Описаны способы получения альдегидов и кетонов, включающие реакцию соответствующих первичного и вторичного спиртов в присутствии трихлоризоциануровой кислоты, соединения формулы R ₁ SR ₂ и основания. По одному из вариантов спирт является соединением формулы (I), где R ₃ обозначает защитную группу. Описаны также способы получения 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов, включающие окисление соединения формулы (I) в присутствии хлорсодержащего соединения и соединения формулы R ₁ SR ₂ и реакцию продукта окисления с ацилирующим агентом.

[0001] Способ получения кетона, включающий взаимодействие вторичного спирта формулы (I)

[0002] Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 обозначает СН3 и R2 обозначает (C1-С20)алкил, предпочтительно С12-алкил.

[0003] Способ по п.1, отличающийся тем, что количество соединения формулы R1SR2 составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

[0004] Способ по п.1, отличающийся тем, что количество основания составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0, от примерно 2,0 до примерно 10,0 или от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

[0005] Способ по п.1, отличающийся тем, что количество спирта составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

[0006] Способ по п.1, отличающийся тем, что основание является органическим амином, предпочтительно триэтиламином, диизопропилэтиламином, пиридином, диметилпиридином или диметиламинопиридином, наиболее предпочтительно триэтиламином.

[0007] Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии органического растворителя, представляющего собой бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, этилацетат или любую их комбинацию, предпочтительно дихлорметан.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам получения 3-О-защищенных морфинонов и 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов.

Данное изобретение относится также к способам получения альдегидов и кетонов из соответствующих первичных и вторичных спиртов.

Предпосылки создания изобретения

Морфин и структурные аналоги морфина (морфиновые алкалоиды), такие как кодеин, гидрокодон, гидроморфон, налоксон, налтрексон, оксикодон и оксиморфон, используются в качестве обезболивающих лекарств. Другие аналоги морфина, например тебаин, являются исходными веществами для получения обезболивающих морфиновых алкалоидов. Однако тебаин является компонентом морфиновых алкалоидов, содержащимся в морфиновых алкалоидах семян маковых растений в небольшом количестве, и способы получения тебаина являются довольно дорогостоящими (см. патент США № 6262266).

Кодеинондиенолацетат, являющийся 3-О-метильным производным морфинондиенолацетата, представляет собой морфиновый алкалоид, пригодный для получения обезболивающих и антагонистических морфиновых алкалоидов, таких как налоксон, налтрексон и оксикодон. Кодеинондиенолацетат может быть получен окислением кодеина до кодеинона с последующим ацилированием (см., например, патент США № 6013796).

Другие 3-О-защищенные морфинондиенолкарбоксилаты также известны и обычно получаются окислением соответствующего 3-О-защищенного морфина с последующим ацилированием. Ряд этих 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов был использован для получения других полезных морфиновых алкалоидов.

Следующие параграфы относятся к известным способам получения 3-О-защищенных морфинонов путем окисления соответствующих 3-О-защищенных морфинов.

Кодеин представляет собой 3-О-метилморфин, и кодеинон является 3-O-метилморфиноном.

Патент США № 265475 описывает взаимодействие кодеина с три(трет-бутоксидом) алюминия и метоксициклогексаноном в толуоле с получением кодеинона, при этом выход кодеинона составил менее 50%.

Ninan et al., Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) описывают взаимодействие 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфина с двуокисью марганца в среде хлороформа при 25 °С с получением 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфинона.

Ninan et al. описывают также реакцию 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфина с тетрапропиламмонийперрутенатом и N-метилморфолин-N-оксидом в среде дихлорметана (температура не указана) с получением 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфинона с выходом 86%.

В патенте США № 6013796 описано взаимодействие 3-О-ацетилморфина с комплексом, образованным диметилсульфоксидом (DMSO) и оксалилхлоридом в присутствии основания (процесс окисления Сверна) при температуре -78 °С с получением соответствующего 3-ацетилморфинона с выходом 73%. В патенте США № 6013796 описано также взаимодействие 3-О-бензилморфина в похожих условиях с получением 3-О-бензилморфинона с выходом 65%. Однако описанный способ требует применения по меньшей мере 2,5 мол.экв. DMSO на моль морфина и приводит к получению неприятно пахнущего диметилсульфида в качестве побочного продукта.

Несмотря на наличие описанных методов, остается необходимость в усовершенствованных способах получения 3-О-защищенных морфинонов.

Способ Сверна, описанный выше, являлся предметом обширных исследований, так как он не использует агрессивных неорганических наполнителей, таких как MnO ₂ , и обычно пригоден для окисления первичных и вторичных спиртов до альдегидов и кетонов соответственно. Например, De Luca et al., J. Org. Chem. 66:7907-7909 (2001) описывают взаимодействие первичных или вторичных спиртов с комплексом, образованным DMSO и трихлорциануровой кислотой (ТССА), в тетрагидрофуране (THF) при -30 °С в присутствии триэтиламина с получением соответствующих альдегидов и кетонов соответственно. Однако и при этом в качестве побочного продукта реакции образуется диметилсульфид, обладающий неприятным запахом. Соответственно, было много попыток модифицировать способ окисления Сверна или разработать более привлекательные альтернативы.

Следующие параграфы относятся к известным модификациям и альтернативам способов окисления Сверна.

Nishide et al., Tetrahedron Lett., 43:5177-5179 (2002) описывают способ окисления Сверна, приводящий к получению продуктов с менее неприятным запахом, с применением додецилметилсульфоксида в качестве сульфоксидного реагента.

Harris et al., J. Org. Chem. 63:2407-2409 (1998) описывают способ окисления Сверна, приводящий к получению продуктов с менее неприятным запахом, с применением связанной с полимером 6-(метилсульфинил)гексановой кислоты в качестве сульфоксидного реагента, при этом сульфоксидный реагент может быть регенерирован путем взаимодействия сульфидного побочного продукта с NaIO ₄ .

Альтернатива реакции Сверна описана Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 94:7586-7587 (1972), при этом первичный или вторичный спирт взаимодействует с комплексом, образованным диметилсульфидом и N-хлорсукцинамидом (NCS) или Cl ₂ при -25 °С в присутствии основания (окисление Кори-Кима) с получением соответствующего альдегида и кетона соответственно. Однако в этой публикации указано, что по реакции 2-циклогексенола образуется скорее хлорциклогексен, а не 2-циклогексенон. Кроме того, указанный способ использует в качестве реагента диметилсульфид с неприятным запахом.

Ohsugi et al., Tetrahedron 59:8393-8398 (1992) описывают способ Corey-Kim (Кори-Ким), при котором первичный или вторичный спирт реагирует с CH ₃ S(C ₁₂ H ₂₅ ) и NCS в присутствии триэтиламина при -40 °С, но описанный способ предусматривает по меньшей мере 3-кратный молярный избыток сульфида и NCS на моль спирта.

Несмотря на наличие этих методов, все еще существует необходимость в создании усовершенствованных способов окисления первичных или вторичных спиртов до соответствующих альдегидов или кетонов соответственно.

Цитирование любой публикации в данном изобретении не предполагает, что эта ссылка является частью известного уровня техники для данного патента.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способам получения кетона, включающим взаимодействие вторичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ при условиях, достаточных для образования кетона, при этом R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает -(С ₁ -С ₂₀ )алкил, -(С ₃ -С ₈ )циклоалкил или -фенил.

Вторичный спирт имеет формулу (I)

где R ₃ обозначает защитную группу.

Предпочтительным является применение соединения формулы R ₁ SR ₂ , где R ₁ обозначает СН ₃ и R ₂ обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, предпочтительно С ₁₂ алкил.

Количество соединения формулы R ₁ SR ₂ составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

Количество основания составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0, от примерно 2,0 до примерно 10 или от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

В качестве основания целесообразно использовать органический амин, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметилпиридин или диметиламинопиридин, наиболее предпочтительно триэтиламин.

Количество спирта формулы (I) составляет от примерно 1,0 до примерно 9,0, от примерно 2,0 до примерно 5,0 или от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 моль трихлоризоциануровой кислоты.

Реакционная среда может быть дополнена органическим растворителем, представляющим собой бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, этилацетат или любую их комбинацию, предпочтительно дихлорметан.

Настоящее изобретение относится также к новым композициям, пригодным для окисления первичного или вторичного спирта до альдегида или кетона соответственно.

Согласно одному варианту данное изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту и основание, причем R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает -(С ₁ -С ₂₀ )алкил или -(С ₃ -С ₈ )циклоалкил либо -фенил.

Данное изобретение относится также к новым 3-О-защищенным диенолкарбоксилатным производным морфинона.

Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы (III), в которой

R ₃ обозначает -Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , -Si(арил)((C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₂ или -Si(арил) ₂ (C ₁ -С ₁₀ )алкил и

R ₄ обозначает -(С ₁ -С ₁₀ )алкил.

Данное изобретение может быть объяснено более подробно со ссылкой на следующее подробное описание и иллюстративные примеры, которые не ограничивают изобретение.

Подробное описание изобретения

Определения.

Используемый термин "3-О-защищенный морфин" относится к соединению формулы (I)

где R ₃ обозначает защитную группу.

Соединение формулы (Ia) имеет структуру

где R ₃ обозначает защитную группу.

Используемый термин "3-О-защищенный морфинон" относится к соединению формулы (II)

где R ₃ обозначает защитную группу.

Соединение формулы (IIa) имеет структуру

где R ₃ обозначает защитную группу.

Используемый термин "3-О-защищенный морфинондиенолкарбоксилат" относится к соединению формулы (III)

где R ₃ обозначает защитную группу и R ₄ обозначает -(С ₁ -С ₁₀ )алкил.

Соединение формулы (IIIa) имеет структуру

где R ₃ обозначает защитную группу и R ₄ обозначает -(С ₁ -С ₁₀ )алкил.

Термин "гало" относится к -F, -Cl, -Br или -I.

Термин "-(C ₁ -C ₁₀ )алкил" относится к насыщенному линейному или разветвленному углеводороду, содержащему 1-10 атомов углерода. Примерами насыщенных линейных (С ₁ -С ₁₀ )алкилов являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Примерами насыщенных разветвленных (С ₁ -С ₁₀ )алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Используемый термин "-(С ₁ -С ₂₀ )алкил" означает насыщенный линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20 атомов углерода.

Примерами насыщенных линейных (С ₁ -С ₂₀ )алкилов являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, н-тетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-октадецил, н-нонадецил и н-эйозил. Неограничивающими примерами насыщенных разветвленных (С ₁ -С ₂₀ )алкилов являются изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Используемое выражение "защитная группа" означает группу, отличную от Н, которая пригодна для защиты 3-О-положения морфина, морфинона и морфинондиенолкарбоксилата от нежелательных реакций. Защитная группа может быть, если это желательно, замещена Н или другой группой после образования соединения формулы (III).

Используемый термин "безводный", относящийся к органическому растворителю, если иное не указано, означает органический растворитель, содержащий воду в количестве менее примерно 0,01% от веса воды и органического растворителя.

Выражение "хлорсодержащий реагент", используемое при описании способа получения морфинона или на стадии получения морфинона, относится к соединению или комплексу, содержащим реакционноспособный хлор, пригодному для ускорения образования соединения формулы (II) из соединения формулы (I).

Используемый термин "выделение", используемый по отношению к смеси, содержащей соединение формулы (II) или (III), означает отделение соединения формулы (II) или (III) от органического растворителя, если он есть, и воды, если она есть.

Способы окисления первичных или вторичных спиртов

Как указано выше, данное изобретение относится к способам окисления первичного или вторичного спирта с получением альдегида или кетона соответственно (карбонилобразующий способ). По сравнению с известными способами настоящие способы окисления первичных или вторичных спиртов могут быть осуществлены при более мягких условиях и/или при более эффективном использовании реагентов, чем известные способы.

Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ предусматривает окисление, сопровождающееся образованием продуктов с менее неприятным запахом.

Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ предусматривает окисление, сопровождающееся образованием продуктов с менее неприятным запахом. По одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения кетона, включающему взаимодействие вторичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ при условиях, достаточных для образования кетона, причем R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил.

Неограничивающие примеры пригодных вторичных спиртов включают линейные и разветвленные алкил-, алкенил- и алкинилпервичные спирты, в том числе 2-пропанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 3-метилбутан-2-ол, 2-гексанол, 3-метил-2-пентанол, 4-метил-2-пентанол, 3-гексанол, 2-метил-3-пентанол, 2-гептанол, 3-метил-2-гексанол, 4-метил-2-гексанол, 5-метил-2-гексанол, 3-этил-2-пентанол, 3,3-диметил-2-пентанол, 3,4-диметил-2-пентанол, 4,4-диметил-2-пентанол, 3-гептанол, 2-метил-3-гептанол, 4-метил-3-гептанол, 5-метил-3-гептанол, 2,2-диметил-3-пентанол, 2,4-диметил-3-пентанол, 2-этил-3-пентанол, 4-этил-3-пентанол, 4-гептанол и т.п.; циклические вторичные спирты, такие как циклогексанол; соединения формулы (I) или (Ia), где R ₃ - защитная группа; алкиларильные вторичные спирты, такие как 1-фенил-1-этанол, 1-фенил-1-пропанол и т.п.; диалкильные вторичные спирты, такие как дифенилметанол; олигомерные и полимерные спирты, такие как олигомеры и полимеры винилового спирта и т.п.

По одному из вариантов карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает защитную группу.

По другому варианту карбонилобразующий способ включает применение вторичного спирта формулы (Ia).

Неограничивающие примеры защитных групп при применении в карбонилобразующем способе соединений формулы (I) включают (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, ацилы, такие как С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил и C(O)C ₆ H ₅ ; карбонаты, такие как С(О)О(С ₁ -С ₁₀ )алкил; силилы, такие как Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ и Si(арил) ₂ ((C ₁ -С ₁₀ )алкил); фосфиноксиды, такие как Р(О)(СН ₃ ) ₂ ; фосфинсульфиды, такие как Р(S)(СН ₃ ) ₂ ; и арилсульфонаты, такие как S(О)ОС ₆ Н ₄ -п-СН ₃ -.

Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил, С(О)О(С ₁ -С ₁₀ )алкил, Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ и Si(арил) ₂ ((C ₁ -С ₁₀ )алкил), Р(O)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Р(S)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или S(O)OC ₆ H ₄ -п-CH ₃ .

Согласно одному из вариантов карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает СН ₃ .

Согласно другому варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ (С ₁ -С ₁₀ )алкил.

Согласно другому варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно еще одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si(CH ₃ ) ₂ (C(CH ₃ ) ₃ ).

Согласно другому варианту данное изобретение относится к способу получения альдегида, включающему взаимодействие в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ первичного спирта, трихлоризоциануровой кислоты и основания при условиях, достаточных для образования альдегида, причем R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил.

Неограничивающие примеры первичных спиртов, пригодных в карбонилобразующем способе, включают, без ограничения, линейные и разветвленные алкил-, алкенил- или алкинилзамещенные первичные спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, 2-метилпропанол, н-пентанол, 2-метилбутанол, 3-метилбутанол, н-гексанол, 2-метилпентанол, 3-метилпентанол, 4-метилпентанол, 2,2-диметилбутанол, 2,3-диметилбутанол, 3,3-диметибутанол, 2-этилбутанол, н-гептанол, н-октанол, н-нонанол, н-деканол и т.п.

Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы R ₁ SR ₂ , где R ₁ обозначает метил и R ₂ обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил.

Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы R ₁ SR ₂ , где R ₁ обозначает метил и R ₂ обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил.

Согласно одному варианту карбонилобразующий способ включает применение соединения формулы R ₁ SR ₂ , где R ₁ обозначает метил и R ₂ обозначает С ₁₂ алкил.

Основание является органическим основанием или неорганическим основанием. Неограничивающие примеры органических оснований, пригодных для использования в карбонилобразующем способе, включают, без ограничения, органические амины, такие как, например, триалкиламины, в том числе триметиламин, триэтиламин, три-н-пропиламин, три-н-бутиламин, диэтилметиламин, диметилэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.; арилдиалкиламины, такие как диметилфениламин и диэтилфениламин; пиридин и пиридин, замещенный одним или более (С ₁ -С ₄ )алкилами, такой как 2-метилпиридин, 3-метилпиридин, 4-метилпиридин, 2,3-диметилпиридин, 2,4-диметилпиридин, 2,5-диметилпиридин, 3,4-диметилпиридин, 3,5-диметилпиридин, 2,3,4-триметилпиридин, 2,3,5-триметилпиридин, 2,4,5-триметилпиридин, 3,4,5-триметилпиридин и т.п.; пиридин, замещенный диалкиламиногруппами, такой как п-N,N-диметиламинопиридин; соли щелочных металлов и слабых кислот, такие как, например, карбоксилаты лития, натрия, калия, рубидия и цезия; и любая их комбинация.

Неограничивающие примеры неорганических оснований, пригодных для применения в карбонилобразующем способе, включают гидроокиси щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий, рубидий и цезий.

По одному из вариантов основание является органическим. По другому варианту органическое основание является органическим амином. По другому варианту органический амин представляет собой триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, диметилпиридин или диметиламинопиридин. Согласно еще одному варианту органический амин является триэтиламином.

По другому варианту основание является неорганическим.

Соединения формулы (I) и (Ia) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, описанными далее.

Трихлоризоциануровая кислота доступна в Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

Соединения формулы R ₁ SR ₂ коммерчески доступны в Lancaster Synthesis, Windham, NH или могут быть получены по реакции соединения формулы R ₁ SH с K ₂ CO ₃ и R ₂ I в диметилформамиде, как описано в Ohsugi et al., Tetrahedron 59:8393-8398 (2003).

По одному из вариантов количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты; по другому варианту количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 моль трихлоризоциануровой кислоты, и согласно еще одному варианту количество спирта, используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

Согласно одному из вариантов количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты, согласно другому варианту количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты и согласно еще одному варианту количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , используемого в карбонилобразующем способе, колеблется от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

Согласно одному из вариантов количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 1,0 до примерно 15,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты, согласно другому варианту количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 2,0 до примерно 10,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты и согласно еще одному варианту количество основания, используемого в карбонилобразующем методе, может быть от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 мол.экв. трихлоризоциануровой кислоты.

По одному из вариантов карбонилобразующий способ осуществляют в присутствии органического растворителя. Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих для карбонилобразующего метода, включают, но без ограничения, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол; (С ₁ -С ₄ )галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран; и этилацетат.

Согласно одному из вариантов органическим растворителем при осуществлении карбонилобразующего метода являются бензол, толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, дибутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, этилацетат или любая их комбинация.

По другому варианту органический растворитель, используемый в карбонилобразующем способе, является дихлорметаном или включает дихлорметан.

По еще одному варианту органический растворитель, используемый в карбонилобразующем способе, является толуолом или включает толуол.

По одному из вариантов органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа применяется в количестве от примерно 0,1 до примерно 50 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы R ₁ SR ₂ . По другому варианту органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа применяется в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы R ₁ SR ₂ .

Согласно одному из вариантов органический растворитель при осуществлении карбонилобразующего способа является безводным. Безводные органические растворители коммерчески доступны или могут быть получены путем контактирования органического растворителя с подходящим дегидратирующим агентом, таким как, например, молекулярные сита; реакционноспособные металлы, такие как Li, Na или K, или их смеси; гидриды металлов, такие как СаН или LiAlH ₄ ; и окиси металлов и металлоидов, такие как ВаО, СаО и Р ₂ О ₅ (см. Amarego et al., Purification of Laboratory Chemicals (4 ^th ed. 1996); и Gordan et al., The Chemist's Companion 445-447 (1972)). Количество воды в органическом растворителе можно определить, например, методом титрования Карл-Фишера (см. ASTM E1064-00 и ASTM E203-01).

Карбонилобразующий способ осуществляют при условиях, достаточных для образования альдегида или кетона. По одному из вариантов карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 80 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон; согласно другому варианту карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 95 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон; согласно еще одному варианту карбонилобразующий способ осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере примерно 99 мол.% спирта не превратится в альдегид или кетон.

Протекание карбонилобразующего способа можно прослеживать, используя обычные аналитические методы, включая, без ограничения, метод тонкослойной хроматографии (ТСХ), метод жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), метод газовой хроматографии (ГХ), метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ), метод инфракрасной спектроскопии (ИК) и метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР), такой как ¹ Н или ¹³ С ЯМР.

Обычно промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 0,25 до примерно 20 ч; согласно другому варианту промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 0,5 до примерно 10 ч и согласно еще одному варианту промежуток времени, достаточный для осуществления карбонилобразующего метода, составляет от примерно 1 до примерно 5 ч.

Обычно температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -78 до примерно 130 °С; по другому варианту температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -50 до примерно 50 °С и согласно еще одному варианту температура, достаточная для осуществления карбонилобразующего способа, составляет от примерно -40 до примерно 50 °С.

Карбонилобразующий способ можно осуществлять при пониженном давлении, при атмосферном давлении и при повышенном давлении. По одному из вариантов карбонилобразующий способ проводят при атмосферном давлении.

Согласно другому варианту карбонилобразующая стадия осуществляется в инертной атмосфере, такой как N ₂ , He, Ne, Ar, Kr, Xe или их смесь. По одному из вариантов карбонилобразующая стадия проводится в атмосфере азота.

Порядок добавления соединения формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровой кислоты, первичного или вторичного спирта, основания и органического растворителя, если он есть, может меняться. Можно привести следующие примеры.

Согласно одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ проводят при добавлении первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту и основание, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно другому неограничивающему варианту карбонилобразующий способ проводят при добавлении смеси, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту и основание, возможно в присутствии органического растворителя, к первичному или вторичному спирту, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно другому неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют при добавлении основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, включающей соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют при добавлении смеси, включающей соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, к основанию, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления первичного или вторичного спирта, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением основания, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления соединения формулы (I), возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением основания, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту карбонилобразующий способ осуществляют путем добавления основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением соединения формулы (I), возможно в присутствии органического растворителя.

Альдегид и кетон, образовавшиеся при осуществлении карбонилобразующего способа, могут быть выделены и очищены путем фракционной перегонки, хроматографии на силикагеле, окиси алюминия или FLORISIL ™ и/или перекристаллизации. Если реакционная смесь, содержащая альдегид или кетон, содержит также органический растворитель, весь этот растворитель или его часть могут быть удалены, обычно путем выпаривания, до очистки.

Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих в качестве элюентов, включают линейные и разветвленные алифатические (С ₄ -С ₁₀ )углеводороды, такие как бутаны, пентаны, гексаны, гептаны, октаны, нонаны и деканы; алифатические циклические (С ₄ -С ₇ )углеводороды, такие как циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; каждый из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галогена.

Другие примеры органических растворителей, подходящих в качестве элюентов, включают (С ₁ -С ₄ )галоидированные углеводороды, такие как хлорметан, метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; (С ₁ -С ₁₀ )алифатические спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор.бутанол, изобутанол, трет-бутанол, н-пентанол, н-гексанол, н-гептанол, н-октанол, н-нонанол, н-деканол и т.п.; диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловые эфиры и метилбутиловые эфиры; диариловые эфиры, такие как дифениловый эфир; циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; глимы, такие как диметиловый эфир этиленгликоля; этилацетат; диметилсульфоксид; N-метилпирролидинон; гексаметилфосфорамид; диметилформамид и любую смесь этих компонентов.

Согласно одному из вариантов органический растворитель, используемый в качестве хроматографического элюента, представляет собой алифатический углеводород и простой эфир.

Данное изобретение относится также к композициям, содержащим первичный или вторичный спирт, соединение формулы R ₁ SR ₂ , определенное выше, трихлоризоциануровую кислоту и основание. Эти композиции пригодны для получения кетона или альдегида, как описано выше.

Неограничивающие примеры первичных или вторичных спиртов, соединений формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровой кислоты и оснований включают соединения, описанные выше для карбонилобразующего способа.

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), причем R ₃ обозначает защитную группу.

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил, C(O)O(C ₁ -С ₁₀ )алкил, Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил), Р(О)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Р(S)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или S(O)OC ₆ H ₄ -п-CH ₃ .

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил).

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si(СН ₃ ) ₂ (С(СН ₃ ) ₃ ).

Согласно другому варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровую кислоту, основание и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает СН ₃ .

Согласно еще одному варианту композиции, содержащие первичный или вторичный спирт, соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, могут также содержать органический растворитель.

Неограничивающие примеры органических растворителей включают растворители, указанные выше при описании карбонилобразующего способа.

Относительные мольные количества первичного или вторичного спирта, соединения формулы R ₁ SR ₂ , трихлоризоциануровой кислоты и основания и относительное количество органического растворителя, если он есть, указаны выше при описании карбонилобразующего способа.

Способы получения морфинонов

Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (II) (морфинонобразующий способ), включающему взаимодействие соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ при условиях, достаточных для образования соединения формулы (II), где R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил и R ₃ обозначает защитную группу.

Согласно одному варианту соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) и соединение формулы (II) является соединением формулы (IIa).

Согласно одному из вариантов морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, C(O)(C ₁ -С ₁₀ )алкил, С(О)О(С ₁ -С ₁₀ )алкил, Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Si(арил) ₂ ((C ₁ -С ₁₀ )алкил), Р(О)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Р(S)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или S(O)OC ₆ H ₄ -п-CH ₃ .

Согласно другому варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил).

Согласно еще одному варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно другому варианту морфинонобразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si(СН ₃ ) ₂ С(СН ₃ ) ₃ ).

Согласно еще одному варианту морфинообразующий способ включает применение соединения формулы (I), где R ₃ обозначает СН ₃ .

Неограничивающие примеры соединений формулы R ₁ SR ₂ , пригодных для морфинонобразующего способа, включают соединения, описанные для карбонилобразующего способа. Согласно одному из вариантов R ₁ обозначает СН ₃ и R ₂ обозначает С ₁₂ алкил.

Неограничивающие примеры хлорсодержащих реагентов, пригодных для морфинонобразующего способа, включают N-хлорамины, такие как трихлоризоциануровая кислота, N-хлорсукцинимид, соли дихлоризоциануровой кислоты, такие как дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин; Cl ₂ и гипохлориты, такие как гипохлорит кальция.

Согласно одному из вариантов хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой трихлоризоциануровую кислоту, N-хлорсукцинимид, дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантиоин, Cl ₂ , гипохлорит кальция или любую их смесь.

Согласно другому варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой трихлоризоциануровую кислоту.

Согласно еще одному варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа, представляет собой N-хлорсукцинимид.

Согласно другому варианту хлорсодержащий реагент, применяемый при осуществлении морфинонобразующего способа представляет собой Cl ₂ .

Соединения формулы (I) могут быть получены известными способами, подходящими для защиты фенольного гидроксила (см., например, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 143-170 (1991), эта публикация включена в данное изобретение в качестве ссылки).

Соединения формулы (I), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, коммерчески доступны или могут быть получены по реакции морфина с гало(С ₁ -С ₁₀ )алкилом в диметоксиэтане и в присутствии тетраэтиламмонийфторида при 20 °С, как описано T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 146 (1991) и в заявке на патент США № 2003/0073848 А1.

Соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((C ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил), могут быть получены по реакции морфина с Na металлическим или бутиллитием и последующим взаимодействием полученного комплекса с ClSi((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , ClSi(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или ClSi(арил) ₂ ((C ₁ -С ₁₀ )алкил), как описано Ninan et al., Tetrahedron 48:6709-6716 (1992) и в патенте США № 5046313, Scheinmann et al. для синтеза 3-О-диметил-трет-бутилсилилморфина. Или, альтернативно, 3-О-силильные производные морфина могут быть получены по реакции морфина с ClSi((С ₁ -С ₁₀ )алкилом) ₃ , ClSi(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкилом) ₂ или ClSi(арил) ₂ ((C ₁ -С ₁₀ )алкилом) в среде полярного органического растворителя и в присутствии основания, как описано в разделе для соединения формулы (I), где R ₃ обозначает Si(CH ₃ ) ₂ (C(CH ₃ ) ₃ ).

Соединения формулы (I), где R ₃ обозначает С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил, могут быть получены путем взаимодействия гидрохлорида морфина с соединением формулы (С ₁ -C ₁₀ )C(O)OC(O)(С ₁ -С ₁₀ ) в водном растворе бикарбоната натрия, как описано в патенте США № 5908846, Bundgaard et al.

Соединения формулы (I), где R ₃ обозначает бензил, могут быть получены по реакции морфина с бензилбромидом и NaOH в водном метаноле при 25 °С, как описано в патенте США № 6013796, Huang et al.

Соединения формулы (I), где R ₃ обозначает C(O)O(C ₁ -C ₁₀ )алкил, можно получить по реакции морфина с соединением формулы ClC(O)O(C ₁ -C ₁₀ )алкил в хлороформе и в присутствии бикарбоната натрия при нагревании с обратным холодильником, как описано в патенте США № 5112975, Wallace.

Трихлоризоциануровая кислота, N-хлорсукцинимид, дихлоризоцианурат натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин и гипохлорит кальция доступны в Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.

Когда хлорсодержащим реагентом служит Cl ₂ , он может быть в виде газа или раствора. Газообразный Cl ₂ доступен в Matheson, Montgomeryville, PA, и может добавляться в реакционную смесь, например, путем барботирования Cl ₂ в смеси. Скорость и количество вводимого Cl ₂ можно регулировать известными методами, например, при помощи регуляторов и/или счетчиков для потока газа.

Хлор в виде раствора может быть получен путем растворения газообразного Cl ₂ в подходящем органическом растворителе.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, заявитель полагает, что хлорсодержащий реагент реагирует с соединением формулы R ₁ SR ₂ с образованием катиона сульфония:

Сульфониевое соединение реагирует затем с гидроксильной группой первичного или вторичного спирта с образованием карбонильной группы.

Согласно одному из вариантов количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента; согласно другому варианту количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество соединения формулы (I), используемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.

Согласно одному из вариантов количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до 9,0 мол.экв. на 1 моль хлорсодержащего реагента, согласно другому варианту количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество соединения формулы R ₁ SR ₂ , применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,5 до примерно 3,5 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.

По одному из вариантов количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 1,0 до примерно 9,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I); согласно другому варианту количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 5,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) и согласно еще одному варианту количество хлорсодержащего реагента, применяемого при осуществлении морфинонобразующего способа, колеблется от примерно 2,0 до примерно 4,0 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I).

Согласно некоторым вариантам при осуществлении морфинонобразующего способа может также применяться основание. Неограничивающие примеры подходящих оснований включают органические основания и неорганические основания, описанные в разделе для карбонилобразующего способа.

Согласно одному из вариантов основание является органическим. По одному из вариантов органическое основание представляет собой триэтиламин или пара-N,N-диметиламинопиридин.

По другому варианту основание является неорганическим.

Согласно одному из вариантов количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 1,0 до примерно 15 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента, согласно другому варианту количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 2,0 до примерно 10 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента и согласно еще одному варианту количество основания при осуществлении морфинонобразующего способа составляет от примерно 2,5 до примерно 7,5 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента.

Согласно некоторым вариантам морфинонобразующий способ предусматривает применение органического растворителя. Неограничивающие примеры подходящих органических растворителей включают растворители, указанные для карбонилобразующего способа. Согласно одному из вариантов органический растворитель представляет собой дихлорметан.

По одному из вариантов органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 50 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I); по другому варианту органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 25 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I) и согласно еще одному варианту органический растворитель при осуществлении морфолинонобразующего способа содержится в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (I).

По одному из вариантов органический растворитель является безводным. Способы получения безводных растворителей описаны в разделе для карбонилобразующего способа.

Морфинонобразующий способ осуществляют при условиях, достаточных для образования соединения формулы (II). Согласно одному неограничивающему варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 80 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II); согласно другому варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 95 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II) и согласно еще одному варианту морфинонобразующий способ проводят до тех пор, пока по меньшей мере около 99 мол.% соединения формулы (I) не превратится в соединение формулы (II). За протеканием наблюдают с применением обычных аналитических методов, аналогичных описанным в разделе для мониторинга карбонилобразующего способа.

Обычно время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 0,25 до примерно 50 ч, согласно другому варианту время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 0,5 до примерно 25 ч и согласно еще одному варианту время, достаточное для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно 1 до примерно 10 ч.

Обычно температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -78 до примерно 130 °С, согласно другому варианту температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -50 до примерно 50 °С и согласно еще одному варианту температура, достаточная для осуществления морфинонобразующего способа, составляет от примерно -40 до примерно 50 °С.

Морфинонобразующий способ можно проводить при пониженном давлении, при атмосферном давлении или при повышенном давлении. Согласно одному из вариантов морфинонобразующий способ осуществляют при атмосферном давлении.

Согласно другому варианту морфинонобразующий способ проводят в атмосфере инертного газа, такого как N ₂ , He, Ne, Ar, Kr, Xe или любая их комбинация. По одному из вариантов морфинонобразующий способ осуществляют в атмосфере азота.

Данное изобретение относится также к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы R ₁ SR ₂ и хлорсодержащее соединение, при этом R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил; (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил и R ₃ обозначает защитную группу. Эти композиции применяют для получения соединения формулы (II).

Согласно другому варианту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы R ₁ SR ₂ и хлорсодержащее соединение, при этом R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил; (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил и R ₃ обозначает защитную группу; и хлорсодержащий реагент является трихлоризоциануровой кислотой, N-хлорсукцинимидом, дихлоризоциануратом натрия, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоином, Cl ₂ , гипохлоритом кальция и любой их смесью.

Согласно другому варианту изобретение относится также к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы R ₁ SR ₂ и хлорсодержащее соединение, при этом R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил; (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил и R ₃ обозначает защитную группу; хлорсодержащий реагент является трихлоризоциануровой кислотой, N-хлорсукцинимидом, Cl ₂ или любой их смесью.

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композициям, содержащим соединение формулы (I), соединение формулы R ₁ SR ₂ и трихлоризоциануровую кислоту, при этом R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (C ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил и R ₃ обозначает защитную группу.

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение R ₁ SR ₂ , определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил, С(О)О(С ₁ -С ₁₀ )алкил, Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил), P(O)((C ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Р(S)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или S(O)OC ₆ H ₄ -п-CH ₃ .

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение R ₁ SR ₂ , определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил).

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение R ₁ SR ₂ , определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение R ₁ SR ₂ , определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает Si(СН ₃ ) ₂ (С(СН ₃ ) ₃ ).

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение R ₁ SR ₂ , определенное выше, хлорсодержащее соединение и соединение формулы (I), где R ₃ обозначает СН ₃ .

Согласно еще одному варианту изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы R ₁ SR ₂ , хлорсодержащий реагент и соединение формулы (Ia).

Согласно другому варианту композиции, содержащие соединение формулы (I) или (Ia), соединение формулы R ₁ SR ₂ и хлорсодержащий реагент, содержат также основание. Неограничивающие примеры оснований включают основания, описанные в разделе для карбонилобразующего способа.

Согласно другому варианту композиции, содержащие соединение формулы (I) или (Ia), соединение формулы R ₁ SR ₂ и хлорсодержащий реагент, содержат также органический растворитель. Неограничивающие примеры органических растворителей включают растворители, указанные в разделе для карбонилобразующего способа.

Относительные мольные количества соединения формулы (I) или (Ia), соединения формулы R ₁ SR ₂ , хлорсодержащего реагента, основания, если они есть, и органического растворителя, если он содержится, указаны выше для морфинонобразующего способа.

Способы получения 3-О-защищенных морфинондиенолкарбоксилатов

Как указано выше, данное изобретение относится также к способам получения соединения формулы (III).

Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (III), включающему:

а) взаимодействие соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ при условиях, достаточных для получения соединения формулы (II), и

б) взаимодействие соединения формулы (II) с первым основанием и ацилирующим агентом формулы R ₄ C(O)OC(O)R ₄ или R ₄ C(O)X при условиях, достаточных для получения соединения формулы (III), где

R ₁ и R ₂ , каждый независимо, обозначает (С ₁ -С ₂₀ )алкил, (С ₃ -С ₈ )циклоалкил или фенил,

R ₃ обозначает защитную группу,

R ₄ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил и

X обозначает Cl, Br или I.

Стадия взаимодействия соединения формулы (I) и хлорсодержащего реагента в присутствии соединения формулы R ₁ SR ₂ при условиях, достаточных для получения соединения формулы (II) (морфинонобразующая стадия), может осуществляться, как описано в разделе для морфинонобразующего способа.

Согласно одному из вариантов морфинонобразующая стадия осуществляется в присутствии основания (второе основание), как описано в разделе, когда морфинонобразующий способ осуществляют в присутствии основания.

Неограничивающие примеры подходящих вторых оснований включают основания, указанные в разделе для карбонилобразующего способа. Второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, может быть таким же или отличным от первого основания. Согласно одному из вариантов первое основание и второе основание, если оно используется, являются одинаковыми.

Согласно одному из вариантов второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, является триэтиламином или пара-N,N-диметиламинопиридином.

Согласно другому варианту второе основание, используемое на морфинонобразующей стадии, является триэтиламином.

Согласно одному из вариантов количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 1,0 до примерно 15,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего реагента; согласно другому варианту количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 2,0 до примерно 10,0 мол.экв. на 1 мол.экв. хлорсодержащего соединения и согласно еще одному варианту количество второго основания, используемого при осуществлении морфинонобразующей стадии, составляет от примерно 2,5 до примерно 7,0 мол.экв. на 1 моль хлорсодержащего соединения.

Стадия взаимодействия соединения формулы (II) с первым основанием и ацилирующим агентом формулы R ₄ C(O)OC(O)R ₄ или R ₄ C(O)X при условиях, достаточных для получения соединения формулы (III) (морфинондиенолкарбоксилат образующая стадия), может осуществляться способами, описанными ниже.

Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где R ₃ обозначает (С ₁ -С ₁₀ )алкил, бензил, С(О)(С ₁ -С ₁₀ )алкил, С(O)O(С ₁ -С ₁₀ )алкил, Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил), Р(О)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ , Р(S)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или S(O)OC ₆ H ₄ -п-CH ₃ .

Согласно одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где R ₃ обозначает СН ₃ .

Согласно другому варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ ((С ₁ -С ₁₀ )алкил).

Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где R ₃ обозначает Si((С ₁ -С ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение соединения формулы (II), где R ₃ обозначает Si(СН ₃ ) ₂ (С(СН ₃ ) ₃ ).

Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента формулы R ₄ C(O)OC(O)R ₄ .

Согласно другому варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента СН ₃ С(О)ОС(О)СН ₃ .

Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента R ₄ C(O)X.

Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента R ₄ C(O)X, где X обозначает F, Cl, Br или I.

Согласно еще одному варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия включает применение ацилирующего агента формулы CH ₃ C(O)Cl.

Неограничивающие примеры первых оснований, применяемых при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующего способа, включает основания, указанные в разделе при описании карбонилобразующего способа.

Согласно одному из вариантов первое основание является триалкиламином, пара-N,N-диметилпиридином или карбоксилатом щелочного металла.

Согласно другому варианту первое основание является триэтиламином. Согласно еще одному варианту первое основание представляет собой пара-N,N-диметилпиридин.

Ацилирующие агенты формулы R ₄ C(O)OC(O)R ₄ или R ₄ C(O)X коммерчески доступны или могут быть получены известными способами.

Согласно одному из вариантов количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до примерно 15 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II), согласно другому варианту количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до 10 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II) и согласно еще одному варианту количество ацилирующего агента, применяемого на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 2 до примерно 7 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (II).

Согласно одному из вариантов количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 1 до 15 мол.экв. на 1 мол.экв. ацилирующего агента, согласно другому варианту количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 2 до примерно 7 мол.экв. на 1 мол.экв. ацилирующего агента и согласно еще одному варианту количество первого основания, применяемого при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, равно от примерно 3 до примерно 6 мол.экв. на 1 мол.экв. ацилирующего агента.

Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия проводится в присутствии органического растворителя. Неограничивающие примеры включают растворители, указанные в разделе для карбонилобразующего способа.

По одному из вариантов органический растворитель, используемый при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующего способа, представляет собой дихлорметан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, толуол или их любую смесь.

Согласно одному из вариантов количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 1 до примерно 100 вес.ч. в расчете на вес соединения формулы (II), согласно другому варианту количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 5 до примерно 50 вес.ч. на вес соединения формулы (II), согласно еще одному варианту количество органического растворителя, используемого при проведении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, составляет от примерно 10 до примерно 25 вес.ч. на вес соединения формулы (II).

Согласно одному из вариантов органический растворитель, используемый при осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, является безводным. Способы получения безводных органических растворителей описаны в разделе для карбонилобразующего способа.

Морфинондиенолкарбоксилатобразующая стадия проводится при условиях, достаточных для получения морфинондиенолкарбоксилата. Согласно одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 80 мол.% соединения формулы (II) не превратится в соединение формулы (III); согласно другому неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 95 мол.% соединения (II) не превратится в соединение формулы (III) и согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют до тех пор, пока по меньшей мере около 99 мол.% соединения формулы (II) не превратится в соединение формулы (III).

Протекание морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии контролируют при помощи обычных аналитических методов, аналогичных описанным в разделе.

Морфинондиенолкарбоксилатсодержащую стадию осуществляют при температуре и в течение промежутка времени, достаточных для получения соединения формулы (III). По одному из вариантов время, достаточное для получения соединения формулы (III), составляет от примерно 1 до примерно 50 ч, по другому варианту время, достаточное для получения соединения формулы (III), составляет от примерно 5 до примерно 30 ч и согласно еще одному варианту время, достаточное для получения соединения формулы (III), составляет от примерно 5 до примерно 25 ч.

Согласно одному из вариантов температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от -78 °С до примерно температуры кипения органического растворителя; согласно другому варианту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от -78 до примерно 130 °С, согласно еще одному варианту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от 0 до примерно 100 °С и согласно еще одному варранту температура, достаточная для получения соединения формулы (III), колеблется от 20 до примерно 75 °С.

Морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при пониженном давлении, атмосферном давлении или при повышенном давлении. Согласно одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при атмосферном давлении.

По одному из вариантов морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию можно проводить при наличии атмосферы инертного газа, такого как, например, N ₂ , He, Ne, Ar, Kr, Хе или любая их смесь.

По другому варианту эту стадию осуществляют в атмосфере N ₂ .

При осуществлении морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии порядок добавления соединения формулы (II), ацилирующего агента, первого основания и органического растворителя, если он есть, может быть различным.

Согласно одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении соединения формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей ацилирующий агент и первое основание, возможно в присутствии органического растворителя.

По другому неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении смеси, содержащей ацилирующий агент и первое основание, возможно в присутствии органического растворителя, к соединению формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении первого основания, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением ацилирующего агента, возможно в присутствии органического растворителя.

Согласно еще одному неограничивающему варианту морфинондиенолкарбоксилатобразующую стадию осуществляют при добавлении ацилирующего агента, возможно в присутствии органического растворителя, к смеси, содержащей соединение формулы (II), возможно в присутствии органического растворителя, с последующим добавлением первого основания, возможно в присутствии органического растворителя.

По одному из вариантов соединение формулы (II) получают с применением морфинонобразующей стадии и не выделяют его до использования на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии.

Согласно другому варианту соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии, а ацилирующий агент и первое основание добавляют к соединению формулы (II), этот способ называют способом, осуществляемым "в одном сосуде" ("one pot" method).

Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии и добавляют ацилирующий агент и первое основание одновременно к соединению формулы (II).

Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии, затем вначале к соединению формулы (II) добавляют ацилирующий агент и затем первое основание.

Согласно еще одному варианту соединение формулы (II) не выделяют после морфинонобразующей стадии, затем вначале к соединению формулы (II) добавляют первое основание с последующим добавлением ацилирующего агента.

Согласно другому варианту морфинонобразующая стадия предусматривает применение второго основания; соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии и ацилирующий агент добавляют к соединению формулы (II) с последующим добавлением первого основания.

Согласно еще одному варианту морфинонобразующая стадия предусматривает применение второго основания; соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии, и ацилирующий агент и первое основание добавляют одновременно к соединению формулы (II), причем второе основание и первое основание являются одинаковыми.

Согласно одному из вариантов соединение формулы (II) не выделяют после окончания морфинонобразующей стадии и морфинонобразующая стадия включает применение первого основания и второго основания. Когда морфинонобразующая стадия включает применение первого основания и второго основания, первое основание и второе основание могут быть одинаковыми или разными.

По одному из вариантов первое основание и второе основание являются разными. По другому варианту первое основание и второе основание оба представляют собой триэтиламин.

Согласно другому варианту соединение формулы (II) выделяют до его применения на морфинондиенолкарбоксилатобразующей стадии.

Способы выделения соединения формулы (II) включают методы, описанные в разделе для кетонов и альдегидов, получаемых по карбонилобразующему способу.

Если это желательно, соединение формулы (III) может быть выделено и очищено методами, аналогичными описанным в разделе для выделения и очистки кетонов и альдегидов, получаемых по карбонилобразующему методу и/или методами, описанными ниже.

Согласно одному из вариантов способ выделения соединения формулы (III) включает контактирование соединения формулы (III) с органическим растворителем и водой.

Например, соединение формулы (III) может быть выделено путем контактирования смеси (стадия контактирования), включающей соединение формулы (III) и органический растворитель, с водой, которая может быть подкислена. Когда вода, используемая на стадии контактирования, не подкислена, органическую фазу собирают, водную фазу можно далее подвергнуть контакту с органическим растворителем и полученную двухфазную смесь можно затем обработать основанием, таким как 25%-ный водный раствор NaOH, для повышения величины рН водной фазы до примерно 7,0-9,0.

Если вода на стадии контактирования подкислена, собирают водную фазу, осуществляют контактирование водной фазы с органической фазой, полученную двухфазную смесь затем обрабатывают основанием, таким как 25%-ный водный раствор NaOH, для повышения величины рН водной фазы до примерно 7,0-9,0 и собирают органическую фазу.

Соединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток можно затем выделить и очистить методами, аналогичными описанным в разделе, например, путем дистилляции, кристаллизации и/или хроматографии.

Неограничивающие примеры органических растворителей, подходящих для контактирования с соединением формулы (III) в присутствии воды, включают несмешивающиеся с водой органические растворители, такие как линейные и разветвленные алифатические (С ₄ -С ₁₀ )углеводороды, в том числе, бутаны, пентаны, гексаны, гептаны, октаны, нонаны, деканы; циклические алифатические (С ₄ -С ₇ )углеводороды, такие как циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими атомами галогена или гидроксильными группами; (С ₁ -С ₃ )углеводороды, замещенные двумя или более атомами галогена, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; диалкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловые эфиры и метилбутиловые эфиры; этилацетат и любые их смеси. Согласно одному из вариантов органический растворитель представляет собой дихлорметан.

Соединения формулы (III) используют для получения морфиновых алкалоидов, таких как налоксон, налтрексон и оксикодон, способами, известными в уровне техники (см., например, патент США № 6013796, Huang et al.).

Если желательно, защитная группа R ₃ соединения формулы (III) может быть удалена и замещена такой группой, как Н (стадия снятия защиты). Обычно стадию снятия защиты не проводят до окончания других химических процессов, на которые может неблагоприятно влиять наличие гидроксильной группы в бензольном кольце морфинового алкалоида. Способы удаления конкретных защитных групп из морфиновых алкалоидов описаны, например, в патентах США № 4472253, Schwartz (где R ₃ обозначает алкил); № 5112975, Wallace (где R ₃ обозначает карбонат) и № 6008355, Huang et al. (где R ₃ обозначает ацил) или известными способами снятия защиты у фенолов (см., например, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 143-170 (1991)), каждая из этих публикаций включена в данное изобретение в качестве ссылки.

Как указано выше, данное изобретение относится также к новым соединениям формулы (III), где R ₃ обозначает Si((C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)(C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ (C ₁ -C ₁₀ )алкил и R ₄ обозначает (C ₁ -C ₁₀ )алкил.

Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где R ₃ обозначает Si((C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₃ .

Согласно другому варианту данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где R ₃ обозначает Si(СН ₃ ) ₂ (С(СН ₃ ) ₃ ).

Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к новым соединениям формулы (III), где R ₄ обозначает СН ₃ .

Новые соединения формулы (III) можно получить по реакции соединения формулы (II), где R ₃ обозначает Si((C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₃ , Si(арил)(C ₁ -C ₁₀ )алкил) ₂ или Si(арил) ₂ (C ₁ -C ₁₀ )алкил, с первым основанием и ацилирующим агентом при условиях, достаточных для образования соединения формулы (III), как описано выше.

Следующие примеры помогут лучше уяснить данное изобретение, они не ограничивают изобретение, описанное и заявленное в данном патенте.

Такие вариации изобретения, включающие замену всеми эквивалентами, которые известны в настоящее время или описаны позже и могут быть использованы специалистами в данной области, составы и небольшие изменения при осуществлении примеров входят в объем данного изобретения.

Примеры

Пример 1. Синтез 3-О-бис(диметил-трет-бутил)силилморфина.

Раствор диметил-трет-бутилсилилхлорида (0,115 г, 0,76 ммоль) в тетрагидрофуране (76 мл, Aldrich) добавляли в течение 5 мин к раствору основания морфина (20,38 г, 71 ммоль), имидазола (14,59 г, 214 ммоль) и диметилформамида (DMF) (100 мл) при 25 °С в атмосфере азота. Полученный раствор зеленого цвета перемешивали при 25 °С в течение 24 ч и концентрировали при пониженном давлении и при 40 °С. Полученную вязкую смесь добавляли к деионизированной воде (500 г) при 25 °С и собирали на фильтре полученный белый осадок. Твердый продукт растворяли в дихлорметане (100 мл) и собирали полученную органическую фазу. Эту органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении при 40 °С. Полученный остаток перекристаллизовывали из кипящего гептана (75 мл), получая 3-О-бис(диметил-трет-бутил)силилморфин в виде белых кристаллов.

Выход 13,60 г (34 ммоль, 48%).

Пример 2. Синтез кодеинондиенолацетата ("в одном сосуде").

Получение кодеинона.

Трихлоризоциануровую кислоту (2,30 г, 3,8 ммоль) загружали в круглодонную колбу объемом 100 мл, снабженную дистилляционной головкой, и охлаждали до -30 °С в атмосфере N ₂ содержимое колбы. В колбу добавляли безводный дихлорметан (15 мл) и перемешивали полученную суспензию с чистым додецилметилсульфидом (6,49 г, 30 ммоль) при -30 °С в течение 30 мин.

К суспензии по каплям в течение 5 мин добавляли раствор кодеина (2,97 г, 9,9 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и перемешивали содержимое колбы при -30 °С в течение примерно 30 мин. Полученную молочную суспензию выдерживали при -30 °С и в течение примерно 10 мин по каплям добавляли чистый триэтиламин (6,91 мл, 50 ммоль). Полученную суспензию светло-коричневого цвета нагревали до 10 °С в течение 2 ч, после чего превращение кодеина в кодеинон закончилось.

Получение кодеинондиенолацетата.

Вышеуказанной суспензии коричневого цвета дали нагреться до комнатной температуры и добавляли чистый уксусный ангидрид (4,68 мл, 50 ммоль). Содержимое колбы нагревали до примерно 50 °С и перегонкой удаляли около 90% дихлорметана. Полученной суспензии дали охладиться до примерно 25 °С и перемешивали при 25 °С в течение 17 ч, после чего превращение кодеинона в кодеинондиенолацетат завершилось.

К реакционной смеси добавляли дихлорметан (20 мл) и охлаждали смесь до 0 °С. К охлажденной смеси добавляли раствор 3 мл 88%-ной (вес./вес.) муравьиной кислоты в 20 мл воды при примерно 0 °С и двухфазную смесь перемешивали 5 мин при 0 ⁰ С. Полученную органическую фазу собирали и промывали раствором 1 мл 88%-ной (вес./вес.) муравьиной кислоты в 20 мл воды. Водные слои соединяли и охлаждали до примерно 0 °С. Добавляли дихлорметан (20 мл), затем добавляли 25%-ный (вес./вес.) водный раствор гидроокиси натрия до достижения рН водной фазы, равной 8,75. Водный слой собирали и обрабатывали дихлорметаном (20 мл). Соединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 30 °С. Полученный маслянистый остаток затем сушили при 40 Торр и 30 °С, получая кодеинондиенолацетат в виде твердого продукта светло-коричневого цвета.

Выход 2,82 г (83 ммоль, 84%).

Данное изобретение не ограничивается конкретными примерами, которые предназначены для иллюстрации нескольких аспектов изобретения, функционально эквивалентные варианты изобретения также входят в его объем. Действительно, различные модификации изобретения, кроме описанных в данном описании, очевидны для специалиста и входят в объем изобретения, определяемый формулой изобретения.