1. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 17,5 и 24ш 2 q , обозначенный как форма A.

2. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 17,6 и 24,1ш 2 q .

3. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма дополнительно содержит пики примерно при 8, 14,5, 20,5 и 26ш 2 q .

4. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.3, где рентгенограмма содержит пики при 7,9, 14,4, 20,6 и 26,0ш 2 q .

5. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1 или 2, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 270шС.

6. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 22 и 27ш 2 q , обозначенный как
форма В.

7. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 22,2 и 26,7ш 2 q .

8. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма дополнительно содержит пик примерно при 18ш 2 q .

9. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.8, где рентгенограмма содержит пик при 18,2ш 2 q .

10. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, имеющий термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 146шС и примерно при 268шС.

11. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, содержащий приблизительно 0,46 моль воды на моль 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.

12. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, который теряет примерно 3,1% летучих веществ по массе при нагревании примерно до 175шС.

13. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 8, 15,5 и 25ш 2 q .

14. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13, где порошковая рентгенограмма содержит пики при 7,9, 15,8 и 24,9ш 2 q , обозначенный как форма C.

15. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13 или 14, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 150шС и примерно при 269шС.

16. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 12, 27 и 28ш 2 q , обозначенный как
форма D.

17. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16, где рентгенограмма содержит пики при 11,9, 26,5 и 27,8ш 2 q .

18. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16 или 17, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 122шС и примерно при 270шС.

19. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 20, 24,5 и 29ш 2 q , обозначенный как
форма Е.

20. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19, где рентгенограмма содержит пики при 20,0, 24,7 и 28,6ш 2 q .

21. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19 или 20, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 99шС и примерно при 269шС.

22. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 19, 19,5 и 25ш 2 q , обозначенный как форма F.

23. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22, где рентгенограмма содержит пики при 18,9, 19,7 и 24,9ш 2 q .

24. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22 или 23, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 269шС.

25. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 21, 23 и 24,5ш 2 q , обозначенный как форма G.

26. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25, где рентгенограмма содержит пики при 21,3, 22,5 и 24,3ш 2 q .

27. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25 или 26, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 248шС.

28. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 15, 26 и 31ш 2 q , обозначенный как форма Н.

29. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28, где рентгенограмма содержит пики при 15,2, 25,6 и 30,7ш 2 q .

30. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28 или 29, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125шС и острый эндотермический пик примерно при 269шС.

31. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, который является, по существу, чистым веществом.

32. Смесь кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-диона по пп.6-11 или 12 и кристаллического вещества по пп.19, 20 или 21.

33. Композиция, содержащая аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

34. Композиция по п.33, которая содержит примерно более 50 мас.% кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.

35. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, где композиция представляет собой отдельную единичную дозированную форму.

37. Способ лечения или профилактики рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

38. Способ по п.37, где рак представляет собой солидные опухоли или гематопоэтические опухоли.

39. Способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунных болезней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

40. Способ лечения или профилактики миелодиспластического синдрома, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

41. Способ лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

42. Способ лечения или профилактики боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

43. Способ лечения или профилактики дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

44. Способ по пп.37-42 или 43, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально, парентерально, трансдермально, через слизистую оболочку, назально, местно или подъязычно.

45. Способ по п.44, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально.

46. Способ по п.45, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально в форме таблеток или капсул.

47. Способ по п.46, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 0,10 до 150 мг/сутки.

48. Способ по п.47, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 5 до 25 мг/сутки.

 

(57) Реферат / Формула:
Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 17,5 и 24ш 2 q , обозначенный как форма A.

2. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 17,6 и 24,1ш 2 q .

3. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма дополнительно содержит пики примерно при 8, 14,5, 20,5 и 26ш 2 q .

4. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.3, где рентгенограмма содержит пики при 7,9, 14,4, 20,6 и 26,0ш 2 q .

5. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1 или 2, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 270шС.

6. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 22 и 27ш 2 q , обозначенный как
форма В.

7. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 22,2 и 26,7ш 2 q .

8. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма дополнительно содержит пик примерно при 18ш 2 q .

9. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.8, где рентгенограмма содержит пик при 18,2ш 2 q .

10. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, имеющий термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 146шС и примерно при 268шС.

11. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, содержащий приблизительно 0,46 моль воды на моль 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.

12. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, который теряет примерно 3,1% летучих веществ по массе при нагревании примерно до 175шС.

13. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 8, 15,5 и 25ш 2 q .

14. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13, где порошковая рентгенограмма содержит пики при 7,9, 15,8 и 24,9ш 2 q , обозначенный как форма C.

15. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13 или 14, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 150шС и примерно при 269шС.

16. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 12, 27 и 28ш 2 q , обозначенный как
форма D.

17. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16, где рентгенограмма содержит пики при 11,9, 26,5 и 27,8ш 2 q .

18. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16 или 17, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 122шС и примерно при 270шС.

19. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 20, 24,5 и 29ш 2 q , обозначенный как
форма Е.

20. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19, где рентгенограмма содержит пики при 20,0, 24,7 и 28,6ш 2 q .

21. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19 или 20, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 99шС и примерно при 269шС.

22. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 19, 19,5 и 25ш 2 q , обозначенный как форма F.

23. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22, где рентгенограмма содержит пики при 18,9, 19,7 и 24,9ш 2 q .

24. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22 или 23, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 269шС.

25. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 21, 23 и 24,5ш 2 q , обозначенный как форма G.

26. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25, где рентгенограмма содержит пики при 21,3, 22,5 и 24,3ш 2 q .

27. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25 или 26, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 248шС.

28. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 15, 26 и 31ш 2 q , обозначенный как форма Н.

29. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28, где рентгенограмма содержит пики при 15,2, 25,6 и 30,7ш 2 q .

30. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28 или 29, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125шС и острый эндотермический пик примерно при 269шС.

31. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, который является, по существу, чистым веществом.

32. Смесь кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-диона по пп.6-11 или 12 и кристаллического вещества по пп.19, 20 или 21.

33. Композиция, содержащая аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

34. Композиция по п.33, которая содержит примерно более 50 мас.% кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.

35. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, где композиция представляет собой отдельную единичную дозированную форму.

37. Способ лечения или профилактики рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

38. Способ по п.37, где рак представляет собой солидные опухоли или гематопоэтические опухоли.

39. Способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунных болезней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

40. Способ лечения или профилактики миелодиспластического синдрома, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

41. Способ лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

42. Способ лечения или профилактики боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

43. Способ лечения или профилактики дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.

44. Способ по пп.37-42 или 43, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально, парентерально, трансдермально, через слизистую оболочку, назально, местно или подъязычно.

45. Способ по п.44, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально.

46. Способ по п.45, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально в форме таблеток или капсул.

47. Способ по п.46, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 0,10 до 150 мг/сутки.

48. Способ по п.47, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 5 до 25 мг/сутки.

 

---

009922
1. Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к полиморфным формам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, композициям, содержащим эти полиморфные формы, способам получения этих полиморфных форм и способам их применения для лечения заболеваний и состояний, включая, но не ограничивая указанным, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.
2. Уровень техники
Многие соединения могут существовать в различных кристаллических формах или полиморфах, которые проявляют различные физические, химические и спектроскопические свойства. Например, некоторые полиморфные формы Соединения могут быть лучше растворимы в конкретных растворителях, могут быть более текучими или могут легче подвергаться сжатию, чем другие. См., например, P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal., 48: 447-458 (1997). В случае лекарственных средств некоторые твердые формы могут быть более биодоступными, чем другие, при этом другие могут быть более стабильными при определенном способе производства, хранении и в биологических условиях. Это особенно важно с точки зрения регламентирования, так как лекарственные средства получают одобрение таких ведомств, как Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США, только в том случае, если они удовлетворят строгим стандартам чистоты и характеристик. Действительно, разрешение контролирующего органа в случае одной полиморфной формы Соединения, которая имеет определенную растворимость и физико-химические (включая спектроскопические) свойства, обычно не подразумевает наличия одобрения других полиморфов того же самого соединения.
В области фармации известно, что полиморфные формы Соединения влияют, например, на растворимость, стабильность, текучесть, хрупкость и сжимаемость соединения, а также на безопасность и эффективность содержащих его лекарственных продуктов. См., например, Knapman, K. Modern Drug Discoveries, 2000, 53. Таким образом, открытие новых полиморфов лекарственного средства может обеспечить различные преимущества.
В патентах США № 5635517 и 6281230, оба патента Muller et al., описан 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, который применим для лечения и профилактики широкого круга заболеваний и состояний, включая без ограничения воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак. Новые полиморфные формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона могут способствовать разработке композиций для лечения указанных хронических заболеваний и могут обеспечить многочисленные преимущества при получении композиций, производстве и в терапии.
3. Сущность изобретения
Данное изобретение относится к полиморфам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. В некоторых аспектах изобретение относится к полиморфам соединения, идентифицированным в данном описании как формы A, B, C, D, Е, F, G и H. Изобретение также относится к смесям указанных форм. В следующих вариантах осуществления данное изобретение относится к способам получения, выделения и характеристикам полиморфов.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к отдельным единичным дозированным формам, содержащим полиморф 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Изобретение, кроме того, относится к способам лечения или профилактики различных заболеваний и расстройств, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или в профилактике, терапевтически эффективного количества полиморфа 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
4. Краткое описание чертежей
Конкретные аспекты изобретения могут быть понятны при обращении к прилагаемым фигурам.
На фиг. 1 представлена типичная порошковая рентгенограмма (XRPD) формы A.
На фиг. 2 представлен типичный ИК-спектр формы A.
На фиг. 3 представлен типичный Рамановский спектр формы A.
На фиг. 4 представлена типичная кривая термогравиметрического анализа (ТГА) и типичная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) формы A.
На фиг. 5 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы A. На фиг. 6 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы B. На фиг. 7 представлен типичный ИК-спектр формы B. На фиг. 8 представлен типичный Рамановский спектр формы B.
На фиг. 9 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы B.
На фиг. 10 представлены типичные результате ТГ-ИК формы B.
На фиг. 11 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы B.
На фиг. 12 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы С.
На фиг. 13 представлен типичный ИК-спектр формы С.
На фиг. 14 представлен типичный Рамановский спектр формы С.
На фиг. 15 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы С. На фиг. 16 представлены типичные результаты ТГ-ИК формы С.
- 1 -
009922
На фиг. 17 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы С. На фиг. 18 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы D. На фиг. 19 представлен типичный ИК-спектр формы D. На фиг. 20 представлен типичный Рамановский спектр формы D.
На фиг. 21 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы D. На фиг. 22 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы D. На фиг. 23 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы E. На фиг. 24 представлена типичная кривая ТГА, и типичная термограмма ДСК формы E. На фиг. 25 представлена типичная изотерма сорбции/десорбции влаги формы E. На фиг. 26 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD для образца формы F. На фиг. 27 представлена типичная термограмма формы F.
На фиг. 28 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы G.
На фиг. 29 представлена типичная термограмма ДСК для образца формы G.
На фиг. 30 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы Н.
На фиг. 31 представлена типичная кривая ТГА и типичная термограмма ДСК формы Н.
На фиг. 32 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы B.
На фиг. 33 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы B.
На фиг. 34 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы B.
На фиг. 35 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD формы E.
На фиг. 36 представлена типичная порошковая рентгенограмма XRPD смеси полиморфов.
На фиг. 37 представлена типичная кривая ТГА формы B.
На фиг. 38 представлена типичная кривая ТГА формы B.
На фиг. 39 представлена типичная кривая ТГА формы B.
На фиг. 40 представлена типичная кривая ТГА формы E.
На фиг. 41 представлена типичная кривая ТГА смеси полиморфов.
На фиг. 42 представлена типичная термограмма ДСК формы B.
На фиг. 43 представлена типичная термограмма ДСК формы B.
На фиг. 44 представлена типичная термограмма ДСК формы B.
На фиг. 45 представлена типичная термограмма ДСК формы E.
На фиг. 46 представлена типичная термограмма ДСК смеси полиморфов.
На фиг. 47 представлено сканирование в УФ видимой области среды для растворения.
На фиг. 48 представлено сканирование в УФ видимой области 0,04 мг/мл 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в среде для растворения.
На фиг. 49 представлено сканирование в УФ видимой области 0,008 мг/мл 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в среде для растворения.
На фиг. 50 представлена калибровочная кривая для 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
На фиг. 51 представлена кривая растворимости формы A.
На фиг. 52 представлена кривая растворимости формы B.
На фиг. 53 представлено собственное растворение форм A, B и E.
На фиг. 54 представлено собственное растворение форм A, B и E.
5. Подробное описание изобретения
5.1. Определения.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины "лечить", "процесс лечения" и "лечение" относятся к облегчению состояния при заболевании или расстройстве и/или, по меньшей мере, к ослаблению одного из сопутствующих ему симптомов.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины "предупреждение", "предотвращение" и "профилактика" относятся к подавлению симптома заболевания или расстройства или самого заболевания.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термины "полиморф" и "полиморфная форма" относятся к твердым кристаллическим формам соединения или комплекса. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают, но не ограничены указанным, стабильность (например, по отношению к теплу или свету), сжимаемость и плотность (важные при составлении композиций и производстве продукта) и скорости растворения (которые могут влиять на биодоступность). Различия в стабильности могут возникать в результате изменений в химической активности (например, разное окисление, так что дозированная форма обесцвечивается быстрее в том случае, когда она состоит из одного полиморфа, чем в том случае, когда она состоит из другого полиморфа) или механических параметров (например, таблетки разрушаются при хранении, так как кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или в результате изменений и того и другого (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к разрушению при высокой влажности). Различные физические свойства полиморфов могут влиять на
- 2 -
009922
их обработку. Например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты либо его может быть труднее фильтровать или отмывать от примесей, чем другой, например, из-за распределения его частиц по форме или размеру.
Полиморфы молекулы можно получить рядом способов, известных в данной области. Такие способы включают, без ограничения, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из раствора, десольватацию, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и возгонку. Полиморфы можно выявлять, идентифицировать, классифицировать и характеризовать с использованием хорошо известных способов, таких как, без ограничения, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия (ТГА), порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD), рентгеновская дифрактометрия монокристаллов, колебательная спектроскопия, калориметрия растворов, ядерный магнитный резонанс твердого состояния (ЯМР), инфракрасная (ИК) спектроскопия, Рамановская спектроскопия, высокотемпературная оптическая микроскопия, сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), электронная кристаллография и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, растворимость и скорость растворения.
В используемом в данном описании смысле по отношению к спектрам или данным, представленным в графической форме (например, XRPD, спектры ИК, Рамановские и ЯМР), и если не оговорено особо, термин "пик" относится к пику или другой характерной особенности, которую специалист в данной области может распознать как не относящуюся к фоновому шуму. Термин "значимые пики" относится к пикам, имеющим размер, по меньшей мере, равный медианному размеру (например, высоте) других пиков в спектре или данных, или, по меньшей мере, равный 1,5-, 2- или 2,5-кратному медианному размеру других пиков в спектре или данных.
В используемом в данном описании смысле и если не оговорено особо термин "по существу чистый", при использовании в случае описания полиморфа соединения, означает твердую форму соединения, которая содержит данный полиморф и, по существу, не содержит других полиморфов соединения. Типичный по существу чистый полиморф содержит примерно более 80 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 20 мас. других полиморфных форм соединения, более предпочтительно примерно больше 90 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 10 мас.% других полиморфных форм соединения, еще более предпочтительно примерно больше 9 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 5 мас.% других полиморфных форм соединения и наиболее предпочтительно примерно больше 97 мас.% одной полиморфной формы Соединения и менее примерно 3 мас.% других полиморфных форм соединения.
5.2. Полиморфные формы.
Данное изобретение относится к полиморфным формам 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, который имеет структуру, показанную ниже
Указанное соединение может быть получено согласно способам, описанным в патентах США № 6281230 и 5635517, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки. Например, соединение может быть получено посредством каталитического гидрирования 3-(4-нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. 3 -(4-Нитро-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,6-дион может быть получен при обеспечении возможности для взаимодействия хлорида 2,6-диоксопиперидин-3-аммония с метил-2-бромметил-4-нитробензоатом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Метил-2-бромметил-4-нитробензоат, в свою очередь, получают из соответствующего метилового эфира нитроортотолуиловой кислоты обычным бромированием N-бромсукцинимидом под действием света.
Полиморфы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона могут быть получены способами, известными в данной области, включая перекристаллизацию в растворителе, десольвата-цию, диффузию из паровой фазы, быстрое упаривание, медленное упаривание, быстрое охлаждение и медленное охлаждение. Полиморфы могут быть получены растворением взвешенного количества 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в различных растворителях при повышенных температурах. Затем растворы соединения можно профильтровать и обеспечить возможность испарения либо в открытом сосуде (для быстрого упаривания в горячем состоянии) или в сосуде, покрытом алюминиевой фольгой, содержащей отверстия (медленное упаривание в горячем состоянии). Полиморфы также могут быть получены из суспензий. Полиморфы можно кристаллизовать из растворов или суспензий с использованием нескольких способов. Например, раствор, образованный при повышенной температуре (например, 60°С) можно быстро профильтровать, затем обеспечить возможность охлаждения до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры образец, который не кристаллизовался, можно перенести в холодильник и затем подвергнуть фильтрованию. Альтернативно растворы могут быть подвергнуты ударному охлаждению в случае растворения твердого вещества в раство
- 3 -
009922
рителе при повышенной температуре (например, 45-65°С) с последующим охлаждением на бане со смесью сухой лед/растворитель.
Один вариант осуществления изобретения относится к форме A 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма A представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из системы неводных растворителей.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме B 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма B представляет собой полугидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из различных систем растворителей.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме C 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма C представляет собой полусольватированное кристаллическое вещество, которое может быть получено из таких растворителей, как ацетон, но без ограничения указанным.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме D 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма D является кристаллическим сольватированным полиморфом, получаемым из смеси ацетонитрила и воды.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме E 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма E является дигидратированным кристаллическим веществом.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме F 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
Форма F представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое можно получить в результате дегидратации формы E.
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме G 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма G представляет собой несольватированное кристаллическое вещество, которое можно получить в результате суспендирования форм B и E в таком растворителе, как, но без ограничения, тетрагидрофуран (ТГФ).
Другой вариант осуществления изобретения относится к форме H 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Форма H представляет собой частично гидратированное кристаллическое вещество, которое может быть получено выдерживанием формы E при 0% относительной влажности. Каждая из указанных форм подробно обсуждается ниже.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, содержащей аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион формы A, B, C, D, E, F, G или H. Конкретные композиции могут содержать примерно более 50, 75, 90 или 95 мас.% кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигид-роизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, две кристаллические формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (например, смесь полиморфных форм B и Е).
5.2.1. Форма А.
Приведенные в данном описании данные относительно формы A, а также форм В-Н получали, используя экспериментальные способы, описанные в примерах 6.3-6.7, приведенных ниже.
Форма А может быть получена из различных растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, 1-бутанол, бутилацетат, этанол, этилацетат, метанол, метилэтилкетон и ТГФ.
На фиг. 1 показана типичная рентгенограмма XRPD формы A. Рентгенограмма характеризуется пиками, предпочтительно значимыми пиками, примерно равными 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 и 26° 28.
Типичные данные ИК- и Рамановских спектров представлены на фиг. 2 и 3.
Типичные термические характеристики формы A показаны на фиг. 4. Данные ТГА показывают небольшое увеличение массы при температуре примерно до 150°С, что свидетельствует о несольватиро-ванном веществе. Потеря массы при температуре выше 150°С обусловлена разложением. Кривая ДСК формы A имеет эндотермический пик примерно при 270°С.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги изображены графически на фиг. 5. Не наблюдается значимой прибавки массы формы A в условиях относительной влажности от 5 до 95%. Равновесие может быть получено для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, она имеет тенденцию сохранять свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности она обычно теряет только примерно 0,003 мас.%. Форма A способна оставаться в виде кристаллического твердого вещества в течение примерно 11 дней при хранении в условиях примерно 22, 45, 58 и 84% относительной влажности.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма A может превращаться в форму B в системах водных растворителей и может превращаться в форму C в системах растворителей, содержащих ацетон. Форма A имеет тенденцию оставаться стабильной в системах безводных растворителей. В водных системах и в присутствии формы E форма A имеет тенденцию превращаться в форму E.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней в двух разных стрес
- 4 -
009922
совых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% относительная влажность (RH) и 40°С/93% RH), форма A обычно не превращается в другую форму.
В заключение форма A представляет собой кристаллическое несольватированное твердое вещество, которое плавится примерно при 270°С. Форма А слабо гигроскопична или негигроскопична и, по-видимому, является наиболее термодинамически стабильным безводным полиморфом 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, открытым до настоящего времени.
5.2.2. Форма B.
Форма B может быть получена из многих растворителей, включая, но не ограничиваясь указанным, гексан, толуол и воду. На фиг. 6 показана типичная рентгенограмма XRPD формы B, характеризуемая пиками примерно при 16, 18, 22 и 27° 28.
Протонный ЯМР в растворе подтверждает, что форма B является формой 3-(4-амино-1-оксо-1,3 ди-гидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 7 и 8 соответственно. По сравнению с формой A ИК-спектр формы B имеет пики примерно при 3513 и 1960 см-1.
Типичные данные ДСК и ТГА для формы B показаны на фиг. 9. Кривая ДСК имеет эндотермические пики примерно при 146 и 268°С. Указанные события идентифицируют в экспериментах с использованием высокотемпературной микроскопии как дегидратацию и плавление. Форма B обычно теряет примерно 3,1% летучих веществ примерно до 175°С (примерно 0,46 моль воды). Сравнение ИК-спектра летучих веществ с ИК-спектром воды показывает, что летучие вещества представляют собой воду (см. фиг. 10). Расчеты данных ТГА показывают, что форма В является полугидратом. Анализ воды по Карлу Фишеру также подтверждает указанный вывод.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги показаны на фиг. 11. Обычно не наблюдается значимой прибавки массы формы B в условиях относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получали равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма B высыхает при снижении относительной влажности от 95% снова до 5%, она имеет тенденцию сохранять свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности она обычно прибавляет только примерно 0,022 мас.% (примерно 0,003 мг). Форма B не превращается в другую форму при воздействии примерно 84% относительной влажности в течение примерно 19 дней.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма B обычно превращаться в форму A в системе растворителя ТГФ и обычно превращается в форму C в системе растворителя ацетона. В системах водных растворителей, таких как очищенная вода и 10% водные растворы, форма B является наиболее стабильной из полиморфных форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Однако она может превращаться в форму E в присутствии воды. Эксперименты по десольватации показывают, что при нагревании примерно при 175°С в течение примерно 5 мин форма B обычно превращается в форму A.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней, в двух разных стрессовых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% относительная влажность (RH) и 40°С/93% RH) форма В не превращается в другую форму.
В заключение, форма B представляет собой полугидратированное кристаллическое твердое вещество, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 146°С и примерно при 268°С. Исследования взаимного превращения показывают, что форма B превращается в форму E в системах водных растворителей и превращается в другие формы B ацетоне и других безводных системах.
5.2.3. Форма C.
Форма C может быть получена в результате упаривания, суспендирования и медленного охлаждения в системах растворителя ацетона. Типичная рентгенограмма XRPD данной формы показана на фиг. 12. Данные характеризуются пиками примерно при 15,5 и 25° 28.
Протонный ЯМР в растворе показывает, что молекула 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона является интактной. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 13 и 14 соответственно. ИК-спектр формы C характеризуется пиками примерно при 3466, 3373 и 3318 см-1. Рамановский спектр формы C характеризуется пиками примерно 3366, 3321, 1101 и 595 см-1.
Типичные термические характеристики формы C графически изображены на фиг. 15. Форма C теряет примерно 10,02% летучих вещества примерно до 175°С, что свидетельствует о том, что форма C является сольватированным веществом. Потеря массы при температуре выше примерно 175°С происходит в результате разложения. Идентификацию летучих веществ в форме C можно осуществить с помощью экспериментов ТГ-ИК. Типичный ИК-спектр, регистрируемый спустя несколько минут после нагревания, который изображен на фиг. 13, при сравнении с библиотекой спектров показывает, что наилучшим совпадением является ацетон. Расчеты данных ТГА показывают, что форма C является полу-сольватом (примерно 0,497 моль ацетона). На кривой ДСК для формы C, показанной на фиг. 15, наблюдаются эндотермические пики примерно при 150 и примерно при 269°С. Эндотермический пик примерно при 150°С относят к потере растворителя на основе наблюдений, сделанных в ходе экспериментов с ис
- 5 -
009922
пользованием высокотемпературной микроскопии. Эндотермический пик примерно при 269°С относят к плавлению на основе высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные равновесия сорбции и десорбции влаги показаны на фиг. 17. Не наблюдается значимой прибавки массы формы C в условиях относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности вплоть до 85% относительной влажности. При 95% относительной влажности форма C испытывает значительную потерю массы примерно 6,03%. По мере того как образец высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, образец сохраняет массу, достигнутую в конце фазы адсорбции при каждом шаге снижения относительной влажности до 5%. Форма C способна превращаться в форму B при хранении примерно при 84% относительной влажности в течение примерно десяти дней.
Исследования взаимного превращения показывают, что форма C обычно превращается в форму A в системе растворителя ТГФ и обычно превращается в форму E в системе водных растворителей.
В системе растворителя ацетона форма C является наиболее стабильной формой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме C, показывают, что при нагревании примерно при 150°С в течение примерно 5 мин форма C обычно будет превращаться в форму А.
В заключение, форма C является кристаллическим, полусольватированным твердым веществом, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 150°С и примерно при 269°С. Форма С является негигроскопичной ниже примерно 85% RH, но может превращаться в форму В при более высоких значениях относительной влажности.
5.2.4. Форма D.
Форма D может быть получена в результате упаривания в системах растворителя ацетонитрила. Типичная рентгенограмма XRPD формы показана на фиг. 18. Рентгенограмма характеризуется пиками примерно при 27 и 28° 28.
Протонный ЯМР в растворе показывает, что молекула 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона является интактной. Типичные ИК- и Рамановские спектры показаны на фиг. 19 и 20 соответственно. ИК-спектр формы D характеризуется пиками примерно при 3509, 2299 и 2256 см-1. Рамановский спектр формы D характеризуется пиками примерно при 2943, 2889, 2297, 2260, 1646 и 1150 см-1.
Типичные термические характеристики формы D графически изображены на фиг. 21. Форма D теряет примерно 6,75% летучих вещества примерно до 175°С, что свидетельствует о сольватированном веществе. Потеря массы при температуре выше примерно 175°С обусловлена разложением. Эксперименты ТГ-ИК показывают, что летучими веществами являются вода и ацетонитрил. Расчеты на основании ТГ-данных показывают, что примерно 1 моль воды присутствует в образце. Типичная кривая ДСК для формы D имеет эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С. Эндотермический пик примерно при 122°С относят к потере летучих веществ на основе наблюдений, сделанных в ходе экспериментов с использованием высокотемпературной микроскопии. Эндотермический пик примерно при 270°С приписывают плавлению на основании высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги графически изображены на фиг. 22. Не наблюдается значимой потери массы формы D при относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того как форма высыхает при снижении относительной влажности от 95 до 5%, она сохраняет свою массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности форма обычно прибавляет только примерно 0,39 мас.% (примерно 0,012 мг). Форма D способна превращаться в форму B при хранении примерно при 84% относительной влажности в течение примерно 10 дней.
Исследования взаимных превращений показывают, что форма D способна превращаться в форму A в системе растворителя ТГФ, в форму E в системе водных растворителей и в форму C в системе растворителя ацетона. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме D, показывают, что при нагревании примерно при 150°С в течение примерно 5 мин форма D обычно будет превращаться в форму А.
В заключение, форма D представляет собой кристаллическое твердое вещество, сольватированное как водой, так и ацетонитрилом, которое имеет термограмму ДСК, показывающую эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С. Форма D является либо слабо гигроскопичной, либо негигроскопичной, но, как правило, будет превращаться в форму В при стрессовом воздействии более высокой относительной влажности.
5.2.5. Форма Е.
Форма Е может быть получена суспедированием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в воде и медленным упариванием 3-(4-амино-1-оксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в системе растворителей с соотношением 9:1 ацетон:вода. Типичная рентгенограмма XRPD показана на фиг. 23. Данные характеризуются пиками примерно при 20, 24,5 и 29° 28.
Типичные термические характеристики формы E графически изображены на фиг. 24. Форма E обычно теряет примерно 10,58% летучих веществ примерно до 125°С, что свидетельствует о том, что
- 6 -
009922
форма является сольватированным веществом. Второй раз потерю массы примерно еще на 1,38% наблюдали при температуре примерно от 125 до 175°С. Потеря массы выше примерно 175°С обусловлена разложением. Эксперименты по Карлу Фишеру и ТГ-ИК подтверждают заключение о том, что потеря массы за счет летучих веществ в форме E обусловлена водой. Типичная кривая ДСК для формы E имеет эндотермические пики примерно при 99, 161 и 269°С. На основе наблюдений, сделанных во время экспериментов с использованием высокотемпературной микроскопии, эндотермические пики примерно при 99 и 161°С относят к потере летучих веществ. Эндотермический пик примерно при 269°С относят к плавлению на основании высокотемпературных экспериментов.
Типичные данные сорбции и десорбции влаги графически изображены на фиг. 25. Не наблюдается значимого изменения массы формы E при относительной влажности от 5 до 95% в том случае, когда получают равновесие для каждого шага изменения относительной влажности. По мере того, как образец высыхает при снижении относительной влажности от 95 снова до 5%, образец продолжает сохранять массу от начала до конца, так что при 5% относительной влажности образец теряет только примерно
0,0528 мас.%.
Исследования взаимных превращений показывают, что форма E способна превращаться в форму C в системе растворителя ацетона и в форму G в системе растворителя ТГФ. В системах водных растворителей форма E, по-видимому, является наиболее стабильной формой. Эксперименты по десольватации, выполненные на форме E, показывают, что при нагревании примерно при 125°С в течение примерно пяти минут форма Е может превращаться в форму В. При нагревании примерно при 175°С в течение примерно пяти минут форма В может превращаться в форму F.
При хранении в течение периода времени, составляющего примерно 85 дней, в двух разных стрессовых условиях температуры/относительной влажности (комнатная температура/0% RH и 40°С/93% RH) форма Е обычно не превращается в другую форму. При хранении в течение семи дней при комнатной температуре/0% RH форма E может превращаться в новую форму, форму Н.
5.2.6. Форма F.
Форма F может быть получена полной дегидратацией формы E. Типичная рентгенограмма XRPD формы F, показанная на фиг. 26, характеризуется пиками примерно при 19, 19,5 и 25° 28.
Типичные термические характеристики формы F показаны на фиг. 27. Типичная кривая ДСК для формы F имеет эндотермический пик примерно при 269°С, непосредственно перед которым имеются два меньших эндотермических пика, что является показателем кристаллизованной формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Термограмма ДСК не показывает каких-либо термических событий перед плавлением, свидетельствуя, что форма является несольватированным веществом.
5.2.7. Форма G.
Форма G может быть получена суспендированием форм B и E в ТГФ. Типичная рентгенограмма XRPD данной формы, показанная на фиг. 28, характеризуется пиком, равным примерно при 23° 28. Два других пика, уникальные для формы G, видны примерно при 21 и 24,5° 28.
Типичные термические характеристики формы G изображены графически на фиг. 29. Типичная кривая ДСК для формы G имеет эндотермический пик примерно при 248°С, за которым следует небольшой широкий экзотермический пик примерно при 267°С. На термограмме ДСК при более низких температурах не видны термические события, свидетельствуя, что форма является несольватированным веществом.
5.2.8. Форма Н.
Форма Н может быть получена при хранении формы E при комнатной температуре и 0% RH в течение примерно 7 дней. Типичная рентгенограмма XRPD показана на фиг. 30. Картина характеризуется пиком примерно при 15 градусах 28, и двумя другими пиками при 26 и 31° 28.
Типичные термические характеристики показаны на фиг. 31. Форма Н теряет примерно 1,67% летучих веществ примерно до 150°С. Потерю массы при температуре примерно выше 150°С относят к разложению. Данные, полученные способом по Карлу Фишеру, показывают, что форма Н обычно содержит около 1,77% воды (примерно 0,26 моль), свидетельствуя, что потеря массы, наблюдаемая на ТГ, является следствием дегидратации. На термограмме ДСК виден широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С, соответствующий дегидратации формы Н, и острый эндотермический пик примерно при 269°С, который, вероятно, является следствием плавления.
При суспендировании в воде либо с формой A, либо с формой B, спустя примерно 14 дней, форма Н может превращаться в форму E. При суспендировании в ТГФ форма Н может превращаться в форму А. При суспендировании в ацетоне форма Н может превращаться в форму C.
В заключение, форма Н является кристаллическим твердым веществом, гидратированным примерно 0,25 молями воды, которое имеет термограмму ДСК, показывающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С и острый эндотермический пик примерно при 269°С.
5.3. Способы применения и фармацевтические композиции.
Полиморфы согласно изобретению проявляют физические свойства, которые являются полезными при производстве, хранении или применении лекарственных средств. Все полиморфы согласно изобре
- 7 -
009922
тению применимы в качестве фармацевтически активных ингредиентов или их промежуточных продуктов.
Данное изобретение относится к способам лечения и профилактики широкого ряда заболеваний и состояний с использованием полиморфов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. В каждом из способов терапевтически или профилактически эффективное количество соединения вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничены указанным, заболевания, связанные с нежелательным ангиогене-зом, рак (например, солидные опухоли и гематопоэтические опухоли), воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и иммунные болезни. Примеры злокачественных новообразований и предраковых состояний включают состояния, описанные в патентах США № 6281230 и 5635517 Muller et al. и в различных заявках на выдачу патента США Zeldis, включая заявку № 10/411649, поданную 11 апреля 2003 г. (Treatment of Myelodisplastic Syndrome); 10/438213, поданную 15 мая 2003 г. (Treatment of Various Types of Cancer); 10/411656, поданную 11 апреля 2003 г. (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Примеры других заболеваний и расстройств, которые можно лечить или предупреждать с использованием композиции согласно изобретению, описаны в патентах США № 6235756 и 6114335 D'Amato и в других заявках на выдачу патента США Zeldis, включая 10/693794, поданную 23 октября 2003 г. (Treatment of Pain Syndrome) и 10/699154, поданную 30 октября 2003 г. (Treatment of Macular Degeneration). Полное содержание каждого из патентов и заявок на выдачу патентов, цитированных в данном описании, включено в данное описание посредством ссылки.
В зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, и состояния субъекта полиморфы, согласно изобретению, можно вводить оральным, парентеральным путем (например, внутримышечной, внутри-брюшинной, внутривенной, ICV, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантацией), в виде спрея для ингаляции, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местными путями введения, и могут быть приготовлены по отдельности или вместе в виде подходящих единичных дозированных композиций, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого пути введения. Поскольку отдельные полиморфы имеют разную растворимость, стабильность и другие свойства, оптимальный полиморф, используемый в способах лечения, может зависеть от пути введения. Например, формы, которые хорошо растворимы в водных растворителях, предпочтительно используют для получения жидких дозированных форм, тогда как формы, которые обладают более высокой термической стабильностью, могут быть предпочтительными в производстве твердых дозированных форм (например, таблеток и капсул).
Хотя физические свойства полиморфов в некоторых случаях могут влиять на их биодоступность, количества полиморфов, которые являются терапевтически или профилактически эффективными при лечении различных заболеваний и состояний, легко могут быть определены специалистами в области фармации или медицины. В некоторых вариантах согласно изобретению полиморф вводят орально и в виде одной или разделенных суточных доз в количестве примерно от 0,10 до 150 мг/сутки или примерно от 5 до 25 мг/сутки. В других вариантах полиморф вводят через день в количестве примерно от 0,10 до 150 мг/сутки или примерно от 5 до 25 мг/сутки.
Изобретение охватывает фармацевтические композиции и отдельные единичные дозированные формы, которые могут быть использованы в способах лечения и профилактики, содержащие один или несколько полиморфов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и необязательно один или несколько эксципиентов или разбавителей. Конкретные композиции и дозированные формы описаны в различных патентах и заявках на выдачу патентов, включенных в данное описание посредством ссылки. В одном варианте единичная дозированная форма содержит полиморф (например, форму В) в количестве примерно 5, 10, 25 или 50 мг.
6. Примеры.
6.1. Скрининг полиморфов.
Скрининг полиморфов для создания различных твердых форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона осуществляли следующим образом.
Взвешенный образец 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (обычно примерно 10 мг) обрабатывали аликвотами тестируемого растворителя. Растворители были либо чистыми для анализа, либо чистыми для ВЭЖХ. Аликвоты обычно имели объем 200 мкл. Между добавками смесь обычно встряхивали или обрабатывали ультразвуком. Когда твердые вещества растворялись, судя по визуальному наблюдению, рассчитывали оцениваемые растворимости. Растворимости оценивали, исходя из указанных экспериментов, на основе суммарного количества растворителя, используемого для получения раствора. Реальные растворимости могли быть выше, чем рассчитанные растворимости вследствие использования слишком больших аликвот растворителя или из-за медленной скорости растворения.
Образцы получали посредством образования растворов (обычно примерно 30 мг в 20 мл) при повышенных температурах, фильтрования и обеспечения возможности упаривания раствора либо в открытом сосуде (быстрое упаривание в горячем виде) или в сосуде, покрытом алюминиевой фольгой, содержащей отверстия (медленное упаривание в горячем виде).
Также проводили эксперименты по суспендированию. Обычно примерно 25 мг твердого вещества
- 8 -
009922
помещали в 3 либо в 5 мл растворителя. Затем образцы помещали во вращающиеся смесители либо при температуре окружающей среды, либо при 40°С на 4-10 дней.
Кристаллизации осуществляли, используя различные способы охлаждения. Твердое вещество растворяли в растворителе при повышенной температуре (например, примерно 60°С), быстро фильтровали и давали возможность остыть до комнатной температуры. После комнатной температуры образцы, которые не кристаллизовались, переносили в холодильник. Твердые вещества извлекали фильтрованием или декантированием и давали возможность высохнуть на воздухе. Ударные охлаждения осуществляли растворением твердого вещества в растворителе при повышенной температуре (например, примерно 45-65°С) с последующим охлаждением на бане со смесью сухой лед/ацетон.
Исследования гигроскопичности осуществляли, помещая порции каждого полиморфа в камеру с относительной влажностью 84% примерно на одну неделю.
Исследования десольватации осуществляли нагреванием каждого полиморфа в печи при 70°С в течение примерно одной недели.
Исследования взаимных превращений осуществляли, получая суспензии, содержащие две формы B насыщенном растворителе. Суспензии встряхивали в течение примерно 7-20 дней при температуре окружающей среды. Нерастворимые твердые вещества извлекали фильтрованием и анализировали, используя XRPD.
6.2. Получение полиморфных форм.
Восемь твердых форм 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона получали как описано ниже.
Форму A получали кристаллизацией из различных неводных растворителей, включая 1-бутанол, бутилацетат, этанол, этилацетат, метанол, метилэтилкетон и тетрагидрофуран. Форму B также получали кристаллизацией из растворителей гексана, толуола и воды. Форму C получали в результате упаривания, суспендирования и медленного охлаждения в системах растворителя ацетона. Форму D получали в результате упаривания в системе растворителя ацетонитрила. Форму Е получали суспендированием 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в воде. Форму F получали полной десоль-ватацией формы E. Обнаружено, что данная форма является несольватированным кристаллическим веществом, которое плавится примерно при 269°С. Форму G получали суспендированием форм B и E в ТГФ. Форму H получали стрессовым воздействием на форму E комнатной температурой и 0% RH в течение 7 дней.
6.2.1. Синтез полиморфов B и E.
Форма В является желательным полиморфом для активного фармацевтического ингредиента (API) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Данную форму использовали для приготовления API в лекарственном продукте для клинических исследований. Получали три партии в виде смесей полиморфов в немикронизированном API 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
Проводили опытную работу, чтобы определить способ, который позволил бы создавать полиморф В из данной смеси полиморфов и мог быть применен для строго контроля полиморфов при оценке качества партий и при будущем производстве API 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Характеристику полиморфных форм, получаемых в ходе работы, осуществляли посредством
XRPD, ДСК, ТГА и KF.
Также разрабатывали способ крупномасштабного получения формы E. Вещество в виде полиморфа Е получали для того, чтобы провести сравнение с лекарственным продуктом в виде полиморфа В при тестировании растворения капсул 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. 150 г смеси полиморфов в 3 л воды перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Продукт собирали фильтрованием и сушили при 25°С в течение 24 ч в вакууме. Анализы XRPD, ДСК, ТГА, KF и ВЭЖХ подтвердили, что выделенное вещество представляло собой полиморф Е.
В предварительном исследовании показано, что перемешивание суспензии смеси полиморфов 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с водой при высокой температуре (75°С) в течение длительного периода времени превращало данную смесь полиморфов исключительно в форму В. Идентифицировали несколько конкретных параметров, включая температуру, объем растворителя и параметры сушки (температуру и вакуум). Анализы XRPD, ДСК, ТГА, KF и ВЭЖХ использовали для характеристики всех партий. После завершения работы по оптимизации увеличивали масштаб оптимизированного способа до 100-200 г в трех партиях API. Исследования сушки осуществляли при 20, 30 и 40 и 65°С в условиях вакуума 150 мм рт.ст. Результаты показаны в табл. 1-5.
Исследовали периоды охлаждения и хранения суспензии 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Экспериментальные лабораторные данные свидетельствуют, что сначала, по-видимому, образуется полиморф B и при комнатной температуре с течением времени устанавливается равновесие с полиморфом E, следовательно, образуется смесь полиморфов B и E. Полученный результат свидетельствует о том факте, что полиморф B, по-видимому, является кинетическим продуктом, и что длительное время обработки способствует превращению вещества в полиморф Е, приводя к смеси полиморфов B и E.
- 9 -
009922
Разрабатывали лабораторный способ получения исключительно только полиморфа B 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Способ заключается в перемешивании суспензии в 10 объемах воды при ~75°С в течение 6-24 ч. Идентифицированы следующие предпочтительные параметры способа:
1. Высокая температура суспензии 70-75°С.
2. Фильтрование продукта 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона при 65-75°С.
3. Сушка в вакууме при 60-70°С предпочтительна для эффективного удаления несвязанной воды из влажного осадка 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона на фильтре.
4. Стадия фильтрования 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона может быть критической по продолжительности операцией. Предпочтительно применение эффективного оборудования для разделения твердого вещества и жидкости.
5. Периоды хранения влажного осадка 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона на фильтре при KF выше 5% могут вызывать кинетические сдвиги равновесия от полиморфа B к смеси полиморфов E и B.
Сушку до KF <4,0% воды осуществляли в течение ~3 ч (30-70°С, 152 мм рт.ст.). Полиморфы B и E различались по уровням воды, которые измеряли посредством KF и ТГА. Эталонный образец полиморфа B представляет собой микронизированный API. Для того чтобы осуществить точное сравнение XRPD, образцы осторожно измельчали перед анализом. Это увеличивало точность идентификации полиморфных форм. Все образцы анализировали в отношении XRPD, ДСК, ТГА, KF и ВЭЖХ.
Таблица 1
Предварительные исследования
Количество
Условия реакции
Анализ
Результаты/вывод
2 г
Вода, КТ, 48 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф Е
25 г
Вода, КТ, 4 8 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф Е
5 г
Вода 70-75°С, 24 час, затем КТ 24 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф В
1 г
9:1 ацетон-вода, медленное упаривание
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Смесь полиморфов
1 г
175"С 1 час в печи
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф А
0,5 г {полиморф А)
Вода, КТ, 24 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф Е
1 г полиморфа В
Вода, КТ, 48 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф Е
1 г полиморфа Е
Вода, 70-75°С, 24 час
XRPD, ДСК, ТГА, KF
Полиморф В
- 10 -
009922
Таблица 2
Оптимизация температуры, времени и объема растворителя
Количество
Количество воды
Температура ГС)
Время (час)
Результаты/выводы
10 г
Смесь
10 г
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 т
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
5 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
100
Полиморф В
10 г
200
Полиморф В+Е
10 г
200
Полиморф Е
10 г
200
Полиморф В
10 г
200
Смесь
10 г
200
Полиморф В
10 г
200
Полиморф В
10 г
200
Полиморф В
Определили, что оптимальными условиями являются 10 объемов растворителя (Н2О), 70-80°С в течение 6-24 ч.
- 11 -
009922
Таблица 3
Время хранения
Количество
Условия реакции
Время
хранения
(час)
Температура
хранения
ГС)
Результаты/ выводы
5 г
Вода, 70-75°С, 24 час
23-25
Полиморф В
1 г Полиморф В
Вода, 70-75°С, 24 час
23-25
Полиморф Е
2 г
Вода, 40 мл
23-25
Полиморф Е
150 г
Вода, 3,0 л
23-25
Полиморф Е
150 г
Вода, 3,0 л
23-25
Полиморф Е
10 г
Вода, 100 мл, 24 час, 75°С
23-25
Полиморф В
10 г
Вода, 100 мл, 24 час, 75°С
Полиморф В
10 г
Вода, 200 мл, 24 час, 75°С
Смесь
10 г
Вода, 200 мл, 24 час, 75°С
23-25
Полиморф Е
10 г
Вода, 200 мл, 24 час, 75°С
Смесь
10 г
Вода, 100 мл, 24 час, 75°С
23-25
Полиморф Е
10 г
Вода, 100 мл, 24 час, 75°С
Смесь
10 г
Вода, 100 мл, 24 час, 75°С
23-25
Смесь
Время хранения давало смешанные результаты, и определили, что вещество следует фильтровать при 60-65°С и промывать 0,5 объемами теплой (50-60°С) воды.
Таблица 4
Эксперименты в увеличенном масштабе
Количество
Количество
Температура
Время
Результаты/выводы
воды (л)
ГС)
(час)
100 г
1.0
Полиморф В
100 г
1.0
Полиморф В
100 г
1.0
Полиморф В
100 г
1.0
Полиморф В
100 г
1.0
Полиморф В
100 г
1.0
Полиморф В
Таблица 5
Исследования сушки
Количество
Время
Температура
Вакуум
KFS (%)
Результаты/
сушки
сушки (°С)
(мм
выводы
(час)
рт.ст,)
100 г
3, 690
Полиморф В
100 г
152
3,452
Полиморф В
100 г
152
3, 599
Полиморф В
100 v
3, 917
Полиморф В
100 г
152
3,482
Полиморф В
100 г
152
3,516
Полиморф В
100 г
152
3, 67
Полиморф В
100 г
152
3,55
Полиморф В
*Условия реакции: вода 1 л, 75°С, 22-24 ч; § - среднее из 2 экспериментов.
В исследованиях сушки определили, что вещество следует сушить при 35-40°С, 125-152 мм рт.ст. в течение от 3 до 22 ч или вплоть до достижения содержания воды <4% мас./мас.
В случае крупномасштабного получения полиморфа Е (5222-152-В), в круглодонную колбу объемом 5 л загружали 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (150г, 0,579 моль) и воду (3000 мл, 20 об.). Смесь механически перемешивали при комнатной температуре (23-25°С) в течение 48 ч в атмосфере азота.
Образцы брали через 24 и 48 ч, затем смесь фильтровали и сушили на воздухе на фильтре в течение 1 ч. Вещество переносили на лоток для сушки и сушили при комнатной температуре (23-25°С) в течение 24 ч. Анализ KF высушенного вещества показал содержание воды 11,9%. Вещество подвергали анализам
- 12 -
009922
XRPD, ТГА, ДСК и ВЭЖХ. Анализы показали, что вещество представляло собой чистый полиморф E.
Для крупномасштабного получения полиморфа В (5274-104) в 3-горлую круглодонную колбу объемом 2 л загружали 3-(4-амино-1-оксо-1,3 дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (смесь полиморфов, 100 г, 0,386 моль) и воду (1000 мл, 10,0 объемов). Смесь нагревали до 75°С в течение примерно 30 мин с механическим перемешиванием в атмосфере азота.
Образцы брали через 6 и 24 ч, затем смеси давали возможность остыть до 60-65°С, фильтровали и вещество промывали теплой (50-60°С) водой (50 мл, 0,5 объема). Вещество переносили на лоток для сушки и сушили при 30°С, 152 мм рт.ст. в течение 8 ч. Анализ KF высушенного вещества показал содержание воды 3,6%. После измельчения вещество подвергали анализам XRPD, ТГА, ДСК и ВЭЖХ. Анализы показали, что вещество представляло собой чистый полиморф В. Результаты анализов показаны на фиг. 32-46.
6.3. Измерения порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Анализ порошковой дифракции рентгеновских лучей осуществляли на рентгеновском дифракто-метре Shimadzu XRD-6000 на порошке с использованием излучения Cu Ka. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой. Напряжение на трубке и силу тока устанавливали равными 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливали на 1° и приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение измеряли NaI-сцинтилляционным датчиком. Использовали непрерывное сканирование тета-два тета со скоростью 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5° 28 до 40° 28. Каждый день анализировали кремниевый стандарт для проверки регулировки прибора.
Анализы порошковой дифракции рентгеновских лучей также осуществляли с использованием излучения Cu Ka на дифрактометре Inel XRG-3000, оборудованном изогнутым позиционно-чувствительным датчиком. Сбор данных осуществляли в режиме реального времени в диапазоне от тета-два тета 120° с разрешением 0,03. Напряжение на трубке и силу тока устанавливали 40 кВ и 30 мА соответственно. Каждый день анализировали кремниевый стандарт для проверки регулировки прибора. На фигурах показана только область от 2,5 до 40° 28.
6.4. Термический анализ.
ТГ-анализы осуществляли на приборе для ТГА ТА 2050 или 2950. В качестве калибровочных стандартов использовали никель и алюмель. Примерно 5 мг образца помещали в тигель, проводили точное взвешивание и помещали в ТГ-печь. Образцы нагревали в азоте со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 300 или 350°С.
Данные ДСК получали на оборудовании ТА 2920. В качестве калибровочного стандарта использовали индий. Примерно 2-5 мг образца помещали в тигель для ДСК и проводили точное взвешивание. Для анализа использовали закрытые обжимом тигли с одним микроотверстием, и образцы нагревали в атмосфере азота со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 350°С.
Высокотемпературную микроскопию осуществляли с использованием высокотемпературного предметного столика Kofler, установленного в микроскопе Leica. Инструмент калибровали с использованием стандартов USP.
Для ТГ-ИК-экспериментов использовали прибор для ТГА ТА 2050, соединенный с ИК-спектрофотометром модели Nicolet 560 с преобразованием Фурье, оборудованным источником излучения глобаром, расщепителем луча ХТ/KBr и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). ИК-спектрометр калибровали по длине волны с применением полистирола в день использования, в то время как ТГ калибровали по температуре и массе раз в две недели, используя для калибровки температуры индий. Взвешивали образец 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона массой примерно 10 мг в алюминиевом тигле и нагревали от 25-30°С до 200°С со скоростью 20°С/мин с продувкой гелием. ИК-спектры получали сериями, и каждый спектр представлял собой 32 суммированных скана с разрешением 4 см-1. Спектры получали с 17-секундным временем повторения. Данные анализа ТГ/ИК представлены в виде диаграмм Грама-Шмидта, и ИК-спектры привязаны ко времени. Диаграммы Грама-Шмидта показывают суммарную ИК-интенсивность в зависимости от времени; следовательно, летучие вещества могут быть идентифицированы в каждый временной точке. Они также показывают, когда регистрируются летучие вещества. На основании диаграмм Грама-Шмидта выбирают временные точки и ИК-спектры для таких временных точек представляют в виде связанных один за другим спектров. В каждом спектре идентифицируют летучие вещества, выделяющиеся в данной временной точке. Летучие вещества идентифицировали на основании поиска в библиотеке спектров газовой фазы ТГА HR Nicolet. Также представлены совпадающие с библиотекой результаты, чтобы показать идентифицированный газ.
6.5. Спектроскопические измерения.
Рамановские спектры получали на Рамановском спектрофотометре Nicolet модели 750 с преобразованием Фурье с использованием длины волны возбуждения 1064 нм и мощностью лазера Nd:YAG примерно 0,5 Вт. Спектры представляют от 128 до 256 суммированных сканов с разрешением 4 см-1. Образцы для анализа готовили, помещая вещество в держатель образца и размещая его в спектрометре. Спектрометр калибровали по длине волны, используя серу и циклогексан, во время использования.
- 13 -
009922
ИК-спектры в среднем диапазоне получали на ИК-спектрофотометре Nicolet модели 860 с преобразованием Фурье, оборудованном источником излучения - глобаром, расщепителем луча ХТ/KBr и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). Для дискретизации использовали приставку для измерения диффузного отражения Spectra-Tech, Inc. Каждый спектр представлял собой 128 суммированных скана с разрешением 4 см-1. Набор фоновых данных получали с использованием зеркала для регулировки в рабочем положении. Затем получали набор данных однолучевого спектра образца. Затем получали спектр log1/R (где R - коэффициент отражения), нормируя два набора данных относительно друг друга. Спектрофотометр калибровали (по длине волны) на основе полистирола во время использования.
6.6 Измерение сорбции/десорбции.
Данные по сорбции/десорбции влаги получали в системе для исследования равновесия влаги VTI SGA-100. Для анализа изотерм сорбции использовали диапазон сорбции от 5 до 95% относительной влажности (RH) и диапазон десорбции от 95 до 5% RH с 10% приращениями RH. Перед исследованием образец не высушивали. Используемые при анализе критерии установления равновесия соответствовали изменению менее чем на 0,0100 мас.% в течение 5 мин с максимальным временем установления равновесия, равным 3 часам, если не был выполнен критерий по изменению массы. Не проводили корректировку данных по отношению к исходному содержанию влаги в образцах.
6.7. Измерения протонного ЯМР в растворе.
Спектры ЯМР, о которых ранее не сообщалось, были получены в SSCI, Inc, 3065 Kent Avenue, West Lafayette, Indiana. Спектры 1Н-ЯМР растворенной фазы получали при температуре окружающей среды на спектрометре Bruker модели AM. Спектр 1Н-ЯМР представляет собой 128 суммированных прохождений, регистрируемых при длительности импульса 4 мкс и времени релаксационной задержки 5 с. Для спада свободной индукции (ССИ) в качестве экспоненциального множителя использовали фактор уширения линии Лоренцевой формы 0,1 Гц для улучшения соотношения сигнал-шум. Спектр ЯМР обрабатывали, используя компьютерную программу GRAMS, версия 5.24. Образцы растворяли в диметилсульфоксиде^6.
Объем настоящего изобретения можно понять при обращении к прилагаемой формуле изобретения. 6.8 Изучение собственного растворения и растворимости.
Эксперименты по исследованию собственного растворения проведены для формы A (безводной), формы B (полугидрата) и формы E (дигидрата) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Эксперименты по исследованию равновесной растворимости проведены для форм A и B. Али-квоты анализировали с помощью спектрофотометрии в ультрафиолетовой видимой области, и твердые вещества, остающиеся в результате каждого эксперимента, анализировали с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD).
6.8.1. Эксперименты.
6.8.1.1. Растворение.
Эксперименты по растворению осуществляли в устройстве для растворения VanKel VK6010-8, оборудованном нагревателем/циркуляционным насосом VK650A. Использовали устройство для исследования собственного растворения (устройство Woods). Образцы сжимали под давлением 1,5 метрических тонны (1000 фунт/кв. дюйм) в течение 1 мин, используя устройство Woods в гидравлическом прессе, получая поверхность образца, составляющую 0,50 см2. В каждом эксперименте использовали среду для растворения, состоящую из 900 мл HCl-буфера, pH 1,8, с 1% лаурилсульфата натрия. Среду дегазировали вакуумным фильтрованием через фильтровальный нейлоновый диск с диаметром пор 0,22 мкм и хранили при 37°С. Устройство вращали со скоростью 50 об/мин для каждого эксперимента. Аликвоты сразу фильтровали, используя 0,2-мкм нейлоновые шприцевые фильтры. В некоторых случаях нерастворенные твердые вещества извлекали и анализировали с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей
(XRPD).
6.8.1.2. Растворимость.
Эксперименты по равновесной растворимости проводили в трехгорлой круглодонной колбе объемом 100 мл, погруженной в масляную баню с постоянной температурой, поддерживаемой при 25°С. 400-450 мг твердого образца перемешивали в 50 мл среды для растворения (HCl-буфер, pH 1,8, с 1% лау-рилсульфата натрия), используя механическую мешалку. Аликвоты фильтровали, используя 0,2 мкм нейлоновые шприцевые фильтры и сразу разбавляли 1 мл-50 мл, затем 5мл-25 мл средой для растворения в стеклянной посуде класса A с конечным коэффициентом разбавления 250.
6.8.1.3. Спектрофотометрия в УФ видимой области.
Растворы для растворения и растворимости образцов анализировали с помощью однолучевого спектрофотометра Beckman DU 640. Использовали кварцевую кювету объемом 1,000 см и длину волны для анализа 228,40 нм. Датчик выставляли на нуль для кюветы, заполненной средой для растворения.
6.8.1.4. Порошковая дифракция рентгеновских лучей.
Анализы XRPD осуществляли на рентгеновском дифрактометре Shimadzu XRD-6000 на порошке с использованием излучения Cu Ka. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с тонкой фокусировкой.
- 14 -
009922
Напряжение на трубке и силу тока устанавливали 40 кВ и 40 мА соответственно. Щели расходимости и рассеивания устанавливали на 1° и приемную щель устанавливали на 0,15 мм. Дифрагированное излучение регистрировали сцинтилляционным датчиком на основе NaI. Использовали непрерывное сканирование тета-два тета со скоростью 3°/мин (0,4 с/шаг 0,02°) от 2,5 до 40° 28. Кремниевый стандарт анализировали каждый день для проверки регулировки прибора. Образцы помещали в алюминиевый держатель с кремниевым вкладышем. 6.8.2. Результаты.
Результаты исследования растворимости и собственного растворения образцов суммированы в табл. 6. Эксперименты и по растворимости, и по растворению проводили в среде с HCl-буфером, pH 1,8, содержащей 1% лаурилсульфата натрия. Обнаружено, что форма A нестабильна в среде и превращается в форму E. Согласно оценке растворимости форм A, B и E составляли 6,2, 5,8 и 4,7 мг/мл соответственно. Согласно оценке скорости растворения форм A, B и E составляли 0,35, 0,34 и 0,23 мг/мл соответственно.
6.8.2.1. Разработка способа спектрофотометрии в УФ видимой области.
Сканирование в УФ видимой области среды для растворения (выставление нуля по пустой кювете) осуществляли с целью идентификации любых мешающих пиков. Присутствовал небольшой пик при 225 нм, как показано на фигуре 47.
Растворы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона с варьируемыми концентрациями анализировали с помощью спектрофотометрии в УФ видимой области. Проводили предварительное сканирование раствора 1,0 мг/мл в приборе, с нулевым контролем в виде среды для растворения. Раствор имел высокое поглощение и шумы от 200 до 280 нм, что делало необходимым его разбавление.
Затем проводили сканирование раствора 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона в концентрации 0,04 мг/мл при 200-300 нм. График в области от 200 до 230 нм все еще имел шумы, как показано на фиг. 48. Затем образец разбавляли до 0,008 мг/мл. Сканирование по длине волны от 200 до 350 нм данного образца выявило наличие пика при 228,4 нм без помех, как показано на фиг. 49. Поэтому длину волны 228,4 выбрали для анализа образцов на растворимость и растворение.
Получали калибровочную кривую по шести точкам, используя стандарты со следующими концентрациями: 0,001 мг/мл, 0,002 мг/мл, 0,005 мг/мл, 0,010 мг/мл, 0,015 мг/мл и 0,020 мг/мл (записная книжка
569-90).
Получили коэффициент линейности для R2=0,9999, как показано на фиг. 50.
6.8.2.2. Растворимость.
Образец, состоящий из 449,4 мг формы A, суспендировали в среде для растворения. Размер частиц не контролировали. Аликвоты брали в точках 7, 15, 30, 60, 90 и 150 мин. К первой временной точке концентрация достигала 6,0 мг/мл. Самая высокая достигнутая концентрация составляла 6,2 мг/мл в точке 30 мин. После этой точки концентрация снижалась, достигая 4,7 мг/мл в точке 150 мин, как показано на фиг. 51. Твердые вещества, оставшиеся в конечной временной точке, анализировали посредством XRPD и обнаружили, что они представляют собой форму E, как показано в табл. 7. Никаких пиков, соответствующих форме A, на рентгенограмме не было видно. Так как концентрация не выходила на плато при 4,7 мг/мл, то растворимость формы E может быть ниже указанной растворимости.
Образец, состоящий из 401,4 мг формы B, суспендировали в среде для растворения. Размер частиц не контролировали. Аликвоты брали в точках 7, 15, 30, 60, 90, 180, 420 и 650 мин. Форма B растворялась намного медленнее, чем форма A, достигая 3,3 мг/мл в точке 90 мин. Концентрация стабилизировалась при 5,6-5,7 мг/мл в трех конечных временных точках, как показано на фиг. 52. Показано, что оставшиеся твердые вещества представляют собой форму B, как показано в табл. 7, что свидетельствует о хорошей стабильности формы B в воде.
Суммарные данные по растворимости приведены в табл. 6. Количества растворенных веществ в каждой временной точке показаны в табл. 8 и 9.
Таблица 6
Суммарные результаты__
Форма
Растворимость
Собственное растворение № 1
Собственное растворение № 2
Средняя скорость собственного растворения
Форма А
6, 2 мг/мл
0,35
0,22а
0,29*
Форма В
5,8 мг/мл
0,35
0,32
0,34
Форма Е
4,7 мг/мл
0,21
0,25
0,23
аВ эксперименте № 2 по растворению формы A может иметь место превращение в форму E на поверхности диска, сдвигая среднюю скорость в сторону более низкой скорости.
- 15 -
009922
Таблица 7
Подробности эксперимента
Эксперимент
Конечная форма
Прессованная форма А
Прессованная форма В
Растворимость формы А
Растворимость формы В
Растворение формы А
Растворение формы А
Растворение формы В
Растворение формы В
Растворение формы Е
Растворение формы Е
Таблица 8
Растворимость формы А
Временная точка (мин)
Концентрация (мг/мл)
6, 00
6,11
6,16
6,10
5,46
150
4,73
Таблица 9
Растворимость формы В
Временная точка (мин)
Концентрация (мг/мл)
1, 63
2,14
2,33
2, 94
3, 34
180
5, 67
•320
5, 76
650
5, 61
6.8.2.3. Собственное растворение.
Примерно 200 мг каждой из форм A и B прессовали в диски в устройстве Woods, используя давление 2 метрические тонны. Затем образцы соскабливали, осторожно измельчали и анализировали XRPD. Исследование показало, что ни в одном случае сжатие и дробление не вызывают изменения формы (см. табл. 7).
Проводили два предварительных опыта по растворению. Диски, в некоторой степени разрушенные, в обоих экспериментах, ставили под угрозу требование постоянства площади поверхности.
В первом эксперименте по собственному растворению, в котором строго следовали требованиям, изложенными в главе USP по собственному растворению, использовали примерно 150 мг каждый из форм A и B. Отбирали семь аликвот, начиная с временной точки 5 мин и заканчивая точкой 90 мин, поддерживая условия погружения. Эксперимент давал линейные профили растворения со скоростью 0,35 мг на 1 см2 в минуту для обеих форм. Для формы E эксперимент проводили позднее при тех же самых условиях и к графику добавляли данные для сравнения (см. фиг. 53). Скорость растворения формы E составляла 0,21 мг на см2 в минуту, что значительно меньше скорости растворения форм A и B. Полученные данные совпадают с ожидаемыми на основании данных по растворимости.
Кристаллическая форма оставшихся твердых веществ ни в одном из случаев не изменялась.
Во втором эксперименте использовали примерно 250 мг каждой из форм A и B. Для формы E (135 мг) эксперимент проводили позднее и к графику добавляли данные для сравнения (см. фиг. 54). Брали девять аликвот, начиная с временной точки 5 мин и заканчивая в точке 150 мин. Скорости диссоциации составляли 0,22, 0,32 и 0,25 мг на 1 см2 в минуту, соответственно, для форм A, B и E. Скорость диссоциации формы A в данном эксперименте была низкой, в то время как скорости в случае форм B и E были сходны со скоростями, выявленными в первом эксперименте. Предполагается, что в данном случае тонкий слой диска образца формы A мог превратиться в форму E при воздействии воды. Это подтверждается данными о быстром превращении формы A в форму E в эксперименте по растворимости. Рентгенограмма не растворившихся твердых веществ не показывает изменения формы. Однако основная часть диска образца не подвергалась воздействию воды. Поэтому предполагается, что собственная скорость растворения формы A близка к 0,35 мг на см2/мин. Количество формы A было недостаточно для повторения эксперимента.
Суммарные данные о скорости собственного растворения приведены в табл. 6. Количества раство
- 16 -
009922
ренных веществ в каждой временной точке суммированы в табл. 10 и 11.
Таблица 10
Результаты эксперимента № 1 по собственному растворению
Временная точка
Форма А*
Форма Ва
Форма Еа
5 мин
5, 76
10,80"
2,70
10 мин
7,73
6,85
4,13
20 мин
11, 31
10,25
6, 96
30 мин
15,59
14,35
9, 60
45 мин
21, 98
20, 57
12,57
60 мин
27,11
25, 70
15,16
90 мин
34,17
34, 34
20,82
Результаты представлены в виде общего растворенного количества на единицу площади (мг/см2).
ьУказанная точка данных не включена в график, так как значение выше, чем следующие две точки данных.
Таблица 11
Результаты эксперимента № 2 по собственному растворению
Временная точка
Форма Аа
Форма Ва
Форма Еа
5 мин
4, 50
5, 04
3, 06
10 мин
5,22
6,12
4,31
20 мин
7, 54
7, 73
11,40
30 мин
11, 46
12,72
11, 93
45 мин
15,01
17, 33
14, 72
60 мин
18,38
21, 93
18,52
90 мин
24, 38
31, 64
26,24
12 0 мин
30, 35
41, 31
33, 56
150 мин
35, 26
49, 54
40, 82
аРезультаты представлены в виде общего растворенного количества на единицу площади (мг/см2).
6.9. Анализы смесей полиморфов.
Данное изобретение относится к смесям различных полиморфов. Например, анализ дифракции рентгеновских лучей одного полученного образца давал рентгенограмму, которая содержала два небольших пика, видимых примерно при 12,6 и 25,8° 28, в дополнение к пикам, типичным для формы B. Для того чтобы определить состав указанного образца, осуществляли следующие стадии:
1) сопоставление новой полученной рентгенограммы с известными формами вместе с обычными фармацевтическими эксципиентами и примесями;
2) кластерный анализ дополнительных пиков для выяснения того, смешана ли какая-либо неизвестная фаза с исходной формой B;
3) гармонический анализ дополнительных пиков для выяснения того, может ли иметь место какая-либо предпочтительная ориентация или могли ли произойти какие-либо изменения в габитусе кристаллов и
4) индексация элементарных ячеек как для формы B, так и для нового полученного образца для идентификации любых возможных кристаллографических зависимостей.
На основании указанных тестов, которые могут быть адаптированы для анализа любой смеси полиморфов, определили, что образец содержал смесь полиморфных форм B и E.
6.10. Дозированные формы.
Табл. 12 иллюстрирует состав партии и состав однократной дозы в случае отдельной единичной дозированной формы по 25 мг для полиморфной формы 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
- 17 -
009922
Таблица 12
Состав капсулы 25 мг
Вещество
Массовый процент
Количество (мг/таблетку)
Количество (кг/партию)
Полиморфная форма 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-
ил)пиперидин-2,б-диона
40,0%
25 мг
16,80 кг
Пептиэированный кукурузный крахмал, NF
59, 5%
37,2 мг
24,99 кг
Стеарат магния
0, 5%
0,31
0,21 кг
Всего
100,0%
62, 5 мг
42,00 кг
Компоненты, пептизированный кукурузный крахмал (SPRESS В-820) и полиморфную форму 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона, пропускали через сито (например, 710 мкм-сито) и затем загружали в диффузионный смеситель со вставками-перегородками и смешивали примерно в течение 15 мин. Стеарат магния пропускали через сито (например, 210 мкм-сито) и добавляли в диффузорный смеситель. Затем смесь заключали в капсулы, используя аппарат дозаторного типа для заполнения капсул.
Полный объем данного изобретения не ограничен конкретными примерами, приведенными в данном описании, и изобретение будет легче понять при обращении к прилагаемой формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 17,5 и 24° 28, обозначенный как форма A.
2. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 17,6 и 24,1° 28.
3. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1, где рентгенограмма дополнительно содержит пики примерно при 8, 14,5, 20,5 и 26° 28.
4. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.3, где рентгенограмма содержит пики при 7,9, 14,4, 20,6 и 26,0° 28.
5. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.1 или 2, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 270°С.
6. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 16, 22 и 27° 28, обозначенный как форма В.
7. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма содержит пики при 15,8, 22,2 и 26,7° 28.
8. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, где рентгенограмма дополнительно содержит пик примерно при 18° 28.
9. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.8, где рентгенограмма содержит пик при 18,2° 28.
10. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, имеющий термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 146°С и примерно при 268°С.
11. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, содержащий приблизительно 0,46 моль воды на моль 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
12. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.6, который теряет примерно 3,1% летучих веществ по массе при нагревании примерно до 175°С.
13. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 8, 15,5 и 25° 28.
14. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13, где порошковая рентгенограмма содержит пики при 7,9, 15,8 и 24,9° 28, обозначенный как форма C.
15. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.13 или 14, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 150°С и примерно при 269°С.
16. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 12, 27 и 28° 28, обозначенный как форма D.
- 18 -
009922
17. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16, где рентгенограмма содержит пики при 11,9, 26,5 и 27,8° 28.
18. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.16 или 17, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 122°С и примерно при 270°С.
19. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 20, 24,5 и 29° 28, обозначенный как форма Е.
20. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19, где рентгенограмма содержит пики при 20,0, 24,7 и 28,6° 28.
21. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.19 или 20, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермические пики примерно при 99°С и примерно при 269°С.
22. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 19, 19,5 и 25° 28, обозначенный как форма F.
23. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22, где рентгенограмма содержит пики при 18,9, 19,7 и 24,9° 28.
24. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.22 или 23, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 269°С.
25. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пики примерно при 21, 23 и 24,5° 28, обозначенный как форма G.
26. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25, где рентгенограмма содержит пики при 21,3, 22,5 и 24,3° 28.
27. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.25 или 26, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотермический пик примерно при 248°С.
28. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик примерно при 15, 26 и 31° 28, обозначенный как форма
29. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28, где рентгенограмма содержит пики при 15,2, 25,6 и 30,7° 28.
30. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по п.28 или 29, который имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую широкий эндотермический пик примерно от 50 до 125°С и острый эндотермический пик примерно при 269°С.
31. Кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, который является, по существу, чистым веществом.
32. Смесь кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) пиперидин-2,6-диона по пп.6-11 или 12 и кристаллического вещества по пп.19, 20 или 21.
33. Композиция, содержащая аморфный 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
34. Композиция по п.33, которая содержит примерно более 50 мас.% кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где композиция представляет собой отдельную единичную дозированную форму.
37. Способ лечения или профилактики рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
38. Способ по п.37, где рак представляет собой солидные опухоли или гематопоэтические опухоли.
39. Способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с нежелательным ангиогенезом, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или иммунных болезней, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
- 19 -
009922
40. Способ лечения или профилактики миелодиспластического синдрома, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
41. Способ лечения или профилактики миелопролиферативного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-
2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
42. Способ лечения или профилактики боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по пп.1, 2, 6, 7, 10-14,
16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
43. Способ лечения или профилактики дегенерации желтого пятна, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества кристаллического 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона по
пп.1, 2, 6, 7, 10-14, 16, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 28 или 29.
44. Способ по пп.37-42 или 43, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально, парентерально, трансдермально, через слизистую оболочку, назально, местно или подъязычно.
45. Способ по п.44, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально.
46. Способ по п.45, где кристаллический 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально в форме таблеток или капсул.
47. Способ по п.46, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 0,10 до 150 мг/сутки.
48. Способ по п.47, где терапевтически или профилактически эффективное количество составляет примерно от 5 до 25 мг/сутки.
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ А
30 35 40 тета-2 тета (градусы)
Фиг. 1 ИК-СПЕКТР ФОРМЫ А
И 2000
Волновые числа (см1)
Фиг. 2
009922
РАМАНОВСКИЙ СПЕКТР ФОРМЫ А
ф т
2 6
S о
га 0.
-С 9
1- э
jjl_J
зав ал" ran Рамановский сдвиг (см"')
Фиг. 3
ТГА (ВВЕРХУ) И ДСК (ВНИЗУ) ФОРМЫ А
ТГА
Температура (°С) Фиг. 4
- 21 -
009922
ИЗОТЕРМА СОРБЦИИ/ДЕСОРБЦИИ ВЛАГИ ДЛЯ ФОРМЫ А
% RH
-О-адсорбция - - десорбция
Фиг. 5
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ В
10000
S000
25 30 35 40 тета-2 тета (градусы)
Фиг. 6 ИК-СПЕКТР ФОРМЫ В
Фиг. 7
- 22 -
009922
РАМАНОВСКИИ СПЕКТР ФОРМЫ В
Фиг. 8
ТГА (ВВЕРХУ) И ДСК (ВНИЗУ ФОРМЫ В) ТГА
100 ' 150 ' 200 ' Зо ЭМ
Температура (°С) ДСК
о ш о с
~5Г
Температура (°С) Фиг. 9
- 23 -
009922
РЕЗУЛЬТАТЫ ТГ-ИК ДЛЯ ФОРМЫ В
Фиг. 10
ИЗОТЕРМА СОРБЦИИ/ДЕСОРБЦИИ ВЛАГИ ДЛЯ ФОРМЫ В
0.045
0.Q35
IN \
0.030
ф I ф S
о о
в 10 20 30 40 50 вО 70 ВО 90 100
% RH
(-адсорбция > - десорбция
Фиг. 11
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ С
6000 -----:-------.-------1-----
4000 -
2000 -
10 15 20 25 30 35 40
тета-2 тета (градусы)
Фиг. 12
- 24 -
009922
ИК-СПЕКТР ФОРМЫ С
4QO0 Э00О 3X0 1000
Волновые числа (см"1) Фиг. 13
РАМАНОВСКИЙ СПЕКТР ФОРМЫ С
i ID X
1 7
g 6 I
1 =
0- 4
0 3
1 2 О
p 1
1 JIjWw
> лУ S-
am 20Ю ton
Рамановский сдвиг (см-1)
Фиг. 14
- 25 -
009922
- 26 -
009922
ИЗОТЕРМА СОРБЦИИ/АДСОРБЦИИ ВЛАГИ ДЛЯ ФОРМЫ С
1.000 0.000 ¦1.000 1 -2.000
1 -3.000 ^ -4.000 § -5,000
2 -6.000 -7.000 -8.000
1 1
) 2
) 3
3 4
) 5
) 6
) 7
) {
0 \ S
3 и
•--
4000 Ч-
3000 -+
2000 -4-
1000
% RH
-О-адсорбция - -•- десорбция
Фиг. 17
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ D
5 10 15 20 25 30 35 40
тета-2 тета (градусы)
Фиг. 18 ИК-СПЕКТР ФОРМЫ D
Фиг. 19
- 27 -
009922
РАМАНОВСКИЙ СПЕКТР ФОРМЫ D
Ш 10;
Рамановский сдвиг (см-1)
Фиг. 20
ТГА (ВВЕРХУ) И ДСК (ВНИЗУ) ФОРМЫ D ТГА
¦i-.-т---*--1-.-1--.-'-г---*---1--¦-г--г-----Г ¦ <
О SO 100 1S4 2Ю 250 30G 350
Температура (°С) ДСК
Фиг. 21
- 28 -
009922
0.500 I 0.450
ИЗОТЕРМА СОРБЦИИ/АДСОРБЦИИ ВЛАГИ ДЛЯ ФОРМЫ D
0.350
g 0.300 | 0.250 0.200 0.150 0.100 0,050 0.000
. - • - -
<
0 1
D 20 30 40 5
0 60 7
} 81
3 9
0 100
% RH
Фиг. 22
-О-адсорбция --¦-десорбция
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ Е
3000
2000
1000 -
Фиг. 23
'25 30 35 4С тета-2 тета {градусы)
- 29 -
009922
ТГА (ВВЕРХУ) И ДСК (ВНИЗУ) ФОРМЫ Е ТГА
0 50 100 150 200 ИО 300
Температура (°С) ДСК
о Б
с IS о ш о
100 ISO 200 250
Температура (°С) Фиг. 24
ИЗОТЕРМА СОРБЦИИ/ДЕСОРБЦИИ ВЛАГИ ДЛЯ ФОРМЫ Е
0.0000 ¦0.0100 ¦0.0200
s -0.0400
•0.0500
5 2
В 4
3 5
) 6
5 7
) ?
0 9
3 11
% RH
Фиг. 25
-О- адсорбция -¦¦-десорбция
- 30 -
009922
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ФОРМЫ F
200 - -
5 10 15 20 25
Фиг. 26
ТЕРМОГРАММА ДСК ДЛЯ ФОРМЫ F
35 40 тета-2 тета (градусы)
Температура (°С) Фиг. 27
КАРТИНА XRPD ФОРМЫ G
1 1
lL_.
5 10 15 20 25 30 35 41
тета-2 тета (градусы)
Фиг. 28
- 31 -
009922
ТЕРМОГРАММА ДСК ДЛЯ ФОРМЫ G
I с
о m о
Температура (°С) Фиг. 29
- 32 -
009922
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ПОЛИМОРФА В
СЧЕТ
ФАЙЛ:ПРОЦЕСС 5274-100-В
ДАТА : 06/02/04 16:10 ШАГ: 0.020°ВРЕМЯ СЧЕТА: 0 500 СЕК.
ДИАПАЗОН: 1.50 - 40.00 (ГРАДУСОВ) СКОРОСТЬ ПОШАГОВОГО СКАНИРОВАНИЯ: 2,40 ГРАДУСОВ/МИН
"Э13.
К19_
"гз_ ггп_
l"sj
1"23_ 1ЛЗ. 1225.
П5_
ilJ
< ¦ ¦ 1 ¦ - t ' - i -Z.I 3.* 1.6 11.1
14. •
11 1 '
",D
¦ ) ¦
¦ i ¦ ¦ ( ¦ ¦ J ¦ - i
29. Ш SB. • 35. Q эв.о
ГРАДУСЫ
Фиг. 32
- 33 -
009922
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ПОЛИМОРФА В
_ фдйЛ ПРОЦЕСС 5274-10О-С' ' ист ' ДАТА: 06/02/04 16:11 ШАГ: 0.020йВРЕМЯ СЧЕТА: 0.500 СЕК.
ДИАПАЗОН: 1,50-40 00 (ГРАДУСОВ) СКОРОСТЬ ПОШАГОВОГО СКАНИРОВАНИЯ: 2,40 ГРАДУСОВАДИН
(Ш.
MMJ
I-i-r-i-1-i-i i i i i-p-!-r-i-i-i-i ¦i-'-1-I-1 I ' 1-1-'-1-I-1-"-I-1-¦-Г"
2.0 5.в I.i 11.• U." 17." ".l 2C.I "." Sf." M.f ".t
_ГРАДУСЫ
Фиг. 33
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ПОЛИМОРФА В
ФАИЛ;ПРОЦЕСС 5222-157-С
ДАТА : 06/02/04 15:07 ШАГ: 0.020°ВРЕМЯ СЧЕТА: 0 500 СЕК. СЧЕТ ДИАПАЗОН: 1.50 - 40.00 (ГРАДУСОВ) СКОРОСТЬ ПОШАГОВОГО СКАНИРОВАНИЯ: 2,40 ГРАДУС О В/МИН
ГРАДУСЫ
Фиг. 34
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD ПОЛИМОРФА Е
ФАЙЛ ПРОЦЕСС 5222-152-В ФОРМА Е
ДАТА ; 05/21/04 10:46 ШАГ: 0.020° ВРЕНЯ СЧЕТА: 0.500 СЕК. СЧЕТ ДИАПАЗОН: 1.50 - 40.00 (ГРАДУСОВ) СКОРОСТЬ ПОШАГОВОГО СКАНИРОВАНИЯ: 2,40 ГРАДУСОВ/МИН ВСЕК1 3
""_
ГРАДУСЫ
Фиг. 35
РЕНТГЕНОГРАММА XRPD СМЕСИ ПОЛИМОРФОВ
ФАИЛПРОЦЕСС 5222.161А
ДАТА :06/11/04 12:39 ШАГ: 0.020°ВРЕМЯ СЧЕТА; 0.500 СЕК.
ДИАПАЗОН: 1.50 - 40 00 (ГРАДУСОВ) СКОРОСТЬ ПОШАГОВОГО СКАНИРОВАНИЯ: 2,40 ГРАДУСОВ/МИН
Фиг. 36
- 34 -
009922
ТГА-КРИВАЯ ПОЛИМОРФА В
ТГА-КРИВАЯ ПОЛИМОРФА В
абрааец "ином ТГА размер 1Сэ|Ммг матдц г> чр примечание бю^артия1*"1 X и*0
дата
регистрации фал i- прибор iGhastuveaiiitj п i
ТЕМПЕРАТУРА (°С)
универсальный ЛМФ прибор
Фиг. 38
ТГА-КРИВАЯ ПОЛИМОРФА В
ТЕМПЕРАТУРА |°С) унивврсальныйд И"> Пр^ор
Фиг. 39
- 35 -
009922
ТГА-КРИВАЯ ПОЛИМОРФА- Е
ТЕМПЕРАТУРА <°С> униичкалыныйли-" прибор
Фиг. 40
ТГА-КРИВАЯ ПОЛИМОРФНОЙ СМЕСИ
образец "а-* *
размер г*г""мг
fcnocoC линейное изменение
ТГА
дата
регистрации.Wn** isrtj
приСортоА OSM Vf.3 мы tit
Температура (°С)
Фиг. 41
универсальный лмп прибор
- 36 -
009922
ДСК ПОЛИМОРФА В
образец s^c-iat-i размер алашмг
способ: калибровка константы ячейки примечание^! партия 15226
ДСК
дата от-лнипэо
ТЕМПЕРАТУРА (аС)
Фиг. 42
-I-X
унинерсальныйдаи" прибор
ДСК ПОЛИМОРФА В
образец J^I-IIKK: л размерное аз. ДСК
способ: калибровка константы ячейки гт""4 дата K-JII-SI J)OI
примечание ви> *^артня1"гзс ^tg^HSeii час з час сушка ртстгадаихмьвимбчтаии!"
iia too ТЕМПЕРАТУРА (°С)
Фиг. 43
s5T KW
универсэпьныйУЭпт* прибор
- 37 -
009922
ДСК ПОЛИМОРФА В
образец я~;-1Ж размер огам мг
способ: калибровка KOHI примечание о* Партия 17
[станты ячейки
ДСК
дата
рвтстрации.в7^ц 141 0"а*
прибор юСеиюУТЭОВ!"
ТЕМПЕРАТУРА (°С)
Фиг. 44
универсальный^!**!* прибор
ДСК ПОЛИМОРФА Е
образец jc^:rs2-J
размер .unaиг П/~Ч/
Способ: калибровка константы ячейки ДЬ IS
примечание й""с партия 15 форма Е " дата
рагистрацииэ i-aif-at
прибор BJHICOM"тлимst*
¦XL
g .о
"3 ' ' ico ' ' ' (За а5Г
ТЕМПЕРАТУРА (°C)
Фиг. 45
эй ere 119 4
2 & tfft
универсапьнныйла! v прибер
- 38 -
009922
ДСК ПОЛИМОРФНОЙ СМЕСИ
образец sax-lei^ размер (юти мг
способ калибоовка константы ячейки примечание " AI лартоя 15
ДСК
дата
регистрации wij-0*1214 4
приборQtc й той V7 я ь I не
О с
Ф -50 -
30 9 la J
14 М0" 11" Till
-t- I -4-.Ч
Температура (°C)
Фиг. 46
универсальный л и w прибор
СКАНИРОВАНИЕ В УФ-ВИДИМОИ ОБЛАСТИ СРЕДЫ ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ
Сканирование среды для растворения
1.4000
*°-100 &55л Ш Ш5 Шд 400.0 Длина волны (нм)
Фиг. 47
СКАНИРОВАНИЕ В УФ-ВИДИМОЙ ОБЛАСТИ РАСТВОРА 0,04 МГ/МЛ
0,04 мг/мл в среде для растворения
3.0000 s 2.5000 | 2.0000 | 1.5000 Е 1.0000 ё 0.5000
0.0000 -I
200.0 225.0 250.0 275.0
Длина волны (нм)
300.0
Фиг. 48
- 39 -
009922
СКАНИРОВАНИЕ В УФ-ВИДИМОИ ОБЛАСТИ РАСТВОРА 0,008 МГ/МЛ
2.0000
CD S
15000
си 3
1.0000
о Е
05000
0.0000
0,008 мг/мл в среде для растворения
gso.o
-3QQ.CL
Длина волны (нм)
Фиг. 49
КАЛИБРОВОЧНАЯ КРИВАЯ ДЛЯ 3-(4-АМИН0-1ОКС0-1,3-ДИГИДРОИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)ПИПЁРИДИН-2,6-ДИОНА
1.0000
о.аооо
i 0.6000
f 0.4000 Е
о 0.2000 0.0000
О.аООО 0.0050 0.0100 0.0150 0.0200 0.0250 Концентрация (мг/мл)
Фиг. 50
РАСТВОРИМОСТЬ ФОРМЫ А
| 630 S 6.00
§ 5.00 g.4.50 ? 4.00 % 350
§ зло
Растворимость формы А
15 30 4S 60 7S 90
Время (мин)
105 120 135 150
Фиг. 51
РАСТВОРИМОСТЬ ФОРМЫ В
1 7.00
i б.оо
g 5.00 ?4.00
Э-зло
Ф 2.00 g 1-00
Растворимость формы В
60 120 180 240 300 360 420 430 540 600 660
Время(мин)
Фиг. 52
- 40 -
009922
СОБСТВЕННОЕ РАСТВОРЕНИЕ ФОРМ А, В и Е (эксперимент № 1)
& 2
о з
О 40.00
35.00 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00
Собственное растворение
у = 0.3456Х + +.8285
J^f^f= 0.3498" + 3.8111
R2 = 0.986
R2 =^0.9938
-sZ^ А
У =
0.211к + 2.4397
R2 = 0.990+
+0 60 Время(мин)
100
* Форма А ¦ Форма В
* Форма Е
- линейное (Форма А)
- линейное (Форма В)
~ линейное (Форма Е)
Фиг. 53
СОБСТВЕННОЕ РАСТВОРЕНИЕ ФОРМ А, В и Е (эксперимент № 2)
Собственное растворение
60.00 т
щ О
50.00-
а га
40.00-
30.00-
О Э m о
? i
20.00-
С S
о !
ас 5
10.00-
Общее ej
0.000
= 0.3152Х + 2.9241 R2 = 0.9983^
0.2167х + 4.1396 R2 = 0.9913
60 75 90 Время(мин)
120 135 150
^ Форма А ¦ Форма В
* Форма Е
линейное (Форма А)
- линейное
(Форма В)
линейное (Форма Е)
у = 0.251+х + 3.+778 R2 = 0.9888
Фиг. 54
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 41 -
-"-1-i-1-¦-I-1-1-i-- •-I-......г""' 1 ¦ г""'1-г(tm)"-F~t-¦-¦-i-> -¦-I-•-> -I-¦-•-I-1
2.0 9.0 *.* U.I 14.Л П." M.I SI.O И.Ш ".t ".* 380
_ГРАДУСЫ