Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим аморфную форму 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин(донепезил)гидрохлорида и к способу стабилизации этого соединения. Фармацевтическую композицию получают путем получения донепезил гидрохлорида in situ и внесения полученного раствора в смесь фармацевтически приемлемых наполнителей. Аморфную форму донепезил гидрохлорида стабилизируют путем добавления ингибитора кристаллизации к раствору или к смеси фармацевтически приемлемых наполнителей.

[0001] Фармацевтическая композиция с донепезил гидрохлоридом, содержащая его аморфную форму или стабилизированную аморфную форму, характеризующаяся тем, что она изготовлена путем получения донепезил гидрохлорида in situ и добавления ингибитора кристаллизации.

[0002] Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что ингибитор кристаллизации выбран из по меньшей мере одного из производных целлюлозы, поливинилпирролидона и его производных, ксантановых камедей, пектинов, альгинатов, трагакантовой камеди и ее производных, гуммиарабика и его производных, каррагинанов, агара и его производных, полисахаридов, полученных из микробиологических источников, арабиногалактанов, галактоманнанов, декстранов.

[0003] Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что ингибитор кристаллизации добавляют в количестве от 0,0001 до 5,0 г на 1 г донепезил гидрохлорида.

[0004] Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-3, включающий стадии:

[0005] Способ по п.4, характеризующийся тем, что молярное отношение донепезила к хлористо-водородной кислоте составляет от 1 до 0,5-5.

[0006] Способ по п.4, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемыми растворителями являются вода, ацетон, спирты, смесь воды со смешивающимися с водой растворителями.

[0007] Способ получения стабилизированной аморфной формы донепезил гидрохлорида, характеризующийся тем, что донепезил гидрохлорид получают in situ, ингибитор кристаллизации растворяют в растворе донепезил гидрохлорида и полученный раствор подвергают распылительной сушке.

[0008] Применение донепезил гидрохлорида, полученного способом по п.7, для приготовления фармацевтической композиции, характеризующееся тем, что донепезил гидрохлорид непосредственно вносят в фармацевтическую композицию.

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции, содержащей 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)метилпиперидин(донепезил)гидрохлорид, и к способу стабилизации этого соединения.

Техническая область изобретения

Донепезил гидрохлорид является хорошо известным активным лекарственным ингредиентом, сильно и с высокой селективностью ингибирующим ацетилхолинэстеразу, для которого установлена следующая химическая формула:

Показано, что донепезил эффективен для лечения и/или предупреждения различных заболеваний, таких как старческое слабоумие, в особенности старческое слабоумие типа Альцгеймера, цереброваскулярных заболеваний, сопутствующих апоплексии головного мозга, например мозгового кровоизлияния или инфаркта головного мозга, артериосклероза головного мозга, травм головы и других заболеваний. Он также применяется для лечения/предупреждения апрозексии, нарушений речи, гипобулии, изменений настроения, дефицита внимания, повышенной реактивности, связанной с недостатком внимания, расстройств кратковременной памяти, галлюцинаторно-параноидного синдрома, изменений поведения и других аналогичных заболеваний, сопутствующих энцефалиту, корковому параличу и др.

Предшествующий уровень техники

Описаны разные способы синтеза донепезила и/или композиций, содержащих донепезил в качестве активного лекарственного ингредиента.

В WO 97/46527 описан способ получения полиморфных форм I-V и аморфной формы донепезил гидрохлорида. Аморфную форму получают таким способом, при котором донепезил гидрохлорид растворяют в воде, раствор охлаждают до низкой температуры и подвергают сушке вымораживанием в течение 4 суток при температуре -82 °С. При сопоставлении результатов изучения стабильности было установлено, что полиморфные формы I-IV предпочтительнее аморфной формы, поскольку они обнаруживают повышенную химическую стабильность. Таким образом, аморфная форма менее стабильна, чем полиморфные формы I-IV. После недели выдерживания при температуре 80 °С содержание примесей увеличивается от 0,12% в момент времени 0 (нулевой) до 3,29%. Кроме того, при исследовании гигроскопичности обнаружено, что при выдерживании в условиях разной относительной влажности аморфная форма является значительно более гигроскопичной, чем полиморфные формы I-IV. При выдерживании аморфной формы при относительной влажности, равной 100,0%, содержание воды повышается от начального, равного 2,03%, до 15,44%.

В ЕР-А-1086706 описано получение донепезила в виде соли для повышения стабильности. Предположено, что для обеспечения более высокой стабильности применение органических кислот предпочтительнее, чем хлористо-водородной кислоты, поскольку применение последней приводит к большему количеству примесей. Когда 5 мг хлористо-водородной кислоты добавляли к 5 мг/5 мл раствору донепезила и хранили его при 60 °С в течение одного месяца, на хроматограмме доля площади пиков примесей составляла 0,42%. Во втором эксперименте, когда 5 мг хлористо-водородной кислоты добавляли к 5 мг/5 мл раствору донепезила, содержащего 10% повидона, и хранили его при таких же условиях (при 60 °С в течение одного месяца), на хроматограмме доля площади пиков примесей составляла 2,44%.

В ЕР-А-1120109 описано применение полимеров, экструдируемых с последующим испарением, для улучшения распадаемости и растворения фармацевтической композиции. Хотя в этом документе и описана аморфная форма, но быстрая распадаемость обеспечивается за счет применения полимеров, экструдируемых с последующим испарением.

По литературным данным аморфные формы обычно более гигроскопичны и менее стабильны, чем кристаллические формы, и кристаллизуются в кристаллическую форму или смесь кристаллических форм (Brittain HG. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. 1 ^st ed. New York: Marcel Dekker, 1999). Аморфные вещества можно стабилизировать путем добавления ингибиторов кристаллизации (Chem. Pharm. Bull. 1983; 31 (7): 2510-2512).

Техническая задача

Вследствие всех фактов, описанных в предшествующем уровне техники, существовала потребность в получении стабильной композиции, содержащей аморфную форму донепезил гидрохлорида. Эта задача была решена путем получения донепезил гидрохлорида in situ и стабилизации аморфной формы с помощью добавления ингибитора кристаллизации.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая аморфный или стабилизированный аморфный донепезил гидрохлорид, которую получают путем получения донепезил гидрохлорида in situ и добавления ингибитора кристаллизации.

Способ получения фармацевтической композиции, содержащей донепезил гидрохлорид, включает диспергирование донепезила в фармацевтически приемлемом растворителе и добавления к дисперсии раствора хлористо-водородной кислоты, или наоборот, добавление донепезила к раствору хлористо-водородной кислоты в фармацевтически приемлемом растворителе.

Ингибитор(ы) кристаллизации можно добавить в полученный раствор.

Еще одним объектом настоящего изобретения является получение аморфной формы донепезил гидрохлорида путем распылительной сушки раствора донепезил гидрохлорида. Раствор донепезил гидрохлорида можно получить in situ путем добавления раствора хлористо-водородной кислоты к дисперсии донепезила или наоборот, путем растворения донепезила в хлористо-водородной кислоте.

Необязательно аморфную форму донепезил гидрохлорида можно стабилизировать путем растворения ингибитора кристаллизации в растворе донепезил гидрохлорида, после чего растворитель удаляют с помощью распылительной сушки. После этого аморфную форму или стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида можно растворить в фармацевтически приемлемом растворителе и затем обработать путем внесения полученного раствора в смесь фармацевтически приемлемых наполнителей. Сухую аморфную форму или стабилизированную аморфную форму донепезил гидрохлорида можно смешать с фармацевтически приемлемыми наполнителями и получить фармацевтическую композицию.

Раствор донепезил гидрохлорида, полученный in situ, можно внести в фармацевтически приемлемые носители, такие как порошкообразная смесь наполнителей, сплюснутые удлиненные гранулы (pellets), кристаллы, гранулы (например, гранулированные наполнители), микротаблетки, таблетки.

Готовую фармацевтическую дозировочную форму можно приготовить известными способами, такими как мокрое или сухое гранулирование, прямое таблетирование или получение сплюснутых удлиненных гранул.

Обычное оборудование, применяющееся для изготовления фармацевтических композиций, может представлять собой смеситель с большим сдвиговым усилием/гранулятор, систему нанесения покрытия Wurster, гранулятор с псевдоожиженным слоем (распыление сверху, распыление снизу, тангенциальное распыление), обычные камеры для нанесения покрытий и т.п.

Фармацевтическая композиция может находиться в любой обычной разовой фармацевтической дозировочной форме, такой как гранулы, сплюснутые удлиненные гранулы, кристаллы, таблетки, таблетки с пленочным покрытием, быстро диспергирующиеся таблетки, капсулы и т.п.

В соответствии с настоящим изобретением ингибитор кристаллизации выбирают из по меньшей мере одного из производных целлюлозы, поливинилпирролидона и его производных, ксантановых камедей, пектинов, альгинатов, трагакантовой камеди и ее производных, гуммиарабика и его производных, каррагинанов, агара и его производных, полисахаридов, полученных из микробиологических источников, арабиногалактанов, галактоманнанов, декстранов и т.п. Предпочтительными ингибиторами кристаллизации являются производные целлюлозы и поливинилпирролидон и его производные.

Ингибитор кристаллизации добавляют в количестве от 0,0001 до 5,0 г на 1 г донепезил гидрохлорида, предпочтительно - от 0,5 до 2,0 г.

Раствор получают путем добавления донепезила к хлористо-водородной кислоте в молярном отношении, равном 1:0,5-5, предпочтительно - в молярном отношении, равном 1:0,5-3. Значение рН полученного раствора равно от 2 до 6, предпочтительно - от 3,0 до 5,5.

Фармацевтически приемлемыми растворителями являются вода, смесь воды со смешивающимися с водой растворителями, ацетон, спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, предпочтительно - вода или смесь воды со спиртами, или спирты.

Фармацевтически приемлемыми наполнителями могут быть разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза (безводная или моногидратированная форма), другие сахара, такие как маннит, сахароза или их смеси, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, гидрофосфат кальция; связующие, такие как повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал; вещества, обеспечивающие распадаемость, такие как кукурузный крахмал, натриевая соль гликолята крахмала, кроссповидон, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амберлит; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, гидрированное касторовое масло, стеарилфумарат натрия.

Способ, соответствующий настоящему изобретению, обладает преимуществом перед известным предшествующим уровнем техники, состоящим в том, что непредвиденно и неожиданно получена обладающая высокой стабильностью аморфная форма донепезил гидрохлорида с низким содержанием примесей в фармацевтической композиции. Результаты исследования стабильности фармацевтических композиций, содержащих аморфную форму, соответствующую настоящему изобретению, представлены в таблице.

Таблица

Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1. Получение таблеток

Донепезил (20 г) диспергируют в предварительно приготовленном водном растворе (240 мл), содержащем концентрированную хлористо-водородную кислоту (4 мл) и повидон (20 г). Моногидрат лактозы (294 г), микрокристаллическую целлюлозу (200 г), кукурузный крахмал (30 г) и гидроксиэтилцеллюлозу (15 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и после завершения распыления полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 60 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (30 г) и стеаратом магния (3 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.

Пример 2. Получение таблеток

Донепезил (20 г) диспергируют в предварительно приготовленном водном растворе (240 мл), содержащем 0,5М хлористо-водородную кислоту (35 мл). Полученный таким образом водный раствор донепезил гидрохлорида смешивают с водным раствором, содержащим гипромеллозу (10 г). Микрокристаллическую целлюлозу (262 г), моногидрат лактозы (262 г) и кукурузный крахмал (25 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Водный раствор донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 70 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (30 г) и гидрированным растительным маслом (3 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и гидрированным касторовым маслом) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезилгидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.

Пример 3. Получение таблеток

Донепезил (30 г) диспергируют в очищенной воде (320 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (6 мл). Смесь моногидрата лактозы (818 г), кросповидона (40 г) и повидона (25 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 60 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают со стеаратом магния (5 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленным стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 10 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 280 мг.

Пример 4. Получение ядер

Донепезил (34 г) диспергируют в очищенной воде (360 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (7 мл). Моногидрат лактозы (605 г), микрокристаллическую целлюлозу (231 г), кукурузный крахмал (50 г) и гидроксипропилцеллю-лозу (30 г) пропускают через сито 30 меш и затем смешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида (рН 4,5) распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 70 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (50 г) и стеаратом магния (5 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в ядра, каждое из которых содержит 10 мг донепезилгидрохлорида. Средняя масса ядер равна 280 мг.

Получение таблеток, покрытых пленкой

На полученные ядра наносят покрытие из обычной готовой к применению смеси, представляющей собой суспензию для нанесения пленочного покрытия, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 400, желтый оксид железа и диоксид титана, пока средняя масса таблеток, покрытых пленкой, не станет равной 288 мг.

Значение рН для таблеток, покрытых пленкой, диспергированных в очищенной воде, равно 6,4.

Пример 5. Получение таблеток

Донепезил (300 г) диспергируют в очищенной воде (300 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют 0,5М хлористо-водородную кислоту (520 мл). Водный раствор донепезил гидрохлорида подвергают распылительной сушке в малогабаритной распылительной сушилке B üchi 190.

Аморфный донепезил гидрохлорид (100 г) растворяют в очищенной воде (1000 мл). Гидроксипропилцеллюлозу (85 г), моногидрат лактозы (1680 г), микрокристаллическую целлюлозу (640 г) и кукурузный крахмал (140 г) пропускают через сито 30 меш.

Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 65 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (140 г) и стеаратом магния (15 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в таблетки, каждая из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса таблеток равна 140 мг.

Пример 6. Получение ядер

Донепезил (300 г) диспергируют в очищенной воде (300 г). При быстром перемешивании дисперсии медленно добавляют 0,5М хлористо-водородную кислоту (520 мл). Отдельно в очищенной воде (1200 мл) растворяют повидон (329 г). Оба раствора смешивают таким образом, что водный раствор донепезил гидрохлорида добавляют к раствору повидона. Полученный водный раствор подвергают распылительной сушке в малогабаритной распылительной сушилке B üchi 190.

Аморфный донепезил гидрохлорид (50 г), стабилизированный повидоном (50 г), растворяют в очищенной воде (1000 мл). Гидроксипропилцеллюлозу (42 г), моногидрат лактозы (790 г), микрокристаллическую целлюлозу (320 г) и кукурузный крахмал (70 г) пропускают через сито 30 меш.

Водный раствор подлежащего грануляции донепезил гидрохлорида распыляют на порошкообразную смесь, находящуюся в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и полученный гранулят затем сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе, равной 65 °С. Высушенный гранулят пропускают через сито 18 меш и в двухконусном смесителе смешивают с кукурузным крахмалом (70 г) и стеаратом магния (8 г).

Подлежащую таблетированию смесь (гранулят с добавленными кукурузным крахмалом и стеаратом магния) прессуют в ядра, каждое из которых содержит 5 мг донепезил гидрохлорида. Средняя масса ядер равна 140 мг.

Получение таблеток, покрытых пленкой

На полученные ядра наносят покрытие из обычной готовой к применению смеси, представляющей собой суспензию для нанесения пленочного покрытия, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу, макрогол 400 и диоксид титана, пока средняя масса таблеток, покрытых пленкой, не станет равной 144 мг.