1. Фармацевтическая композиция, содержащая сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, составленная в твердую пероральную лекарственную форму.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой комплекс насыщен кладрибином.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно от 1:10 до примерно 1:16.

7. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

8. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

9. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

10. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой примерное молярное отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину соответствует точке, находящейся на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина при варьирующих концентрациях циклодекстрина.

12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

13. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме для введения при лечении симптомов патологического состояния, поддающегося действию кладрибина.

14. Применение по п.13, где комплекс насыщен кладрибином.

15. Применение по п.13 или 14, где поддающееся действию кладрибина состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкемии.

16. Применение по п.15, где поддающееся лечению кладрибином состояние является рассеянным склерозом.

17. Применение по пп.13,14,15 или 16, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

18. Применение по любому из пп.13-17, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

19. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

20. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

21. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

22. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

23. Применение по любому из пп.13-22, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

24. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме, для повышения биодоступности кладрибина при пероральном введении.

25. Применение по п.24, где комплекс насыщен кладрибином.

26. Применение по п.24 или 25, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

27. Применение по любому из пп.24-26, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

28. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

29. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

30. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

31. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

32. Применение по любому из пп.24-31, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находятся в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находятся в комплексе невключения (b).

33. Сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения.

34. Комплекс по п.33, насыщенный кладрибином.

35. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

36. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

37. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

38. Комплекс по любому из пп.33-35, в котором весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

39. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

40. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

41. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

42. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

43. Комплекс по любому из пп.33-42, в котором от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

44. Способ получения сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который включает стадии:

(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80шC и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;

(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры; и

(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта.

45. Способ по п.44, дополнительно включающий стадию фильтрования после стадии (ii).

46. Способ по п.44 или 45, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60шC.

47. Способ по любому из пп.44-46, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50шC.

48. Способ по п.46 или 47, в котором стадию (i) осуществляют при перемешивании.

49. Способ по п.48, в котором стадию (i) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

50. Способ по любому из пп.44-49, в котором стадию (ii) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

51. Способ по любому из пп.44-50, в котором стадия (iii) включает первоначальную стадию замораживания, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80шC и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.

52. Способ по п.51, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45шC.

53. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

54. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

55. Способ по п.53 или 54, в котором на стадии (i) вводят 825 об.ч. воды.

56. Способ по любому из пп.44-55, в котором стадия лиофилизации (iii) включает:

(a) стадию первоначального замораживания, на которой раствор для образования комплекса доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80шC в течение примерно от 2 до 4 ч;

(b) стадию первичной сушки при примерно -25шС в течение приблизительно от 80 до 90 ч и

(c) стадию вторичной сушки при примерно 30шC в течение приблизительно от 15 до 20 ч.

57. Способ по п.56, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45шС в течение приблизительно 3-4 ч.

58. Способ по п.56 или 57, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением, равным примерно 100 мТорр.

59. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающий стадии:

(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80шС и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;

(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры;

(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта и

(iv) получения из аморфного продукта твердой пероральной лекарственной формы.

60. Способ по п.59, который дополнительно включает стадию фильтрования после стадий (i) или (ii).

61. Способ по п.59 или 60, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60шC.

62.Способ по любому из пп.59-61, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50шC.

63. Способ по п.61 или 62, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при перемешивании.

64. Способ по п.63, в котором стадию (i) способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

65. Способ по любому из пп.59-64, в котором стадию (ii) данного способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

66. Способ по любому из пп.59-65, в котором стадия (iii) включает стадию первоначального замораживания раствора, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80шC и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.

67. Способ по п.66, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45шС.

68. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

69. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

70. Способ по п.68 или 69, в котором на стадии (i) данного способа вводят 825 об.ч. воды.

71. Способ по любому из пп.59-70, в котором стадия лиофилизации (iii) данного способа включает:

(а) стадию первоначального замораживания, на которой раствор комплексообразования доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80шC в течение приблизительно 2-4 ч;

(b) стадию первичной сушки при примерно -25шС в течение приблизительно 80-90 ч и

(c) стадию вторичной сушки при примерно 30шC в течение приблизительно 15-20 ч.

72. Способ по п.71, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45шС в течение приблизительно 3-4 ч.

73. Способ по п.71 или 72, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением примерно 100 мТорр.

74. Способ по любому из пп.59-73, в котором стадия (iv) изготовления лекарственной формы данного способа включает смешивание комплекса со стеаратом магния и прессование таблеток.

75. Способ по п.74, в котором стеарат магния предварительно смешивают с порошком сорбита перед смешиванием с комплексом.

 

(57) Реферат / Формула:
Фармацевтическая композиция, содержащая сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, составленная в твердую пероральную лекарственную форму.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой комплекс насыщен кладрибином.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

4. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

5. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно от 1:10 до примерно 1:16.

7. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

8. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

9. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

10. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой примерное молярное отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину соответствует точке, находящейся на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина при варьирующих концентрациях циклодекстрина.

12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

13. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме для введения при лечении симптомов патологического состояния, поддающегося действию кладрибина.

14. Применение по п.13, где комплекс насыщен кладрибином.

15. Применение по п.13 или 14, где поддающееся действию кладрибина состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкемии.

16. Применение по п.15, где поддающееся лечению кладрибином состояние является рассеянным склерозом.

17. Применение по пп.13,14,15 или 16, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

18. Применение по любому из пп.13-17, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

19. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

20. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

21. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

22. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

23. Применение по любому из пп.13-22, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

24. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме, для повышения биодоступности кладрибина при пероральном введении.

25. Применение по п.24, где комплекс насыщен кладрибином.

26. Применение по п.24 или 25, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

27. Применение по любому из пп.24-26, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

28. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

29. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

30. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

31. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

32. Применение по любому из пп.24-31, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находятся в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находятся в комплексе невключения (b).

33. Сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения.

34. Комплекс по п.33, насыщенный кладрибином.

35. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином, гидроксипропил- g -циклодекстрином, случайным образом метилированным b -циклодекстрином, карбоксиметил- b -циклодекстрином или сульфобутил- b -циклодекстрином.

36. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

37. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

38. Комплекс по любому из пп.33-35, в котором весовое отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.

39. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- b -циклодекстрином.

40. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:14.

41. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил- b -циклодекстрину составляет примерно 1:11.

42. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил- g -циклодекстрином.

43. Комплекс по любому из пп.33-42, в котором от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).

44. Способ получения сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который включает стадии:

(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80шC и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;

(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры; и

(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта.

45. Способ по п.44, дополнительно включающий стадию фильтрования после стадии (ii).

46. Способ по п.44 или 45, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60шC.

47. Способ по любому из пп.44-46, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50шC.

48. Способ по п.46 или 47, в котором стадию (i) осуществляют при перемешивании.

49. Способ по п.48, в котором стадию (i) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

50. Способ по любому из пп.44-49, в котором стадию (ii) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

51. Способ по любому из пп.44-50, в котором стадия (iii) включает первоначальную стадию замораживания, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80шC и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.

52. Способ по п.51, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45шC.

53. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

54. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

55. Способ по п.53 или 54, в котором на стадии (i) вводят 825 об.ч. воды.

56. Способ по любому из пп.44-55, в котором стадия лиофилизации (iii) включает:

(a) стадию первоначального замораживания, на которой раствор для образования комплекса доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80шC в течение примерно от 2 до 4 ч;

(b) стадию первичной сушки при примерно -25шС в течение приблизительно от 80 до 90 ч и

(c) стадию вторичной сушки при примерно 30шC в течение приблизительно от 15 до 20 ч.

57. Способ по п.56, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45шС в течение приблизительно 3-4 ч.

58. Способ по п.56 или 57, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением, равным примерно 100 мТорр.

59. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающий стадии:

(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80шС и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;

(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры;

(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта и

(iv) получения из аморфного продукта твердой пероральной лекарственной формы.

60. Способ по п.59, который дополнительно включает стадию фильтрования после стадий (i) или (ii).

61. Способ по п.59 или 60, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60шC.

62.Способ по любому из пп.59-61, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50шC.

63. Способ по п.61 или 62, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при перемешивании.

64. Способ по п.63, в котором стадию (i) способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

65. Способ по любому из пп.59-64, в котором стадию (ii) данного способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.

66. Способ по любому из пп.59-65, в котором стадия (iii) включает стадию первоначального замораживания раствора, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80шC и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.

67. Способ по п.66, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45шС.

68. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

69. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил- b -циклодекстрина.

70. Способ по п.68 или 69, в котором на стадии (i) данного способа вводят 825 об.ч. воды.

71. Способ по любому из пп.59-70, в котором стадия лиофилизации (iii) данного способа включает:

(а) стадию первоначального замораживания, на которой раствор комплексообразования доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80шC в течение приблизительно 2-4 ч;

(b) стадию первичной сушки при примерно -25шС в течение приблизительно 80-90 ч и

(c) стадию вторичной сушки при примерно 30шC в течение приблизительно 15-20 ч.

72. Способ по п.71, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45шС в течение приблизительно 3-4 ч.

73. Способ по п.71 или 72, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением примерно 100 мТорр.

74. Способ по любому из пп.59-73, в котором стадия (iv) изготовления лекарственной формы данного способа включает смешивание комплекса со стеаратом магния и прессование таблеток.

75. Способ по п.74, в котором стеарат магния предварительно смешивают с порошком сорбита перед смешиванием с комплексом.

 

---

009944
Область изобретения
Данное изобретение относится к композиции, содержащей кладрибин-циклодекстриновый комплекс в составе твердой пероральной лекарственной формы, и к способу повышения биодоступности при пероральном приеме кладрибина.
Предпосылки создания изобретения
Кладрибин, который является неустойчивым в кислой среде лекарственным средством, имеет химическое строение, представленное ниже
Он также известен как 2-хлор-2'-дезоксиаденозин или 2-CdA. Кладрибин существует в виде белого, негигроскопичного кристаллического порошка, состоящего из отдельных кристаллов или агрегатов кристаллов.
Кладрибин является антиметаболитом, который используют при лечении лимфопролиферативных заболеваний. Его использовали для лечения экспериментальных лейкемий, таких как L1210, и клинически при лейкозе ворсистых клеток и хронической лимфоцитарной лейкемии, а также макроглобулинемии Вальденстрема. Его использовали также в качестве иммуносупрессивного средства и в качестве средства воздействия для лечения ряда аутоиммунных состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит) и рассеянный склероз (см., например, J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet. 32(2): 120-131, 1997). Его исследовали также или экспериментально, или клинически, при лечении, например, лимфом, гистиоцитоза клеток Лангерганса, хронического бляшечного псориаза, синдрома Сезари, синдрома Бинг-Нил, возвратной глиомы и солидных опухолей.
Пероральная доставка лекарственных веществ является часто предпочтительней парентеральной доставки по ряду причин, прежде всего, потому, что пациенту легче соблюдать режим приема или стоимости, или по терапевтическим соображениям. Соблюдение пациентом режима приема лекарственных средств повышается постольку, поскольку прием пероральных лекарственных форм уменьшает число визитов к работнику здравоохранения или дискомфорт инъекций или время длительных вливаний, связанных с некоторыми активными лекарственными препаратами. Во время повышения стоимости медицинского обслуживания снижение стоимости, связанное с пероральным приемом по сравнению со стоимостью парентерального введения дает выгоду. Стоимость парентерального введения значительно выше из-за необходимости того, чтобы медицинский специалист вводил кладрибин в процедурном кабинете, что включает также сопутствующие затраты, связанные с таким введением. Кроме того, в некоторых случаях, по терапевтическим соображениям, таким как необходимость медленного высвобождения клад-рибина в течение продолжительного периода времени, может практически отвечать только пероральная доставка или доставка через слизистые оболочки.
Однако к настоящему времени пероральной доставке кладрибина мешает низкая биодоступность (см., например, J. Liliemark, et al., J. Clin. Oncol., 10(10): 1514-1518, 1992) и субоптимальная вариабельность у разных пациентов (см., например, J. Liliemark, Clin. Pharmacokinet. 32(2): 120-131, 1997) . См. также A. Tarasuik, et al., сообщающих о плохом всасывании и зависимой от рН неустойчивости (Arch. Immunol, et Therapiae Exper., 42: 13-15, 1994).
Циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами, образованными из циклических а-(1-4), связанных с D-глюкопиранозой единиц. Циклодекстрины с шестью-восемью единицами были названы а-, р- и у-циклодекстрином, соответственно. Число единиц определяет размер конусной полости, которая характеризует циклодекстрины и в которую могут быть включены лекарственные вещества с образованием стабильных комплексов. Известен ряд производных а-, р- и у-циклодекстринов, в которых одна или более из гидроксильных групп заменена/заменены эфирными группами или другими радикалами. Эти соединения являются, таким образом, известными комплексообразующими веществами, и ранее их использовали в фармацевтической области для образования комплексов включения с нерастворимыми в воде лекарственными веществами и для солюбилизации их, таким образом, в водной среде.
Недавно Schultz et al., в патенте США № 6194395 B1, описали образование комплексов и солюбили-зацию кладрибина циклодекстрином. Патент Schultz et al. непосредственно адресуется к проблемам, связанным с ранее описанными водными препаратами кладрибина, в частности, для подкожных и внутримышечных инъекций. Schultz et al. обнаружили, что кладрибин не только является значительно более растворимым в водной среде, когда находится в составе с циклодекстрином, но также более стабилен к катализируемому кислотами гидролизу, когда сочетается с циклодекстрином. Эти последние данные, как
- 1 -
009944
указывается, дают особое преимущество в составе твердых пероральных лекарственных форм, когда соединение должно подвергаться гидролизу в содержимом желудка с кислым рН. Schultz et al., по-видимому, не описали какой-либо действительной работы в отношении твердых пероральных лекарственных форм. Фактически они описывают только один способ изготовления твердой лекарственной формы, который является процессом экструзии расплава, при котором кладрибин и циклодекстрин смешивают по желанию с другими добавками и затем нагревают до тех пор, пока не произойдет плавление. Кроме того, широкие интервалы дозировки кладрибина, 1-15 мг, и циклодекстрина, 100-500 мг, перечисленные в патенте, свидетельствуют о не принципиальности конкретного количества циклодекстрина, которое должно присутствовать с данным количеством кладрибина в твердой пероральной лекарственной форме. Действительно, эти интервалы дозировки включают многочисленные комбинации, которые могут быть подходящими в качестве смесей, но не для образования комплекса. Например, отношение из 1 мг кладрибина и 500 мг циклодекстрина содержит слишком много циклодекстрина, так что лекарственное вещество не легко высвобождалось бы из комплекса и выполняло бы свою терапевтическую функцию. С другой стороны, 15 мг кладрибина и только 100 мг циклодекстрина не было бы достаточно для образования комплекса с этим количеством кладрибина.
В патенте Schultz et al. говорится об улучшении стабильности кладрибина в пероральных лекарственных формах посредством сочетания/комплексообразования его с циклодекстрином, но не означает улучшения биодоступности лекарственного средства при пероральном приеме с помощью таких средств; фактически в патенте не описан или не предполагается способ повышения или получения максимума биодоступности кладрибина из твердой пероральной лекарственной формы кладрибина и циклодекстри-на или композиции, созданной, чтобы осуществить это.
Многие разработчики изучали растворимость конкретных лекарственных веществ в воде, содержащей разные концентрации выбранных циклодекстринов, чтобы продемонстрировать, что увеличение концентраций циклодекстринов повышает растворимость лекарственных веществ при выбранных температурах и уровнях рН, как в примере, представленном в патенте Schultz et al. Исследования фазовой растворимости также были выполнены разными разработчиками для выяснения природы комплексообразо-вания, например, образуют ли циклодекстрин и лекарственное вещество комплекс 1:1 или комплекс 1:2; см., например, Harada et al. патент США № 4497803, относящийся к комплексам включения ланкасиди-новой группы антибиотиков с циклодекстрином, и Shinoda et al., патент США № 4478995, относящийся к комплексу соли присоединения кислоты (2'-бензилоксикарбонил)фенил-транс-4-гуанидино-метилциклогексанкарбоксилата с циклодекстрином.
Хотя Schultz et al. указывают, что кладрибин-циклодекстриновый комплекс улучшает растворимость в воде и стабильность в кислой среде кладрибина, в предшествующем уровне не говорится о том, как максимизировать или повысить преимущества комплексообразования в отношении биодоступности и изменений у пациентов, когда комплекс нужно вводить в твердой пероральной лекарственной форме.
Краткое изложение изобретения
Обнаружено, что аморфные циклодекстрины можно сочетать с кладрибином с образованием, в частности, продукта, который может быть включен в твердую пероральную лекарственную форму. Этот продукт является сложным кладрибин-циклодекстриновым комплексом, и твердая пероральная лекарственная форма, содержащая его, улучшает пероральную биодоступость и/или с ней достигаются более низкие колебания биодоступности у пациента и/или у разных пациентов.
Данное изобретение представляет сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным цик-лодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, фармацевтическую композицию, содержащую указанный комплекс, составленную в виде твердой пероральной лекарственной формы. Таким образом, сам циклодекстрин является аморфным, комплекс включения с кладрибином является аморфным (и является предпочтительно насыщенным кладрибином) и свободный кладрибин, который образует комплекс невключения, является аморфным.
Данное изобретение представляет также способ увеличения или повышения пероральной биодоступности кладрибина, включающий пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который представляет собой однородную аморфную смесь (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстри-ном в виде комплекса невключения, составленную в твердую пероральную лекарственную форму, который максимизирует количество кладрибина в комплексах включения и невключения.
Данное изобретения, кроме того, представляет способ лечения патологических состояний, реагирующих на введение кладрибина, у млекопитающих путем введения им композиции данного изобретения. Представлено также использование кладрибина для изготовления фармацевтических композиций данного изобретения для применения с целью лечения реагирующих на кладрибин патологических состояний и для повышения пероральной биодоступности кладрибина.
Кроме того, еще данное изобретение представляет способ получения сложного кладрибин
- 2 -
009944
циклодекстринового комплекса, который включает стадии:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80°C и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно
24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры и
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта.
В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, получаемую способом, состоящим из стадий:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 30°C и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно
24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры;
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта и
(iv) изготовления твердой пероральной лекарственной формы данного аморфного продукта.
Краткое описание чертежей Данное изобретение и его преимущества будут понятны из подробного описания и сопровождающего чертежа, где единственная фигура является графическим представлением результатов изучения фазовой растворимости, где разные молярные концентрации гидроксипропил-р-циклодекстрина (ГПрЦД) нанесены на график зависимости от разных молярных концентраций кладрибина, с представлением (•) точек данных, полученных для образования комплекса в условиях, описанных в примере 2, ниже.
Подробное описание изобретения
В данном описании и формуле изобретения применимы следующие определения и утверждения.
Упоминаемые патенты, опубликованные заявки и научная литература представляют основу знаний специалистов в данной области и включены в описание в виде ссылки во всей полноте в том же объеме, как если бы каждый документ конкретно и отдельно указан, что включен в виде ссылки. Любое противоречие между любым процитированным источником и особыми указаниями данного описания будут благоприятно разрешены в пользу последнего. Подобным же образом любой конфликт между специальным понятием слова и фразы и понятием слова или фразы, специально указанным в данном описании, должен разрешаться в пользу последнего.
Термин "комплекс включения" относится к комплексу кладрибина с выбранным циклодекстрином, причем гидрофобная часть молекулы кладрибина (содержащая азот циклическая система) включена в гидрофобную полость молекулы циклодекстрина. Так часто называют только циклодекстриновый комплекс лекарственного вещества.
Термин "комплекс невключения" относится к комплексу, который не является комплексом включения; гидрофобная часть кладрибина скорее не включена в циклодекстриновую полость, а комплекс невключения образуется непосредственно водородными связями гидроксилов и аминогруппы на "свободном" кладрибине (т. е. кладрибин не в комплексе включения) с гидроксилами на торусе циклодекст-рина (например, в случае гидроксил-р-циклодекстрина, гидроксипропильная и гидроксильная группы на циклах глюкозы). Это является более слабо удерживаемой ассоциацией, чем комплекс включения.
В соответствии с описанием в промежуточной ли фразе или в основной части формулы изобретения термины "включать(ет), содержать(ит)" и "включающий, содержащий" должны интерпретироваться как имеющие расширенное значение. То есть данные термины нужно интерпретировать синонимически с фразами "имеющий, по меньшей мере" или "включающий, по меньшей мере". При использовании в контексте способа термина "включающий" означает, что способ включает, по меньшей мере, перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте композиции термина "содержащая, включающая" означает, что композиция включает, по меньшей мере, перечисленные элементы или компоненты, но может также включать дополнительные элементы или компоненты.
Термины "состоит по существу из" или "состоящий по существу из" имеют частично законченное значение, то есть они не позволяют включение стадий или элементов, или компонентов, которые в значительной степени изменили бы существенные характеристики способа или композиции; например, стадии или элементы, или компоненты, которые значительно влияли бы на желаемые свойства описанных композиций, т. е. способ и композиция ограничены детально описанными стадиями или веществами и теми, которые фактически не действуют на базисные и новые характеристики данного изобретения. Базисные и новые признаки являются представлением сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который представляет собой однородную аморфную смесь (а) аморфного комплекса включения клад-рибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфным свободным кладрибином, связанным с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, составленную в твердую пероральную лекарственную форму так, чтобы обеспечить улучшенную биодоступность и/или более низкий разброс показателей у разных пациентов и у одного и того же пациента. Существенной для данного изобретения является ком
- 3 -
009944
бинация аморфной природы исходного циклодекстрина и уровня растворимости в воде, проявляемой кладрибином (примерно 5 мг/мл при комнатной температуре), и, следовательно, его способности в отношении связывания водорода, что может быть принято как преимущество при конкретных условиях, описанных далее, и что делает особую аморфную смесь уникально хорошо приспособленной для оптимизации пероральной биодоступности кладрибина.
Термины "состоит из" и "состоит" являются законченной терминологией и позволяют включение только перечисленных стадий или элементов, или компонентов.
В соответствии с описанием формы единственного числа конкретно охватывают также и формы множественного числа данных терминов, к которым они относятся, если содержание ясно не диктует обратное.
Термин "примерно" используют в значении приблизительно, в области, грубо или около. Когда термин "примерно" используют в сочетании с числовым интервалом, он изменяет числовой интервал путем расширения границ выше и ниже представленных числовых значений. В основном, термин "примерно" или "приблизительно" используют для изменения числового значения выше и ниже указанного значения с помощью дисперсии, равной 20%.
Термин "аморфный" используют для обозначения некристаллического твердого вещества. Цикло-декстрины, охватываемые этим документом, сами являются аморфными, так как каждый из них состоит из множества отдельных изомеров, и их комплексы с кладрибином также являются аморфными. Кроме того, условия образования комплексов могут быть подобраны (повышенная температура и продолжительное время образования комплексов, которые описаны далее) так, что будет образовываться пересыщенный раствор кладрибина. При охлаждении, из-за аморфной природы комплекса и циклодекстрина, некоторый избыток свободного кладрибина не выпадает в осадок, а скорее захватывается в аморфную форму в однородной смеси с (предпочтительно насыщенным) аморфным кладрибин-циклодекстриновым комплексом включения. Этот избыток кладрибина образует слабо удерживаемую ассоциацию, или комплекс невключения, с циклодекстрином посредством водородной связи. В таком случае, это дополнительно увеличивает количество кладрибина в продукте; этот дополнительный кладрибин, так как он является аморфным, а также, так как он находится в однородной смеси с аморфным комплексом включения, как предполагается, до некоторой степени защищен от разрушения кислотой желудка (хотя он не может быть защищен так, как кладрибин, который находится в виде комплекса включения).
Термин "насыщенный", когда он используется в отношении комплекса кладрибина в аморфном циклодекстрине, означает, что комплекс насыщен кладрибином, то есть данный комплекс содержит максимальное количество кладрибина, которое может образовывать комплекс (путем как комплекса включения, так и комплексов невключения) с данным количеством циклодекстрина в используемых условиях образования комплекса. Для получения этой информации можно использовать изучение фазовой растворимости, как описано более подробно далее. (Условия комплексообразования также описаны более подробно ниже). Альтернативно, достичь получения насыщенного комплекса можно эмпирически простым добавлением кладрибина к водному раствору выбранного циклодекстрина до тех пор, пока кладрибин не будет больше переходить в раствор; в конце, избыток кладрибина, если он есть, удаляют (фильтрованием или центрифугированием) и раствор лиофилизируют с получением сухого насыщенного комплекса.
Выражение "по существу, в основном", как "по существу свободный" означает в пределах 20% от точного рассчитанного количества, предпочтительно в пределах 10%, наиболее предпочтительно в пределах 5%.
Термин "вариабельность у разных пациентов" относится к колебаниям у пациентов, которым вводят лекарственное вещество. Термин "вариабельность у пациента" относится к колебанию, наблюдаемому у одного и того же пациента, когда ему вводят дозу в разные сроки.
В соответствии с описанием приведение числового интервала для переменной предназначено для выражения того, что данное изобретение может быть осуществлено на практике с переменной, равной любому из значений в пределах данного интервала. Таким образом, для переменной, которая является по сути дискретной, переменная может быть равной любому целому значению числового интервала, включая концевые значения интервала. Подобным же образом, для переменной, которая по природе является непрерывной, переменная может быть равной любому реальному значению цифрового интервала, включая концевые значения интервала. В качестве примера, переменная, которая описана как имеющая значения между 0 и 2, может быть 0, 1 или 2 для переменных, которые являются по природе дискретными, и может быть 0,0; 0,1; 0,01; 0,001 или любым другим реальным значением для переменных, которые являются по сути непрерывными.
В данном описании и формуле изобретения формы единственного числа включают формы обращения к множественному числу, если ясно не предписано иначе. В соответствии с описанием, если конкретно не указано иначе, слово "или" используют в смысле "включающем" "и/или", а не "исключающем" смысле "или/или".
Технические и научные термины имеют значение, обычно понятное специалисту в данной области, к которой относится данное изобретение, если не дано иное определение. В описании сделаны ссылки на разные методики и материалы, известные специалистам в данной области. Ссылки на классические рабо
- 4 -
009944
ты, представляющие общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).
В описании производится обращение детально к конкретным воплощениям данного изобретения. Хотя данное изобретение будет описано в связи с этими конкретными воплощениями, будет понятно, что это не предназначено для ограничения данного изобретения такими конкретными воплощениями. Напротив, предполагается охват альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в сущность и объем данного изобретения, которому дано определение прилагаемой формулой изобретения. В следующем описании многочисленные конкретные детали представлены для того, чтобы обеспечить всестороннее понимание данного изобретения. Данное изобретение может быть осуществлено на практике без некоторых или всех этих конкретных деталей. В других примерах хорошо известные операции способа не были описаны подробно, чтобы без необходимости не затруднять понимание данного изобретения.
Данным изобретением представлены композиции, а также способы изготовления и использования фармацевтических композиций, подходящих для достижения желаемых фармакокинетических свойств. Такие композиции являются результатом открытия того, что растворы циклодекстрина и кладрибина, в которых кладрибин находится в высоко термодинамическом состоянии, когда попадают на слизистую желудка, через которую они всасываются, ассоциируются с улучшенным всасыванием кладрибина, что отражается более высокой биодоступностью и/или более низкими колебаниями показателей у разных пациентов.
Утверждают, без желания ограничить изобретение таким образом, что при растворении (например, путем контакта с жидкостью, такой как жидкость организма) сухие композиции по данному изобретению образуют локально насыщенный раствор кладрибина, в котором кладрибин находится в состоянии наивысшей термодинамической активности (HTA), что, таким образом, способствует всасыванию. Кладри-бин имеет низкую, хотя не незначительную, собственную растворимость в воде; фактически он до некоторой степени растворим в воде. Свободный кладрибин, образовавшийся от диссоциации комплексов включения и невключения в насыщенном водном растворе, дает более стабильный уровень активности, всасываясь через слизистую желудка.
Ввиду вышеуказанного очевидно, что для того, чтобы получить оптимальные фармацевтические композиции в твердой пероральной лекарственной форме, эти лекарственные формы должны быть изготовлены так, чтобы высвобождать локализованный насыщенный раствор кладрибина при контакте твердых лекарственных форм с жидкостью организма у слизистой, в которой кладрибин находится в его состоянии HTA. Чтобы получить такой локализованный насыщенный раствор in vivo, важно сначала определить оптимальное отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину, такое отношение называется отношением HTA, которое должно использоваться в твердой лекарственной форме.
Отношение HTA определено эмпирически и идентифицировано как отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину, которое соответствует максимальному количеству кладрибина, которое может образовывать комплекс с данным количеством циклодекстрина. Отношение HTA может быть определено с применением эмпирического метода, такого как изучение фазовой растворимости для определения концентрации насыщения кладрибина, который может быть солюбилизирован растворами с разными концентрациями аморфного циклодекстрина. Поэтому данным способом устанавливают концентрации, при которых образуется насыщенный кладрибин-циклодекстриновый комплекс. Отмечено, что молярное отношение, представленное точкой на графике фазовой растворимости, показывает, сколько молей аморфного циклодекстрина являются минимумом, необходимым для сохранения лекарственного вещества в комплексе при данных условиях; это отношение может быть затем превращено в весовое отношение. Например, если график фазовой растворимости показывает, что 9 моль данного циклодекстри-на необходимы для сохранения кладрибина в насыщенном комплексе, то умножением числа молей клад-рибина на молекулярный вес и умножением числа молей выбранного циклодекстрина на его молекулярный вес можно получить отношение продуктов в виде соответствующего оптимизированного весового отношения. Изучение фазовой растворимости дает также информацию о природе образованного кладри-бин-циклодекстринового комплекса включения, например, является ли комплекс включения комплексом 1:1 (1 молекула лекарственного вещества образовала комплекс с 1 молекулой циклодекстрина) или комплексом 1:2 (1 молекула лекарственного вещества образовала комплекс с 2 молекулами циклодекстрина).
В соответствии с данным изобретением можно начинать с использования любого выбранного аморфного циклодекстрина, такого как гидроксипропил-р-циклодекстрин (ГПрЦД) или гидроксипропил-у-циклодекстрин, или кладрибина, как фиксированной переменной, к которой добавляют избыток другой, чтобы установить показатели данных разной растворимости (показывающие насыщенные кладри-бин-циклодекстриновые комплексы) и вывести получаемую в результате линию. Обычно кладрибин добавляют к водному раствору, имеющему известную концентрацию аморфного циклодекстрина в эмпирически найденных условиях для того, чтобы вызвать образование комплекса. Обычно образование комплекса проводится с помощью нагревания, например при температуре от примерно 45 до примерно 60°C в течение значительного периода времени, например по меньшей мере 6-9 ч; полагают, что даже лучшие
- 5 -
009944
результаты могут быть получены нагреванием при примерно 80°C в течение до 24 ч. Избыток выпавшего в осадок кладрибина затем удаляют и после этого определяют концентрацию кладрибина. Эта концентрация представляет собой количество кладрибина, солюбилизированного данной концентрацией аморфного циклодекстрина. Этот процесс повторяют для другой известной концентрации циклодекстри-на до тех пор, пока не получат несколько значений для точек. Каждое значение точки представляет собой концентрацию кладрибина, растворенного при известной концентрации выбранного аморфного цикло-декстрина. Точки значений затем наносят на график, показывающий концентрацию кладрибина в зависимости от использованных разных концентраций циклодекстрина. График представляет собой кривую фазовой растворимости, которую можно использовать для определения количества кладрибина для любой конкретной концентрации циклодекстрина, используемого для образования раствора при данном наборе условий комплексообразования. Будет понятно, что растворимость в воде кладрибина составляет 5 мг/мл при комнатной температуре и должна быть выше при повышенной температуре. Следовательно, точки значений соответствуют количеству кладрибина, растворенного в водном растворе ГГрЦД или другого аморфного циклодекстрина при выбранных условиях; при последующей лиофилизации раствор дает сложный комплекс кладрибина-циклодекстрина, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения. Если при образовании комплекса достигаются условия равновесия, комплекс будет насыщен кладрибином.
Специалист в данной области поймет, что концентрации, при которых образуются насыщенные комплексы кладрибина с аморфными циклодекстринами (и таким образом создаются также отношения HTA), могут быть определены рядом альтернативных методов. Соответственно, любой известный специалистам метод, пригодный для определения этих концентраций, находится в объеме данного изобретения.
Было обнаружено, что желаемые фармакологические свойства (улучшенные биодоступность и/или коэффициент вариации по сравнению с традиционными подходами) ассоциируются со смесями комплексов включения и комплексов невключения кладрибина и циклодекстрина.
Используя по существу аморфные циклодекстрины, например гидроксипропил-р-циклодекстрин, гидроксипропил-у-циклодекстрин, случайным образом метилированные циклодекстрины и тому подобные, с кладрибином, который является до некоторой степени растворимым в воде соединением (способным к Н-связыванию через его свободный гидроксил и аминогруппы), кладрибин дает повышенную растворимость в растворах этих циклодекстринов. Присутствует не только повышенная растворимость в воде, но также Н-связанная ассоциация кладрибина с циклодекстрином отдельно от вещества фактического комплекса включения.
Специалист в данной области поймет, что график фазовой растворимости для каждого данного исходного отношения концентраций представляет исходную точку исследования, на основе которого переменные (концентрации реагентов, температура и время) могут быть изменены, чтобы вызвать образование комплекса включения и соединения комплекса невключения, благоприятствующих более высокой или более низкой пропорции одного из типов соединения в конечном продукте. Отступление от данного отношения кладрибина к циклодекстрину, температуры и/или разведения, которые, как эмпирически найдено, дают равновесие в направлении образования комплекса, затем анализируют, чтобы вызывать образование смесей комплексов включения и комплексов невключения кладрибина и циклодекстрина в разных пропорциях по данному изобретению.
Таким образом, например, исходя из более разбавленного циклодекстрина (т. е. больших объемов воды, чем объемы, используемые для графического анализа растворимости), логически будет размещаться большее количество кладрибина в растворе, выделением больше кладрибина из образования комплекса. При выпаривании некоторое количество солюбилизированного кладрибина будет иметь склонность связываться с циклодекстрином способом образования комплекса невключения. Изменением первоначального разведения можно сдвинуть равновесие в сторону образования комплекса включения или образования комплекса невключения. Подобным же образом, повышая температуру комплексообразования, можно повысить растворимость кладрибина в воде, снижая в то же время стабильность комплексов включения, стимулируя, таким образом, образование комплексов невключения. Таким образом, изменением температуры комплексообразования можно сдвинуть равновесие в сторону образования комплекса включения или комплекса невключения. И, наконец, время комплексообразования может быть изменено так, чтобы способствовать образованию смесей комплексов включения и комплексов невключения клад-рибина и циклодекстрина по данному изобретению.
Как показано на примерах далее, можно максимизировать количество кладрибина в твердых аморфных смесях путем стимуляции высвобождения в раствор дополнительного кладрибина (используя более разбавленные растворы циклодекстрина, более высокие температуры и более длинные сроки ком-плексообразования, как показано выше). Когда раствор охлаждают, сильно аморфная природа этих цик-лодекстринов не дает возможности кристаллизации избыточного количества кладрибина, после чего он образует комплекс включения с циклодекстрином; и при сублимационной сушке/лиофилизации получа
- 6 -
009944
ют аморфную смесь кладрибин-циклодекстринового комплекса включения (который является аморфным) и аморфного свободного кладрибина, непрочно связанного с не находящимся в комплексе цикло-декстрином (и даже с циклодекстрином в составе комплексов) с помощью водородного связывания, то есть комплекса невключения.
Как показано в примерах, это может быть сделано путем максимизации солюбилизации путем повышения температуры (например, до примерно 50-80°С) и перемешиванием в течение многих часов (до 24 ч) перед лиофилизацией. Полученные весовые отношения составляли примерно 1:14 и 1:11. Очевидное оптимальное весовое отношение при этих приведенных в качестве примера условиях выше данных или примерно составляет 1:14 кладрибина: циклодекстрина. Если добавлено слишком много кладрибина к среде комплексообразования, то происходит кристаллизация некоторого количества кладрибина, что должно, в свою очередь, привести к содержанию некоторого количества кристаллического кладрибина в продукте; этот нежелательный избыток кладрибина находится не в растворе и не является H-связанным с аморфным циклодекстрином и снижает данное весовое отношение. Поэтому желательно тщательно регулировать количество избыточного кладрибина, после которого он будет образовывать комплекс включения, до только того количества, которое будет растворяться в растворе. Желательная аморфная смесь аморфного комплекса включения и аморфного свободного кладрибина может быть названа "сложным кладрибин-циклодекстриновым комплексом", который включает комплексы как включения, так и невк-лючения/Н-связанные комплексы. Комплекс включения является комплексом кладрибина, размещающегося в гидрофобной полости выбранного аморфного циклодекстрина, тогда как Н-связанный комплекс невключения является аморфным свободным кладрибином, непрочно связанным Н-связью с циклодекст-рином. Установлено, что примерно две трети (60-70%) кладрибина будет в комплексе невключения с оставшейся одной третью (30-40%), находящейся в комплексе включения, когда продукт получают, как проиллюстрировано ниже (17% раствор ГПРДД, температура образования комплекса 45-50°C в течение примерно 9 ч); путем повышения процентного содержания используемого циклодекстрина и/или регулировки температуры могут быть легко получены продукты, в которых значительно большая часть аморфной смеси находится в виде комплекса включения. В случае типичного аморфного циклодекстрина, гид-роксипропил-р-циклодекстрина (ГПРДД), подходящим для приведенных в примере условий является весовое отношение кладрибина: циклодекстрина от примерно 1:10 до примерно 1:16; предполагается, что отношение для гидроксипропил-у-циклодекстрина при тех же условиях будет таким же. Полученное вещество характеризуется быстрым растворением кладрибина в водной среде.
Сублимационная сушка, известная также как лиофилизация, включает три основных стадии: сначала стадию замораживания, затем стадию первичной сушки и, наконец, стадию вторичной сушки. В примере 2, ниже, представлены детали лиофилизации, которая проводится на партиях, описанных в нем. Эта процедура может быть дополнительно оптимизирована путем следования принципам, описанным Xiaolin (Charlie) Tang and Michael J. Pikal in Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004, 191-200, включенной в описание в виде ссылки во всей полноте и на которую опирались.
Для описанного выше метода требуются скорее аморфные циклодекстрины, а не исходно кристаллические циклодекстрины, которые имеют относительно низкую растворимость в воде, такие как а-, р-или у-циклодекстрин, 2,6-диметил-Р-циклодекстрин и тому подобное, так как эти циклодекстрины создали бы возможность кристаллизации кладрибина при избытке сверхобразующего комплекс включения и поэтому не дали бы желаемую аморфную смесь. Способ был бы также непригоден, если бы кладрибин был высоко гидрофобным/липофильным, так как в такой ситуации лекарственное вещество не обладало бы естественной растворимостью в воде/способностью к Н-связыванию и не могло бы давать уникальную получаемую смесь. Однако в действительности кладрибин обладает растворимостью в воде 5 мг/мл при комнатной температуре, таким образом, значительное количество лекарственного вещества будет просто растворено в водной фазе, особенно при более высокой, чем комнатная, температуре; а также, как в случае с ГПРДД, например, некоторое количество кладрибина будет связано водородной связью с 2-гидроксипропилом и свободными ОН-группами глюкозы в циклодекстрине через две гидроксильные функциональные группы, обнаруженные в дезоксиаденозиновой группе кладрибина.
Диклодекстрины в рамках данного изобретения являются аморфными производными природных цилодекстринов, а-, Р- или у-циклодекстрина, в которых одна или более из гидроксильных групп замещены, например, алкильной, гидроксиалкильной, карбоксиалкильной, алкилкарбонильной, карбоксиал-коксиалкильной, алкилкарбонилоксиалкильной, алкоксикарбонилалкильной или гидрокси(моно или по-лиалкокси)алкильной группами; и где каждая алкильная или алкиленовая группа, предпочтительно содержит до шести атомов углерода. Хотя он обычно упоминается как единственное соединение, аморфный циклодекстрин в действительности является смесью многих разных соединений, так как замещающие группы могут быть расположены у разных гидроксилов основной циклодекстриновой структуры. Это, в свою очередь, дает в результате аморфную природу этих циклодекстринов, что, само собой, хорошо известно. Кроме того, эти циклодекстрины могут быть получены с разной степенью замещения, например от 1 до 14, предпочтительно от 4 до 7; степень замещения представляет собой примерное среднее число замещающих групп в молекуле циклодекстрина, например, примерное число гидроксипропильных
- 7 -
009944
групп в случае молекулы гидроксипропил-Р-циклодекстрина, и все такие варианты находятся в рамках этого изобретения. Замещенные аморфные циклодекстрины, которые можно использовать в данном изобретении, включают полиэфиры, например, те, которые описаны в патенте США № 3459731. Дополнительные примеры замещенных циклодекстринов включают простые эфиры, в которых водород одной или более из гидроксильных групп циклодекстрина замещен(ы) C1-6-алкильной, гидрокси-С1-6-алкильной, карбок-си-С1-6-алкильной или C1-6-алкилоксикарбонил-С1-6-алкильной группой(ами), или их смешанные простые эфиры. В частности, такие замещенные циклодекстрины являются простыми эфирами, в которых водород одной или более из гидроксильных групп у циклодекстрина замещен C1-3алкилом, гидрокси-С2-4алкилом или карбокси-С1-2алкилом, или, более конкретно, метилом, этилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидро-ксибутилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Термин "^(залкил" означает, что он включает насыщенные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное. Другие циклодекстрины, предполагаемые для использования, включают гликозил-Р-циклодекстрин и мальто-зил-Р-циклодекстрин. Особенно пригодными для данного изобретения являются случайным образом метилированный Р-циклодекстрин и такие полиэфиры, как гидроксипропил-Р-циклодекстрин, гидроксиэтил-Р-циклодекстрин, гидроксипропил-у-циклодекстрин и гидроксиэтил-у-циклодекстрин, а также сульфобути-ловые эфиры, особенно сульфобутиловый эфир Р-циклодекстрина. Кроме простых циклодекстринов можно использовать разветвленные циклодекстрины и полимеры ицклодекстрина. Другие циклодекст-рины описаны, например, в Chemical and Pharmaceutical Bulletin 28: 1552-1158 (1980); Yakugyo Jiho No. 6452 (28 March 1983); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19: 344-362 (1980); в патентах США №№ 3459731 и 4535152; Европейских патентах №№ EP 0149197А и EP 0197571А; PCT International Patent Publication No. WO90/12035; и UK Patent Publication GB 2189245.
Источники, в которых описываются циклодекстрины для использования в композициях по данному изобретению и/или в которых даны указания по получению, очистке и анализу циклодекстринов, включают следующее: Cyclodextrin Technology by Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) в главе Cyclodextrins in Pharmaceuticals; Cyclodextrin Chemistry by M.L.Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12, Ed. by M.L.Wolfrom, Academic Press, New York в главе "The Schardinger Dextrins" by Dexter French, pp. 18 9-260; Cyclodextrins and their Inclusion Complexes by J. Szejtli, Adakemiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi, Acc Chem. Research., 1982, 15, pp. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A.P. Croft et al., Tetrahedron, 39, pp. 1417-1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, pp. 713-716 (1988); Pitha et al., Int. J. Pharm. 29, 73 (1986); патенты США №№ 4659696 и 4383992; немецкие патенты №№ DE 3118218 и DE 3317064; и европейский патент № EP 0094157А. Патенты, в которых описаны гидроксиалкилированные производные Р- и у-циклодекстрина, включают Pitha, патенты США №№ 4569795 и 4727064, Muller, патенты США № 4764604 и 4870060 и Muller et al., патент США № 6407079.
Аморфные циклодекстрины, представляющие особый интерес для комплексообразования с кладри-бином, включают гидроксиалкильные, например гидроксиэтильное или гидроксипропильное, производные Р- и у-циклодекстрина; карбоксиалкильные, например карбоксиметильное или карбоксиэтильное, производные Р- или у-циклодекстрина; сульфобутиловый простой эфир Р-циклодекстрина; и случайным образом метилированный Р-циклодекстрин. 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрин (ГПРДД), 2-гидроксипропил-у-циклодекстрин (ГПуДД), случайным образом метилированный Р-циклодекстрин, сульфобутиловый простой эфир р-циклодекстрина, карбоксиметил-р-циклодекстрин (КМРДД) и карбок-симетил-у-циклодекстрин (КМуДД) представляют особый интерес, особенно гидроксипропил-р-циклодекстрин и гидроксипропил-у-циклодекстрин.
Композиции аморфной смеси аморфного свободного кладрибина и аморфного, предпочтительно насыщенного, кладрибин-циклодекстринового комплекса включения для использования в данном изобретении могут быть получены в условиях, благоприятных для образования комплекса в жидкой среде, как описано и как показано на примерах. Полученные жидкие препараты могут быть затем превращены в сухую форму, пригодную для введения в виде твердой пероральной лекарственной формы или лекарственной формы для всасывания через слизистую.
Специалист в данной области поймет, что ряд подходов возможен в области изготовления описанных композиций. Один из возможных методов, приведенный в качестве примера, включает стадии смешивания кладрибина в водном растворе аморфного циклодекстрина, отделения нерастворенного кладри-бина (например, фильтрованием или центрифугированием) и лиофилизации или сублимационной сушки насыщенного раствора с образованием твердой аморфной смеси.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут, по желанию, включать одно или более из вспомогательных веществ или других фармацевтически инертных компонентов. Одним из преимуществ данного изобретения, однако, является то, что описанные лекарственные формы кладрибина могут быть изготовлены с минимальным количеством вспомогательных веществ, необходимых для получения лекарственной формы и производства конкретной формы, такой как таблетка или пластырь. Вспомогательные вещества могут быть выбраны из тех, которые не взаимодействуют с кладрибином, с
- 8 -
009944
циклодекстрином или не влияют на образование комплекса.
Лекарственные формы, по желанию, изготавливают в фармацевтически приемлемой основе с любым из хорошо известных фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей (растворителей), связывающих веществ, смазывающих веществ, дезинтеграторов, скавенджер, улучшающих вкус и запах веществ, красителей и вспомогательных веществ (см. Handbook of Pharmaceutical Excipients, Marcel Dek-ker Inc., New York and Basel (1998); Lachman et al. Eds., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., (1986); Lieberman et al., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York and Basel (1989); and The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press, 2000); см. также Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wil-kins, (1995)). Простая твердая лекарственная форма состоит из аморфной смеси аморфного свободного кладрибина и аморфного кладрибин-циклодекстринового комплекса (предпочтительно насыщенного), как описано выше, т.е. сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, спрессованного с небольшим количеством (например, примерно 1% по весу) подходящего связывающего вещества или смазывающего вещества, такого как стеарат магния.
В некоторых примерах всасывание при пероральном приеме может быть дополнительно облегчено добавлением различных вспомогательных веществ и добавок для увеличения растворимости или для усиления проникновения, таким образом, как модификация микроокружения.
Описанные методы и фармацевтические композиции
Представляют новые терапевтические способы лечения пациентов, нуждающихся в лечении клад-рибином. Как показано, данное изобретение относится к решению проблемы плохой биодоступности, традиционно связанной с кладрибином при пероральном приеме.
Композиции данного изобретения особенно подходят в качестве средств лечения любого заболевания, поддающегося лечению кладрибином. Несколько болезненных состояний, поддающихся лечению кладрибином, хорошо отражены в литературе (см. ниже). Для любого состояния заболевания, являющегося объектом для лечения, используют эффективное количество сложных кладрибин-циклодекстриновых комплексов, т.е. аморфной смеси оптимизированного аморфного насыщенного комплекса кладрибина-аморфного циклодекстрина с аморфным свободным кладрибином, которая описана выше (например, количество, эффективное для лечения рассеянного склероза, ревматоидного артрита или лейкемии).
Термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" используют для указания лечения при дозировках, эффективных для достижения намеченного терапевтического результата. Терапевтически эффективные дозировки, описанные в литературе, включают дозировки для воло-систоклеточной лейкемии (hairy cell leukemia) (0,09 мг/кг/сутки в течение 7 суток), для рассеянного склероза (от примерно 0,04 до примерно 1,0 мг/кг/сутки (см. патент США № 5506214)); в отношении других заболеваний, см. также патенты США №№ 5106837 (аутогемолитическая анемия); 5310732 (воспалительное кишечное заболевание); 5401724 (ревматоидный артрит); 5424296 (злокачественная астроцито-ма); 5510336 (гистиоцитоз); 5401724 (хроническая миелогенная лейкемия); и 6239118 (атеросклероз).
Кроме того, о разных величинах доз и режимах дозирования для применения при лечении рассеянного склероза сообщалось в литературе; см., например, Romine et al., Proceedings of the Association of American Physicians, Vol. 111, № 1, 35-44 (1999); Selby et al., The Canadian Journal of Neurological Sciences, 25, 295-299 (1998); Tortorella et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2(12), 1751-1756 (2001); Rice et al., Neurology, 54, 1145-1155 (2000); и Karlsson et al., British Journal of Haematology, 116, 538-548 (2002); все из которых включены в описание в виде ссылки во всей их полноте и на которые полагались в работе.
Кроме того, нужно принимать во внимание путь введения, для которого в литературе указаны терапевтически эффективные дозировки. Хотя быстрорастворимые композиции оптимизируют биодоступность кладрибина при пероральном введении, будет понятно, что не предполагается, что даже оптимальная биодоступность из пероральных лекарственных форм может достичь биодоступности, получаемой после внутривенного введения, особенно на ранних сроках после введения. Таким образом, часто уместно повысить дозировку, предлагаемую для внутривенного введения, чтобы достичь подходящей дозировки для включения в твердую пероральную лекарственную форму. В данное время предвидят то, что для лечения рассеянного склероза нужно будет вводить 10 мг кладрибина в быстрорастворимом сложном кладрибин-циклодекстриновом комплексе в быстрорастворимой лекарственной форме один раз в день в течение периода в пять-семь дней в первый месяц, повторить в течение другого периода в пять-семь дней во второй месяц с последующими десятью месяцами без лечения. Альтернативно, пациента нужно лечить 10 мг кладрибина в быстрорастворимом сложном кладрибин-циклодекстриновом комплексе в быстрорастворимой лекарственной форме один раз в день в течение периода в пять-семь дней в месяц в течение в целом шести месяцев, с последующими восемнадцатью месяцами отсутствия лечения. В отношении дополнительной информации по дозированию см. также предварительную патентную заявку США № [IVAX0021-P-USA/Attorney Docket No. 033935-011], и предварительную патентную заявку США № [IVAX0022-P-USA/Attorney Docket No. 033935-012], обе озаглавлены "Cladribine Regimen for Treating
- 9 -
009944
Multiple Sclerosis" ("Режим дозирования кладрибина для лечения множественного склероза"), обе зарегистрированы 25 марта 2004 г. и включены в описание в виде ссылки во всей их полноте.
Кроме того, специалист в данной области поймет, что применяемое терапевтически эффективное количество кладрибина может быть снижено или увеличено точным подбором и/или применением клад-рибина по данному изобретению с другим активным ингредиентом. Данное изобретение, кроме того, представляет способ приспособления применения/лечения к конкретным потребностям для данного млекопитающего. Терапевтически эффективные количества могут быть легко определены, например, эмпирически, начиная с относительно низких количеств и постепенно увеличивая, с сопутствующей оценкой благоприятного эффекта.
Как отмечено в предшествующем абзаце, применение кладрибина по данному изобретению может сопровождаться введением одного или более дополнительных активных ингредиентов для лечения патологического состояния, поддающегося действию кладрибина. Дополнительный активный ингредиент будет применяться путем введения и в дозируемых количествах и с частотой, подходящими для каждого дополнительного активного ингредиента и состояния, которое нужно лечить. Например, при лечении рассеянного склероза другие пригодные лекарственные средства включают интерферон бета (Rebif(r), Betaseron(r)/Betaferon(r), Avonex(r)), идентичный природно существующему белку, обнаруживаемому в человеческом организме; ацетат глатирамера (Copaxon(r)) , цепочку со случайной последовательностью (полимер) из аминокислот: глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина; натализумаб (Antegren(r)), моноклональные антитела; алемтузумаб (Campath-1H(r)), гуманизированные анти-CD52 мо-ноклональные антитела; 4-аминопиридин (называемый также 4-AP и фампиридином), лекарственное средство, которое блокирует калиевые каналы в нейронах; и амантадин, противовирусное средство, которое улучшает регуляцию мышечного сокращения и снижает ригидность мышц и используется для облегчения симптомов усталости при рассеянном склерозе, цели, для которой можно также использовать пемолин (Cylert(r)) и L-карнитин (растительный продукт). При лечении волосковоклеточной лейкемии дополнительные активные ингредиенты могут включать интерферон альфа, пентостатин, флударабин, ритуксимаб (анти-CD20 моноклональные антитела) и анти-CD22 рекомбинантный иммунотоксин BL 22; другие дополнительные активные ингредиенты могут быть уместными при других типах лейкемий. При лечении ревматоидного артрита существует много других активных ингредиентов, которые могут быть выбраны. Эти ингредиенты включают НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), которые бывают трех типов: салицилаты, такие как аспирин, традиционные НПВС, такие как ибупрофен и индо-метацин, и ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб (целебрекс(r)), рофекоксиб (Vioxx(r)), мелоксикам (Mobic(r)), вальдекоксиб (Bextra(r)), лумиракоксиб (Prexiqe(r)) и эторикоксиб (Arcoxia(r)). Другие лекарственные средства, пригодные для лечения ревматоидного артрита, которые можно использовать в связи с данным изобретением, включают МЗПРС (DMARDS), глюкокортикоиды, модификаторы биологического ответа и анальгетики не-НПВС. МЗПРС являются модифицирующими заболевание противоревматическими средствами, которые включают метотрексат, плаквенил, лефлуномид (Arava(r)), сульфасалазин, золото, пиницилламид, циклоспорин, метилциклофосамид и азатиоприн. Глюкокортикоиды включают дексаметазон, преднизолон, триамцинолон и многие другие. Модификаторы биологического ответа (которые восстанавливают способность иммунной системы по борьбе с заболеванием) включают этанерсепт (Enrel(r)), ингибитор фактора некроза опухолей, инфликсимаб (Remicade(r)), который является также про-тиво-ФНО лекарственным средством, анакинра (Kineret(r)), селективный блокатор ИЛ-1 (IL-1) и Hu-mira(r), человеческие моноклональные антитела, которые являются еще одним противо-ФНО лечебным средством. Анальгетики, не-НПВС, включают ацетаминофен, а также наркотические анальгетики, такие как гидрокодон, оксикодон и пропоксифен. Вообще говоря, эти лекарственные средства, которые действуют по механизму, отличающемуся от механизма действия кладрибина, особенно подходят для сопутствующей терапии описанной композицией кладрибина. Эти лекарственные средства, которые являются эффективными при пероральном пути введения и которые совместимы с быстрорастворимыми комплексами кладрибина, в виде одноразовой лекарственной формы могут быть включены в быстрорастворимые лекарственные формы; или же они должны, естественно, вводиться в количествах с частотой и путем введения, подходящими для них.
В соответствии с описанием "лечение" означает снижение, предотвращение, создание препятствия развитию, облегчение и/или обратное развитие симптомов у индивидуума, которому вводили соединение по данному изобретению, по сравнению с симптомами у индивидуума, которого не лечили в соответствии с данным изобретением. Профессионал поймет, что описанные комплексы, композиции, лекарственные формы и методы должны использоваться в сопровождении непрерывной клинической оценки квалифицированным практиком (врачом или ветеринаром) для определения последующей терапии. Такая оценка будет помощью и информацией при оценке повысить ли, снизить ли или продолжать лечение конкретной дозой и/или изменить способ введения.
Способы данного изобретения предназначены для применения любым субъектом/пациентом, который может ощутить преимущества способов данного изобретения. Таким образом, в соответствии с данным изобретением термины "субъекты", а также "пациенты" включают субъектов человека, а также
- 10 -
009944
субъектов не человека, в частности домашних животных.
Любые подходящие вещества и/или способы, известные специалистам, можно использовать при осуществлении данного изобретения. Однако описаны предпочтительные вещества и методы. Материалы, реагенты и тому подобное, на которые сделаны ссылки в следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации некоторых предпочтительных воплощений данного изобретения и не являются ограничивающими по природе. Специалисты в данной области осознают или будут способны установить, используя не более чем обычные экспериментальные действия, многочисленные эквиваленты описанных конкретных веществ и методик.
Примеры
Пример 1. Изучение фазовой растворимости
Изучение фазовой растворимости можно осуществить следующим образом. Избыток кладрибина добавляют к растворам циклодекстрина с разной концентрацией гидроксипропил-р-циклодекстрина (ГПрЦД) и позволяют образоваться комплексу, как описано в примере 2 ниже. Избыток, нерастворенный кладрибин, удаляют фильтрованием. Определяют количество кладрибина в растворе комплексообразо-вания, чтобы получить точку показателя. Этот процесс повторяют с разными известными концентрациями ГПрЦД до тех пор, пока не получат несколько точек показателей. Эти точки графика затем наносят на график, причем каждая точка представляет количество кладрибина, которое может быть растворено в воде с конкретной концентрацией циклодекстрина. Точки на линии, полученной по точкам показателей, представляют соотношения для продукта. Специалист поймет, что те же результаты будут получены, если избыток циклодекстрина добавлять к растворам кладрибина известной концентрации.
Полученные молярные концентрации кладрибина в зависимости от циклодекстрина помещают в систему координат и представляют графически. Типичная диаграмма фазовой растворимости показана на фигуре. Вычерченные линии для кладрибина-ГПрЦД представляют растворимость кладрибина в условиях испытания, то есть отношение концентрации кладрибина к концентрации циклодекстрина. Область над каждой из вычерченных линий представляет условия, когда присутствует избыток нерастворимого кладрибина. Область ниже каждой из вычерченных линий представляет условия, когда циклодекст-рин находится в избытке.
График для кладрибина-ГПрЦД, показанный на фигуре, является приблизительно линейным; это показательно для комплекса 1:1, при котором одна молекула лекарственного вещества образует комплекс с одной молекулой циклодекстрина. Фигура показывает также, что дополнительный циклодекстрин необходим для сохранения кладрибина в комплексе. Например, примерно 0,14 моль ГПрЦД необходимо для сохранения примерно 0,049 моль кладрибина, растворенного при выбранных условиях, что будет, в конечном счете, давать аморфную смесь аморфного, предпочтительно насыщенного, кладрибин-ГПрЦД комплекса включения и аморфного свободного кладрибина (в виде комплекса невключения). В условиях примера 2, ниже, значительная часть кладрибина в продукте, как можно предполагать, находится не в комплексе включения, а скорее в аморфной форме, слабо удерживаемой в однородной смеси к тому же с помощью водородных связей в виде комплекса невключения.
Пример 2. Изготовление кладрибин-циклодекстринового комплекса для испытаний у человека
Получают комплекс кладрибина с ГПрЦД следующим способом.
В 825 мл дистиллированной воды растворяют 172,5 г гидроксипропил-р-циклодекстрина (с образованием примерно 17% раствора), затем добавляют кладрибин и смесь перемешивают при температуре от примерно 45 до примерно 50°C в течение примерно 9 ч. Перемешивание продолжают в течение еще 6-9 часов при комнатной температуре. Любое количество нерастворенного кладрибина удаляют фильтрованием и раствор охлаждают до комнатной температуры. Для образования аморфной смеси аморфного кладрибин-циклодекстринового комплекса и аморфного свободного кладрибина водный раствор кладри-бин-циклодекстрина сушат лиофилизацией перед включением в твердые пероральные таблетки. Процедура лиофилизации включает стадию замораживания с быстрым доведением раствора для образования комплекса до температуры от примерно -40 до примерно -80°C (например, примерно -45°C) в течение примерно 2-4 ч (предпочтительно от примерно 3 до 4 ч) с последующей стадией первичной сушки при примерно -25°C в течение примерно 80-90 ч, обычно при низком давлении, и стадией вторичной сушки при примерно 30°C в течение примерно 15-20 ч.
Продукт, изготовленный по представленной выше общей методике, может быть проанализирован ВЭЖХ (используя колонку Hypersil ODS 3 мкм и мобильную фазу на основе ацетонитрила с УФ детекцией при 264 нм), чтобы найти весовое отношение кладрибина к циклодекстрину в конечном продукте. Препараты конечного продукта могут быть дополнительно охарактеризованы известными специалистам методами, включая, например, изучение появления, выяснение общего содержания примесей с помощью ВЭЖХ, определение содержания воды с применением титратора Karl Fischer, определение характеристик растворения стандартным методом, например, используя оборудование USP <711> Apparatus II и УФ детекцию при 264 нм, изучение однородности содержания и выполнение количественного исследования с помощью анализа ВЭЖХ активного ингредиента.
- 11 -
009944
Две партии кладрибин/циклодекстринового продукта, FD04 и FD05, были изготовлены по представленной выше методике, следующим образом.
Очищенную воду (825 мл) предварительно нагревали и выдерживали при 48°С (намеченный интервал от 45 до 50°C) в 1-литровом стеклянном стакане, помещая на водяную баню. Нагретую воду перемешивали до достижения регулируемого центрального водоворота. Отвешивали 2-гидрокси-|3-циклодекстрин (172,50 г) и медленно добавляли в нагретую воду в течение 40 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, чтобы обеспечить полное растворение циклодекстрина. Отвешивали кладрибин (12,00 г для FD04 и 18,75 г для FD05) и добавляли к перемешиваемому раствору циклодекст-рина, который становился мутным перед тем, как станет прозрачным. Полученный прозрачный раствор выдерживали при 48°С и непрерывно перемешивали в течение 9 ч. Перемешивание продолжали в течение еще 7 ч, в то же время охлаждая раствор до комнатной температуры. Использование большего количества кладрибина при изготовлении FD05 представляло собой попытку оптимизировать процедуру; однако было обнаружено, что первоначальное количество кладрибина в этом случае было слишком большим, и осаждение наблюдалось в конце стадии охлаждения для партии FD05. Раствор фильтровали для удаления осадка. Анализ полученного продукта выявил (значение по результатам анализа = 87,2%), что 16,35 г кладрибина было включено в циклодекстриновый комплекс в случае FD05. Для партии FD04 не было необходимым фильтрование, что показывает, что количества, используемые при получении FD04, были более подходящими, и что методика для FD05 могла бы быть оптимизирована, начиная с небольшого количества кладрибина (16,35 г, а не 18,75 г), с устранением, таким образом, стадии фильтрования.
После охлаждения до комнатной температуры и, в случае FD05, фильтрования растворами заполняли 100 мл сосуды для лиофилизации (20 мл раствора на сосуд), заполненные сосуды частично закупоривали пробками и лиофилизировали. Лиофилизация включала замораживание при -45°С в течение примерно 200 мин, фазы первичной сушки при -25°С под давлением 100 мТорр в течение примерно 5200 мин и фазы вторичной сушки при 30°C в течение примерно 1080 мин, как представлено ниже:
Таблица 1
Стадия
Способ
Температура
Давление (мТорр)
Время (мин)
Загрузка
4°С
Выдерживание загрузки
4°С
н/п
120
Преобразование
-4 5°С
н/п
12 0
Замораживание
-45°С
н/п
200
Преобразование
-25°С
100
120
Первичная сушка
-25°С
100
5200
Преобразование
г~ зо°с
240
Вторичная сушка
30°С
1080
Конец
30°С
Сосуды, закрытые под вакуумом
Партии FD04 и FD05 кладрибин/циклодекстринового продукта, полученные по представленной выше методике, анализировали ВЭЖХ (используя колонку Hypersil JDO 3 мкм и подвижную фазу на основе ацетонитрила с УФ детекцией при 264 нм) , и эмпирически найдено, что они имеют следующие характеристики:
Таблица 2
Партия №
Кладрибин:ГПРДД вес/вес
Кладрибин: ГП|ЗЦД Весовое отношение
FD04
12,00 г:172,50 г
1:14,38
FD05
16,35 г:172,50 г
1:10,55
Данные продукты анализировали с помощью DSC термограмм и методами рентгеновской дифракции для определения свободного кристаллического кладрибина в лиофилизированном материале. Важно, что образцы не проявляли переходов в области от 210 до 230°C, что связано с плавлением кристаллического кладрибина. В обоих случаях не отмечено значительной термической активности в интервале от 210 до 230°C, что свидетельствует о том, что комплексы, полученные в конце лиофилизации, не имеют значительного количества свободного кристаллического кладрибина, с учетом чувствительности аналитического метода (до 3% вес/вес). Это заключение подтверждалось отсутствием пиков для кристаллического кладрибина от следов рентгеновской дифракции для обоих комплексов FD04 и FD05.
Данные продукты являются аморфными смесями аморфного кладрибин-ГП|ЗЦД комплекса включения и аморфного свободного кладрибина, связанного водородными связями с циклодекстрином в виде комплекса невключения. Полученные весовые отношения кладрибин:ГП|ЗЦД составляли примерно 1:14
и 1:11.
Вообще говоря, аморфные смеси в объеме данного изобретения имеют весовые отношения кладри
- 12 -
009944
бин:ГПрЦД от примерно 1:10 до 1:16.
Пример 3. Получение пероральных таблеток
Таблетки производили, используя партии аморфных смесей FD04 и FD05, описанных в примере 2 для использования при клиническом изучении.
Партию N0120 производили, используя смесь кладрибин-2-ГПРЦД комплекса DF05 для партии размером в 3000 таблеток, и партию N0126 производили, используя смесь кладрибин-2-ГПРЦД комплекса DF04 для партии размером в 800 таблеток. Основные составы для двух партий показаны в таблице III. Партия N0120 представляла 3,0 мг таблетки, а партия N0126 представляла 10 мг таблетки для клинического исследования.
Таблица 3
Составляющая
№ партии
мг/таблетку
мг/таблетку
3,0 мг Партия N0120
10,0 мг Партия N012 6
Смесь кладрибин-2-ГПРЦД комплекса
FD05
30,60*
Смесь кладрибин-2-ГПРЦД комплекса
FD04
153,75**
Порошок сорбита NF
1007403
68, 4
44,25
Стеарат магния NF
1006280
1,00
2,00
Всего
100,00
200,00
*Эквивалент 3,0 мг кладрибина на таблетку
**Эквивалент 10,0 мг кладрибина на таблетку | Следующая таблица представляет способ производства партий таблеток N0120 и N0126.
Таблица 4
1. Предварительное смешивание стеарата магния с примерно равным количеством порошка сорбита.
2. Пропускание кладрибин-2-ГП(ЗЦД комплекса и остатка порошка сорбита в однолитровый стеклянный сосуд через сито 4 0-меп.
3. Смешивание содержимого в течение 10 минут при 12 об/мин.
4. Пропускание порошка предварительной смеси стеарата магния/сорбита в стеклянный сосуд через сито 4 0 меш.
5. Смешивание конечной смеси в течение 5 минут при 12 об/мин.
6. Прессование в 3,0 мг и 10,0 мг таблетки с заданным весом, равным 100 мг и 200 мг, соответственно.
Как таблетки 3,0 мг партии N0120, так и таблетки 10,0 мг партии N0126 были круглыми, плоскими со скошенным краем с одной стороны и слабо выпуклыми с другой стороны. Таблетки 3,0 мг партии N0120 имели средний вес 100 мг, толщину 2,7 мм, сколы 0,2%, твердость 4 Кп и время распада 3 мин. Таблетки 10,0 мг партии N0126 имели средний вес 198 мг, толщину 4,2 мм, сколы 1%, твердость 2,8 Кп и время распада 5 мин 42 с.
Партии таблеток N0120 3,0 мг и N0126 10 мг использовали для клинического исследования, обобщенного в примере 5, ниже.
Пример 4.
Клиническое исследование: относительная биодоступность
Целью этого исследования была оценка относительной биодоступности трех пероральных препаратов кладрибина: (1) препарат на основе циклодекстрина по настоящему изобретению (таблетка 1: комплекс FD05, т.е. таблетки партии № N0120, описанные выше); (2) препарат для фиксации на слизистых оболочках (таблетка 2: содержащая 3,0 мг кладрибина, 10 мг карбопола 71G NF, 22,2 мг дикальцийфос-фата, 64,3 мг лактозы и 0,5 мг стеарата магния, партия № N0121); и (3) твердые желатиновые капсулы (капсула, содержащая 3,0 мг кладрибина, 5,0 мг карбопола 974Р, 91,3 мг Avicel PH101, 100,0 мг Avicel PH102, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния и 0,5 мг стеарата магния, партия № RD03030) в сравнении с одним фиксированным подкожным введением кладрибина (эталонный препарат) у пациентов с PC (рассеянным склерозом).
Это исследование проводилось в двух центрах, с открытым назначением, по случайной выборке, по 4 путям перекрестным исследованием по единственной дозе у двенадцати пациентов с PC. Пациенты получали по случайной выборке три разных фиксированных дозы перорально (3,0 мг) и фиксированную
- 13 -
009944
дозу 3,0 мг подкожно. Четыре дня лечения были разделены интервалом без введения лекарственного средства по меньшей мере в 5 дней. При каждом периоде лечения отбирали пробы крови в течение 24-часового срока для оценки концентрации кладрибина в плазме.
Концентрацию кладрибина в плазме определяли методом ВЭЖХ/МС/МС. Используя этот метод, нашли, что взаимосвязь между концентрацией в сопоставлении с отношением площади пика является линейной в интервале от 100 пг/мл до 50000 пг/мл для кладрибина. Предел количественной оценки составлял 100 пг/мл. Анализ проб осуществляли в 16 циклов. Калибратор не должен исключаться из настройки калибровочной кривой, и точность каждого образца для технического контроля соответствовала требованиям GLP.
Проанализировано 576 клинических проб плазмы и определены значения концентрации кладрибина. Результаты были объединены и обобщены в таблицах, ниже (таблицы V и VI) . В этих таблицах применены следующие определения: Tmax представляет собой время для достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 представляет собой период полувыведения кладрибина из плазмы; Cmax является максимальной концентрацией кладрибина в плазме; ППКбеск является площадью под кривой для данных, количественного определения от ноля, экстраполированных на бесконечность; ППК является площадью под кривой для количественно определенных показателей (от ноля до последнего момента времени); средн. геом. представляет среднее геометрическое; KB представляет коэффициент вариации (относительное стандартное отклонение); НП представляет нижний предел; ВП представляет верхний предел. Таблица 5. Обобщенная статистика фармакокинетических параметров в отношении изучения кладриби-
на, полученных путем некомпартментного анализа (п=12)
Фармакокинети-ческий параметр
3,0 мг подкожно
Таблетка 1, 3 мг
Таблетка 2, 3 мг
Капсула, 3 мг
Средн. геом.
Среднее
±со
КБ** (%)
Средн. геом.
Среднее ±СО
KB** (%)
Средн. геом.
Среднее ±СО
KB** (%)
Средн. геом.
Среднее ±СО
KB** (%)
Tmax (час)
н/о
0,313 ±
36,2
н/о
0,521 ±
32,1
н/о
1,25 ±
67,1
н/о
2,25 ±
27,7
Тш (час)
Сщах (ПГ/МЛ)
ППКбеск
(час-пг/мл)
ППК(
(час-пг/мл)
54725
н/о
43,8
23182
н/о
28,0
20063
н/о
42,1
20951
н/о
42,0
**КВ=СО/среднее для Ттах и Т1/2 и КВ% среднее геометрическое для Стах, ППКбеск и ППКЬ.
Таблица 6. Отношения фармакокинетических параметров при пероральном приеме к параметрам при подкожном введении и соответствующие двухсторонние 90% доверительные интервалы для исследова-_ния кладрибина (п=12)__
Фармакокине-
тический
параметр
3 мг таблетка 1
3 мг таблетка 2
3 мг капсула
Отношение*
НП,ВП
Отношение*
НП, вп
Отношение*
НП, вп
ППКбеек
43,1
35,7; 52,1
38,4
31,8; 46,4
38,9
32,1; 47, 0
ППКС
41,9
34,6; 50,8
37,2
30,7; 45,0
37,6
31, 0; 45,5
^Отношения (нормализованные по дозе) и соответствующие 95% НП, полученные путем обратной трансформации log-трансформированных данных.
Пример 5. Клиническое исследование: эффект дозы и абсолютная биодоступность Целью данного исследования была оценка системной биодоступности кладрибина после перораль-ного введения в двух разных фиксированных дозах в сравнении с одним фиксированным внутривенным введением (эталонный препарат) у пациентов с PC (рассеянным склерозом) и оценка безопасности и переносимости кладрибина у этой группы населения.
Это исследование проводили в трех центрах, с открытым назначением, по случайной выборке, по 3 путям перекрестным исследованием по единственной дозе у двадцати шести пациентов с PC. Пациенты получали по случайной выборке две разных фиксированных дозы перорально (3,0 мг и 10,0 мг) и фиксированную дозу 3,0 мг внутривенно (вводимую в виде 1-часового вливания). Три дня лечения были разделены интервалами без введения лекарственного средства из по меньшей мере 5 дней. В каждый период лечения отбирали пробы крови, собранные за 24-часовой период для оценки концентрации кладрибина в плазме.
Концентрации кладрибина в плазме определяли количественно методом ВЭЖХ/МС/МС. Используя
- 14 -
009944
этот метод, нашли, что зависимость между концентрациями в сравнении с отношениями площади пиков, является линейной в пределах от 100 до 50000 пг/мл для кладрибина. Предел количественного определения был равен 100 пг/мл. Анализ проб производили в 16 циклов. За исключением первого цикла (который должен был быть отброшен из-за несрабатывания оборудования), все остальные циклы могли быть приняты. Калибратор не должен исключаться из настройки калибровочной кривой, и точность каждого образца для технического контроля соответствовала требованиям GLP.
Было проанализировано 858 клинических проб плазмы и были определены значения концентрации кладрибина. Результаты были объединены и обобщены в таблицах, ниже (таблицы 7-10). В этих таблицах применены следующие определения: Tmax представляет собой время для достижения максимальной концентрации в плазме; T1/2 представляет собой период полувыведения кладрибина из плазмы; Cmax является максимальной концентрацией кладрибина в плазме; ППКбеск является площадью под кривой для данных, количественного определения от ноля, экстраполированных на бесконечность; ППК является площадью под кривой для количественно определенных показателей (от ноля до последнего момента времени); средн. геом. представляет среднее геометрическое; KB представляет коэффициент вариации (относительное стандартное отклонение):НП представляет нижний предел; ВП представляет верхний
2 2 2
предел; а представляет среднее отклонение; ав является средним расхождением между пациентами; cjw представляет среднее расхождение у пациентов; CVT является общим коэффициентом вариации; и CVW является коэффициентом вариации у субъектов. Таблица 7. Обобщенная статистика для фармакокинетических параметров в отношении исследования
кладрибина, полученных путем некомпартментного анализа (п=26)
Фармако-кинетический
параметр
В/в вливание 3,0 мг
Пероральное введение
3,0 мг
10,0 мг
Средн. геом.
Среднее ±СО
КБ** (%)
Средн. геом.
Среднее ±СО
KB** (%)
Средн. геом.
Среднее ±СО
KB **
(%)
Tmax (час)
н/о
0,817 ± 0,397
48,6
н/о
0,548 ± 0,300
54,8
н/о
0,558 ± 0,204
36, 5
Т1/2 (час)
н/о
6,50 ± 1,27
19,5
н/о
5,85 ± 1,18
20,2
н/о
5,60 = 0,75
13, 3
^тах
(пг/мл)
21425
н/о
27,6
5608
н/о
49,5
21242
н/о
50, 5
ППКбеск
(час • пг/мл)
58528
н/о
24,0
20159
н/о
35,0
76690
н/о
30, 3
ППК,
(час • пг/мл)
56396
н/о
24,0
19166
н/о
36,9
74532
н/о
30, 3
**КВ=СО/среднее для Ттах и Т1/2 и КВ% среднее геометрическое
ДЛЯ Сгаах г ППКбеск И ППКЬ.
Таблица 8. Отношения фармакокинетических параметров при пероральном приеме к параметрам при внутривенном введении и соответствующий нижний предел для одностороннего 95% доверительного интервала для исследования кладрибина (п=26)__
Фармакокинетический параметр
Пероральное введение
3,0 мг
10,0 мг
Отношение*
Отношение*
ППКбеск
34, 5
31,7
39,1
35, 9
nnKt
34, 0
31,2
39,4
36,1
^Отношения (нормализованные по дозе) и соответствующие 95% НП, полученные путем обратной трансформации log-трансформированных данных.
- 15 -
009944
Таблица 9. Отношения и соответствующие двухсторонние 90% доверительные интервалы для исследования кладрибина (п=2б)___
Фармакокинетический параметр
10,0 мг/3,0 мг
Отношение*
112, б
95, 1
133, 3
ППКбеск
113,3
104,2
123, 3
ппкь
115, 8
106,1
126, 5
*Отношения (нормализованные по дозе) и соответствующие 90% доверительному интервалу, полученные путем обратной трансформации log-трансформированных данных.
Таблица 10. Компоненты вариантности для изучения кладрибина (п=2б)
Источник вариации
ППКбеск
ппкь
Между ( <тв2)
0,0380
0,0487
0,0492
У одного (CJW2)
0,1315
0,0330
0,0357
В целом (ств2 + CTw2)
0,1695
0,0816
0,0849
КВт(%)
43,0
29, 2
29, 8
KBW(%)
37, 5
18,3
19,1
Где ФК параметры являются регулируемыми дозами и KB =
^/эксп (а2) -1
Представленное выше рассматривается как только иллюстративное в отношении принципов данного изобретения. Кроме того, так как специалисты легко произведут многочисленные модификации и изменения, нежелательно ограничивать данное изобретение точной конструкцией и операцией, показанной и описанной, и соответственно все подходящие его модификации и эквиваленты, к которым могут обратиться, попадают в объем заявляемого изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодек-стрином в виде комплекса невключения, составленная в твердую пероральную лекарственную форму.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой комплекс насыщен кладрибином.
3. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-(3-циклодекстрином, гидроксипропил-у-циклодекстрином, случайным образом метилированным (3-циклодекстрином, карбоксиметил-(3-циклодекстрином или сульфобутил-(3-циклодекстрином.
4. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-(3-циклодекстрином.
5. Композиция по п.1 или 2, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у-циклодекстрином.
6. Композиция по любому из пп.1-3, в которой весовое отношение кладрибина к аморфному цикло-декстрину составляет от примерно от 1:10 до примерно 1:16.
7. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-(3-циклодекстрином.
8. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-(3-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
9. Композиция по п.7, в которой весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-( -циклодекстрину составляет примерно 1:11.
10. Композиция по п.6, в которой аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у-циклодекстрином.
11. Композиция по любому из пп.1-10, в которой примерное молярное отношение кладрибина к аморфному циклодекстрину соответствует точке, находящейся на диаграмме фазовой растворимости для насыщенных комплексов кладрибина при варьирующих концентрациях циклодекстрина.
12. Композиция по любому из пп.1-11, в которой от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина
- 16 -
009944
находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
13. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме для введения при лечении симптомов патологического состояния, поддающегося действию кладрибина.
14. Применение по п.13, где комплекс насыщен кладрибином.
15. Применение по п.13 или 14, где поддающееся действию кладрибина состояние выбрано из группы, состоящей из рассеянного склероза, ревматоидного артрита и лейкемии.
16. Применение по п.15, где поддающееся лечению кладрибином состояние является рассеянным склерозом.
17. Применение по пп.13,14,15 или 16, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином, гидроксипропил-у-циклодекстрином, случайным образом метилированным 3-циклодекстрином, карбоксиметил-3-циклодекстрином или сульфобутил-3-циклодекстрином.
18. Применение по любому из пп.13-17, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодек-стрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
19. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином.
20. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-3-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
21. Применение по п.19, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-3-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
22. Применение по любому из пп.13-18, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у-циклодекстрином.
23. Применение по любому из пп.13-22, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
24. Применение сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения, в твердой пероральной препаративной лекарственной форме, для повышения биодоступности кладрибина при пероральном введении.
25. Применение по п.24, где комплекс насыщен кладрибином.
26. Применение по п.24 или 25, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином, гидроксипропил-у-циклодекстрином, случайным образом метилированным 3-циклодекстрином, карбоксиметил-3-циклодекстрином или сульфобутил-3-циклодекстрином.
27. Применение по любому из пп.24-26, где весовое отношение кладрибина к аморфному циклодек-стрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
28. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином.
29. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-3-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
30. Применение по п.28, где весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-3-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
31. Применение по любому из пп.24-27, где аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у-циклодекстрином.
32. Применение по любому из пп.24-31, где от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находятся в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находятся в комплексе невключения (b).
33. Сложный кладрибин-циклодекстриновый комплекс, который является однородной аморфной смесью (а) аморфного комплекса включения кладрибина с аморфным циклодекстрином и (b) аморфного свободного кладрибина, связанного с аморфным циклодекстрином в виде комплекса невключения.
34. Комплекс по п.33, насыщенный кладрибином.
35. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином, гидроксипропил-у-циклодекстрином, случайным образом метилированным 3-циклодекстрином, карбоксиметил-3-циклодекстрином или сульфобутил-3-циклодекстрином.
36. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-3-циклодекстрином.
37. Комплекс по п.33 или 34, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у
- 17 -
009944
циклодекстрином.
38. Комплекс по любому из пп.33-35, в котором весовое отношение кладрибина к аморфному цик-лодекстрину составляет от примерно 1:10 до примерно 1:16.
39. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-р-циклодекстрином.
40. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-р-циклодекстрину составляет примерно 1:14.
41. Комплекс по п.39, в котором весовое отношение кладрибина к гидроксипропил-р-циклодекстрину составляет примерно 1:11.
42. Комплекс по п.38, в котором аморфный циклодекстрин является гидроксипропил-у-циклодекстрином.
43. Комплекс по любому из пп.33-42, в котором от примерно 30 до примерно 40 вес.% кладрибина находится в комплексе включения (а) и от примерно 70 до примерно 60 вес.% кладрибина находится в комплексе невключения (b).
44. Способ получения сложного кладрибин-циклодекстринового комплекса, который включает стадии:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80°C и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно 24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры; и
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта.
45. Способ по п.44, дополнительно включающий стадию фильтрования после стадии (ii).
46. Способ по п.44 или 45, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 60°C.
47. Способ по любому из пп.44-46, в котором стадию (i) осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50°C.
48. Способ по п.46 или 47, в котором стадию (i) осуществляют при перемешивании.
49. Способ по п.48, в котором стадию (i) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
50. Способ по любому из пп.44-49, в котором стадию (ii) осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
51. Способ по любому из пп.44-50, в котором стадия (iii) включает первоначальную стадию замораживания, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80°C и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.
52. Способ по п.51, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45°C.
53. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-р-циклодекстрина.
54. Способ по любому из пп.44-52, в котором на стадии (i) вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-р-циклодекстрина.
55. Способ по п.53 или 54, в котором на стадии (i) вводят 825 об.ч. воды.
56. Способ по любому из пп.44-55, в котором стадия лиофилизации (iii) включает:
(a) стадию первоначального замораживания, на которой раствор для образования комплекса доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80°C в течение примерно от 2 до 4 ч;
(b) стадию первичной сушки при примерно -25°С в течение приблизительно от 80 до 90 ч и
(c) стадию вторичной сушки при примерно 30°C в течение приблизительно от 15 до 20 ч.
57. Способ по п.56, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45°С в течение приблизительно 3-4 ч.
58. Способ по п.56 или 57, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением, равным примерно 100 мТорр.
59. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы, включающий стадии:
(i) объединения кладрибина и аморфного циклодекстрина в воде при температуре от примерно 40 до примерно 80°С и поддержания указанной температуры в течение периода от примерно 6 до примерно
24 ч;
(ii) охлаждения полученного водного раствора до комнатной температуры;
(iii) лиофилизации охлажденного раствора с получением аморфного продукта и
(iv) получения из аморфного продукта твердой пероральной лекарственной формы.
60. Способ по п.59, который дополнительно включает стадию фильтрования после стадий (i) или
(ii).
61. Способ по п.59 или 60, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от
- 18 -
009944
примерно 45 до примерно 60°C.
62. Способ по любому из пп.59-61, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при температуре от примерно 45 до примерно 50°C.
63. Способ по п.61 или 62, в котором стадию (i) данного способа осуществляют при перемешивании.
64. Способ по п.63, в котором стадию (i) способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
65. Способ по любому из пп.59-64, в котором стадию (ii) данного способа осуществляют в течение периода от примерно 6 до примерно 9 ч.
66. Способ по любому из пп.59-65, в котором стадия (iii) включает стадию первоначального замораживания раствора, на которой раствор охлаждают до температуры от примерно -40 до примерно -80°C и выдерживают при указанной температуре в течение периода от примерно 2 до примерно 4 ч.
67. Способ по п.66, в котором на стадии первоначального замораживания стадии (iii) раствор охлаждают до примерно -45°С.
68. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 12 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-р-циклодекстрина.
69. Способ по любому из пп.59-67, в котором на стадии (i) данного способа вводят 16,35 вес.ч. кладрибина и 172,50 вес.ч. гидроксипропил-р-циклодекстрина.
70. Способ по п.68 или 69, в котором на стадии (i) данного способа вводят 825 об.ч. воды.
71. Способ по любому из пп.59-70, в котором стадия лиофилизации (iii) данного способа включает:
(a) стадию первоначального замораживания, на которой раствор комплексообразования доводят до температуры от примерно -40 до примерно -80°C в течение приблизительно 2-4 ч;
(b) стадию первичной сушки при примерно -25°С в течение приблизительно 80-90 ч и
(c) стадию вторичной сушки при примерно 30°C в течение приблизительно 15-20 ч.
72. Способ по п.71, в котором стадию (а) лиофилизации проводят при примерно -45°С в течение приблизительно 3-4 ч.
73. Способ по п.71 или 72, в котором стадию (b) лиофилизации проводят под давлением примерно 100 мТорр.
74. Способ по любому из пп.59-73, в котором стадия (iv) изготовления лекарственной формы данного способа включает смешивание комплекса со стеаратом магния и прессование таблеток.
75. Способ по п.74, в котором стеарат магния предварительно смешивают с порошком сорбита перед смешиванием с комплексом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 19 -