1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, его соли, аналоги или произзодные, по существу, не содержащая какой-либо восковой кислоты, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами от 0 до 99,9% от веса композиции.

2. Композиция по п.1, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов включает 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол.

3. Композиция по п.1 и 2, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов, включающих от 24 до 39 атомов углерода, содержащая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.

4. Композиция по п.1, в которой соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их солей, аналогов или их производных составляет от 20:1 до 1:20.

5. Композиция по пп.1-4, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является статином, его солями, аналогами или производными.

6. Композиция по п.5, в которой статин выбран из группы, содержащей ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли, аналоги или производные.

7. Композиция по пп.1-6, в которой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей разбавители, дезинтегрирующие агенты, наполнители, средства, придающие объем, носители, вещества, регулирующие рН, стабилизаторы, антиоксиданты, связывающие вещества, буферные вещества, смазывающие вещества, антиадгезивы, вещества для покрытия, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, вещества, регулирующие высвобождение, полимеры, красители, вещества, улучшающие вкус и запах, пластификаторы, растворители, консерванты, вещества, улучшающие скольжение, хелатообразующие вещества и тому подобные, используемые отдельно или в сочетании.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, которая изготовлена в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированные формы для внутрилегочного и назального введения, такие как спреи, аэрозоли и т.д.; дозированные формы для местного применения, такие как гели, мази, кремы и т.д.; парентеральные дозированные формы; препаративные формы с регулируемым высвобождением; легкоплавкие препаративные формы, лиофилизированные препаративные формы, препаративные формы с отсроченным высвобождением, препаративные формы с замедленным высвобождением, препаративные формы с пролонгированным высвобождением, препаративные формы с пульсирующим высвобождением и препаративные формы со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, который включает следующие стадии:

i) выделение воска,

ii) экстрагирование воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,

iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;

iv) очистка экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;

v) сушка экстракта при температуре ниже 70шС и превращение его в порошкообразную форму;

vi) добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных;

vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработка их в подходящую дозированную форму.

10. Способ по п.9, в котором смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, включающая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.

11. Способ по пп.9 и 10, в котором соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных составляет от 20:1 до 1:20.

12. Применение смеси высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере одного другого органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или их производных, по существу, не содержащих какой-либо восковой кислоты, для изготовления композиции для снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии.

 

(57) Реферат / Формула:
Фармацевтическая композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, его соли, аналоги или произзодные, по существу, не содержащая какой-либо восковой кислоты, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами от 0 до 99,9% от веса композиции.

2. Композиция по п.1, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов включает 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол.

3. Композиция по п.1 и 2, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов, включающих от 24 до 39 атомов углерода, содержащая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.

4. Композиция по п.1, в которой соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их солей, аналогов или их производных составляет от 20:1 до 1:20.

5. Композиция по пп.1-4, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является статином, его солями, аналогами или производными.

6. Композиция по п.5, в которой статин выбран из группы, содержащей ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли, аналоги или производные.

7. Композиция по пп.1-6, в которой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей разбавители, дезинтегрирующие агенты, наполнители, средства, придающие объем, носители, вещества, регулирующие рН, стабилизаторы, антиоксиданты, связывающие вещества, буферные вещества, смазывающие вещества, антиадгезивы, вещества для покрытия, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, вещества, регулирующие высвобождение, полимеры, красители, вещества, улучшающие вкус и запах, пластификаторы, растворители, консерванты, вещества, улучшающие скольжение, хелатообразующие вещества и тому подобные, используемые отдельно или в сочетании.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, которая изготовлена в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированные формы для внутрилегочного и назального введения, такие как спреи, аэрозоли и т.д.; дозированные формы для местного применения, такие как гели, мази, кремы и т.д.; парентеральные дозированные формы; препаративные формы с регулируемым высвобождением; легкоплавкие препаративные формы, лиофилизированные препаративные формы, препаративные формы с отсроченным высвобождением, препаративные формы с замедленным высвобождением, препаративные формы с пролонгированным высвобождением, препаративные формы с пульсирующим высвобождением и препаративные формы со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, который включает следующие стадии:

i) выделение воска,

ii) экстрагирование воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,

iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;

iv) очистка экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;

v) сушка экстракта при температуре ниже 70шС и превращение его в порошкообразную форму;

vi) добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных;

vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработка их в подходящую дозированную форму.

10. Способ по п.9, в котором смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, включающая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.

11. Способ по пп.9 и 10, в котором соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных составляет от 20:1 до 1:20.

12. Применение смеси высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере одного другого органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или их производных, по существу, не содержащих какой-либо восковой кислоты, для изготовления композиции для снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии.

 

---

009918
Область изобретения
Данное изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим смесь высших первичных алифатических спиртов из 24-39 атомов углерода; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольные соединения, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, его соли, аналоги или их производные, необязательно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, и способу получения такой композиции. Описаны также метод лечения и использования такой композиции, представленной выше, для снижения аномальных липидных показателей, связанных с гиперлипидемией. В частности, данное изобретение относится к композициям и способу снижения уровня общего холестерина и триглицеридов (ТГ) или повышения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) в крови млекопитающего.
Предпосылки создания изобретения
Повышенные сывороточные уровни холестерина (> 200 мг/дл), как было показано, являются главным фактором риска в отношении сердечных заболеваний, главной причиной смертей во всем мире. Атеросклеротические сосудистые заболевания, особенно коронарная болезнь сердца (КБС), являются главной причиной заболеваемости и смертности в среднем возрасте и у пожилых людей по всему миру (Pyorala et al., 1994; Sans et al., 1997). Таким образом, первичная и вторичная профилактика заболеваемости и смертности от КБС представляет главную проблему здравоохранения.
Однако доступные в настоящее время ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы, такие как статины и фибраты должны использоваться с осторожностью у особых групп пациентов с повышенной чувствительностью к связанным с лекарством побочным действиям, и при частом приеме нескольких сопутствующих лекарственных препаратов, таких как пожилые люди, пациенты с активными заболеваниями печени и т. д. Кроме того, эти снижающие уровень липидов лекарственные средства связаны с побочными эффектами, такими как желудочно-кишечные расстройства, повышение в сыворотке трансаминаз и креатинкиназы, миопатии, головная боль, холелитиаз, снижение фертильности и пониженное либидо. Из-за того факта, что снижающие холестерин лекарственные средства должны приниматься на долговременной основе, все еще существует потребность в новых эффективных и хорошо переносимых гипохолестеринемических средствах.
Регуляция холестеринового гомеостаза всего организма у людей и животных включает регуляцию поступающего с пищей холестерина и модуляцию биосинтеза холестерина, биосинтеза желчных кислот и катаболизма содержащих холестерин липопротеинов плазмы. Печень является главным органом, ответственным за биосинтез холестерина и катаболизм, и по этой причине она является основным детерминантом уровней холестерина в плазме. Печень является местом синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности (VLDL; ЛОНП), которые впоследствии метаболизируются до липопротеинов низкой плотности (LDL; ЛНП) в кровообращении. ЛНП являются преобладающими несущими холестерин липопротеинами в плазме, и увеличение их концентрации в плазме коррелирует с повышенным атеросклерозом.
Алифатические спирты с длинной цепью растительного происхождения, как подтверждено документально, снижают уровни холестерина в сыворотке на экспериментальных моделях и у пациентов с гиперхолестеринемией типа II. Смесь высших первичных алифатических спиртов использовали при лечении повышенных сывороточных уровней холестерина. В последние несколько лет такие смеси, как было показано, являются многообещающими, о чем сообщалось в ряде публикаций по клиническим испытаниям у людей. Механизм действия таких смесей неизвестен, но различные исследования выявили, что такие смеси подавляют биосинтез холестерина, повышают число ЛНП-Х рецепторов, и тем самым снижают сывороточные уровни ОХ, ЛПН-Х и повышают уровни ЛВП (Menendez et al., 1994).
В патенте США 5856316 описан способ получения смеси высших первичных алифатических спиртов из воска сахарного тростника и их использование для лечения гиперхолестеринемии. Такая смесь из воска сахарного тростника содержит смесь алифатических спиртов из 24-34 атомов углерода, и они были эффективными гипохолестеринемическими средствами, при введении в суточных дозах от 1 до 100 мг.
Публикация США № 20030232796 относится к композициям из наночастиц, содержащим частицы по меньшей мере из одной смеси концентрированных н-алкильных спиртов или их солей, причем частицы имеют эффективный средний размер частиц менее примерно 2000 нм; и по меньшей мере одного поверхностного стабилизатора, предпочтительно, выбранного из группы, состоящей из анионного поверхностного стабилизатора, катионного поверхностного стабилизатора, цвиттерионного поверхностного стабилизатора и ионного поверхностного стабилизатора. Дополнительно описанные композиции содержат одно или более из активных средств, происходящих из группы, состоящей из снижающих уровень холестерина средств, таких как статины; хотя не было сделано описания посредством примеров в отношении получения такой композиции. Однако такие композиции из наночастиц трудны для изготовления, и размер частиц активного средства становится наиболее значимым для надлежащей биодоступности и становится главным ограничивающим аспектом.
Публикация WO 0390547 относится к композициям, содержащим восковой кислотный компонент, состоящий, по меньшей мере, из восковой кислоты, содержащей 23-50 атомов углерода и/или ее произ
- 1 -
009918
водных и 0-99,99% по весу, по меньшей мере, компонента со свойствами воздействия на сывороточный уровень холестерина и 0-20% по весу, по меньшей мере, фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для изготовления препарата.
Механизм действия смеси высших алифатических спиртов неизвестен, но исследования in vitro показали, что смесь высших первичных алифатических спиртов подавляет биосинтез холестерина на стадии, находящейся между усвоением ацетата и продукцией мевалоната. Кроме того, исследования in vitro показали также, что такие смеси повышают число рецепторов ЛНП-Х (Menendez et al., 1994). Это объясняет способность смеси высших первичных алифатических спиртов не только снижать общий уровень холестерина, но также снижать сывороточные уровни ЛНП и повышать уровни ЛВП. Исследования in vivo в корреляции с исследованиями in vitro показали, что такие смеси подавляли повышение ОХ и ЛНП-Х, индуцируемые атерогенной диетой, свидетельствуя о возможном подавлении биосинтеза холестерина (Menendez et al., 1996). Кроме того, применение таких смесей у пациентов с диабетом значительно снижало уровни ОХ и ЛНП-Х в крови (Omayda Torres et al., 1995).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, обычно известные как статины, являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которая катализирует раннюю стадию биосинтеза холестерина в печени, ограничивающую его скорость. Они могут также снижать уровни ТГ, вызываемые повышенными уровнями ЛОНП-Х. Они повышают также экспрессию гена рецепторов ЛНП, усиливая транскрипцию и, в конечном счете, повышая синтез рецепторов ЛНП, и снижают разрушение рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к повышенному удалению ЛНП из крови. Кроме того, они снижают также уровень ЛНП путем усиления удаления предшественников ЛНП и путем снижения синтеза холестерина, необходимого компонента ЛОНП и ТГ, снижая продукцию ТГ и продукцию ЛОНП в печени. Однако применение статинов часто связано с острым некрозом скелетных мышц и гепатотоксичностью (Durrington and Illingworth, 1998).
По научной литературе можно видеть, что все еще существует потребность в разработке новых лекарственных средств или комбинаций существующих противогиперлипидемических средств с возможным аддитивным, потенциирующим или синергическим действием и способа введения, которые обеспечили бы сбалансированное изменение уровня липидов, т. е. снижение ОХ, ЛНП-Х, ТГ и аполипопротеина (Lp(a)), а также повышают ЛВП-Х при приемлемых характеристиках безопасности, особенно в отношении токсичности для печени и эффектов на метаболизм глюкозы и уровни мочевой кислоты у пациентов с гиперлипидемией; и которые являются рентабельными, и которые легко переработать в лекарственный препарат; но которые, однако, являются благотворными.
Краткое изложение изобретения
Объектом данного изобретения является получение новой фармацевтической композиции, содержащей смесь из высших первичных алифатических спиртов, содержащих 24-39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольные соединения, от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, его соли, аналоги или их производные, по существу не содержащей каких-либо восковых кислот, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от веса композиции.
Объектом данного изобретения является получение новой фармацевтической композиции, содержащей смесь из высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции по меньшей мере одного другого органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их соли, аналогов или их производных, по существу не содержащую каких-либо восковых кислот, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от веса композиции.
Объектом данного изобретения является создание способа получения такой композиции, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) проведение экстрагирования воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистка экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушка экстракта и превращение его в порошковую форму;
vi) добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных;
vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработка их в подходящую дозированную форму.
Еще одна цель данного изобретения состоит в создании способа снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии, который включает введение композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащей 24-39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от веса ком
- 2 -
009918
позиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, их соли, аналоги или их производные, по существу не содержащие какую-либо восковую кислоту, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами от 0 до 99,9% от веса композиции.
Композиции данного изобретения обладают, предпочтительно, синергическим эффектом в отношении снижения уровня холестерина в сыворотке у млекопитающих.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, их соли, аналоги или их производные, предпочтительно, ста-тины.
Композиции данного изобретения по существу не содержат какой-либо восковой кислоты, необязательно представлены с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от веса композиции.
Высшие первичные алифатические спирты в смеси данного изобретения выбраны, но не ограничены этим, из группы, состоящей из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола, 1-нонакозанола, 1-тетратриаконтанола, 1-триаконтанола, 1-гексаконтанола, эйкозанола, 1-гексакозанола, 1-тетракозанола, 1-дотриаконтанола, 1-тетраконтанола и тому подобного. Предпочтительно, смесь высших первичных алифатических спиртов состоит из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола и 1-триаконтанола.
В дополнительном воплощении данное изобретение представляет композицию, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, состоит из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола и 1-триаконтанола, представляет по меньшей мере 40% по весу композиции.
В дополнительном воплощении данное изобретение представляет композицию, в которой соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их солей, аналогов и их производных составляет от 20:1 до 1:20.
В другом воплощении данного изобретения смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода и другого(их) органического(их) компонента(ов), выбранного(ых) из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, состоит из следующего:
1-тетракозанол 0,0-2,0%
1-гексакозанол 0,2-2,0%
1-гептакозанол 0,0-1,0%
1-октакозанол 30,0-40,0%
1-триаконтанол 6,0-9,5%
Смолы и пигменты 5,0-10,0%
Углеводороды 1,0-10,0% Сложные эфиры 1,0-10,0%
Хетоны и альдегиды 1,0-10,0%
Фенольные соединения 0,0-5,0%
В еще одном дополнительном воплощении данного изобретения смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода и другого(их) органического(их) компонен-та(ов), выбранного(ых) из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, фитостеролов и фенольных соединений, состоит из следующего: 1-тетракозанол 0,0-2,0%
1-гексакозанол 0,2-2,0%
1-гептакозанол 0,0-1,0%
1-октакозанол 30,0-40,0%
1-триаконтанол 6,0-9,5%
Фитостеролы 0,1-1,0%
Смолы и пигменты 5,0-10,0%
Углеводороды 1,0-10,0%
Сложные эфиры 1,0-10,0%
Кетоны и альдегиды 1,0-10,0%
Фенольные соединения 0,0-5,0%
- 3 -
009918
Смесь высокомолекулярных алифатических спиртов данного изобретения встречается в природе в форме воска и характеризуется длиной цепи жирных спиртов, находящейся в интервале от 20 до 39 атомов углерода. Главными компонентами такой смеси являются алифатические спирты 1-октакозанол и 1-триаконтанол, а в число компонентов входят 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол, 1-нонакозанол, 1-тетратриаконтанол, 1-триаконтанол, 1-гексаконтанол, эйкозанол, 1-гексакозанол, 1-тетракозанол, 1-дотриаконтанол, 1-тетраконтанол и тому подобное; и другие органические компоненты, такие как смолы и пигменты, углеводороды, сложные эфиры, кетоны и альдегиды, фитостеролы, фенольные соединения и тому подобное. Такую смесь высокомолекулярных алифатических спиртов и других органических компонентов данного изобретения, предпочтительно, выделяют из ряда разных источников, включая воск сахарного тростника, пчелиный воск и воск из отрубей риса, более предпочтительно из воска сахарного тростника. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение не ограничивается в этом отношении и что такую смесь высокомолекулярных алифатических спиртов обычно можно получить из других встречающихся в природе источников и можно использовать синтетические источники.
Большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы получают путем ферментации с использованием микроорганизмов разных видов, определяемых как виды, принадлежащие к родам Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor или Penicillium, некоторые получают путем обработки продуктов ферментации с использованием методов химического синтеза, или они являются продуктами общего химического синтеза. Данное изобретение относится к новым композициям, содержащим смесь высокомолекулярных алифатических спиртов и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, причем данные соединения могут быть из природного источника, а также могут быть аналогами или солями после биотехнологической модификации полусинтетического и синтетического препарата ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
В одном из воплощений в данном изобретении используют статин или другое соединение, кроме самого статина, которое организм метаболизирует в статин, с получением, таким образом, того же эффекта, который описан. Другие соединения включают снижающее(ие) уровень холестерина вещество(а), предпочтительно, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые выбраны, но не ограничиваются этим, из следующего: правастатина, симвастатина, аторвастатина, флувастатина, розувастатина, питавастатина и тому подобного, или их солей, аналогов или их производных. Каждое такое соединение будет в собирательном значении называться "статином".
Смесь высших первичных алифатических спиртов и статина снижает уровни холестерина в сыворотке двумя независимыми и несвязанными механизмами действия. Интересно, что когда в композиции объединены смесь высших первичных алифатических спиртов и статин, наблюдается значительный си-нергический эффект. Смесь высших первичных алифатических спиртов подавляет стадию, располагающуюся между потреблением ацетата и продукцией мевалоната, тогда как статины подавляют ГМГ-КоА-редуктазу, главный фермент в биосинтезе холестерина, соответственно, в печени, и оба средства повышают число ЛНП-Х в печени. Кроме того, статины действуют путем многих механизмов на метаболизм липидов в печени, тем самым снижая ТГ, ЛОНП, ароВ и повышая ЛВП-Х. Таким образом, комбинация из обоих этих действующих веществ в одной композиции обеспечивает более эффективное воздействие на повышенный уровень холестерина в сыворотке, чем ожидалось бы от аддитивного воздействия двух веществ, даваемых по отдельности.
В одном из воплощений данное изобретение представляет фармацевтические композиции, пригодные для снижения уровня ЛНП-X и ТГ или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих или обоих эффектов путем включения в комбинацию смеси высокомолекулярных алифатических спиртов и, по меньшей мере, одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений; с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, его солями, аналогами или их производными, в некоторых подходящих фармацевтических формах, таких как таблетки или капсулы, или обе формы, которые могут также содержать фармацевтически приемле-мое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а), такое(ие) как краситель, антиоксидант, связывающее вещество, стабилизатор и тому подобное.
Данное изобретение представляет способ получения комбинации с фиксированной дозой, содержащей смесь высокомолекулярных алифатических спиртов и по меньшей мере одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений; с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, его солями, аналогами или их производными, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которая может быть изготовлена в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированной формы для внутрилегочного и назального введения, такой как жидкость для впрыскивания, получения аэрозолей и т. д.; дозированных форм для местного применения, таких как гели, мази, кремы и т.д.; парентеральных дозированных форм; препаративных форм с регулируемым высвобождением; легкоплавких препаративных форм, лиофилизированных препаративных форм, препаративных форм с замедленным высвобождением, препаративных форм с пролонгированным и отсроченным высвобождением, препаративных форм с пульсирующим высвобождением и препаративных форм со смешанным немедленным и регулируемым
- 4 -
009918
высвобождением. Композиции данного изобретения могут быть изготовлены в форме для введения путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, пульмонарного, ректального, через толстый кишечник, парентерального, локального, буккального, назального и местного.
В одном из воплощений данного изобретения данные композиции могут быть предпочтительно заключены в композиции в форме капсул. Эти капсулы могут также включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как разбавитель, антиоксидант, краситель, стабилизатор и тому подобное. Композиция может быть также представлена в форме таблеток, содержащих комбинацию из смеси высокомолекулярных алифатических спиртов и по меньшей мере одного органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фе-нольных соединений с эзетимибом, его солями, аналогами или их производными, которые могут также включать вспомогательные вещества, такие как разбавитель, краситель, антиоксидант, связывающее вещество, стабилизатор и тому подобное.
В одном из воплощений данного изобретения композиция в виде таблеток/капсул или любой другой подходящей фармацевтической форме предназначена для снижения уровня ЛНП-Х и повышения уровня ЛВП-Х у млекопитающих.
В одном из воплощений данного изобретения соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов или их сложных эфиров и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их солей, аналогов или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
В дополнительном воплощении композиция, содержащая комбинацию из смеси высших первичных алифатических спиртов из 24-39 атомов углерода, состоящей из 1-тетракозанола, 1-гексакозанола, 1-гептакозанола, 1-октакозанола и 1-триаконтанола; фитостеролов; смол и пигментов; углеводородов; сложных эфиров; кетонов и альдегидов; и фенольных соединений с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, его солями, аналогами или их производными, по желанию, включает фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В дополнительном воплощении данного изобретения фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из разбавителей, дезинтегрирующих агентов, наполнителей, средств, создающих объем, носителей, веществ, регулирующих рН, стабилизаторов, антиоксидантов, связывающих веществ, буферных веществ, смазывающих веществ, анти-адгезивов, веществ для создания покрытия, консервантов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, веществ, регулирующих высвобождение, полимеров, красителей, улучшающих вкус и запах веществ, пластификаторов, растворителей, консервантов, глидантов, хелатообразующих веществ и тому подобного, используемых или отдельно или в их комбинации.
В данном изобретении разбавитель выбран, но не ограничивается этим, из группы, состоящей из лактозы, целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, маннита, двухзамещенного фосфата кальция, предварительно желированного крахмала и тому подобного, используемых или отдельно или в их сочетании.
В данном изобретении связывающее вещество выбрано, но не ограничивается этим, из группы, состоящей из поливинилпирролидона, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюло-за, полимеры метакриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты и тому подобное.
Регулирующие высвобождение вещества и/или полимеры данного изобретения, содержащие, по меньшей мере один регулирующий высвобождение полимер, выбраны, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из поливинилпирролидон/поливинилацетатного сополимера (Kollidon(r) SR), полимеров метакриловой кислоты, полимеров акриловой кислоты, производного целлюлозы и тому подобного. Полимер метакриловой кислоты выбран из группы, но не ограничивается ею, состоящей из Eudragit(r) (Degussa), такого как аммониометакрилатный сополимер типа А по USP (Eudragit(r) RL), аммониометак-
рилатный сополимер типа В по USP (Eudragit(r) RS), Eudragit(r) RSPO, Eudragit(r) RLPO и Eudragit(r) RS30D.
В одном из воплощений смазывающее вещество(а), используемое в данном изобретении, выбрано, но не ограничивается этим, из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, цетостеарилового спирта, гидрированного растительного масла и тому подобного, используемых отдельно или в их сочетании.
В дополнительном воплощении фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества присутствуют в количестве примерно 0,5-80,0% от веса композиции.
В дополнительном воплощении данное изобретение представляет способ получения, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) проведение экстрагирования воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистка экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушка экстракта при температуре предпочтительно ниже 70°С и превращение его в порошковую
- 5 -
009918
форму;
vi) добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных;
vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработка их в подходящую дозированную форму.
Воск предпочтительно выделяют из ряда различных источников, включая воск сахарного тростника, пчелиный воск и воск из рисовых отрубей, более предпочтительно, из воска сахарного тростника.
Жидкое органическое экстрагирующее вещество для данного изобретения выбирают, но не ограничиваются этим, из группы, состоящей из гексана, гептана, петролейного эфира, хлорированных углеводородов, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона и тому подобного, или их смесей.
В указанном способе растворимую смесь из указанного экстрагента выделяют путем отгонки растворителя с применением или без применения вакуума.
Экстракт очищают, предпочтительно, повторным промыванием и кристаллизацией. Используемые для промывания растворители выбраны, но не ограничиваются этим, из гексана, гептана, петролейного эфира, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона и тому подобного, или их смесей, и растворители для кристаллизации выбраны, но не ограничиваются этим, из гекса-на, гептана, петролейного эфира, хлорированных углеводородов, метанола, этанола, изопропилового спирта, этилацетата, ацетона, этилметилкетона, толуола и тому подобного, или их смесей.
Экстракт сушат, помещая его в горячий воздушный сушильный шкаф или в сушилку с псевдоожи-женным слоем, предпочтительно, при температуре ниже 70°С.
Данное изобретение представляет также способ снижения сывороточного уровня холестерина и лечения гиперлипидемии, который включает применение композиции, содержащей смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений, от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, их соли, аналоги или их производные, по существу не содержащей какой-либо восковой кислоты, необязательно, с вспомогательными веществами, от 0 до 99,9% от веса композиции. Композиции данного изобретения, предпочтительно, обладают синергическим действием в отношении снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии, в частности, у млекопитающих.
Способность смеси высших первичных алифатических спиртов подавлять синтез холестерина, и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или их производных снижать уровни общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП-Х), ТГ и липопротеина (a) (Lp(a)) при увеличении ЛВП-Х; при сочетании в данном изобретении дает в результате, предпочтительно, синерги-ческий эффект по снижению холестерина в сыворотке.
В одном из воплощений композиции для снижения уровня ЛНП-Х или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих, или изменения обоих показателей, содержат смесь высших первичных алифатических спиртов, и по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фенольных соединений; с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, его солями, аналогами или его производными, и способ снижения уровня: ЛНП-Х и/или ТГ или повышения уровня ЛВП-Х в крови млекопитающих, или изменения обоих показателей включает пероральное введение указанному млекопитающему таких композиций.
В одном из аспектов данного изобретения снижающие уровень липидов композиции, содержащие смесь высших первичных алифатических спиртов, и по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и фе-нольных соединений; с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, его солями, аналогами или его производными связаны со снижением дозы ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или их производных, и повышенным соблюдением приема пациентами.
В данном изобретении смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, и других органических компонентов, таких как смолы и пигменты, углеводороды, сложные эфиры, кетоны и альдегиды, и фенольные соединения, обозначают как "экстракт А".
Определение биологической активности Вызываемая казеином-крахмалом гиперхолестеринемия у кроликов
Наблюдаемый неожиданный синергический эффект комбинации экстракта-А и аторвастатина по снижению липидов показан испытанием, проведенным на кроликах. Кролики обоих полов были поставлены из Central Animal House Facility; Panacea Biotec Ltd., Индия. Во время испытания использовали животных, весящих 1,5-2,0 кг. Всем животным последовательно вводили пероральным путем дозу экстрак-та-А и/или аторвастатина, суспендированные в 0,5% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Дозируемый объем в 2 мл/кг использовали для каждой последующей суспензии.
Перед началом эксперимента определяли липидный профиль сыворотки, взятой натощак (ОХ, ТГ, ЛНП-Х, ЛВП-Х). Общая продолжительность исследования составила 90 дней.
Гиперхолестеринемию вызывали путем выдерживания кроликов на диете с пшеничным казеин
- 6 -
009918
крахмалом (г/кг), включающей пшеничную муку 333, целлюлозу 300, казеин 270, воду 20, кукурузное масло 10 и минеральную смесь (Kroon et al., 1982) в течение 60 дней. Потребление пищи ограничивали 100 г/сутки на животное. Уровень холестерина определяли каждые 15 дней. Через 60 дней животных с уровнем общего холестерина > 150 мг/дл случайным образом брали для лечения (n = 6/группу). Затем в течение еще 60 дней вводили разные дозы экстракта-А и/или аторвастатина, во время чего животные получали казеинокрахмальную диету. Образцы крови забирали у кроликов натощак и анализировали на любое изменение сывороточного липидного профиля после 60 дней введения испытуемых(ого) ве-ществ(а).
Все данные выражены как среднее ± CO.C. (стандартная ошибка среднего значения). Для сравнения липидных параметров животных, которые получали стандартную диету и гиперхолестеринемиче-скую диету, использовали t-тест Стьюдента. Различие между группами, которым вводили разные лекарства, анализировали с помощью ANOVA с последующим тестом Dunnett. Значение с Р <0,05 считали статистически значимым.
У кроликов, которые получали гиперхолестеринемическую диету в течение 60 дней, получали повышение в сыворотке уровня общего холестерина (ОХ) и ЛНП-Х зависимым от срока образом. ЭкстрактА (100 и 200 мг/кг, р.о.) и аторвастатин (2,5 и 5 мг/кг, р.о.) меняли уровни ОХ и ЛНП-Х в обратную сторону по сравнению с контрольными кроликами с гиперхолестеринемией. Более низкие дозы экстракта-А (100 и 200 мг/кг) и аторвастатина (2,5 и 5 мг/кг) вводимые в сочетании, приводили к синергическому снижению уровней ОХ и ЛНП-Х (фиг. 1 и 2; табл. 1 и 2). Не было значительного изменения веса тела при казеинокрахмальной диете в сравнении с первоначальным весом тела.
Данные исследования представлены в табл. 1 и 2 и показаны в виде диаграммы на фиг. 1 и 2. Таблица 1. Действие экстракта-А и/или аторвастатина на уровень общего холестерина в сыворотке у
кроликов
105
120
Контроль
39,83+ 2, 79
119,83+ 3, 87
171,16+ 7,8
231,83+ 7, 72
260,50+ 6, 55
288,66+ 9, 66
337,831 8, 07
367,50+ 5, 76
Экстракт-А 100
41,00+ 2, 3
102,16+ 3,04
161,50+ 6,4
227,66+ 5, 92
226,16± 6, 92
234,1б± 7,23
215,831 8,21*
205,50+ 9, 7*
Экстракт-А 200
38,16+ 2,5
101,00± 2,03
163,83± 11, 84
227,831 3, 78
206,66± 2,47*
192,16+ 3,10*
168,661 4, 99*
174,83+ 4,39*
Ат-2,5
56,83+ 4,84
96,00+ 2,08
144,83+ 6,6
204,66+ 6,58
202,5+ 15,15*
205,83± 13,31*
201,33+ 1,49*
201,16+ 10,4*
Ат-5
68,50+ 5, 99
101,16± 1, 88
142,16+ 10, 37
226,67+ 9, 74
213,16± 5, 69*
201,83+ 5, 81*
198,17+ 6, 65*
195,501 5,31*
Экстракт-А 100 + Ат-2,5
55,83± 4, 87
91,00+ 2,30
122,66± 3, 24
215,33± 8, 28
175,00±
5, 62а
151,67± 2,45а
119,831 3,35а
109,00+ 2,5а
Экстракт-А 200 + Ат-5
60,33± 8,66
95,33± 3, 09
144,83± 3,15
209,5± 6, 63
146,33+ 5, 94а
119,50± 4,76а
88,66± 5,48"
80,001 5,7*
Ат: аторвастатин
*Р <0,05 по сравнению с контролем; аР <0,05 по сравнению с экстрактом-А 100 и 200 мг/кг, р.о., аторвастатин (АТ) 2,5 и 5 мг/кг, р.о.
Таблица 2. Действие экстракта-А и/или аторвастатина на уровень ЛНП-Х у кроликов
105
120
Контроль
20,93+ 3,4
81,231 4,26
130,731 7, 07
193,23+ 8, 05
213,81 7, 60
242,93+ 9,39
290,171 7,63
325,031 7, 58
Экстракт-А 100
33,021 2,51
78,231 4,6
121,1± 7,07
184,671 8, 05
181,471 6,79
188,03+ 7,45*
169,37+ 7,71*
153,071 8, 61*
Экстракт-А 200
18,251 3, 3
76,3+ 4, 64
126.071 13,09
186,9+ 3, 30
160,171 3,76*
147,571 13, 66
140,731 6, 29*
123,91 4, 08*
Ат-2,5
21,4+ 8, 04
61,031 1, 87
106,6+ 5, 85
166,07+ 4, 97
165,531 14,81*
166,47+ 13,66*
159,3+ 12,53*
158,00+ 12,22*
Ат-5
30,331 6,44
61,831 1, 77
104,171 11, 76
188,671 10,00
175,071 5, 06*
161,3+ 6, 04*
155,17+ 6,87*
149,11 4, 72*
Экстракт-А 100 + Ат-2,5
15,771 5,71
50,1+ 1, 87
83,47± 8,32
173,47+ 5, 06
130,97+ 6,04*
109,71 1,72*
75,031 6, 87а
66,231 4,7а
Экстракт-А 200 + Ат-5
25,371 13,40
55,4+ 3, 31
106,13+ 2,68
172,4+ 7, 99
129,631 6,7а
101,37+ 4,88а
70,3+ 4, 83а
62,071 3,66а
*Р <0,05 по сравнению с контролем; аР <0,05 по сравнению с экстрактом-А 100 и 200 мг/кг, р.о., аторвастатин (АТ) 2,5 и 5 мг/кг, р.о.
- 7 -
009918
Описание рисунков
Фиг. 1. Действие экстракта-А и/или аторвастатина на уровень общего холестерина в сыворотке у кроликов.
Фиг. 2. Действие экстракта-А и/или аторвастатина на уровень ЛНП-Х у кроликов. Примеры, представленные ниже, служат для иллюстрации воплощений данного изобретения. Однако они не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Примеры Получение экстракта
Пример 1. 4 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования), полученных в качестве побочного продукта во время производства сахара из сахарного тростника, превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз с 20 л дихлорэтана. Дихлорэтановый экстракт отфильтровывали, и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (400 г). Остаток экстрагировали 4 л кипящего метанола 3 раза и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт отгоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (200 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего этилметилкетона и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. И процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Полученнные промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (50 г).
Пример 2. Пчелиный воск, полученный после извлечения меда из медовых сот, сушили и превращали в порошок и экстрагировали четыре раза, каждый раз с кипячением с этиловым спиртом. Спиртовой экстракт фильтровали и растворитель отгоняли с получением остатка. Остаток экстрагировали кипящим метанолом 3 раза и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт перегоняли для удаления метанола до получения зеленого остатка. Остаток растворяли в кипящем этилацетате и оставляли для кристаллизации. После завершения кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема дистилляцией и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гек-саном. Процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные комки превращали в тонкий порошок.
Пример 3. 4 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования) превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз с 20 л гекса-на. Гексановый экстракт фильтровали и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (350 г). Остаток экстрагировали 3,5 л кипящего метанола 3 раза и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт отгоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (200 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего ацетона и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. Процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательно промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (45
г).
Пример 4. 10 кг высушенного на воздухе осадка с фильтров сахарного завода (или массы после прессования) превращали в порошок и экстрагировали четыре раза путем кипячения каждый раз с 50 л метанола. Метанольный экстракт фильтровали и растворитель отгоняли с получением темно-зеленого остатка (650 г). Остаток экстрагировали 6,5 л кипящего метанола 3 раза и экстракт фильтровали для удаления смол, пока он еще горячий (температура выше 50°С). Отфильтрованный экстракт перегоняли для удаления метанола до тех пор, пока не получится зеленый остаток (500 г). Остаток растворяли в 2 л кипящего этилацетата и оставляли для кристаллизации. После полной кристаллизации растворитель отфильтровывали, концентрировали до половины его объема путем дистилляции и оставляли для кристаллизации второй порции. Обе порции объединяли и промывали холодным гексаном. Процедуры кристаллизации и промывания повторяли еще раз. Окончательные промытые кристаллы сушили в потоке воздуха при температуре, не превышающей 70°С. Полученные кремовато-желтые комки превращали в тонкий порошок (102 г).
- 8 -
009918
Получение композиций
Пример 5 (Капсулы).
Ингредиент мг/капсулу
Экстракт-А 80,0
Аторвастатин 80,0
Микрокристаллическая целлюлоза 200,8
Маннит 72,0
Тальк 3,2
Натрий-крахмалгликолят 12,0
Коллоидный диоксид кремния 12,0 Методика:
1) Экстракт-А, аторвастатин, микрокристаллическую целлюлозу и маннит просеивают и смешивают.
2) Тальк, натрий-крахмалгликолят и коллоидный диоксид кремния пропускают через тонкие сита, каждый отдельно, и затем смешивают.
3) Материалы со стадии 1 и 2 смешивают и заполняют ими пустые твердые желатиновые капсулы.
Пример 6 (Таблетки без покрытия).
Ингредиент мг/таблетку
Экстракт-А 80,0
Симвастатин 80,0
Микрокристаллическая целлюлоза 120,0
Маннит 8 0,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Лактоза 66,0
Тальк 4,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Методика:
1) Экстракт-А, симвастатин, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрий-кроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Компакт со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидный диоксид кремния и натрий-кроскармеллозу пропускают через тонкое сито и затем смешивают.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии 4 .
6) Материал со стадии 5 прессуют в таблетки.
Пример 7 (Покрытые пленкой таблетки).
Ингредиент мг/таблетку
Состав ядер таблеток
Экстракт-А 100,0
Аторвастатин 40,0
Микрокристаллическая целлюлоза 120,0
Маннит S0,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Лактоза 66,0
Тальк 4,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Состав пленочного покрытия
Гидроксипропилметилцеллюлоза(Е-15) 12,0
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 4 00) 2,4
- 9 -
009918
Красный оксид железа 0,7 5
Желтый оксид железа 0,50 Диоксид титана 0,25 Изопропиловый спирт q.s. (теряется
при переработке)
Дихлорметан q.s. (теряется
при переработке)
Методика:
1) Экстракт-А, аторвастатин, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрий-кроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Компакт со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидный диоксид кремния и натрий-кроскармеллозу пропускают через тонкое сито и затем смешивают.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии 4.
6) Материал со стадии 5 прессуют в таблетки.
7) Гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют в смеси из изопропилового спирта и дихлорме-тана при непрерывном перемешивании в гомогенизаторе.
8) К представленному выше раствору со стадии 7 добавляют ПЭГ 400 и перемешивают.
9) Красный оксид железа, желтый оксид железа и диоксид титана пропускают через тонкое сито и перемешивают.
10) Материал со стадии 9 добавляют к материалу со стадии 8 и перемешивают в течение 30 мин.
11) Ядра таблеток загружают в чан для нанесения покрытия и покрывают раствором для покрытия со стадии 10 до тех пор, когда прирост среднего веса таблетки достигнет ~2-3%.
Пример 8. (Покрытые пленкой таблетки).
Ингредиент мг/таблетку
Состав ядер таблеток
Экстракт-А 100,0 Симвастатин 4 0,0
Микрокристаллическая целлюлоза 120,0
Маннит 80,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Лактоза 66,0
Тальк 4,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Натрий-кроскармеллоза 10,0
Состав пленочного покрьгаия
Глдроксипропилметилцеллюлоза (Е-15) 12,0
Полиэтиленгликоль 4 00 (ПЭГ 4 00) 2,4
Красный оксид железа 0,75
Желтый оксид железа 0,50
Диоксид титана 0,25
Изопропиловый спирт q.s. (теряется
при переработке)
Длхлорметан q.s. (теряется
при переработке)
Методика:
1) Экстракт-А, симвастатин, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрий-кроскармеллозу и лактозу просеивают и смешивают.
2) Материал со стадии 1 прессуют.
3) Компакт со стадии 2 пропускают через сито и перемешивают.
4) Тальк, коллоидный диоксид кремния и натрий-кроскармеллозу пропускают через тонкое сито и
- 10 -
009918
затем смешивают.
5) Материал со стадии 3 смешивают с материалом со стадии 4.
6) Материал со стадии 5 прессуют в таблетки.
7) Гидроксипропилметилцеллюлозу диспергируют в смеси из изопропилового спирта и дихлорме-тана при непрерывном перемешивании в гомогенизаторе.
8) К представленному выше раствору со стадии 7 добавляют ПЭГ 4 00 и перемешивают.
9) Красный оксид железа, желтый оксид железа и диоксид титана пропускают через тонкое сито и перемешивают.
10) Материал со стадии 9 добавляют к материалу со стадии 8 и перемешивают в течение 30 мин.
11) Ядра таблеток загружают в чан для нанесения покрытия и покрывают раствором для покрытия со стадии 10 до тех пор, когда прирост среднего веса таблетки достигнет ~2-3%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере один другой органический компонент, выбранный из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов и фенольных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, его соли, аналоги или произзодные, по существу, не содержащая какой-либо восковой кислоты, необязательно, с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами от 0 до 99,9% от веса композиции.
2. Композиция по п.1, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов включает 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол.
3. Композиция по п.1 и 2, в которой смесь высших первичных алифатических спиртов, включающих от 24 до 39 атомов углерода, содержащая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1-триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.
4. Композиция по п.1, в которой соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, их солей, аналогов или их производных составляет от 20:1 до 1:20.
5. Композиция по пп.1-4, в которой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы является статином, его солями, аналогами или производными.
6. Композиция по п.5, в которой статин выбран из группы, содержащей ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин или их соли, аналоги или производные.
7. Композиция по пп.1-6, в которой фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей разбавители, дезинтегрирующие агенты, наполнители, средства, придающие объем, носители, вещества, регулирующие рН, стабилизаторы, антиоксиданты, связывающие вещества, буферные вещества, смазывающие вещества, антиадгезивы, вещества для покрытия, консерванты, эмульгаторы, суспендирующие вещества, вещества, регулирующие высвобождение, полимеры, красители, вещества, улучшающие вкус и запах, пластификаторы, растворители, консерванты, вещества, улучшающие скольжение, хелатообразующие вещества и тому подобные, используемые отдельно или в сочетании.
8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, которая изготовлена в виде пероральных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, гели, тонко измельченные порошки, дисперсии, суспензии, растворы, эмульсии и т.д.; дозированные формы для внутрилегочного и назального введения, такие как спреи, аэрозоли и т. д.; дозированные формы для местного применения, такие как гели, мази, кремы и т. д.; парентеральные дозированные формы; препаративные формы с регулируемым высвобождением; легкоплавкие препаративные формы, лиофилизированные препаративные формы, препаративные формы с отсроченным высвобождением, препаративные формы с замедленным высвобождением, препаративные формы с пролонгированным высвобождением, препаративные формы с пульсирующим высвобождением и препаративные формы со смешанным немедленным и регулируемым высвобождением.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, который включает следующие стадии:
i) выделение воска,
ii) экстрагирование воска с помощью жидкого органического экстрагирующего вещества, в котором растворимы первичные алифатические спирты и другие органические компоненты,
iii) выделение указанной растворенной смеси из указанного экстрагирующего вещества;
iv) очистка экстракта повторным промыванием и кристаллизацией;
v) сушка экстракта при температуре ниже 70°С и превращение его в порошкообразную форму;
vi) добавление ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных;
vii) необязательно, добавление фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и переработка их в подходящую дозированную форму.
10. Способ по п.9, в котором смесь высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, включающая 1-тетракозанол, 1-гексакозанол, 1-гептакозанол, 1-октакозанол и 1
- 11 -
009918
триаконтанол, присутствует в количестве по меньшей мере 40% от веса композиции.
11. Способ по пп.9 и 10, в котором соотношение смеси высших первичных алифатических спиртов и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или производных составляет от 20:1 до 1:20.
12. Применение смеси высших первичных алифатических спиртов, содержащих от 24 до 39 атомов углерода, от 2 до 99,9% от веса композиции; по меньшей мере одного другого органического компонента, выбранного из смол и пигментов, углеводородов, сложных эфиров, кетонов и альдегидов, и феноль-ных соединений от 0,1 до 70% от веса композиции, и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, его солей, аналогов или их производных, по существу, не содержащих какой-либо восковой кислоты, для изготовления композиции для снижения уровня холестерина в сыворотке и лечения гиперлипидемии.
-I-1-¦-I-¦-I-¦-i-~"-1-1
0 16 30 60 75 90 105 120
Дни
*Р <0,05 по сравнению с контролем; аР <0,05 по сравнению с экстрактом-А 100 и 200 мг/кг, р.о., аторвастатин (Ат) 2,5 и 5 мг/кг, р.о.
Фиг. 1
0-|-1-¦-¦-1-г--г--I-
О 15 30 60 75 90 105 1Z0 Дни
*Р <0,05 по сравнению с контролем; аР <0,05 по сравнению с экстрактом-А 100 и 200 мг/кг, р.о., аторвастатин (Ат) 2,5 и 5 мг/кг, р.о.
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 12 -