м, 1Н), 8,32-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 529,91 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,09 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Ниотрофенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.229):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,06-3,19 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 3,78-3,94 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, J=7,6, 0,8 Гц), 7,34-7,53 (м, 4Н), 7,63 (дд, 1Н, J=7,7, 1,4 Гц), 7,86 (дд, 1Н, J=8,0, 1,4 Гц), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 528,89 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,49 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.230):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 1Н), 3,32-3,45 (м, 6Н), 3,58-3,77 (м, 2Н), 3,80-3,93 (м, 4Н), 6,78-7,04 (м, 4Н), 7,26 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,40-7,53 (м, 3Н), 7,80-7,93 (м, 1Н), 8,01-8,13 (м, 1Н), 8,37-8,49 (м, 2Н);

МС (ES): 517,85 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,13 мин.

N-(2-{2-Фенил-6-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-карбонил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.231):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,33-3,46 (м, 7Н), 3,59-3,74 (м, 2Н), 3,81-3,94 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12 (ушир.д, 1Н, J=7,4 Гц), 7,20-7,32 (м, 2Н), 7,40-7,53 (м, 4Н), 7,80-7,91 (м, 1Н), 8,00-8,11 (м, 1Н), 8,36-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 551,88 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,41 мин.

Метиловый эфир 2-{4-[4-(2-ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}бензойной кислоты (26.232):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,99-3,12 (м, 4Н), 3,32-3,71 (м, 4Н), 3,80-3,91 (м, 7Н), 6,94-7,20 (м, 4Н), 7,35-7,57 (м, 3Н), 7,65 (дд, 1H, J=6,8, 1,4 Гц), 7,76-7,89 (м, 1Н), 7,99-8,11 (м, 1Н), 8,34-8,47 (м, 2Н);

МС (ES): 541,89 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,36 мин.

N-{2-[2-Фенил-6-(4-ортотолилпиперазин-1-карбонил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино]этил}ацетамид (26.233):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,85-3,00 (м, 4Н), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 3,82-3,93 (м, 4Н), 6,92-7,09 (м, 3Н), 7,18 (ушир.т, 2Н, J=7,4 Гц), 7,39-7,53 (м, 3Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 8,36-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 497,89 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,15 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Метоксифенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.234):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,81 (с, 3Н), 3,16-3,45 (м, 6Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,80-3,91 (м, 4Н), 6,36-6,63 (м, 3Н), 7,00 (с,1Н), 7,15 (т, 1H, J=7,6 Гц), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,77-7,91 (м, 1Н), 7,99-8,12 (м, 1Н), 8,34-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 513,95 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,37 мин.

N-(2-{6-[4-(3,4-Дихлорфеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.235):

¹ H ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,81-1,97 (м, 2Н), 2,20-2,23 (м, 1Н), 2,92-3,17 (м, 2Н), 3,32-3,47 (м, 2Н), 3,58-3,72 (м, 2Н), 3,95 (д, 2Н, J=6,8 Гц), 4,35-4,53 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,99 (дд, 1H, J=8,8, 3,0 Гц), 7,27 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,39-7,57 (м, 4Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 7,99-8,12 (м, 1Н), 8,35-8,49 (м, 2Н);

МС (ES): 580,80 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=9,40 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Цианофеноксиметил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.236):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,27-1,48 (м, 2Н), 1,78 (с, 3Н), 1,82-1,99 (м, 2Н), 2,06-2,26 (м, 1Н), 2,93-3,16 (м, 2Н), 3,31-3,42 (м, 2Н), 3,53-3,73 (м, 2Н), 4,06 (ушир.д, 2Н, J=6,2 Гц), 4,31-4,53 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,07 (т, 1Н, J=7,7 Гц), 7,26 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,37-7,50 (м, 3Н), 7,58-7,76 (м, 2Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 7,97-8,08 (м, 1Н), 8,34-8,45 (м, 2Н);

МС (ES): 538,12 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,22 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.237):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,80 (с, 3Н), 2,02-2,24 (м, 2Н), 2,54-2,70 (м, 2Н), 3,3-3,5 (м, 4Н), 3,56-3,74 (м, 2Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,40-7,53 (м, 5Н), 7,54-7,65 (м, 2Н), 7,74-7,84 (м, 1Н), 7,99-8,10 (м, 1Н), 8,35-8,48 (м, 2Н);

МС (ES): 541,99 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,5 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида метаносульфонат (26.237 ∙MsOH):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,90 (с, 3Н), 2,08-2,32 (м, 2Н), 2,66 (ушир.с, 2Н), 2,72 (ушир.с, 3Н), 3,57 (ушир.т, 2Н, J=6,4 Гц), 3,93 (ушир.т, 2Н, J=6,2 Гц), 4,73 (ушир.д, 2Н, J=12,8 Гц), 7,18 (ушир.с, 1Н), 7,35-7,49 (м, 2Н), 7,50-7,74 (м, 5Н), 8,07-8,31 (м, 2Н);

МС (ES): 541,8 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,7 мин.

N-(2-{6-[4-(2-Метансульфинилфенил)пиперазин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.238):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,89 (ушир.с, 5Н), 3,13-3,38 (м, 3Н), 3,46-3,60 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 3,91-4,08 (м, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20-7,63 (м, 6Н), 7,70-7,96 (м, 1Н), 8,30-8,59 (м, 2Н);

МС (ES): 545,85 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=6,12 мин.

2-{4-[4-(2-Ацетиламиноэтиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиперазин-1-ил}бензамид (26.239):

¹ Н ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 1,78 (с, 3Н), 2,92-3,09 (м, 4Н), 3,31-3,42 (м, 2Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 3,80-3,96 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 7,06-7,22 (м, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,67 (дд, 1Н, J=7,6, 1,8 Гц), 7,74-7,86 (м, 1Н), 7,97-8,80 (м, 1Н), 8,32-8,44 (м, 2Н);

МС (ES): 526,89 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ В)=12,60 мин.

N-(2-{6-[4-Циано-4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.240):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 1,98-2,22 (м, 2Н), 2,35-2,55 (м, 2Н), 3,40-3,64 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н, J=5,8 Гц), 3,92 (с, 3Н), 4,70 (ушир.д, 2Н, J=14,2 Гц), 6,96 (с, 1Н), 6,98-7,14 (м, 2Н), 7,26-7,53 (м, 5Н), 8,31-8,51 (м, 2Н);

МС (ES): 537,93 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,55 мин.

N-(2-{6-[4-(3-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.241):

¹ H-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,03-2,35 (м, 4Н), 3,36-3,63 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, J=6,2 Гц), 4,74 (ушир.д, 2Н, J=13,8 Гц), 6,98 (с, 1Н), 7,32-7,56 (м, 6Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 8,34-8,52 (м, 2Н);

МС (ES): 541,91 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,14 мин.

N-(2-{6-[4-Циано-4-(3-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.242):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,85 (с, 3Н), 2,03-2,28 (м, 4Н), 3,36-3,61 (м, 4Н), 3,52-3,61 (м, 5Н), 4,71 (ушир.д, 2Н, J=14,4 Гц), 6,85-7,01 (м, 2Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,28-7,50 (м, 4Н), 8,33-8,50 (м, 2Н);

МС (ES): 537,93 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,66 мин.

N-(2-{6-[4-(4-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.243):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,86 (с, 3Н), 2,00-2,31 (м, 4Н), 3,36-3,62 (м, 4Н), 3,83 (ушир.т, 2Н, J=6,0 Гц), 4,73 (ушир.д, 2Н, J=14 Гц), 6,97 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 7,50-7,61 (м, 2Н), 8,34-8,50 (м, 2Н);

МС (ES): 541,92 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=8,18 мин.

N-(2-{6-[4-Циано-4-(4-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид (26.244):

¹ Н-ЯМР (CD ₃ OD, 200 МГц): δ 1,87 (с, 3Н), 1,97-2,32 (м, 4Н), 3,42-3,60 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 3,81-3,89 (м, 2Н), 4,72 (ушир.д, 2Н, J=14 Гц), 6,88-7,04 (м, 3Н), 7,34-7,53 (м, 5Н), 8,34-8,4 9 (м, 2Н);

МС (ES): 537,94 [МН ⁺ ];

время удерживания (способ А)=7,57 мин.

(S)-7-Бензолсульфонил-4-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновая кислота (28.с).

27 (126 мг) и дигидроксипропиламин (273 мг) перемешивали в безводном ДМСО (2 мл) при 80 °С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь подкисляли добавлением 0,5н. HCl до момента образования белого твердого вещества (pH 3,5-4,0). Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали холодной водой и сушили в вакууме. Белое твердое вещество (131 мг) получали с выходом 93%;

¹ Н-ЯМР (d ₆ -ДМСО, 200 МГц): δ 3,30-3,33 (м, 2Н), 3,57-3,60 (м, 2Н), 3,65-6,71 (м, 1Н), 3,82-3,97 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,46-7,50 (м, 3Н), 7,55-7,68 (м, 3Н), 8,38-8,49 (м, 4Н);

МС (ES): 468,9 (М ⁺ +1).

(S)-1-[7-Бензолсульфонил-4-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрил (31.с).

(S)-7-Бензолсульфонил-4-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (28.с) (47 мг), 29.237 (25 мг, 1,1 экв.) и РуВор (100 мг, 2,0 экв.) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. DMF удаляли в вакууме. Остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором NaHCO ₃ . Водный слой дважды экстрагировали DCM.

Объединенные DCM-слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO ₃ , насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO ₄ . После удаления растворителя получали не совсем белое твердое вещество (163 мг). Чистый продукт (63 мг) получали путем очистки по методу ТСХ (силикагель, EtOAc/гексан=3/1) с выходом 94%;

¹ Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆ +MeOH-d ₄ ): δ 2,40-2,75 (м, 2Н), 2,78-2,90 (м, 4Н), 3,30-3,50 (м, 1Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 3,60-3,97 (м, 4Н), 6,70 (с, 1Н), 7,20-7,68 (м, 9Н), 8,34-8,37 (м, 4Н).

(S)-4-(2-Хлорфенил)-1-[4-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]пиримидин-4-карбонитрил (26.245).

(S)-1-[7-Бензолсульфонил-4-(2,3-дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонил]-4-(2-хлорфенил)пиперидин-4-карбонитрил (31.с) (55 мг) перемешивали в MeOH и обрабатывали 1 М водным раствором NaOH при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Полученную смесь нейтрализовали добавлением 3 М водным раствором HCl (до pH 7). Затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM+MeOH и наносили на пластинку для ТСХ. Получали белую пену (29 мг) с выходом 67%;

¹ Н-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ +MeOH-d ₄ ): δ 1,95-2,20 (м, 2Н), 2,50-2,70 (м, 2Н), 3,40-3,70 (м, 4Н), 3,78-3,95 (м, 3Н), 4,65-4,78 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,25-7,47 (м, 7Н), 8,18-8,23 (м, 4Н);

МС (ES): 531,0 [МН ⁺ ].

Следующие соединения 26.246-26.250 получали тем же самым путем.

(S)-[4-(2,3-Дигидроксипропиламино)-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-ил]-{4-[3-(4-хлорфенил)пропил]пиперазин-1-ил}метанон (26.246):

выход 2%;

¹ Н-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,50-1,70 (м, 2Н), 2,38-2,48 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,80-4,02 (м, 8Н), 4,18-4,25 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 8,18-840 (м, 2Н), 9,52 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 548,9 (М ⁺ +1).

2-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}ацетамид (26.247):

выход 2%;

¹ Н-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ +MeOH-d ₄ ): δ 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 3,10-3,25 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,38-7,45 (м, 5Н), 7,48-7,60 (м, 2Н), 8,38-8,40 (м, 2Н);

МС (ES): 513,9 (М ⁺ +1).

3-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)ацетамид (26.248):

выход 5%;

¹ H-ЯМР (200 МГц, MeOH-d ₄ ): δ 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,52-2,62 (м, 4Н), 2,62-2,72 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,18 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,23 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,55-7,65 (м, 3Н), 8,36-842 (м, 2Н);

МС (ES): 532,0 (М ⁺ +1).

3-{6-[4-(2-Хлорфенил)-4-цианопиперидин-1-карбонил]-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино}пропионамид (26.249):

выход 1%;

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,55-2,80 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,00-4,15 (м, 2Н), 4,70-4,85 (м, 2Н), 6,00 (ушир.с, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,20-7,60 (м, 8Н), 8,38-8,48 (м, 2Н), 9,77 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 527,9 (М ⁺ +1).

3-(6-{4-[3-(4-Хлорфенил)пропил]пиперазин-1-карбонил}-2-фенил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пропионамид (26.250): выход 2%;

¹ H-ЯМР (200 МГц, CDCl ₃ ): δ 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,78-1,95 (м, 2Н), 2,34-2,43 (м, 2Н), 2,45-2,58 (м, 4Н), 2,60-2,70 (м, 2Н), 2,70-3,76 (м, 2Н), 3,80-3,95 (м, 4Н), 4,00-4,18 (м, 2Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 5,67 (ушир.с, 1Н), 5,91 (ушир.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,10 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,27 (д, 2Н, J=8,0 Гц), 7,40-7,55 (м, 3Н), 8,38-8,50 (м, 2Н), 9,40 (ушир.с, 1Н);

МС (ES): 546,0 (М ⁺ +1).

Активность соединений.

Биологическая активность соединений по настоящему изобретению проиллюстрирована постановкой метода связывания радиоактивного лиганда. Раскрытые в этом документе выбранные соединения обладают 2-57-кратной избирательностью в отношении аденозинового рецептора A _2b сравнительно с рецепторами A ₁ , А _2а и А ₃ и активностью в наномолярных концентрациях в методах связывания. Постановка метода связывания описана ниже.

Конкретно, наблюдали следующие значения избирательности в отношении рецептора A _2b сравнительно с рецепторами A ₁ , A _2a и А ₃ :

соединение 17.7: 26 ×; соединение 17.7-MsOH: 24 ×; соединение 26.5: 20 ×; соединение 26.42: 57 ×; соединение 26.135: 19 ×; соединение 26.135-MsOH: 17 ×; соединение 26.237: 57 ×; соединение 26.237-MsOH: 33 ×; соединение 26.71 (двойной A ₁ /A _2b -антагонист): 82 ×.

Конкретно, для рецептора A _2b наблюдали следующее значение K _i : соединение 17.7: 5 нМ.

Материалы и методы

Материалы.

[ ³ Н]-DPCPX (циклопентил-1,3-дипропилксантин, 120 Ки/ммоль) был производства New England Nuclear (Boston, MA).

Аденозиндеаминаза и таблетированный полный коктейль ингибиторов протеаз был производства Boehringer Mannheim Corp. (Indianapolis, IN).

Реагенты для культуры клеток были производства Life Technologies (Grass Island, NY), за исключением сыворотки, которая была производства Hyclone (Logan, UT).

Линия клеток.

Для методов связывания радиоактивного лиганда применяли линию клеток HEK293, стабильно экспрессирующую рецептор A _2b человека. Клетки выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла Glutamax, содержащей 10% фосфатного буферного раствора и 0,2 мг/мл G418 при 37 °С в атмосфере, содержащей 5% СО ₂ /95% атм.

Приготовление мембран.

Клетки дважды промывали холодным фосфатным буферным раствором, соскабливали с плашек и центрифугировали при 1000 g в течение 5 мин. Клетки гомогенизировали в ледяном буферном растворе, содержащем 5 мМ Трис, pH 7,4, 5 мМ EDTA, 5 мМ EGTA, таблетированный коктейль ингибиторов протеаз, и инкубировали в течение 10 мин на льду. Гомогенат центрифугировали при 32000 g в течение 30 мин. Мембраны ресуспендировали в буферном растворе, содержащем 50 мМ Трис, pH 7,4, 0,6 мМ EDTA, 5 мМ MgCl ₂ , и хранили при -80 °С перед применением. Концентрацию белка определяли по методам Брэдфорда.

Метод связывания радиоактивного лиганда.

Мембраны гомогенизировали в буферном растворе, содержащем 10 мМ HEPES-KOH, pH 7,4, 1,0 мМ EDTA; 2 ед./мл аденозиндезаминазы и 0,1 мМ бензамидина, и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Константы диссоциации радиоактивного лиганда (значения K _d ) и участки максимального связывания (B _max ) определяли в экспериментах с насыщающим связыванием. Эксперименты с насыщающим связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран, 25 мкл 4% ДМСО, 25 мкл возрастающих количеств радиоактивного лиганда, [ ³ Н]-DPCPX (конечная концентрация 1-200 нМ). Эксперименты с конкурентным связыванием выполняли в реакционной смеси, содержащей 50 мкл суспензии мембран (~5 мкг/лунку), 25 мкл [ ³ Н]-DPCPX (конечная концентрация ~22 нМ) и 25 мкл соединений. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 100 мкМ NECA. Соединения растворяли в ДМСО и затем разбавляли 4% ДМСО; максимальная конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Инкубацию проводили в трех повторах в течение 1 ч при 23,5 °С. Реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через GF/C-фильтры с применением харвестера. Фильтры промывали десять раз 0,4 мл ледяного буферного раствора, содержащего 10 мМ HEPES-KOH, pH 7,4. Фильтры сушили, покрывали сцинтилляционной жидкостью и обсчитывали на TopCount.

Эквиваленты.

Специалист в данной области техники признает или способен выяснить с применением не более чем обычного экспериментирования множество эквивалентов конкретных воплощений настоящего изобретения, конкретно описанных в этом документе. Подразумевается, что такие эквиваленты заключены в объеме следующей формулы изобретения.