1. Способ лечения или профилактики респираторной коронавирусной инфекции у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества пептида альфа-тимозина.

2. Способ по п.1, в котором указанная респираторная вирусная инфекция представляет собой тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС).

3. Способ по п.1, в котором указанное количество пептида альфа-тимозина находится в диапазоне примерно 0,1-20 мг при введении более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.

4. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 0,5-10 мг.

5. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 1-5 мг.

6. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин является тимозином альфа-1 (TA1).

7. Способ по п.6, в котором указанный тимозин альфа-1 вводят указанному больному в дозировке в диапазоне примерно 1-5 мг более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.

8. Способ по п.7, в котором указанная дозировка составляет примерно 1,6-3,2 мг.

9. Способ по п.1, дополнительно включающий введение указанному больному эффективного количества интерферона.

10. Способ по п.9, в котором упомянутый интерферон является интерфероном-альфа.

11. Способ по п.10, в котором указанное количество указанного интерферона составляет примерно 1-3 ME.

12. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин присоединен к полимеру.

13. Способ по п.12, в котором указанный полимер является полиэтиленгликолем (ПЭГ).

14. Способ по п.13, в котором указанный пептид альфа-тимозин является ПЭГ-ТА1.

15. Способ по п.14, в котором указанный ПЭГ указанного ПЭГ-ТА1 имеет молекулярную массу примерно 20000.

16. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин в основном непрерывно поддерживают у указанного больного в эффективном для иммуностимуляции количестве.

17. Способ по п.16, в котором указанный пептид альфа-тимозин вводят указанному больному посредством непрерывного вливания в течение по меньшей мере примерно одних суток, в течение нескольких суток, например в течение одной недели или более.

18. Способ по п.17, в котором указанный пептид альфа-тимозин является TA1.

 

(57) Реферат / Формула:
Способ лечения или профилактики респираторной коронавирусной инфекции у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества пептида альфа-тимозина.

2. Способ по п.1, в котором указанная респираторная вирусная инфекция представляет собой тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС).

3. Способ по п.1, в котором указанное количество пептида альфа-тимозина находится в диапазоне примерно 0,1-20 мг при введении более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.

4. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 0,5-10 мг.

5. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 1-5 мг.

6. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин является тимозином альфа-1 (TA1).

7. Способ по п.6, в котором указанный тимозин альфа-1 вводят указанному больному в дозировке в диапазоне примерно 1-5 мг более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.

8. Способ по п.7, в котором указанная дозировка составляет примерно 1,6-3,2 мг.

9. Способ по п.1, дополнительно включающий введение указанному больному эффективного количества интерферона.

10. Способ по п.9, в котором упомянутый интерферон является интерфероном-альфа.

11. Способ по п.10, в котором указанное количество указанного интерферона составляет примерно 1-3 ME.

12. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин присоединен к полимеру.

13. Способ по п.12, в котором указанный полимер является полиэтиленгликолем (ПЭГ).

14. Способ по п.13, в котором указанный пептид альфа-тимозин является ПЭГ-ТА1.

15. Способ по п.14, в котором указанный ПЭГ указанного ПЭГ-ТА1 имеет молекулярную массу примерно 20000.

16. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин в основном непрерывно поддерживают у указанного больного в эффективном для иммуностимуляции количестве.

17. Способ по п.16, в котором указанный пептид альфа-тимозин вводят указанному больному посредством непрерывного вливания в течение по меньшей мере примерно одних суток, в течение нескольких суток, например в течение одной недели или более.

18. Способ по п.17, в котором указанный пептид альфа-тимозин является TA1.

 

---

009945
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет, основанный на предшествующей заявке на патент US 60/464645, поданной 23 апреля 2003 г., и предшествующей заявке на патент US 60/470420, поданной 15 мая 2003 г.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области лечения респираторных вирусных инфекций.
Уровень техники
Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) является вирусным респираторным заболеванием, вызываемым коронавирусом, называемым TOPC-ассоциированным коронавирусом (TOPC-АКВ). Впервые сообщение о ТОРС появилось в Азии в феврале 2003 года. За последующие несколько месяцев заболевание распространилось на территории более двух десятков государств Северной Америки, Южной Америки, Европы и Азии.
В общих чертах, ТОРС начинается с повышения температуры (более 38,0°C). Другие симптомы могут включать головную боль, общее недомогание и боли во всем теле. У некоторых людей вначале также отмечаются слабые респираторные симптомы. Приблизительно у 10-20% больных наблюдается диарея. Через 2-7 суток у больных ТОРС возможно появление сухого кашля. У большинства больных развивается пневмония.
Главным путем распространения ТОРС, по-видимому, является тесный контакт людей между собой. Считается, что вирус, который вызывает ТОРС, исключительно быстро передается через респираторные капли (воздушно-капельное распространение), выделяемые при кашле или чихании инфицированного человека. Воздушно-капельное распространение возможно за счет переноса на небольшое расстояние капель при кашле или чихании инфицированного человека по воздуху (как правило, до 1 м) и осаждения на слизистых оболочках рта, носа или глаз находящихся поблизости людей. Вирус также может распространяться в том случае, когда человек прикасается к поверхности или предмету, зараженному инфицированными каплями, и затем дотрагивается до своего рта, носа или глаз (глаза). Кроме того, существует вероятность того, что вирус ТОРС может более широко распространяться по воздуху (воздушным путем) или другими способами, которые пока неизвестны.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) во время вспышки 2003 г. общее количество заболевших ТОРС во всем мире составило 8098 человек. Из них 774 человек умерло.
Сохраняется необходимость в разработке способа лечения или профилактики респираторных вирусных инфекций, таких как ТОРС.
Краткое описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением способ лечения или профилактики респираторной вирусной инфекции у больных заключается во введении больному эффективного количества пептида альфа-тимозина.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения оно относится к лечению или профилактике респираторных вирусных инфекций посредством введения больному пептида альфа-тимозина.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения оно относится к лечению или профилактике коронавирусной инфекции путем введения больному пептида альфа-тимозина.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения оно относится к лечению или профилактике тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) у больного путем введения пептида альфа-тимозина.
С целью профилактики заболевания возможно осуществлять введение лицам с повышенным риском заболевания вследствие их контакта с предполагаемыми носителями болезни или носителями, у которых не обнаруживаются симптомы заболевания.
К пептидам альфа-тимозина относятся пептиды тимозины альфа-1 (TA1), включая природный TA1, а также синтетический TA1 и рекомбинантный TA1, имеющие аминокислотную последовательность природного TA1, аминокислотные последовательности, в основном близкие таковой, или форму с укороченной последовательностью природного TA1 и их биологически активные аналоги, имеющие последовательности с заменами, делециями, удлинениями, замещениями или иными модификациями, которые обладают биоактивностью, существенным образом близкой таковой TA1, например TA1-производный пептид, имеющий достаточную аминокислотную гомологию с TA1 таким образом, что он функционирует в основном тем же самым способом и в основном с той же самой активностью, что и TA1.
Введение можно проводить любым приемлемым способом, включая инъекцию, периодическое вливание, непрерывное вливание и подобные способы. Приемлемые дозировки пептида альфа-тимозина могут находиться в диапазоне примерно 0,001-10 мг/кг/сутки.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения дозовую единицу, содержащую пептид альфа-тимозин, вводят больному общепринятым образом. Например, дозовая единица может вводиться более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц, etc. Дозовую единицу можно вводить два раза в неделю, например во вторник и субботу. Дозовую единицу TA1 можно вводить три раза в неделю.
Поскольку полупериод полувыведения из плазмы введенного подкожно TA1 составляет всего лишь
- 1 -
009945
примерно 2 ч, согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения пептид типа TA1, например TA1, вводят больному, нуждающемуся в иммунной стимуляции, так, чтобы существенным образом постоянно поддерживать эффективное иммуностимулирующее количество пептида TA1 в кровеносной системе больного в течение значительно более длительного периода лечения или профилактики. Хотя согласно настоящему изобретению предполагаются существенно более длительные периоды лечения, варианты осуществления настоящего изобретения включают в существенной степени постоянно поддерживающееся эффективное для иммуностимуляции количество пептида TA1 в кровеносной системе больного в течение периодов лечения, длящихся по меньшей мере примерно 6, 10, 12 ч или более. В других вариантах осуществления периоды лечения продолжаются в течение по меньшей мере примерно одних суток и даже в течение ряда суток, например недели или более. Однако предполагается, что указанные выше варианты лечения, при которых эффективные для иммуностимуляции количества пептида TA1 существенным образом постоянно поддерживаются в кровеносной системе больного, могут быть разделены близкими или отличными по продолжительности периодами, свободными от лечения.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения пептид TA1 непрерывно вливают больному, например, путем внутривенного вливания, в течение периода лечения так, чтобы существенным образом постоянно поддерживать эффективное для иммуностимуляции количество пептида TA1 в кровеносной системе больного. Вливание можно проводить любыми приемлемыми средствами, например мининасосом.
Альтернативно, можно проводить инъекции пептида TA1 таким образом, чтобы существенным образом поддерживать эффективное для иммуностимуляции количество пептида TA1 в кровеносной системе больного. Приемлемые инъекционные схемы могут включать инъекцию каждые 1, 2, 4, 6 ч и т.д., так, чтобы во время периода лечения существенным образом постоянно поддерживать эффективное для иммуностимуляции количество пептида тимозина альфа-1 в кровеносной системе больного.
Хотя предполагается, что непрерывное вливание пептида TA1 будет проводиться в течение существенно более длительного времени, согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения непрерывное вливание пептида TA1 продолжается во время периода лечения по меньшей мере примерно 1 ч. Более предпочтительно, когда непрерывное вливание проводится в течение более длительных периодов, таких как периоды, составляющие по меньшей мере примерно 6, 8, 10, 12 ч или более. В других вариантах осуществления настоящего изобретения непрерывное вливание продолжается в течение по меньшей мере примерно одних суток и даже в течение нескольких суток, например в течение одной недели или более.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения пептид TA1 представлен в фармацевтически приемлемом жидком носителе, в таком как вода для инъекций, физиологический раствор или им подобном.
Настоящее изобретение также включает введение физиологически активного конъюгата, содержащего пептид TA1, присоединенный к материалу, увеличивающему полупериод существования пептида TA1 в сыворотке больного, когда упомянутый конъюгат вводят больному. Данный материал может представлять собой в основном неантигенный полимер. Приемлемые полимеры должны иметь молекулярную массу в диапазоне примерно 200-300000, предпочтительно в диапазоне примерно 1000-100000, более предпочтительно в диапазоне примерно 5000-35000 и наиболее предпочтительно в диапазоне примерно 10000-30000, с особенно предпочтительной молекулярной массой примерно 20000.
Включенные полимерные вещества являются также предпочтительно водорастворимыми при комнатной температуре. Неограниченный список таких полимеров включает полиалкиленоксидные гомопо-лимеры, например полиэтиленгликоль (ПЭГ) или полипропиленгликоли, полиоксиэтиленполиолы, их сополимеры и блоксополимеры, при условии, что сохраняется водорастворимость блоксополимеров. Среди преимущественно неантигенных полимеров рассматриваются моноактивированные, алкилтерми-нированные полиалкиленоксиды (ПАО), например монометилтерминированные (мПЭГ). Помимо мПЭГ также могут применяться С1-4алкилтерминированные полимеры.
В качестве альтернативы полимерам на основе ПАО можно использовать выраженно неантигенные материалы, например декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводородов и им подобные. Рядовым специалистам в данной области понятно, что перечень вышеупомянутых материалов является только иллюстративным и что могут использоваться все полимерные материалы, имеющие описанные здесь свойства. В контексте настоящего изобретения "вы-раженно неантигенный" означает, что все материалы, рассматриваемые в данной области, являются нетоксичными и не вызывающими существенной иммуногенной реакции у млекопитающих.
Полимер может быть линейным или разветвленным. Особенно предпочтительным полимером является полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Полимер может быть присоединенным к пептиду TA1 любым приемлемым способом. Примеры способов присоединения полимеров к пептидам описаны в патентах US 4179337, US 4766106, US 4917888, US 5122614, US 6177074 и в международной публикации PCT WO 95/13090, каждый из которых приведен в настоящем описании в качестве ссылки. У тимозина альфа-1 имеется пять независимых участков возможного конъюгирования посредством аминогрупп с полимером, и полимер (полимеры)
- 2 -
009945
можно конъюгировать по одному или множеству участков. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения ПЭГ с молекулярной массой 20000 присоединяется к N-концу TA1 с образованием ПЭГ-ТА1. Это можно выполнить на гранулах нерастворимого полимерного носителя путем известного в данной области твердофазного пептидного синтеза TA1 с подходящими защитными группами боковых цепей. После полного синтеза пептида TA1 на гранулах защищенный TA1 отщепляют от гранул, оставляя N-конец со свободной аминогруппой, которая взаимодействует с ПЭГ с молекулярной массой 20000. Затем защитные группы боковых цепей удаляют, чтобы получить конъюгат в соответствии с данным вариантом осуществления настоящего изобретения.
Выделение, определение характеристик и использование пептидов TA1 приводятся, например, в патентах US 4079127, US 4353821, US 4148788 и US 4116951. Эффективные количества пептида TA1 можно определить с помощью обычных экспериментов по титрованию доз. Было установлено, что TA1 безопасен для людей при введении в таких высоких дозах, как 16 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительные дозировки пептида TA1 находятся в диапазоне от 0,001 мг/кг массы тела в сутки до 10 мг/кг массы тела в сутки. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения эффективные для им-муностимуляции количества находятся в дозировках, которые включают пептид TA1 в количестве в диапазоне примерно 0,1-20 мг. Предпочтительные дозировки включают пептид в количестве в диапазоне примерно 0,5-10 мг, более предпочтительно примерно 1-5 мг и наиболее предпочтительно примерно 1,63,2 мг. Вышеуказанные дозировки относятся только к присутствующему в композиции пептиду TA1 и не относятся к массе конъюгированного с ним полимера, если таковой присутствует.
Конъюгирование полимера с пептидом TA1 согласно настоящему изобретению в основном увеличивает период полувыведения пептида из плазмы.
Пептид TA1 также можно вводить с эффективным количеством интерферона, например интерферона альфа, предпочтительным вариантом которого является интерферон альфа-2^ Приемлемые дозировки интерферона альфа^ могут находиться в диапазоне примерно 1-3 ME.
Пептид TA1 также можно вводить с другими иммуностимуляторами или антивирусными агентами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения или профилактики респираторной коронавирусной инфекции у больного, включающий введение указанному больному эффективного количества пептида альфа-тимозина.
2. Способ по п.1, в котором указанная респираторная вирусная инфекция представляет собой тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС).
3. Способ по п.1, в котором указанное количество пептида альфа-тимозина находится в диапазоне примерно 0,1-20 мг при введении более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.
4. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 0,5-10 мг.
5. Способ по п.3, в котором указанный диапазон составляет примерно 1-5 мг.
6. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин является тимозином альфа-1 (TA1).
7. Способ по п.6, в котором указанный тимозин альфа-1 вводят указанному больному в дозировке в диапазоне примерно 1-5 мг более одного раза в сутки, один раз в сутки, один раз в неделю, один раз в месяц или реже.
8. Способ по п.7, в котором указанная дозировка составляет примерно 1,6-3,2 мг.
9. Способ по п.1, дополнительно включающий введение указанному больному эффективного количества интерферона.
10. Способ по п.9, в котором упомянутый интерферон является интерфероном-альфа.
11. Способ по п.10, в котором указанное количество указанного интерферона составляет примерно
1-3 ME.
12. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин присоединен к полимеру.
13. Способ по п.12, в котором указанный полимер является полиэтиленгликолем (ПЭГ).
14. Способ по п.13, в котором указанный пептид альфа-тимозин является ПЭГ-ТА1.
15. Способ по п.14, в котором указанный ПЭГ указанного ПЭГ-ТА1 имеет молекулярную массу примерно 20000.
16. Способ по п.1, в котором указанный пептид альфа-тимозин в основном непрерывно поддерживают у указанного больного в эффективном для иммуностимуляции количестве.
17. Способ по п.16, в котором указанный пептид альфа-тимозин вводят указанному больному посредством непрерывного вливания в течение по меньшей мере примерно одних суток, в течение нескольких суток, например в течение одной недели или более.
18. Способ по п.17, в котором указанный пептид альфа-тимозин является TA1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 3 -