Предлагаются методы лечения болезни фон Хиппеля-Линдау (VHL). Специфические варианты осуществления изобретения предлагают методы для лечения пациентов, страдающих от VHL, применяя фенилацетильные производные. Предпочтительные варианты осуществления данного изобретения предполагают использование фенилуксусной кислоты (или ее натриевой соли), фенилацетилглутамина (или его натриевой соли) и/или фенилацетилизоглутамина (или его натриевой соли) для лечения VHL. Другие варианты осуществления изобретения предполагают использование фенилацетильных производных в производстве лекарственных средств для лечения VHL.

[0001] Применение фенилацетилглутамина (PG) или его соли; фенилацетилизоглутамина (isoPG) или его соли и фенилуксусной кислоты (PN) или ее соли для получения лекарственного средства, эффективного для лечения пациентов, страдающих от болезни фон Хиппеля-Линдау.

[0002] Применение по п.1, в котором лекарственное средство включает в себя эффективное количество фенилацетилглутамината натрия, фенилацетилизоглутамината натрия и фенилацетата натрия.

[0003] Применение по п.1, в котором лекарственное средство содержит:

[0004] Применение по п.3, в котором лекарственное средство содержит:

[0005] Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство подходит для орального применения пациентом.

[0006] Применение по любому из пп.1-4, где лекарственное средство подходит для парентерального или внутривенного применения пациентом.

[0007] Применение по п.3 или 4, где лекарственное средство содержит:

[0008] Применение по п.7, в котором лекарственное средство содержит:

[0009] Применение по п.7 или 8, где лекарственное средство подходит для внутривенного применения со скоростью вливания от 20 до 400 мл/ч.

[0010] Применение по п.7 или 8, где лекарственное средство подходит для внутривенного применения со скоростью вливания от 50 до 250 мл/ч.

[0011] Применение композиции для получения лекарственных средств для лечения пациентов с болезнью фон Хиппеля-Линдау, где композиция включает последовательно первую фармацевтическую композицию и вторую фармацевтическую композицию для внутривенного применения, где:

[0012] Применение по п.11, где концентрация первой фармацевтической композиции составляет приблизительно 300 мг/мл; концентрация второй фармацевтической композиции составляет приблизительно 80 мг/мл и скорость вливания для первой и второй фармацевтических композиций составляет приблизительно 250 мл/ч.

Заявка на данный патент испрашивает приоритет от предварительной заявки № 60/659759, поданной 08.03.2005 г., которая включена сюда в качестве ссылки.

Уровень техники, к которому относится изобретение

Настоящее изобретение относится к методам лечения болезни фон Хиппеля-Линдау (VHL), особенно к лечению VHL, используя фенилацетильные производные.

Предшествующий уровень техники

VHL (также известное как цереброретинальный ангиоматоз) является сравнительно редким генетическим заболеванием, характеризующимся аномальным развитием/ростом опухолей в определенных частях тела. Опухоли центральной нервной системы (CNS) обычно высокозлокачествены и включают сплетение аномальных кровеносных сосудов (гемангиобластомы, или агиомы глаза), феохромоцетомы и опухоли эндолимфатического мешка. Гемангиобластомы могут развиваться в головном мозгу, сетчатке глаз и других областях нервной системы и могут стать причиной смерти, если локализуются в стволовой части мозга. Другие типы опухолей развиваются в надпочечниках, почках (почечно-клеточный рак имеет место у приблизительно 40% индивидов с VHL), поджелудочной железе или других внутренних органах. Симптомы VHL варьируются среди пациентов и зависят от размера и локализации опухолей. Симптомы могут включать головные боли, расстройство координации движения (атаксия), головокружение, слабость в конечностях, нарушение зрения, высокое кровяное давление, припадки и слабоумие. Кисты (заполненные жидкостью мешочки) и/или опухоли (доброкачественные или злокачественные) могут развиваться вокруг гемангиобластом и быть причиной появления симптом, приведенных выше (Filling-Katz et al., 1991). Феохромоцитомы могут характеризоваться отсутствием каких-либо симптом или продолжительной или возникающей время от времени гипертонией. Опухоли эндолимфатического мешка могут приводить к потере слуха с разной степенью тяжести, что часто и является определяющим симптомом (Choo et al., 199 А).

VHL характеризуется аутосомно-доминантным наследованием, и исследование гена-онкосупрессора фон Хиппеля-Линдау (VHL ген) определяет наличие мутаций практически в 100% случаев у индивидов с диагнозом VHL. Молекулярно-генетический анализ показывает, что точечные мутации соответствуют приблизительно 72% от всех VHL мутаций, мутациям с частичным или полным разрушением гена соответствуют оставшиеся 28% (Stolle et al.). Считается, что 80% индивидов с VHL наследуют его от пораженного этой болезнью родителя; в то время как оставшиеся 20% имеют данное заболевание как результат мутации гена de novo. Потомок пораженного индивида имеет 50% риск унаследования данного заболевания. В то время как распространенность VHL не определена, недавние сведения предполагают, что возможно тысячи людей страдают от этого заболевания.

Кроме того, VHL ген (который располагается на хромосоме 3p25) является мутированным или сайленсированным в более > 50% спорадических почечно-клеточных карцином (Kaelin, 2004) и, очевидно, что мутация VHL гена является стадией в развитии опухолей островков Лангерганса (Lott, et al., 2002).

Современные методы, применяемые для лечения VHL, варьируются в зависимости от размера и локализации опухоли. Они включают стандартное хирургическое удаление, терапию «гамма-нож », диатермию, облучение ксеноновой лампой, лазер и криокоагуляцию (Raja et al., 2004; Shingleton & Sewell, 2002). Тем не менее, из-за сложностей, включающих изменение локализации и размера VHL-ассоциированных опухолей, данные методы лечения зачастую непрактичны или неэффективны.

Другие способы лечения VHL в настоящее время разрабатываются и включают использование ингибиторов факторов роста сосудистого эндотелия (George and Kaelin, 2003; Aiello et al. 2002), других антиангиогенных лекарств (например, Madhusudan, et al., 2004) и гипометилирующих агентов, таких как zebularine (зебулярин) и 5-аза-2'-деоксицитидин (Alleman et al., 2004). Тем не менее, ни один из этих подходов к лечению не доказал свою эффективность (для получения более детальной информации касательно VHL, по предполагаемым причинам возникновения, методам лечения, и прогнозам смотрите посвященный VHL web-сайт www.geneclinics.org/profiles/vhl/). Таким образом, существует потребность в эффективном методе лечения VHL и его симптомов.

Сущность изобретения

Различные варианты осуществления настоящего изобретения предполагают методы лечения пациентов, которые, как считается, страдают от болезни фон Хиппеля-Линдау (VHL), используя эффективное количество фармацевтических композиций, включающих фенилацетилглутамин (или его фармацевтически приемлемую соль), фенилацетилизоглутамин (или его фармацевтически приемлемую соль) и/или фенилацетат (или его фармацевтически приемлемую соль).

Другие варианты осуществления настоящего изобретения предполагают использование композиции, содержащей фенилацетилглутамин (или его фармацевтически приемлемую соль), фенилацетилизоглутамин (или его фармацевтически приемлемую соль) и/или фенилацетат (или его фармацевтически приемлемую соль) для производства лекарственного средства для лечения пациентов, которые страдают от VHL.

Определения.

Следующие определения приводятся для того, чтобы помочь специалистам в соответствующей области лучше понять подробное описание настоящего изобретения.

Использованный здесь термин "фенилацетильное производное" предпочтительно относится к композиции, включающей фенилацетат и/или один или большее число его аналогов, которые, как было показано, обладают противоопухолевыми свойствами.

Использованный здесь термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соли, обладающие биологической активностью исходного соединения и не обладающие токсичностью, в соответствии с выбранным характером/способом применения. Определение какая из солей является фармацевтически приемлемой может проводится в соответствии с методами, известными специалистам в данной области техники. В качестве примера фармацевтически приемлемые соли фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и фенилуксусной кислоты включают, но не ограничиваются, неорганическими солями натрия, калия и аммония и органическими солями диэтаноламина, циклогексиламина и аминокислот.

Иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения

Различные варианты осуществления настоящего изобретения представляют методы лечения пациента, предпочтительно человека, предположительно страдающего от болезни фон Хиппеля-Линдау (VHL) (также известной как синдром фон Хиппеля-Линдау). В особенности, данные варианты осуществления представляют методы использования фенилацетильных производных для лечения пациента, как предполагается, страдающего от VHL. В предпочтительных аспектах этих вариантов осуществления пациент(ы) лечится комбинацией (а) фенилацетилглутамина (или его фармацевтически приемлемой соли), (b) фенилацетилизоглутамина (или его фармацевтически приемлемой соли) и (с) фенилуксусной кислоты (или ее фармацевтически приемлемой соли). Далее, всякий раз когда используются термины фенилацетилглутамин (PG), фенилацетилизоглутамин (isoPG) и фенилуксусная кислота (PN), их следует интерпретировать и как кислые, и как соответствующие фармацевтически приемлемые солевые формы.

Фенилацетилглутамин обладает молекулярной массой 264,28, его брутто формула C ₁₆ H ₁₆ N ₂ O ₄ и структурная формула дана ниже как формула I

Фенилацетилизоглутамин обладает молекулярной массой 264,28; его брутто формула C ₁₆ H ₁₆ N ₂ O ₄ и структурная формула дана ниже как формула II

Фенилуксусная кислота обладает молекулярной массой 136,14, ее брутто формула C ₈ H ₈ O ₂ и структурная формула дана ниже как формула III

Различные варианты осуществления данного изобретения представляют методы для лечения пациентов с диагнозом VHL, используя комбинацию PG, isoPG и/или PN. В определенных аспектах этих вариантов осуществления PG, isoPG и/или PN могут быть представлены в их кислых формах или как фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных аспектах этих вариантов осуществления пациент лечится композицией, включающей комбинацию PG, isoPG и PN. Предпочтительно композиция включает натриевые соли PG, isoPG и PN.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления изобретения включает применение двух фармацевтических композиций пациентом. В соответствии с различными аспектами этого варианта осуществления первая фармацевтическая композиция включает комбинацию PG и isoPG и вторая фармацевтическая композиция включает PN и PG. Предпочтительно каждое соединение в первой и во второй фармацевтической композиции присутствует в виде соли натрия. Еще более предпочтительный аспект этого варианта осуществления предполагает, что первая фармацевтическая композиция включает PG и isoPG, которые присутствуют в соотношении приблизительно 4:1, и что вторая фармацевтическая композиция включает PN и PG, которые присутствуют в соотношении приблизительно 4:1.

Различные аспекты этого варианта осуществления предполагают применение первой и второй фармацевтической композиции любым подходящим и эффективным путем, известным в данной области, включающим следующие способы, но не ограничивающимся ими: орально, внутривенно или некоторыми другими парентеральными способами. В предпочтительных аспектах этого варианта осуществления первая и вторая фармацевтическая композиция применяются орально и/или внутривенно. В наиболее предпочтительном аспекте этого варианта осуществления первая и вторая фармацевтическая композиция применяется внутривенно в виде водного раствора. Различные аспекты данного варианта осуществления предполагают или последовательное или единовременное применение первой и второй композиции.

В различных аспектах этого варианта осуществления первая и вторая фармацевтическая композиция применяются в виде водных растворов первой фармацевтической композиции, содержащей PG и isoPG, с соотношением компонентов 4:1 и второй фармацевтической композиции, содержащей PN и PG, с соотношением компонентов 4:1. В особенно предпочтительных аспектах данного варианта осуществления общая концентрация PG и isoPG в первом препарате составляет от приблизительно 50 до приблизительно 400 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 200 до приблизительно 350 мг/мл, еще предпочтительней приблизительно 300 мг/мл. Также предпочтительные аспекты данного варианта осуществления предполагают общую концентрацию PN и PG во второй фармацевтической композиции от приблизительно 10 до приблизительно 120 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг/мл; еще предпочтительней приблизительно 80 мг/мл.

Различные аспекты данного варианта осуществления настоящего изобретения предполагают внутривенное применение первой и второй водной фармацевтической композиции с инфузионным объемом от приблизительно 20 до приблизительно 400 мл/ч; предпочтительно с инфузионным объемом от приблизительно 50 до приблизительно 250 мл/ч. Различные аспекты данного варианта осуществления предполагают инфузии с частотой от одного раза через день до 10 раз или более, ежедневно. В предпочтительном аспекте данного варианта осуществления инфузии осуществляются каждые 4-6 ч.

В соответствии с различными аспектами данного варианта осуществления настоящего изобретения первая фармацевтическая композиция (комбинация PG и isoPG) применяется с дозировкой от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 г/кг/день; предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20 г/кг/день. Вторая фармацевтическая композиция применяется с дозировкой от приблизительно 0,02 до приблизительно 1 г/кг/день; предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4 г/кг/день.

В особенно предпочтительном варианте осуществления пациент с диагнозом VHL лечится комбинацией двух фармацевтических композиций. Первая фармацевтическая композиция включает водный раствор фенилацетилглутамината натрия и фенилацетилизоглутамината натрия с соотношением 4:1 и общей концентрацией приблизительно 300 мг/мл. Вторая фармацевтическая композиция включает водный раствор фенилацетата натрия и фенилацетилглутамината натрия с соотношением 4:1 и общей концентрацией приблизительно 80 мг/мл. В различных вариантах данного варианта осуществления настоящего изобретения первая и вторая фармацевтические композиции применяются последовательно каждые 4-6 ч для достижения ежедневной дозировки приблизительно 10-20 г/кг первой фармацевтической композиции и приблизительно 0,2-0,4 г/кг второй фармацевтической композиции. Различные аспекты настоящего изобретения предполагают применение дозы препарата с любой эффективной частотой и любой эффективной/необходимой продолжительностью. Например, ежедневное применение дозы препарата может продолжаться одну неделю, две недели, три недели, один месяц, один год или дольше, сколько требуется. Решение о продолжительности лечения зависит от реакции на лечение индивидуального пациента и должно предпочтительно приниматься терапевтом пациента после оценки реакции пациента на лечение.

Другие варианты осуществления данного изобретения предполагают лечение пациента с диагнозом VHL, используя эффективное количество PG, isoPG и PN, применяемых орально. В предпочтительных аспектах данного варианта осуществления пациент получает два лекарственных средства, первое включает PG и isoPG с соотношением 4:1 и второе включает PN и PG с соотношением 4:1. Первое и второе лекарственное средство могут применяться орально в любой подходящей форме, включающей, без ограничений, капсулы, таблетки, болюсы, жидкие растворы или жидкие суспензии или любые подходящие комбинации этих применяемых форм. В различных вариантах данного осуществления лечение пациента с использованием лекарственных средств орально может быть сделано перед, вместе или после проведения лечения с применением другого способа приема (например, внутривенного). Один предпочтительный аспект данного варианта осуществления предполагает проведение лечения пациента с использованием схемы лечения, включающей применение двух фармацевтических композиций внутривенно, первой фармацевтической композиции, включающей PG и isoPG, и второй фармацевтической композиции, включающей PN и PG. В разное время, перед или после первой схемы лечения, проводится лечение пациента в соответствии со второй схемой лечения. Эта вторая схема лечения включает оральное применение третьей и четвертой фармацевтических композиций пациентом. Третья фармацевтическая композиция содержит PG и isoPG и четвертая фармацевтическая композиция содержит PN и PG.

Замечено, что во всех аспектах данного изобретения, относящихся к использованию PG, isoPG и PN для лечения VHL, предполагается использование кислой формы и/или фармацевтически приемлемой солевой формы каждого из соединений, в предпочтительном варианте осуществления соли натрия. Более того, все возможные комбинации соединений, концентрации, способы применения (например, вливание), дозировки и схемы лечения, описанные здесь, являются частью методов, предусмотренных настоящим изобретением.

Другие варианты осуществления данного изобретения предусматривают использование PG, isoPG и/или PN для производства фармацевтических составов, эффективных в лечении болезни фон Хиппеля-Линдау. Различные аспекты этих вариантов осуществления предусматривают использование кислых форм и/или фармацевтически приемлемых солевых форм каждого соединения; в случае солевых форм предпочтительными являются соли натрия.

В соответствии с различными аспектами данного варианта осуществления PG, isoPG и PN используются для приготовления двух лекарственных средств. Первое лекарственное средство включает PG и isoPG с соотношением 4:1 и второе лекарственное средство включает PN и PG с соотношением 4:1. В специфических аспектах данного варианта осуществления лекарственное средство может быть приготовлено для орального (например, болюс, капсула, таблетка, суспензия или другая подходящая форма) приема или парентерального применения (например, стерильный водный раствор). В предпочтительных аспектах данного варианта осуществления первое и второе лекарственные средства являются водными растворами, где первое лекарственное средство содержит PG и isoPG с соотношением 4:1 и с общей концентрацией 50-400 мг/мл; предпочтительно 300 мг/мл. Второе лекарственное средство содержит PN и PG с соотношением 4:1 и с общей концентрацией 10-120 мг/мл; предпочтительно 80 мг/мл. Во всех аспектах данного варианта осуществления лекарственные средства подходят для единовременного или последовательного применения со скоростью вливания 20-400 мл/ч; предпочтительно 50-250 мл/ч.

В других вариантах осуществления изобретения методы лечения пациентов с VHL могут включать в себя использование пролекарств, и/или пролекарства могут использоваться в приготовление лекарственного средства для лечения VHL. Подходящие пролекарства включают 3-фенилацетиламино-2,6-пиперидиндион (РР) (формула IV) и фенилбутират (соль фенилбутановой кислоты) (РВ) (формула V).

РР метаболизирует(ся) в тонкой кишке в смесь PG и isoPG. Подобным образом РВ метаболизирует(ся) в печени в комбинацию PG и PN. Соответственно, различные аспекты настоящих изобретений предполагают использование пролекарств, которые метаболизируют(ся) в PG, isoPG и/или PN, для лечения пациентов, предположительно страдающих от VHL, и приготовление таких пролекарств для производства лекарственного средства, эффективного в лечение от VHL.

Примеры

Следующие примеры приведены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно, что методы, приведенные в примерах, которые представляют приемы использования изобретателем(ями), необходимы для правильной работы при осуществлении данного изобретения и, таким образом, могут рассматриваться как предпочтительные модели практического осуществления. Тем не менее, в свете настоящего открытия специалистам в данной области техники следует отметить, что может быть сделано много изменений в специфических вариантах осуществления, и получить аналогичный или схожий результат без выхода за пределы существа и объема изобретения.

Пример 1. Лечение 40-летнего VHL пациента европеоидной расы посредством фенилацетильных производных.

Пациент, 40-летний мужчина европеоидной расы, с развитой атаксией, афазией и параличом правого лицевого нерва, январь 2003 г. MRI (магнитно-резонансное исследование) и PET (позитронно-эмиссионная томография) выявили прогрессирующее поражения в стволовой части мозга, мозжечке и правой внутренней капсулы, охарактеризованные как гемангиобластомы, и СТ (компьютерная томография) показала наличие кисты в левой почке. Биопсия головного мозга не рекомендовалась из-за связанного с этим риска.

В июле 2003 г. молекулярно-генетические исследования (MGS) на предмет болезни фон Хиппеля-Линдау были осуществлены в детской больнице Филадельфии (Children's Hospital in Philadelphia, CHP) с использованием цельной крови в качестве образца ткани. Лабораторные результаты этих анализов показывают, что исследования проводились следующим образом. Сначала геномная ДНК экстрагировалась/извлекалась из периферической крови. Затем, геномная ДНК разрезалась Eco RI и Ase I рестриктазами и разрезанная/фрагментарная ДНК была подвергнута Сайзерн-блоттингу, гибридизацией с зондами, специфическими для VHL гена (это делалось для обнаружения полного или частичного разрушения, методом, предварительно описанным Stolle et al., 1998). В этом анализе фрагмент нормального VHL гена представляет собой 9,7 kilobase (9,7 тысяч оснований нуклеотидов нуклеиновой кислоты) ДНК фрагмент.

Дополнительно экзоны VHL гена были амплифицированы посредством проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР, PCR) с использованием праймеров, указанных Stolle et al., 1998, и далее подвергались конформационно чувствительному гель-электрофорезу (Ganguly et al., 1993) для скрининга присутствия точечных мутаций. Фрагменты ДНК были секвенированы и последовательности их оснований сравнивались с контрольными.

Отчет MGS июля 2003 г. показал, что результаты Сайзерн-блоттинга для пациента соответствуют полному разрушению одной аллели VHL гена.

30 июля 2003 г. пациенту было проведено внутривенное применение фенилацетильных производных в соответствии с протоколом Federal Drug Administration BT-I 1. Фармацевтические композиции, включающие PG:isoPG (4:1) и PG:PN (1:4) соответственно были введены внутривенно в дозировке 10,72 и 0,33 г/кг/день соответственно до 25 января 2004 г. С 9 мая по 13 июля 2004 г. пациент принимал обе композиции орально (0,15 г/кг/день). Никаких кортикостеройдов не применялось в процессе лечения фенилацетильными производными.

После 3 месяцев лечения фенилацетильными производными атаксия, афазия и лицевой паралич явно не проявлялись. Более того, PET результаты через 5 месяцев лечения и ММ результаты, полученные на 11 и 15 месяце после начала лечения, находились внутри границ нормы. При завершающих исследованиях MGS, сделанных в СНР по прошествии 3 месяцев лечения, не было обнаружено повреждений или точечных мутаций в VHL гене пациента.

Пример 2. Приготовление и применение фенилацетильных производных.

Фенилацетильные производные, в особенности PG, isoPG и PN, могут быть получены любыми средствами, известными специалистам в данной области техники. Например, см. United States Patent № 6258849 (Burzynski), который включен в настоящее изобретение посредством ссылки. Этот патент описывает оба пути получения фенилацетильных производных как из мочи человека, так и химический синтез этих производных.

Для применения в лечении, описанном в этом примере, была приготовлена (PG/isoPG-композиция), композиция фенилацетильных производных для инъекции в виде стерильного раствора, содержащего натриевую соль фенилацетилглутамината (PG) и натрий фенилацетилизоглутаминат (isoPG), в приблизительном соотношение 4:1. Данная PG/isoPG-композиция применялась внутривенно с концентрацией приблизительно 300 мг/мл (включая приблизительно 230-250 мг/мл PG и приблизительно 55-65 мг/мл isoPG).

Композиция PN/PG для инъекции в виде стерильного раствора, который содержит фенилацетат натрия (PN) и PG в приблизительном соотношение 4:1. Композиция PN/PG применялась внутривенно с концентрацией вещества приблизительно 80 мг/мл (включая приблизительно 62-65 мг/мл PN и приблизительно 15-17 мг/мл PG).

Для получения PG/isoPG- и PN/PG-композиций для инъекций PG, isoPG и PN были растворены в воде и рН был доведен до приблизительно 7,0 с помощью гидроксида натрия.

Композиции фениацетильных производных могут применяться любыми эффективными способами, не ограничиваясь внутривенным и оральным. Примерная дозировочная схема для взрослых следующая.

Единичная инъекция может проводиться в течение одного часа или большего периода времени для пациента с весом 70 кг в зависимости от толерантности пациента. Если пациент чувствует химический привкус во рту в процессе инъекции, то скорость подаваемого насосом потока следует уменьшить до 200 мл/ч. Если пациент продолжает чувствовать химический привкус, скорость потока следует понизить до 150 мл/ч, если привкус все же сохраняется, то скорость следует понизить на 50 до 100 мл/ч или до тех пор, пока привкус не исчезнет.

В первый день приема фенилацетильных производных насос для внутривенной подачи (IV) может быть загружен композицией PG/isoPG в объеме 240 мл (~72 г) и композицией PN/PG в объеме 200 мл (~16 г). Пациент сначала получает 10 мл композиции PG/isoPG со скоростью инфузии 100 мл/ч, далее, спустя 15 мин, 10 мл композиции PN/PG со скоростью инфузии 100 мл/ч. Через 4 ч после начала первичной процедуры инфузии пациент получает 46 мл композиции PG/isoPG со скоростью 250 мл/ч и затем 38 мл композиции PN/PG со скоростью 250 мл/ч, вторая процедура инфузии повторяется каждые 4 ч.

Начиная со второго дня, дозировка PG/isoPG-композиции ежедневно возрастает на 20 мл до тех пор, пока наивысшая толерантная или эффективная доза не будет достигнута, обычно не выше 20 г/кг/день. Также дозировка PN/PG-композиции увеличивается ежедневно на 10 мл до тех пор, пока наивысшая толерантная или эффективная доза не будет достигнута, обычно не выше 0,4 г/кг/день.

Дозировочная схема для детей

Дозировочная схема для детей различается в зависимости от возраста. Примерная дозировочная таблица следующая.

В первый день применения фенилацетильных производных скорость подачи насоса обычно поддерживается равной 25 мл/ч. Начиная со второго дня применения, объем/час для отдельной инъекции составляет от 50 до 250 мл/ч в зависимости от возраста пациента и толерантности. В первый день применения в насос для подачи лекарственной формы загружалось 60 мл PG/isoPG композиции и 60 мл PN/PG композиции. Объем инъекции составляет приблизительно 10 мл каждые 4 ч (шесть раз в день).

1. От шести месяцев до менее чем двух лет отроду: скорость подачи 50 мл/ч.

2. От двух до менее чем четырех лет отроду: скорость подачи 75 мл/ч.

3. От четырех до менее чем семи лет отроду: скорость подачи 100 мл/ч.

4. От семи до менее чем 10 лет отроду: скорость подачи 150 мл/ч.

5. От 10 до менее чем 16 лет отроду: скорость подачи 200 мл/ч.

6. От 16 до 18 лет отроду: скорость подачи 250 мл/ч.

Если пациент чувствует химический привкус во рту в процессе инъекции, то скорость подачи понижают на 25 мл/ч до тех пор, пока пациент не перестанет чувствовать химический привкус.

Начиная со второго дня лечения, фенилацетильные производные могут применяться следующим образом.

1. Менее чем 12 лет отроду: доза PG/isoPG-композиции ежедневно возрастает на 10 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 25 г/кг/день. Доза PN:PG-композиции ежедневно возрастает на 5 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 0,6 г/кг/день.

2. От 12 до менее чем 16 лет отроду: дозировка PG/isoPG-композиции возрастает ежедневно на 20 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 25 г/кг/день. Дозировка PN/PG-композиции ежедневно возрастает на 5-10 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 0,6 г/кг/день.

3. От 16 до менее чем 18 лет отроду: дозировка PG/isoPG-композиции ежедневно возрастает на 20 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 25 г/кг/день. Дозировка PN/PG-композиции ежедневно возрастает на 10 мл до тех пор, пока наиболее толерантная или эффективная дозировка не будет достигнута, обычно не более 0,6 г/кг/день.

Любая из композиций и любой из методов, представленный и сформулированный здесь может быть сделан и осуществлен без особенных экспериментальных опытов в свете настоящего изложения. В то время как композиции и методы, соответствующие настоящему изобретению, изложены в виде предпочтительных вариантов осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что варианты могут быть применены к композициям и методам описанным здесь без отхода от возможной сущности изобретения. Точнее, очевидно, что определенные соединения, которые как химически, так и физиологически схожи, могут быть замещены на описанные здесь так, что будет получен аналогичный или схожий результат. Полагается, что все подобные замещения и модификации, очевидные специалистам в данной области техники, принадлежат области изобретения.

Ссылки

Следующие ссылки в том объеме, в котором они представляют примерные процедурные или другие дополнительные подробности для описанного здесь, соответственно включены в настоящее изобретение посредством ссылок.

Aiello L.P., George D.J., Cahill M.T., Wong J.S., Cavallerano J., Hannah A.L., Kaelin W.G. Jr. (2002). Rapid and durable recovery of visual, function in a patient with von hippel-lindau syndrome after systemic therapy with vascular endothelial growth factor receptor inhibitor su5416. Ophthalmology 109:1745-51.

Alleman W., Tabios R., Chandramouli G., Aprelikova О., Torres-Cabala С., Mendoza A., Rodgers C., Sopko N., Linehan W., Vasselli J. (2004). The in vitro and in vivo effects of re-expressing methylated von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in clear cell renal carcinoma with 5-Aza-2'-deoxycytidine. Clinical Cancer Res. 10:7011-7021.

Choo D., Shotland L., Mastroianni M., Glenn G., van Waes C., Linehan W.M., Oldfield E.H. (2004). Endolymphatic sac tumors in Von Hippel-Lindau disease. J Neurosurg 100:480-7.

Filling-Katz M.R., Choyke P.L., Oldfield E., Charnas L., Patronas N.J., Glenn G.M., Gorin M.B., Morgan J.K., Linehan W.M., Seizinger B.R. et al. (1991). Central nervous system involvement in Von Hippel-Lindau disease. Neurology 41:41-6.

Ganguly et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10325-10329.

George G. and Kaelin W. (2003) The von Hippel-Lindau protein, vascular endothelial growth factor, and kidney cancer. New England J. Medicine 349:419-421.

Kaelin, W.G. (2004). The Von-Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clinical Cancer Research 10:6290s-6295s (supplement).

Lott S., Chandler D., Curley S., Foster C., El-Naggar A, Frazier M., Strong L., Lovell M., Killary A. (2002). High frequency loss of heterozygosity in von Hippel-Lindau (VHL)-associated and sporadic pancreatic islet cell tumors: evidence for a stepwise mechanism for malignant conversion in VHL tumorigenesis. Cancer Research 62:1952-1955.

Madhusudan S., Deplanque G., Braybrooke J.P., Cattell E., Taylor M., Price P., Tsaloumas M.D., Moore N., Huson S.M., Adams C., Frith P., Scigalla P., Harris A.L. (2004) Antiangio genie therapy for Von Hippel-Lindau disease. JAMA 291:943-4.

Raja D., Benz M.S., Murray T.G., Escalona-Benz E.M., Markoe A. (2004). Salvage external beam radiotherapy of retinal capillary hemangiomas secondary to von Hippel-Lindau disease: visual and anatomic outcomes. Ophthalmology 111:150-3.

Shingleton W.B. and Sewell P.E. Jr. (2002). Percutaneous renal cryoablation of renal tumors in patients with von Hippel-Lindau disease. J. Urol. 167:1268-70.

Stolle C., Glenn G., Zbar B., Humphrey J.S., Choyke P., Walther M., Pack S., Hurley K., Andrey C., Klausner R., Linehan W.M. (1998). Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 12:417-23.