1. Соединение формулы (I)

и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соль, сольват, эфир или амид либо соль или сольват такого эфира или амида; где

R ² представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С _1-8 алкила, С _1-8 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила;

R ³ представляет собой C _1-6 алкил, С _3-8 циклоалкил, С _3-8 циклоалкил-С _1-6 алкил, арил, het, арил-С _1-4 алкил или het-С _1-4 алкил, где группы циклоалкил, арил или het возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C _1-6 алкила, С _1-6 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила;

n равно 1 или 2, при условии что, когда n равно 1, тогда m равно 0 или 1, и когда n равно 2, тогда m равно 0, причем если m равно 0, то * является хиральным центром;

арил представляет собой фенил, нафтил, антрацил или фенантрил;

гетероарил представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с арильной группой;

het представляет собой ароматический или неароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с 5- или 6-членной карбоциклической группой либо со вторым 4-, 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, О или S;

при условии что

данное соединение не является N-метил-N-пиперидин-4-илбензамидом или N-этил-N-пиперидин-4-илбензамидом; и когда R ² представляет собой

тогда R ³ не является

2. Соединение по п.1, где m равно 0, а * является R- или S-энантиомером.

3. Соединение по п.2, где * является S-энантиомером.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ² представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С _1-8 алкила, С _1-8 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила.

5. Соединение по п.4, где R ² представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С _1-4 алкила и CF ₃ .

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R ³ представляет собой С _1-6 алкил, С _3-8 циклоалкил, С _3-8 циклоалкил-С _1-4 алкил или арил-С _1-4 алкил.

7. Соединение по п.6, где R ³ представляет собой С _1-6 алкил, С _3-6 циклоалкил, С _3-6 циклоалкил-С _1-2 алкил, фенил-СН ₂ - или нафтил-СН ₂ -.

8. Соединение по п.1, где

R ² представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С _1-4 алкила и CF ₃ ;

R ³ представляет собой C _1-6 алкил, С _3-6 циклоалкил, С _3-6 циклоалкил-С _1-3 алкил, фенил-СН ₂ - или нафтил-СН ₂ -; и

m равно 0.

9. Соединение по п.1, выбранное из

2,3-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

2,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

2-хлор-3-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3-фтор-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бензамида,

3-метокси-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3-хлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

4-хлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-(2-нафтилметил)-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-(2-нафтилметил )-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]-2-нафтамида,

N-бутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]-1-нафтамида,

4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

2,4-дихлор-5-фтор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

4-хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

или их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемых солей, сольватов, эфиров или амидов либо солей или сольватов таких эфиров или амидов.

10. Соединение по п.9, представляющее собой 2,3-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамид или его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соли, сольваты, эфиры или амиды либо соли или сольваты таких эфиров или амидов.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарства.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов у млекопитающих.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина у млекопитающих.

15. Применение по п.14, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.

16. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD (расстройства дефицита внимания с гиперактивностью) или фибромиалгии у млекопитающих.

17. Применение по п.16 для лечения у млекопитающих недержания мочи, такого как GSI (генуинное недержание при напряжении) или USI (недержание мочи при напряжении).

18. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

19. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

20. Способ по п.19, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.

21. Способ лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD или фибромиалгии, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

22. Способ по 21, где расстройство мочевых путей представляет собой недержание мочи, такое как GSI или USI.

23. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединения формулы (X)

где R ³ , n и m такие, как они определены выше, и Y представляет собой Н или защитную группу, с кислотой или ацилгалогенидом R ² COX, где X представляет собой ОН или галогено, и удаление защиты, если это необходимо или желательно.

 

(57) Реферат / Формула:
Соединение формулы (I)

и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соль, сольват, эфир или амид либо соль или сольват такого эфира или амида; где

R ² представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С _1-8 алкила, С _1-8 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила;

R ³ представляет собой C _1-6 алкил, С _3-8 циклоалкил, С _3-8 циклоалкил-С _1-6 алкил, арил, het, арил-С _1-4 алкил или het-С _1-4 алкил, где группы циклоалкил, арил или het возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из C _1-6 алкила, С _1-6 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила;

n равно 1 или 2, при условии что, когда n равно 1, тогда m равно 0 или 1, и когда n равно 2, тогда m равно 0, причем если m равно 0, то * является хиральным центром;

арил представляет собой фенил, нафтил, антрацил или фенантрил;

гетероарил представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с арильной группой;

het представляет собой ароматический или неароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с 5- или 6-членной карбоциклической группой либо со вторым 4-, 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, О или S;

при условии что

данное соединение не является N-метил-N-пиперидин-4-илбензамидом или N-этил-N-пиперидин-4-илбензамидом; и когда R ² представляет собой

тогда R ³ не является

2. Соединение по п.1, где m равно 0, а * является R- или S-энантиомером.

3. Соединение по п.2, где * является S-энантиомером.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R ² представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С _1-8 алкила, С _1-8 алкокси, ОН, галогено, CF ₃ , OCF ₃ , SCF ₃ , гидрокси-С _1-6 алкила, С _1-4 алкокси-С _1-6 алкила и С _1-4 алкил-S-С _1-4 алкила.

5. Соединение по п.4, где R ² представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С _1-4 алкила и CF ₃ .

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R ³ представляет собой С _1-6 алкил, С _3-8 циклоалкил, С _3-8 циклоалкил-С _1-4 алкил или арил-С _1-4 алкил.

7. Соединение по п.6, где R ³ представляет собой С _1-6 алкил, С _3-6 циклоалкил, С _3-6 циклоалкил-С _1-2 алкил, фенил-СН ₂ - или нафтил-СН ₂ -.

8. Соединение по п.1, где

R ² представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С _1-4 алкила и CF ₃ ;

R ³ представляет собой C _1-6 алкил, С _3-6 циклоалкил, С _3-6 циклоалкил-С _1-3 алкил, фенил-СН ₂ - или нафтил-СН ₂ -; и

m равно 0.

9. Соединение по п.1, выбранное из

2,3-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

2,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

2-хлор-3-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3-фтор-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бензамида,

3-метокси-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3-хлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

4-хлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

3,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-(2-нафтилметил)-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-(2-нафтилметил )-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]-2-нафтамида,

N-бутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]-1-нафтамида,

4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

2,4-дихлор-5-фтор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,

4-хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,

или их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемых солей, сольватов, эфиров или амидов либо солей или сольватов таких эфиров или амидов.

10. Соединение по п.9, представляющее собой 2,3-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамид или его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соли, сольваты, эфиры или амиды либо соли или сольваты таких эфиров или амидов.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарства.

13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов у млекопитающих.

14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина у млекопитающих.

15. Применение по п.14, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.

16. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD (расстройства дефицита внимания с гиперактивностью) или фибромиалгии у млекопитающих.

17. Применение по п.16 для лечения у млекопитающих недержания мочи, такого как GSI (генуинное недержание при напряжении) или USI (недержание мочи при напряжении).

18. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

19. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

20. Способ по п.19, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.

21. Способ лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD или фибромиалгии, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

22. Способ по 21, где расстройство мочевых путей представляет собой недержание мочи, такое как GSI или USI.

23. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединения формулы (X)

где R ³ , n и m такие, как они определены выше, и Y представляет собой Н или защитную группу, с кислотой или ацилгалогенидом R ² COX, где X представляет собой ОН или галогено, и удаление защиты, если это необходимо или желательно.

 

---

009881
Данное изобретение относится к новым амидным соединениям, которые ингибируют обратный захват моноаминов, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в медицине.
Соединения по изобретению проявляют активность ингибиторов обратного захвата как серотонина, так и норадреналина и, следовательно, находят применение в различных терапевтических областях. Например, соединения по изобретению используются в лечении расстройств, в которые вовлечено регулирование функции транспортеров моноаминов; более конкретно, расстройств, в которые вовлечено инги-бирование обратного захвата серотонина или норадреналина; и особенно расстройств, в которые вовлечено ингибирование как серотонина, так и норадреналина, таких как недержание мочи.
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I)
R\ X 2
н 1
и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соль, сольват, эфир или амид, либо соль или сольват такого эфира или амида, где
R2 представляет собой арил или гетероарил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С1-8алкила С1-8алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-6алкила С1-4алкокси-С1-6алкила и С1-4алкил^-С1-4алкила;
R3 представляет собой С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, арил, het, арил-С1-4алкил или het-С^алкил, где группы циклоалкил, арил или het возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С1-6алкила С1-6алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-6алкила С1-4алкокси-С1-6алкила и С1-4алкил^-С1-4алкила;
n равно 1 или 2, при условии что, когда n равно 1, тогда m равно 0 или 1, и когда n равно 2, m равно 0, причем если m равно 0, то * является хиральным центром;
арил представляет собой фенил, нафтил, антрацил или фенантрил;
гетероарил представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с группой арил; и
het представляет собой ароматический или неароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с 5- или 6-членной карбоциклической группой, либо со вторым 4-, 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, О или S;
при условии что
данное соединение не является №метил-Ы-пиперидин-4-илбензамидом или №этил-М-пиперидин-4-илбензамидом; и
когда R2 представляет собой
МеСХ А. ОМе ^
ОМе OCF3 или
тогда R3 не является
ОМе
ОМе
В следующем воплощении изобретения m равно 0, и R2 и R3 такие, как они определены выше. Когда m равно 0, * имеет R- или S-энантиомерную конфигурацию. Таким образом, в следующем воплощении m равно 0, R2 и R3 такие, как они определены выше, и * является S-энантиомером.
- 1 -
009881
В еще одном воплощении R3 и m такие, как они определены выше, и R2 представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С^алкила, С^алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1_6алкила, С1.4алкокси-С1_6алкила и С1-4алкил^-С1-4алкила. В еще одном воплощении заместители могут быть выбраны из галогено, ОН, С:-4алкила, С:-4алкокси и CF3. Группа фенил, нафтил или хинолинил возможно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогено, ОН и С1-4алкила. В следующем воплощении R2 представляет собой фенил и замещен двумя заместителями, выбранными из хлоро, фторо, ОН и С1-4алкила. В еще одном воплощении R2 представляет собой дихлорфенил.
В еще одном воплощении R2 и m такие, как они определены выше, и R3 представляет собой О^алкил, С3-8-циклоалкил или С3-8циклоалкил-С1-6алкил. В следующем воплощении R3 представляет собой С^алкил, С3-6. циклоалкил или С3-6диклоалкил-С1^алкил.
В еще одном воплощении изобретения предложено соединение формулы II
i 11
и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые производные, где
R4 представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С:-8алкила, Сь8алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-Cl-6алкила, С1-4алкокси-С1-6алкила и С1-4алкил-8-С1-4алкила;
R5 представляет собой С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6алкил, арил или арил-С1-4алкил, где группы циклоалкил и арил возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-6алкила, С1-4алкокси-С1-6алкила и С1-4алкил-8-С1-4алкила; и
m равно 0 или 1, причем если m равно 0, то * является R- или S-энантиомером.
В следующем воплощении R5 и m такие, как они определены выше, и R4 представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С^алкила, С1-8алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-6алкила, С1-4алкокси-С1-6алкила и С1-4алкил-8-С1-4алкила. Данные заместители возможно могут быть выбраны из Cl-6алкила, Cl-6алкокси, ОН, галогено и CF3. Группы фенил или нафтил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. В одном воплощении группы фенил или нафтил замещены двумя заместителями. В следующем воплощении группы фенил или нафтил замещены двумя заместителями, независимо выбранными из хлоро, фторо, С1-4алкила и ОН. В еще одном следующем воплощении группы фенил или нафтил замещены двумя группами хлоро.
В еще одном воплощении R4 и m такие, как они определены выше, и R5 представляет собой d-6-алкил, С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-С1-4алкил.
В еще одном воплощении R4 и R5 такие, как они определены выше, и m равно 0. В этом воплощении * является R- или S-энантиомером. В следующем воплощении m равно 0 и * является S-энантиомером.
В еще одном воплощении предложено соединение формулы III
Н III
и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые производные,
где R6 представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогено, ОН, Cl-6алкила, Cl-6алкокси и CF3;
R7 представляет собой Cl-6алкил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкил-С1-4алкил, арил или арил-СН2-, где группы циклоалкил и арил возможно замещены по меньшей мере одной группой, каждая из которых независимо выбрана из галогено, ОН, С1-4алкила, С1-4алкокси и CF3; и
* представляет собой R- или S-энантиомер.
В следующем воплощении R7 и * такие, как определено выше, и R6 представляет собой фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из галогено, ОН, С1-6алкила, С:-6алкокси и CF3. Данные заместители возможно мо
- 2 -
009881
гут быть выбраны из хлоро, фторо, С:-4алкила, ОМе и ОН. Группы фенил и нафтил могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями. В еще одном воплощении группы фенил и нафтил замещены одной, двумя или тремя группами галогено, независимо выбранными из фторо и хлоро.
В следующем воплощении R6 и * такие, как они определены выше, и R7 представляет собой Cl-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-С1-4алкил. В еще одном воплощении R7 представляет собой Cl-6алкил, возможно С3-6алкил. Когда R7 представляет собой С3-6алкил, это может быть разветвленный С3-6алкил.
В еще одном воплощении R6 и R7 такие, как они определены выше, и * представляет собой S-энантиомер.
В еще одном воплощении предложено соединение формулы IV
н IV
и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые производные, где
R8 представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями галогено;
R9 представляет собой С^алкил; и
* представляет собой R- или S-энантиомер.
Возможно, R8 представляет собой дихлорфенил, R9 представляет собой разветвленный С3-4алкил и * представляет собой S-энантиомер;
R9 может быть группой изобутил.
В следующем воплощении изобретения предложено соединение, выбранное из
2.3- дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
2.4- дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
2- хлор-3-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
3- фтор-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, 3-метокси-2-метил-^изобутил-^[(3 S)пирролидин-3 -ил] бензамида,
3- хлор-N-изобутил-N-[(3 S)пирролидин-3 -ил] бензамида,
4- хлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, 3,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, №(2-нафтилметил)-№[^)пирролидин-3-ил]бензамида, N-(2-нафтилметил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида, N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]-2-нафтамида, N-бутил-N-[(3S)пирролидин-3 -ил] -1 -нафтамида, 4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида, 4-хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,
и их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемых производных. Кроме того, примеры соединений, входящих в объем изобретения, включают №пирролидин-3-ил-^(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1 -илметил)бензамид, №(2,4-дихлорбензил)^-пирролидин-3-ил-бензамид, N-(3 -хлор-4-метилбензил)-2-фтор-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, нафталин-2-карбоновой кислоты бутилпирролидин-3-ил-амид, нафталин-2-карбоновой кислоты изобутилпирролидин-3-ил-амид, нафталин-2-карбоновой кислоты (2,2-диметилпропил)пирролидин-3-ил-амид, 3-хлор-N-изобутил-4-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, N-изобутил-2,3-диметил-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, 3-хлор^-(2,2-диметил1гоопил)-2-метил^-пирролидин-3 -ил-бензамид, 2-хлор-4-фтор-N-изобутил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2- хлор-N-изобутил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
3- хлор-2-фтор-N-изобутил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 3-хлор-4-фтор^-изобутил-^пирролидин-3-ил-бензамид, N-бутил-2,4-дихлор-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-циклобутилметил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-циклопентилметил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-(2,2-диметилпропил)-2-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор^-(2-этилбутил)^-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-(3 -метилбутил)-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,3,4-трихлор-N-изобутил-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, 2,4-дихлор^-(2-цикло1гоопилэтил)^-пирролидин-3-ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты изобутилпирролидин-3-ил-амид,
- 3 -
009881
2,4-дихлор-5-фтор^-изобутил^-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,3-дихлор^-(2,2-диметил1гоопил)^-пирролидин-3 -ил-бензамид, 2,3-дихлор-N-(3 -метилбутил)^-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,3-дихлор-N-циклобутилметил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.3- дихлор-N-циклопентил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
3.4- дихлор-N-циклопентил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.3- дихлор-N-(1,2-диметилпропил)-N-пирролидин-3 -ил-бензамид,
2.4- дихлор-N-(1,2-диметилпропил)-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.3- дихлор-N-циклогексил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.4- дихлор-N-циклопентил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 3,4-дихлор-N-циклопентил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты втор-бутилпирролидин-3-ил-амид, N-втор-бутил-2,3-дихлор-N-пирролидин-3-ил-бензамид, N-втор-бутил-2,4-дихлор-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.3- дихлор-^( 1 -этилпропил)-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.4- дихлор-N-( 1 -этилпропил)^-пирролидин-3-ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты (1-этилпропил)пирролидин-3-ил-амид,
2.3- дихлор-N-циклобутил-N-пирролидин-3 -ил-бензамид,
2.4- дихлор^-циклобутил^-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-циклопентил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,3-дихлор-N-пирролидин-3 -ил-N-( 1,2,2-триметилпропил)бензамид, N-трет-бутил-2,3-дихлор-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты циклопентилпирролидин-3-ил-амид,
2.3- дихлор-N-фенил-N-пирролидин-3 -ил-бензамид,
3.4- дихлор-N-(2,2-диметилпропил)-2-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
3- хлор-N-изобутил-2-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, №бутил-2,3-дихлор^-пирролидин-3 -ил-бензамид, N-бутил-3,4-дихлор-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
нафталин-2-карбоновой кислоты циклобутилметилпирролидин-3-ил-амид, нафталин-1-карбоновой кислоты циклобутилметилпирролидин-3-ил-амид, 3,4-дихлор-N-циклобутилметил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
4- хлор-N-изобутил-2-метокси-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 4-хлор-N-изобутил-3-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,4-дихлор-N-изобутил-3 -метил^-пирролидин-3-ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты (3-метилбутил)пирролидин-3-ил-амид, нафталин-1-карбоновой кислоты (2,2-диметилпропил)пирролидин-3-ил-амид, 3,4-дихлор-N-(3-метилбутил)-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.3- дихлор-№(4-фторфенил)^-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.4- дихлор-N-(4-фторфенил)-N-пирролидин-3-ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты (4-фторфенил)пирролидин-3-ил-амид, N-бутил-2,3,4-трихлор-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 2,3,4-трихлор-N-циклобутилметил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, N-пирролидин-3-ил-N-(3-трифторметилбензил)бензамид, 2,4-дихлор^-фенил^-пирролидин-3-ил-бензамид, 3,4-дихлор-N-фенил-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, 2,3,4-трихлор-N-(2,2-диметилпропил)-N-пирролидин-3 -ил-бензамид, нафталин-1-карбоновой кислоты фенилпирролидин-3-ил-амид,
2.3.4- трихлор^-(2-цикло1гоопилэтил)^-пирролидин-3 -ил-бензамид,
2.3- дихлор-N-(2-циклопропилэтил)-N-пирролидин-3 -ил-бензамид,
2- бром-4-хлор-N-изобутил-N-пирролидин-3-ил-бензамид, 4-хлор-2-этокси-№изобутил^-пирролидин-3-ил-бензамид,
3- бром-4-хлор-N-изобутил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
3.4- дихлор-N-изобутил-2-метил-N-пирролидин-3-ил-бензамид,
2.4- дихлор-3-фтор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид, 2,3-дихлор-4-фтор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид, 2,3-дихлор-5-фтор^-изобутил^-[пирролидин-3-ил]бензамид,
2.4.5- трихлор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид,
2.5- дихлор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид, 2,5-дихлор-4-фтор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид, 2,3,5-трихлор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид,
2.3- дихлор-6-фтор^-изобутил^-[пирролидин-3-ил]бензамид,
3.4- дихлор-6-фтор-N-изобутил-N- [пирролидин-3-ил] бензамид,
- 4 -
009881
3,4-дихлор-2-фтор-^изобутил-^ [пирролидин-3-ил] бензамид, 2-хлор-3,6-дифтор-N-изобутил-N-[пирролидин-3-ил]бензамид, 2,4-дихлор-5-фтор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамид и их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые производные.
Под фармацевтически и/или ветеринарно приемлемым производным подразумеваются любая фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, сольват, эфир или амид соединений формулы (I), (II),
(III) или (IV), либо соль или сольват такого эфира или амида, либо любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно давать (прямо или косвенно) соединение формулы (I), (II), (III) или
(IV) , либо его активный метаболит или радикал.
В случае фармацевтического или ветеринарного применения соли, упомянутые выше, будут представлять собой фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, однако другие соли могут найти применение, например, при получении соединений формулы (I), (II), (III) или (IV) и их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей.
Вышеупомянутые фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли включают соли присоединения кислот и соли оснований.
Подходящие соли присоединения кислоты получают из кислот, образующих нетоксичные соли. Примеры включают соли: ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камзилат, цитрат, эдизилат, гемиэдизилат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, мало-нат, мезилат, метилсульфат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, памоат, фос-фат/гидрофосфат/дигидрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат и тозилат.
Подходящие соли оснований получают из оснований, образующих нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Обзор подходящих солей дан в Stahl and Wermuth, "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) можно легко получить, смешивая вместе растворы соединения и нужной кислоты или основания, как это целесообразно. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрацией или ее можно получить выпариванием растворителя. Степень ионизации в соли может меняться от полностью ионизированной до почти неионизиро-ванной.
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают гидраты и сольваты соединений формулы (I), (II), (III) или (IV).
Также в объем изобретения входят комплексы, такие как клатраты, комплексы включения "лекарственное средство - молекула-хозяин", где в противоположность вышеупомянутым сольватам лекарственное средство и молекула-хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также в данное изобретение включены комплексы фармацевтического лекарственного средства, содержащие два или более органические и/или неорганические компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированы, частично ионизированы или неионизированы. Обзор таких комплексов дан в Haleblian, J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 (August 1975).
Соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут быть модифицированы с получением их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных по любым функциональным группам в соединениях. Примеры таких производных описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp. 499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316; и в Н. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985, Chapter 1 (сущность этих документов включена в данное описание посредством ссылки) и включают сложные эфиры, карбонатные эфиры, полуэфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфок-сиды, амиды, сульфонамиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацета-ли и кетали.
Специалисту в данной области очевидно, что некоторые группировки, известные в данной области техники как "про-группировки", например как описано Н. Bundgaard в "Design of Prodrugs" (см. выше), могут быть заменены соответствующими функциональными группами, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению.
Соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) могут содержать один или более чем один хиральный центр благодаря асимметрическому атому углерода, определяемому конкретными значениями R2-R9 (таким как втор-бутил) или величиной целого числа m. Такие соединения существуют в ряде стереоизомер-ных форм (например в форме пары оптических изомеров или эантиомеров). Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений по изобретению, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например таутомерные или рацемические смеси).
Соединения по изобретению могут существовать в одной или более таутомерных формах. Все тау-томеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, пункт формулы изобретения, относящийся к 2-гидроксипиридинилу также будет охватывать его таутомерную форму а-пиридонил.
- 5 -
009881
Следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения формулы (I), (II), (III) или (IV), меченые радиоактивном изотопом.
Соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) и их фармацевтически и ветеринарно приемлемые производные также могут быть способны существовать более чем в одной кристаллической форме; свойство, известное как полиморфизм. Все такие полиморфные формы ("полиморфы") входят в объем данного изобретения. В общем случае полиморфизм может иметь место как ответ на изменения температуры или давления, либо их обоих, а также может быть результатом отклонений в процессе кристаллизации. Полиморфизм может быть установлен при помощи различных физических характеристик, и обычно для различения полиморфов используют рентгеновские дифрактограммы, поведение при растворении и точку плавления соединения.
Если не указано иное, любая алкильная группа может быть прямой или разветвленной и состоять из 1-8 атомов углерода, например 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, как например группа метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Когда алкильная группа содержит более чем один атом углерода, она может быть ненасыщенной. Таким образом, термин C1-6алкил включает С2-6алкенил и С2-6алкинил. Аналогично термин С1-8алкил включает С2-8алкенил и С2-8алкинил, а термин С1-4алкил включает С2-4алкенил и С2-4алкинил.
Термин галоген используется для обозначения фтора, хлора, брома или иода.
Если не указано иное, термин "het" включает любой ароматический, насыщенный или ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит гетероатомы, выбранные из N, О и S, в количестве до 4 включительно. Примеры таких гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазо-лидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пири-дазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазе-пинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Кроме того термин "гетероцикл" включает конденсированные гетероциклические группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бен-зоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термины "het", "гетероциклил" и "гетероциклический" следует истолковывать одинаково.
Во избежание сомнения, если не указано иное, термин "замещенный" означает замещенный одной или более чем одной определенной группой. В том случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, эти выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, термин "независимо" означает, что когда из ряда возможных заместителей выбран более чем один заместитель, эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Ниже соединения формулы (I), (II), (III) и (IV) и их фармацевтически и ветеринарно приемлемые производные, меченые радиоактивным изотопом аналоги указанного выше, изомеры указанного выше и полиморфы указанного выше упоминаются как "соединения по изобретению".
В одном воплощении изобретения соединения по изобретению представляют собой фармацевтически и ветеринарно приемлемые производные соединений формулы (I), (II), (III) или (IV), такие как фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли или сольваты соединений формулы (I), (II), (III) или (IV) (например фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы (I), (II), (III)
или (IV)).
В еще одном воплощении изобретения предложено соединение по изобретению, представляющее собой ингибитор обратного захвата моноаминов серотонина и/или норадреналина, имеющее значения SRI или NRI IC50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина) 200 нМ или менее. В следующем воплощении соединение имеет величины SRI и/или NRI IC50 100 нМ или менее. В еще одном воплощении соединение имеет величины SRI или NRI IC50 50 нМ или менее. В еще одном воплощении соединение имеет величины SRI и NRI IC50 50 нМ или менее. В еще одном воплощении соединение характеризуется величинами SRI и NRI IC50 25 нМ или менее.
Согласно схеме 1 соединения формулы (V) могут быть получены из соединений формулы (VI) путем взаимодействия с альдегидом R3' СНО с последующим взаимодействием с кислотой или хлорангид-ридом кислоты R2COX (где X представляет собой ОН или галогено) и удалением защиты.
- 6 -
009881
Схема 1
(Х=ОН или галогено)
Н PG
V VIII
На приведенной выше схеме R2 и m такие, как они определены выше, PG представляет собой защитную группу, и группировка -CH2R3 удовлетворяет определению R3.
(а) Восстановительное аминирование
Взаимодействие 1° (первичного) амина (VI) с альдегидом с образованием 2° (вторичного) амина (VII) представляет собой реакцию восстановительного аминирования, в которой после дегидрирования амина и альдегида следует восстановление образовавшегося имина металлогидридным реагентом или гидрированием в подходящем растворителе при комнатной температуре.
В данной реакции эквимолярные количества амина и альдегида обычно обрабатывают либо триаце-токсиборгидридом натрия (STAB), NaCN(BH)3, либо NaBH4 в подходящем растворителе (например в DCM (дихлорметане), ТHF(тетрагидрофуране)) при комнатной температуре в течение 1-24 ч. Альтернативно, избыток восстанавливающего агента (например NaBH4, LiAlH4, STAB) в подходящем растворителе (например THF, MeOH, EtOH) добавляют после того, как амин и альдегид перемешивали в течение 118 ч, возможно в присутствии сушильного агента (например молекулярного сита) или с удалением воды, используя аппарат Дина-Старка, с подходящим растворителем (например толуолом, ксилолом).
Следующая альтернатива включает каталитическое гидрирование в присутствии палладиевого или никелевого катализатора (например Pd/C, Raney(r) Ni) в атмосфере Н2, возможно при повышенных температуре и давлении, в подходящем растворителе (например EtOH).
Более конкретный пример восстановительного аминирования включает обработку альдегида амином в присутствии либо 10%-ного Pd/C, возможно в присутствии триэтиламина, в этаноле при давлении водорода приблизительно 415 кПа (приблизительно 60 ф/кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 18 ч, либо избытком боргидрида натрия в метаноле при комнатной температуре в течение 6 ч.
(б) Образование амида
Образование пептидной связи между кислотой или галогенангидридом кислоты и амином (VII) может быть осуществлено путем применения либо
(1) ацилгалогенида и амина (VII) с избытком акцептора кислоты в подходящем растворителе, либо
(2) кислоты, возможно с традиционным агентом сочетания, и амина (VII), возможно в присутствии катализатора с избытком акцептора кислоты в подходящем растворителе.
Примерами такой реакции являются следующие:
(1) хлорангидрид кислоты (возможно образованный in situ) взаимодействует с избытком амина (VII), возможно с избытком 3° (третичного) амина, такого как Et3N, основание Хюнига или NMM (N-метилморфолин), в DCM или диоксане, возможно при повышенной температуре в течение от 1 до 24 ч;
(2) кислота, WSCDI/DCCI/TBTU и НОВТ/НОАТ взаимодействует с избытком амина (VII) и избытком NMM, Et3N, основанием Хюнига в THF, DCM или EtOAc при комнатной температуре в течение от 4 до 48 ч; или
(3) кислота и PYBOP(r)/PYBrOP(r)/pеагент Мукаямы взаимодействует с избытком амина (VII) и избытком NMM, Et3N, основания Хюнига в THF, DCM или EtOAc при комнатной температуре в течение от 4 до 24 ч.
Когда галогеноангидрид кислоты является хлорангидридом кислоты (то есть Х=0), он может быть получен in situ согласно стандартной методологии и затем приведен во взаимодействие с амином (VII) и триэтиламином в дихлорметане при 70°С в течение 90 мин.
- 7 -
009881
(с) Удаление защиты
Когда PG является защитной группой амина, предпочтительно ВОС (трет-бутоксикарбонилом), трифторацетатом или бензилом, удаление PG из (VIII) с образованием незащищенного амина (V) осуществляют способом, избирательным по отношению к данной защитной группе, как подробно изложено в книге TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Примерами таких реакций удаления защиты являются следующие.
Когда PG представляет собой ВОС, удаление защиты включает обработку (VIII) избытком сильной кислоты (например HCl, TFA (трифторуксуной кислоты)) при комнатной температуре в подходящем растворителе (например DCM, EtOAc, диоксане).
Когда PG представляет собой трифторацетат, удаление защиты включает обработку (VIII) основанием (например К2СО3, Na2CO3, NH3, Ва(ОН)2) в спиртовом растворителе (например МеОН, EtOH) возможно с водой и возможно при повышенной температуре.
Когда PG представляет собой Bz, удаление защиты включает либо гидрирование с переносом в присутствии катализатора гидрирования на основе переходного металла или соли переходного металла (например Pd/C, Pd(OH)2) в присутствии донора водорода (например NH4+HCO2-) в полярном растворителе (например тетрагидрофуране, этаноле, метаноле), возможно при повышенных температуре и/или давлении, либо каталитическое гидрирование в присутствии палладиевого или никелевого катализатора (например Pd/C, Raney(r) Ni) в атмосфере Н2, возможно при повышенных температуре и давлении, в подходящем растворителе.
Более конкретно:
когда PG представляет собой ВОС, удаление защиты включает обработку либо избытком 4М соляной кислоты в диоксане в течение 18 ч при комнатной температуре, либо TFA в DCM в течение 4,5 ч при комнатной температуре;
когда PG представляет собой трифторацетат, удаление защиты включает обработку K2TO3 в смеси метанол:вода (от 5:1 до 10:1) при комнатной температуре в течение 18 ч;
когда PG представляет собой Bz, удаление защиты включает обработку с использованием NH4+HCO2- и 10%-ного Pd/C в этаноле в условиях спокойного кипячения с обратным холодильником в течение 6-20 ч.
Согласно схеме 2 соединения формулы (IX) могут быть получены из соединений формулы (VI) путем взаимодействия в подходящих условиях с альдегидом R3-L, где L является уходящей группой. Полученное соединение формулы (IX) затем может быть превращено в соединение формулы (II) путем образования амида и удаления защиты способом, аналогичным описанному выше в отношении схемы 1.
Схема 2
(Х=ОН или галогено)
О О
Н PG
N XI
На приведенной выше схеме R2, R3 и m такие, как они определены выше, PG представляет собой
подходящую защитную группу, и L является уходящей группой, значение которой будет зависеть, среди
прочего, от характера реакции и конкретных используемых условий реакции. Подходящие уходящие
группы очевидны специалисту и описаны во многих обычных работах по органической химии, например
"Advanced Organic Chemistry", Jerry March, Third Edition, Wiley (1985), стр. 587, включенной в данное
описание посредством ссылки; они включают галоген (например Br) и сульфонатные эфиры (например
- 8 -
009881
метансульфонат или трифторметансульфонат).
Удобно, когда R3 является арильной группой, L представляет собой Br, и реакцию (г) осуществляют в подходящем растворителе при повышенной температуре в присутствии палладиевого катализатора. Такие опосредованные палладием реакции аминирования арилов хорошо известны специалистам в данной области.
Более конкретный пример способа согласно схеме 2 включает обработку арилбромида амином формулы (VI) в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и трет-бутилата натрия в толуоле при 100°С в течение 18 ч.
Согласно схеме 3 соединения формулы (IX) могут быть получены из кетона формулы (XII) путем взаимодействия с первичным амином R3-NH2 в подходящих условиях. Полученное соединение формулы (IX) затем может быть превращено в соединение формулы (II) путем образования амида и удаления защиты способом, аналогичным описанному выше в отношении схемы 1.
Схема 3
н PG
II XI
На приведенной выше схеме R2, R3 и m такие, как они определены выше, и PG представляет собой подходящую защитную группу.
Взаимодействие (д) первичного амина R3-NH2 с кетоном (XII) для удобства может представлять собой реакцию восстановительного аминирования, в которой после дегидратации амина и кетона следует восстановление полученного имина, например металлгидридным реагентом или гидрированием, в подходящих условиях.
Удобно, когда взаимодействие амина и кетона осуществляют в присутствии тетраизопропилата ти-тана(!\0 в THF при комнатной температуре в течение 18 ч с последующим восстановлением избытком боргидрида натрия в метаноле при комнатной температуре в течение 5 ч.
Специалист способен выбрать наиболее приемлемый путь синтеза нужного соединения формулы
(I) , (II), (III) или (IV). Приведенные выше схемы, несомненно, можно модифицировать, если это целесообразно, используя обычные знания специалистов в данной области.
Например, специалисту несомненно очевидно, что водород, присоединенный к азоту пиперидина или пирролидина (в зависимости от значения m) незащищенного амида (II) или (V), может быть заменен на альтернативные группы, которые требуются для образования соединения формулы (I), где n равно 1 и m равно 0 или 1, с использованием традиционных методик синтеза.
Кроме того, соединения формулы (I), где n равно 2 и m равно 0, могут быть получены способами, аналогичными описанным выше, с использованием соответствующих исходных веществ.
Специалистам в данной области техники очевидно, что в ходе синтеза соединениям формулы (I),
(II) , (III) или (IV) может требоваться защита и удаление защиты одной или более реакционноспособных функциональных групп, что может быть достигнуто с использованием традиционных методик, например описанных в книге TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, включенной в данное описание посредством ссылки, где также описаны способы удаления таких групп.
Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений по изобретению, которые могут быть получены до конечной стадии удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но в некоторых случаях могут быть введены пе-рорально или парентерально и после этого подвергаться метаболизму в организме с образованием соединений по изобретению, являющихся фармакологически активными. Следовательно, такие производные
- 9 -
009881
могут быть определены как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут выступать в качестве пролекарств для других соединений по изобретению.
Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложен способ получения соединений формулы (I), (II), (III) или (IV), включающий взаимодействие соединения формулы (X)
(СН,)"^ "- <сн2),г
где R3, n и m такие, как они определены выше, и Y представляет собой Н или защитную группу, с кислотой или ацилгалогенидом R2COX, где X представляет собой ОН или галогено, и удаление защиты, если это необходимо.
Когда R3 включает метиленовую группировку, которая напрямую связана с атомом азота, тогда соединение формулы (X) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXI) с альдегидом R3CHO (где -CH2R3 удовлетворяет определению R3).
NH-
(СН^^ЧСНз)",
у XX]
Альтернативно, соединение формулы (X) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXI) с соединением R3-L, где L представляет собой уходящую группу, возможно выбранную из галогенида, метансульфоната и трифторметансульфоната.
Кроме того, соединение формулы (X) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXII) с соединением R3-NH2.
(CH2V -(СН2),"
Y XXI]
Некоторые промежуточные соединения, описанные выше, являются новыми соединениями, и следует понимать, что все новые промежуточные соединения в данном описании являются новыми аспектами настоящего изобретения.
Рацемические соединения могут быть разделены либо с использованием препаративной ВЭЖХ и колонки с хиральной стационарной фазой, либо разделены с получением индивидуальных энантиомеров с использованием способов, известных специалистам в данной области. Кроме того, хиральные промежуточные соединения могут быть разделены и использованы для получения хиральных соединений по изобретению.
Согласно следующему аспекту изобретения предложен один или более чем один метаболит соединений по изобретению, образованный in vivo.
Преимуществом соединений по изобретению может быть то, что они являются более сильнодействующими, обладают большей продолжительностью действия, имеют более широкий интервал активности, более стабильны, имеют меньше побочных эффектов или более селективны, либо имеют другие более полезные свойства по сравнению с соединениями из уровня техники.
Соединения по изобретению полезны, так как обладают фармакологической активностью у млекопитающих, включая людей. Так, они полезны в лечении или предупреждении расстройств, в которые вовлечено регулирование функции транспортера моноаминов, более конкретно расстройств, в которые вовлечено ингибирование обратного захвата серотонина или норадреналина, и особенно таких, в которые вовлечено ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина.
Соответственно, соединения по изобретению полезны в лечении недержания мочи, такого как гену-инное недержание при напряжении (GSI), недержание мочи при напряжении (USI) или недержание мочи в пожилом возрасте; гиперактивного мочевого пузыря (ОАВ), включая идиопатическую детрузорную нестабильность, детрузорную гиперактивноть, вторичную по отношению к неврологическим расстройствам (например болезни Паркинсона, рассеянному склерозу, поражению спинного мозга и удару), и детрузорную гиперактивность, вторичную по отношению к закупорке оттока из мочевого пузыря (например доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН), уретральной стриктуре или стенозу); ночного энуреза; недержания мочи в результате комбинации вышеуказанных состояний (например генуинного недержания при напряжении, ассоциированного с гиперактивным мочевым пузырем); и ури-нарных симптомов, таких как частота и срочность мочеиспускания.
- 10 -
009881
Ввиду вышеуказанной фармакологической активности соединения по изобретению также полезны в лечении депрессии, такой как большая депрессия, рекуррентная депрессия, одиночный депрессивный эпизод, субсиндромальная симптоматическая депрессия, депрессия у раковых пациентов, депрессия у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессия после инфаркта миокарда, депрессия у детей, депрессия, вызванная жестоким обращением с ребенком, депрессия у бесплодных женщин, послеродовая депрессия, предменструальная дисфория и синдром старческой ворчливости.
Ввиду вышеуказанной фармакологической активности соединения по изобретению также полезны в лечении когнитивных расстройств, таких как деменция, в частности дегенеративная деменция (включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейцфельдта-Якоба) и сосудистая деменция (включая мультиинфарктную деменцию), а также деменция, ассоциированная с внутричерепными объемными поражениями, травмой, инфекциями и родственными состояниями (включая ВИЧ-инфекцию), метаболизмом, токсинами, аноксией и витаминной недостаточностью; легкой когнитивной недостаточности, ассоциированной со старением, в частности возрастного ослабления памяти (AAMI), амнестического расстройства и возрастного снижения когнитивных функций (ARCD); психотических расстройств, таких как шизофрения и маниакальный синдром; тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, фобии (например агорафобия, социальная фобия и простые фобии), паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, смешанное тревожное и депрессивное расстройство; расстройств личности, таких как уклоняющееся расстройство личности и расстройство дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD); сексуальной дисфункции, такой как преждевременная эякуляция, мужская эректильная дисфункция (MED) и женская сексуальная дисфункция (FSD) (например расстройство полового возбуждения у женщин (FSAD)); предменструального синдрома; сезонного аффективного расстройства (SAD); расстройств приема пищи, таких как нервная анорексия и нервная бу-лимия; ожирения; снижение аппетита; зависимости от химических веществ вследствие аддикции к неправильного употребляемым лекарственным средствам или веществам, например аддикций к никотину, алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу и бензодиазепинам; абстинентных синдромов, таких как появляющиеся в результате вышеупомянутой зависимости от химических веществ; головной боли, такой как мигрень, кластерная головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, ассоциированная с сосудистыми расстройствами, головная боль, ассоциированная с зависимостью от химических веществ или абстинентными синдромами, являющимися следствиями зависимости от химических веществ, и головная боль напряжения; боли; болезней Паркинсона, таких как деменция при болезни Пар-кинсона, индуцированный приемом нейролептиков паркинсонизм и поздняя дискинезия; эндокринных расстройств, таких как гиперпролактинемия; вазоспазма, например в сосудистой сети головного мозга; мозжечковой атаксии; синдрома Туретта; трихотилломании; клептомании; эмоциональной лабильности; патологическая плаксивость; расстройства сна (катаплексии) и шока.
Ввиду вышеуказанной фармакологической активности соединения по изобретению также полезны в лечении ряда других состояний или расстройств, включая гипотензию; расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменения моторики и секреции), такие как синдром раздраженного кишечника (IBS), непроходимость кишечника (например послеоперационная непроходимость кишечника и непроходимость кишечника при сепсисе), гастропарез (например диабетический гастропарез), пептиче-ская язва, гастро-эзофагеальное рефлюксное заболевание (GORD или его синоним GERD), метеоризм и другие функциональные заболевания кишечника, такие как диспепсия (например неязвенная диспепсия (NUD)) и некардиальная боль в грудной клетке (NCCP); и фибромиалгический синдром.
Ввиду вышеуказанной фармакологической активности соединения по изобретению также могут быть полезны в лечении боли. Например, боли от напряжений/растяжений, послеоперационной боли (боли после хирургической операции любого типа), посттравматической боли, ожогов, инфаркт миокарда, острого панкреатита и почечной колики. Кроме того, связанных с раком острых болевых синдромов обычно вследствие таких терапевтических вмешательств, как химиотерапевтическая токсичность, иммунотерапия, гормональная терапия и радиотерапия. Дополнительные примеры включают боль, связанную с опухолями (например костную боль, головную и лицевую боль, висцеральную боль) или ассоциированную с противораковой терапией (например болевые синдромы после химиотерапии, синдромы хронической боли после хирургического вмешательства, синдромы после облучения), боль в спине, которая может быть следствием грыжи или разрыва межпозвоночных дисков либо следствием аномальностей поясничных фасеточных суставов, крестцово-подвздошных суставов, параспинальных мышц или задней продольной связки.
Кроме того, соединения по изобретению могут быть полезны в лечении невропатической боли. Ее определяют как боль, инициируемую или вызываемую первичным повреждением или дисфункцией нервной системы (определение IASP (международной ассоциации по социальной психиатрии)). Повреждение нерва может быть вызвано травмой и болезнью, и таким образом термин "невропатическая боль" охватывает множество расстройств с различной этиологией. Эти расстройства включают диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, боль в спине, раковую невропатию, невропатию, индуцированную химиотерапией, ВИЧ-невропатию, боль фантомной конечности, синдром канала запястья, хро
- 11 -
009881
нический алкоголизм, гипотиреоз, невралгию тройничного нерва, уремию, невропатию, индуцированную травмой, или витаминные недостаточности, но ими не ограничиваются. Другие виды боли включают
боль при воспалении, такую как боль при артрите, включая ревматоидный артрит (RA) и остеоарт-рит (ОА), и при воспалительном заболевании кишечника (IBD);
мышечно-скелетные расстройства, в том числе миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегатив-ные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит, пиомиозит, но ими не ограничиваются;
центральную боль или "таламическую боль", которую определяют как боль, вызванную поражением или дисфункцией нервной системы, включая центральную боль после удара, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона и эпилепсию, но ими не ограничиваясь;
сердечную и сосудистую боль, включая стенокардию, инфаркт миокарда, митральный стеноз, перикардит, феномен Рейно, склеродермию, ишемию скелетных мышц, но ими не ограничиваясь;
висцеральную боль и желудочно-кишечные расстройства, включая боль, ассоциированную с дис-менореей, боль в области таза, цистит и панкреатит;
головную боль, включая мигрень, мигрень с аурой, мигрень без ауры, кластерную головную боль, головную боль по типу напряжения, но ими не ограничиваясь; и
орофасциальную боль, включая зубную боль, височно-нижнечелюстную миофасциальную боль;
но ими не ограничиваются.
Представляющие особый интерес расстройства включают недержание мочи, такое как смешанное недержание, GSI и USI; боль; депрессию; тревожные расстройства, такие как обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство; расстройства личности, такие как ADHD; сексуальную дисфункцию; и зависимость от химических веществ и абстинентные синдромы вследствие зависимости от химических веществ.
Таким образом, согласно дополнительным аспектам изобретения предложено:
1) соединение по изобретению для применения в терапии человека или ветеринарии;
2) соединение по изобретению для применения в лечении расстройства, в которое вовлечено регулирование функции транспортера моноаминов, такого как недержание мочи;
3) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование функции транспортера моноаминов;
4) соединение по изобретению для применения в лечении расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина или норадреналина;
5) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина или норадреналина;
6) соединение по изобретению для применения в лечении расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина и норадреналина;
7) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина и норадреналина;
8) соединение по изобретению для применения в лечении недержания мочи, такого как GSI или
USI;
9) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения недержания мочи, такого как GSI или USI;
10) способ лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование функции транспортера моноаминов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении;
11) способ лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина или норадренали-на, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении;
12) способ лечения расстройства, в которое вовлечено регулирование серотонина и норадреналина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении; и
13) способ лечения недержания мочи, такого как GSI или USI, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Следует понимать, что в данном описании все упоминания о лечении включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение, если ясно не указано иное.
Соединения по изобретению могут быть введены сами по себе или как часть комбинированной терапии. Когда вводят комбинацию терапевтических агентов, тогда активные ингредиенты можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах.
Примеры подходящих агентов для дополнительного лечения включают
агонист эстрогена или селективный модулятор рецепторов эстрогенов (например НRТ(гормонозамещающие)-терапевтические средства или лазофоксифен);
агонист альфа-адренергических рецепторов, такой как фенилпропаноламин или R-450;
- 12 -
009881
антагонист альфа-адренергических рецепторов (например фентоламин, доксазазин, тамсулозин, те-разазин и празазин), включая селективный антагонист альфа^-адренергических рецепторов (например соединение примера 19 из WO98/30560);
бета-адренергический агонист (например кленбутерол);
антагонист мускариновых рецепторов (например толтеродин или оксибутилин), включая антагонист мускаринового М3-рецептора (например дарифенацин);
ингибитор СОХ (циклооксигеназы), такой как ингибитор СОХ-2 (например целекоксиб, рофекок-сиб, валдекоксиб, парекоксиб или эторикоксиб);
антагонист тахикининовых рецепторов, такой как антагонист нейрокинина (например NK1-, NK2-или ]чЖЗ-антагонист);
агонист бета-3-рецепторов;
5НТ1-лиганд (например буспирон);
5 НТ1-агонист, такой как триптан (например суматриптан или наратриптан);
агонист дофаминовых рецепторов (например апоморфин, инструкцию по применению которого в качестве фармацевтического средства можно найти в US-A-5945117), включая агонист дофаминовых D2-рецепторов (например премиприксал, соединение номер PNU95666 от Pharmacia Upjohn; или ропини-
рол);
агонист меланокортиновых рецепторов (например меланотан II); антагонист РGЕ(простагландин Е)-рецепторов; агонист PGE1-рецепторов (например алпростадил);
дополнительный ингибитор транспорта моноаминов, такой как ингибитор обратного захвата норад-реналина (например ребоксетин), ингибитор обратного захвата серотонина (например сертралин, флуок-сетин или пароксетин) или ингибиторы обратного захвата дофамина;
антагонист 5-НТ3-рецепторов (например ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, азасетрон, дола-сетрон или алосетрон);
ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), такой как ингибитор PDE2 (например эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин или соединение примера 100 из ЕР 0771799, включенные в данное описание посредством ссылки) и особенно ингибитор PDE5 (например силденафил; 1-{[3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-1]-[1,2,4]-триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил}-4-этилпиперазин, то есть варде-нафил, также известный как Bayer ВА 38-9456; или IC351 от Icos Lilly, структуру см. ниже).
IC35t ([cos Lilly)
Таким образом, в следующем аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с дополнительным терапевтическим агентом.
Для применения у людей соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но в общем случае при лечении людей их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом предполагаемого пути введения и обычной фармацевтической практики.
Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублин-гвально в форме таблеток, капсул (в том числе мягких желатиновых капсул), овул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красящие агенты, для немедленного, замедленного, модифицированного, непрерывного, двойственного, контролируемого или пульсирующего высвобождения. Соединения по изобретению также можно вводить посредством внутрикавернозной инъекции. Соединения по изобретению также можно вводить при помощи быстродиспергируемых или быстрорастворимых лекарственных форм.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), разрыхлители, такие как натрия крахмала гликолят, кроскармелоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связующие агенты при гранулировании, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены такие смазывающие агенты, как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно объединять с
- 13 -
009881
различными подсластителями или корригентами, подкрашивающим веществом или красителями, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропилен-гликоль и глицерин, и их комбинациями.
Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать эксципиенты, такие как, например, подробно описаны для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с дополнительными эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения, причем их наносят на поверхность и/или включают в ядро препарата. Модификаторы скорости высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюло-зу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую камедь, карбомер, аммоний-метакрилатный сополимер, гидрогенизированное касторовое масло, карнаубский воск, парафин, фталат ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты и их смеси, но исключительно ими не ограничиваются. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или их комбинацию. Модифицирующие скорость высвобождения эксципиенты могут присутствовать как внутри лекарственной формы, то есть внутри матрицы, так и/или на лекарственной форме, то есть на поверхности или оболочке.
Быстродиспергируемые или быстрорастворимые лекарственные препараты (FDDF) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кроскармелозу натрия, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметил-целлюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный корригент, полиэтиленгликоль, белую сажу, диоксид кремния, натрия крахмала гликолят, стеарилфумарат натрия, сорбит, ксилит. Термины "диспергируемый" или "растворимый" при использовании в данном описании для описания FDDF зависят от растворимости используемого лекарственного средства, то есть когда лекарственное средство не растворимо, может быть приготовлена быстродиспергируемая лекарственная форма, а когда лекарственное средство растворимо, может быть приготовлена быстрорастворимая лекарственная форма.
Также соединения по изобретению можно вводить парентерально, например внутривенно, внутри-артериально, внутрибрюшинно, интратекально, интравентрикулярно, интрауретрально, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо их можно вводить посредством инфузий. Для такого парентерального введения их лучше всего применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать данный раствор изотоничным крови. При необходимости водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно до рН 3-9). Изготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Для перорального и парентерального введения пациентам, являющимся людьми, уровень суточных дозировок соединений по изобретению или их солей либо сольватов обычно будет составлять от 10 до 500 мг (в одной или разделенных дозах).
Так, например, таблетки или капсулы соединений по изобретению или их солей либо сольватов могут содержать от 5 до 250 мг активного соединения для введения их поодиночке или по две или более одновременно, как это приемлемо. Врач в любом случае определит реальную дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого отдельного пациента и которая будет варьироваться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами усредненного случая. Несомненно, могут иметь место отдельные случаи, когда полезны более высокие или более низкие интервалы дозировок, которые также входят в объем данного изобретения. Специалисту также очевидно, что при лечении некоторых состояний (включая РЕ) соединения по изобретению можно принимать в виде разовой дозы "по мере необходимости" (то есть как необходимо или желательно).
Пример таблеточного препарата
В общем случае таблеточный препарат обычно может содержать от приблизительно 0,01 до 500 мг соединения по настоящему изобретению (или его соли) в интервале, в то время как массы наполнителей в таблетках могут меняться от 50 до 1000 мг. Приведен пример 10 мг таблеточного препарата:
Ингредиент %
масс/масс.
Свободное основание или соль соединения 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Натрия кроскармелоза 3,000
Магния стеарат 1,500
* Данное количество обычно уточняют в соответствии с активностью лекарственного средства и оно основано на массе свободного основания.
- 14 -
009881
Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или посредством ингаляции и удобно доставлять в форме сухого порошкового ингаляционного средства или аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гид-рофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарный знак]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля единица дозировки может быть установлена путем обеспечения клапана, выпускающего отмеренное количество. Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, например с использованием смеси этанола и пропелланта в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или в инсуффляторе могут быть изготовлены содержащими порошковую смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Аэрозольные или сухие порошковые препараты предпочтительно отрегулированы таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "пуф" содержали от 1 до 50 мг соединения по изобретению для доставки пациенту. Общая суточная доза в случае аэрозоля будет находиться в интервале от 1 до 50 мг, и ее можно вводить в разовой дозе или чаще в разделенных дозах на протяжении суток.
Кроме того, соединения по изобретению могут быть изготовлены для доставки при помощи атомай-зера. Препараты для атомайзерных устройств могут содержать в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов или суспендирующих агентов следующие ингредиенты: воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторуглероды, простые эфиры полиэтиленгли-коля, сорбитантриолеат, олеиновую кислоту.
Альтернативно, соединения по изобретению могут быть введены в форме суппозитория или пессария, либо они могут применяться местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Кроме того, соединения по изобретению можно вводить дермально или трансдермально, например посредством использования кожных пластырей. Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путем.
Для офтальмического применения соединения можно изготовить в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с подведенным значением рН, стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом, с подведенным значением рН, стерильном физиологическом растворе, возможно в комбинации с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Альтернативно, они могут быть приготовлены в мази, такой как вазелин.
Для местного применения на коже соединения по изобретению могут быть изготовлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более из следующих: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгли-коль, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, они могут быть изготовлены в виде подходящего лосьона или крема, суспендированными или растворенными, например, в смеси одного или более из следующих: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, цетиловые эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Кроме того, соединения по изобретению можно использовать в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют с молекулами лекарственного средства комплексы включения и комплексы без включения. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин, как правило, пригодны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарственным средством, циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используемыми являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148.
Для перорального или парентерального введения пациентам, являющимся людьми, уровни суточных доз соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей будут составлять от 0,01 мг до 30 мг/кг (в разовой или разделенных дозах) и предпочтительно будут находиться в интервале от 0,01 мг до 5 мг/кг. Так, таблетки будут содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения по одному или по две или более одновременно, как это приемлемо. Врач в любом случае определит фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого конкретного пациента и которая будет варьироваться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки несомненно являются лишь примерами усредненного случая, и могут быть случаи, когда будут полезны более высокие или более низкие дозы, которые входят в объем данного изобретения.
Пероральное введение является предпочтительным.
Для применения в ветеринарии соединение по изобретению вводят в виде подходящего приемлемо
- 15 -
009881
го препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринар определяет схему дозирования и путь введения, наиболее подходящий конкретному животному.
Таким образом, согласно следующему аспекту изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
Упоминаемые выше комбинации также могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтического препарата, и таким образом фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, составляют еще один аспект изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах.
Когда соединение по изобретению применяют в комбинации со вторым терапевтическим средством, доза каждого соединения может отличаться от дозы при использовании одного соединения. Соответствующие дозы будут легко определены специалистами в данной области.
Изобретение проиллюстрировано следующими ниже не ограничивающими примерами, в которых могут быть использованы следующие сокращения и определения:
APCI химическая ионизация при атмосферном давлении
Arbacel(r) фильтрующий агент
br широкий
ВОС т/?ет-6утоксикарбонил
CDI карбонилдиимидазол
8 химический сдвиг
d дублет
Д теплота
DCCI дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан
DMF Л^-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
ES+ ионизация в электроспрее, сканирование положительных ионов
ES' ионизация в электроспрее, сканирование отрицательных ионов
ч часы
НО AT 1-гидрокси-7-азабензотриазол
- 16 -
009881
новт
вэжх
m/z
мин
NMM
ЯМР
s t
TBTU
TFA
THF
TCX
TS+ 1 -гидроксибензотриазол
высокоэффективная жидкостная хроматография
пик в масс-спектре
минуты
масс-спектр
iV-метилморфолин
ядерный магнитный резонанс
квартет
синглет
триплет
2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроння
тетрафторборат
трифторметансульфонил
трифторуксусная кислота
тетрагидрофуран
тонкослойная хроматография
ионизация в термоспрее, сканирование положительных ионов
WSCDI 1 -(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимида гидрохлорид
Подготовительные примеры и примеры, приведенные ниже, иллюстрируют, но никоим образом не ограничивают, данное изобретение. Все температуры приведены в °С. Колоночную флэш-хроматографию проводили, используя Merck силикагель 60 (9385). Хроматографию с применением твердофазной экстракции (SPE) проводили, используя картриджи Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) в условиях вакуума 15 мм рт.ст. (2 кПа)). Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках Merck силикагеля 60 (5729). Точки плавления определяли, используя аппарат Gallenkamp MPD350, и некорректировали. ЯМР-анализ осуществляли, используя ЯМР-спектрометр Varian-Unity Inova (400 МГц) или Varian Mercury (400 МГц). Масс-спектроскопию осуществляли, используя одновкадрупольный масс-спектрометр Finnigan Navigator с ионизацией в электроспрее или масс-спектрометр Finnigan aQa APCI. Подготовительный пример 1. трет-Бутил (ЗК)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-илкарбамат
О Н
СН3 6
(3R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)пирролидин (3,0 г; 16,1 ммоль, приобретенный у Flurochem) и пиридин (3,87 мл; 48,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (55 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси по каплям в продолжение 10 мин добавляли раствор ангидрида трифторуксусной кислоты (2,74 мл; 32,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и затем рассолом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт азеотропно перегоняли с толуолом (2x30 мл) с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 1,40 (s, 9Н), 1,82 (dd, 1Н), 2,08 (dd, 1Н), 3,33 (m, 1Н), 3,46 (m, 1Н), 3,59-3,77 (brm, 2Н), 4,06 (m, 1Н), 7,22 (m, 1Н). MS ES+m/z 281 [MH]+.
Подготовительный пример 2. (ЗК)-1-(Трифторацетил)пирролидин-3-амина гидрохлорид
NH2
•на
- 17 -
009881
Вос-защищенный амин подготовительного примера 1 (4,59 г; 16,1 ммоль) растворяли в дихлорме-тане (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем в течение 10 мин через раствор барботировали газообразный хлористый водород, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем через раствор барботировали газообразный хлористый водород и газообразный азот в течение 15 и 10 мин соответственно, и реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,27 (m, 2Н), 1,65 (m, 1Н), 1,81 (m, 1Н), 2,10 (m, 2Н), 3,32 (m, 2Н), 3,61 (m, 1Н).
MS ES+m/z 183[MH]+
Подготовительный пример 3. трет-Бутил-(38)-3-(изобутиламино)пирролидин-1-карбоксилат
. ^снз
CHj
о у-сн-,
H3C
(3S)-3-Аминопирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3 г; 16,1 ммоль) добавляли к раствору изобутиральдегида (1,61 мл; 17,7 ммоль) и 10%-ного Pd/C (360 мг) в этаноле (60 мл), и реакционную смесь выдерживали под давлением газообразного водорода приблизительно 415 кПа (приблизительно 60 ф/кв. дюйм) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Arbocel(r), тщательно промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат: пентан, с получением указанного в заголовке продукта (2,8 г; 73%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,92 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,39 (m, 2Н), 3,02 (m, 1Н), 3,25 (m, 2Н), 3,48 (m, 2Н), 3,60 (m, 1Н).
MS APCI+243[MH+].
Подготовительный пример 4. (38)-М-Бутил-1-(трифторацетил)пирролидин-3-амин
СНз
Триэтиламин (1,9 мл; 13,72 ммоль) и бутаналь (1,3 мл; 14,41 ммоль) добавляли к раствору (S)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-иламина (3,0 г; 13,72 ммоль) (J. Med. Chem., 1996, 39(14), p. 2771, № 6) в этаноле (60 мл). Реакционную смесь обрабатывали 10%-ным Pd/C (300 мг) и помещали под давление водорода приблизительно 415 кПа (приблизительно 60 ф/кв. дюйм) при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через Arbocel(r), промывая этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилаце-тат:пентан:триэтиламин от 25:75:0 до 100:0:0 и до 99:0:1, с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,01 (t, 3Н), 1,38 (m, 2Н), 1,47 (m, 2Н), 1,86-2,09 (m, 2Н), 2,62 (m, 2Н),
3,38-3,87 (brm, 6H).
MS APCI+ 239 [МН]+.
Подготовительный пример 5. (8)-М-Изобутил-1-(трифторацетил)ирролидин-3-амин
СН3
OFF
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 4, используя изобутиральдегид.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,91 (t, 6H), 1,26 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,42 (m, 2Н), 3,39 (m, 2Н), 3,77 (m, 1Н), 4,09 (m, 1Н).
MS APCI+ 239 [МН]+.
- 18 -
009881
Подготовительный пример 6. (38)-1-Бензил-М-(2-нафтилметил)пирролидин-3-амин
Раствор 2-нафтальдегида (2,0 г; 12,8 ммоль) и (38)-1-бензил-3-аминопирролидина (2,37 г; 13,4 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли боргидрид натрия (969 мг; 25,6 ммоль) и реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали в этилацетат (х3), органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:1 до 97:3, с получением указанного в заголовке продукта (4,01 г).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,62 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,48 (m, 2Н), 2,80 (m, 2Н), 3,42 (m, 1H), 3,63 (s, 2Н), 3,92 (m, 2Н), 7,26 (m, 5Н), 7,44 (m, 3Н), 7,78 (m, 4Н).
MS APCI+m/z 317[MH]+.
Подготовительный пример 7. (ЗК)-1-Бензил-М-(2-нафтилметил)пирролидин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 6, используя (3R)-1-бензил-3-аминопирролидин.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,65 (m, 1H), 2,18 (m, 1Н), 2,51 (m, 2Н), 2,78 (m, 2Н), 3,41 (m, 1Н), 3,63 (m, 2Н), 3,94 (s, 2Н), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 4Н), 7,43 (m, 3Н), 7,79 (m, 4Н).
MS APCI+m/z 317[MH]+.
Подготовительный пример 8. (ЗК)-М-(3,4-Дихлорбензил)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-амин
н J^/^ci
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 6, используя амин из подготовительного примера 2 и 3,4-дихлорбензальдегид.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 1,88 (m, 2Н), 2,63 (m, 1H), 3,36-3,78 (m, 7Н), 7,32 (m, 1H), 7,59 (m,
2Н).
MS APCI+m/z 341 [MH]+.
Подготовительный пример 9. (ЗК)-М-(2,3-Дихлорбензил)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-амин
N F
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 6, используя амин из подготовительного примера 2 и 2,3-дихлорбензальдегид.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 1,92 (т, 2Н), 3,29-3,74 (m, 7Н), 3,83 (m, 1H), 7,27 ^,1^,7,51^,2^.
MS APCI+ m/z 341 [МН]+.
- 19 -
009881
Подготовительные примеры 10-12.
СН3
СН3
-О СН3
о' У~сн3
Н3С
Соответствующую карбоновую кислоту, RCO2H (1 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл), охлаждали в ледяной бане, и охлажденный раствор обрабатывали оксалилхлоридом (0,248 мл; 2,5 ммоль) и 1 каплей ]Ч,]Ч-диметилформамида. Лед убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт добавляли к раствору триэтиламина (0,229 мл; 1,64 ммоль) и амина из подготовительного примера 3 (200 мг; 0,83 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 45 мин и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, продукт переносили в дихлорметан и промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты и 2М раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 98:2, с получением указанных в заголовке продуктов.
Подготов. пример №
Данные
MS APCI + m/z 295 [MHf
П 1 СНз
'Н ЯМР (CDClj, 400 МГц): смесь ротамеров 0.78, 0.98 (2xbs, 6Н), 1.42, 1.44 (2xs, 9Н), 1.58-2.50 (m, 6Н), 2.88-4.78 (m, 6Н), 4.08, 4.38 (2xm, Ш), 6.96 (m, 1Н), 7.03 (m, Ш), 7.20 (m, 1H). MS APCI+ m/z 279 [MH]+.
СН3 СНз
4тУ
MS APCI + m/z 291 [MHf.
Подготовительный пример 13. трет-Бутил-(3S)-3-[(2,3-дихлорбензоил)(изобутил)амино]пир-po лидин-1 -карбоксилат
CI 0
-О CH3
о У-сн3 н3с
Амин из подготовительного примера 3 (200 мг; 0,826 ммоль) добавляли к раствору триэтиламина (0,229 мл; 1,652 ммоль) в диоксане (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали 2,3-дихлор-бензоилхлоридом (207 мг; 0,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, продукт переносили в дихлорметан и промывали 2М раствором гидроксида натрия и 10%-ным раствором лимонной кислоты. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на си-ликагеле, элюируя дихлорметаном, с получением указанного в заголовке продукта (278 мг; 81%).
MS APCI+m/z 315[MH]+.
- 20 -
009881
Подготовительные примеры 14-17.
CHj
снч
^ОСНз
о У-сн3
Н3С
Приведенные ниже соединения вышеуказанной общей формулы получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 13, используя амин из подготовительного примера 3 и хло-рангидрид соответствующей кислоты.
Подготов.
Данные
пример Ms
MS APCI + m/z 315 [МН]+
'Н ЯМР (CDCb, 400 МГц): низкое разрешение 0.78 (bs, 6Н), 1.37 (s, 9Н), 2.00 (bm, ЗН), 2.41 (s, !Н), 3.04 (bm, ЗН), 3.43 (bm, 2Н), 4.19 (bm, 1Н), 7.14 (d, 1Н),7.23(т, ЗН). MS APCI+m/z281 [MHf
lH ЯМР (CDCb, 400 МГц): низкое разрешение 0.78 (bs, 6Н), 1.36 (s, 9Н), 1.93 (bm, 2Н), 2.05 (bm, 1Н), 2.48 (s, 1H), 3.04 (bm, 3H), 3.43 (bm, 2H), 4.20 (bm, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.28 (d, 2H). MS APCI + m/z 281 [MHf
'НЯМР (CDC13, 400 МГц): низкое разрешение. MS APCI + m/z 315 [MHf
Подготовительный пример 18. М-[(38)-1-Бензилпирролидин-3-ил]-М-(2-нафтилметил)бензамид
Бензоилхлорид (0,12 мл; 1,043 ммоль) добавляли к раствору амина из подготовительного примера 6 (300 мг; 0,948 ммоль) и триэтиламина (0,26 мкл; 1,896 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь оставляли в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой и затем рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (380 мг).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,83-2,62 (brm, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (m, 1Н), 5,05 (m, 2Н), 7,24 (m, 4Н), 7,31-7,60 (m, 9Н), 7,78 (m, 4Н).
MS ES+m/z 421 [MHf.
- 21 -
009881
Подготовительный пример 19. М-[(ЗК)-1-Бензилпирролидин-3-ил]-М-(2-нафтилметил)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, аналогичный описанному для подготовительного примера 18, с использованием амина из подготовительного примера 7.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 1,94-2,58 (brm, 6Н), 2,86 (m, 2Н), 3,62 (m, 1H), 5,08 (m, 2Н), 7,23 (m, 4Н), 7,34-7,60 (m, 9Н), 7,79 (m, 4Н).
MS APCI+m/z 421 [MH]+.
Подготовительный пример 20. М-Бутил-М-[(38)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-ил]-1-нафтамид
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 18, используя амин из подготовительного примера 4 и 1-нафтоилхлорид.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,61 (m, 2Н), 0,98 (m, 3Н), 1,32-1,60 (brm, 4Н), 3,06 (m, 2Н), 3,27-3,76 (m, 4Н), 5,28 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (m, 3Н), 7,72 (m, 1Н), 7,89 (m, 2Н).
MS APCI+ m/z 393 [МН]+.
Подготовительный пример 21. N-Изобутил-N-[(3S)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-ил]-2-наф-тамид
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 18, используя 1-нафтоилхлорид и амин из подготовительного примера 3.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 0,84 (m, 8Н), 2,00 (m, 1Н), 3,25 (m, 2Н), 3,93 (m, 2Н), 4,38 (brm, 1Н), 5,31
(m, 2Н), 7,24 (m, 2Н), 7,38-7,62 (m, 5Н). MS APCI+ m/z 393 [МН]+.
Подготовительный пример 22. 4-Хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)-1-(трифторацетил)пирролидин-3-ил]бензамид
f F
Амин из подготовительного примера 8 (180 мг; 0,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (0,16 мл; 1,16 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 4-хлорбензоилхлорид (0,08 мл; 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дополнительным количеством дихлорметана и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, с получением указанного в заголовке продукта.
- 22 -
009881
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 2,02 (m, 2Н), 3,37-3,72 (m, 4Н), 4,61 (m, 2Н), 5,68 (m, 1Н), 7,22-7,59 (m, 7Н).
MS APCI+ m/z 479 [МН]+.
Подготовительный пример 23. 4-Хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)-1-(трифторацетил)пир-ро лидин-3 -ил] бензамид
С! о
о" F
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 22, используя амин из подготовительного примера 9.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 2,04 (m, 2Н), 3,37-3,76 (m, 4Н), 4,46-4,76 (m, 3Н), 7,22-7,58 (brm, 7H).
MS APCI+ m/z 479 [МН]+.
Пример 1. 2,3-Дихлор-М-изобутил-М-[(38)-пирролидин-3-ил]бензамида цитрат
С1 о
у ' ¦НОС(С02Н)(СН2С02Н)2 н
Вос-защищенный продукт из подготовительного примера 13 (10,55 г; 25,4 ммоль) растворяли в ди-хлорметане (20 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь обрабатывали трифторуксусной кислотой (20 мл; 260,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток переводили в дихлорметан (200 мл) и промывали 1М раствором гидроксида натрия (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток азеотропно отгоняли с этилацетатом (10x) и затем сушили под вакуумом с получением свободного основания указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (7,281 г; 91%). Часть этого продукта (3,327 г; 10,56 ммоль) обрабатывали раствором лимонной кислоты (2,028 г; 10,56 ммоль) в метаноле, концентрировали в вакууме и сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде розового твердого вещества (4,71 г).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0,80 (t, 6Н), 1,89 (m, 2Н), 2,11 (brm, 2Н), 2,53 (m, 2Н), 2,68-2,91 (m, 4Н), 3,59 (m, 1H), 3,82 (m, 2Н), 4,37 (m, 1H), 7,40 (m, 2Н), 7,61 (m, 1H).
MS APCI+m/z 315 [MH+].
Пример 2. 2,4-Дихлор-М-изобутил-М-[(38)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
CI О
СНз
•HCI
-N Н
Вос-защищенный продукт из подготовительного примера 14 (157 мг; 0,561 ммоль) добавляли к раствору 4М соляной кислоты в диоксане (1 мл) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и продукт азеотропно перегоняли с дихлорметаном и эфиром, а затем растирали с эфиром с получением указанного в заголовке продукта (103,3 мг; 87%).
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0,80 (m, 6Н), 1,89 (m, 1H), 2,51 (m, 2Н), 2,90 (m, 1H), 3,20 (m, 2Н), 3,52 (m, 1H), 3,78 (m, 2Н), 4,30 (m, 1Н), 7,40 (m, 1Н), 7,46 (d, 1H), 7,58 (s, 1Н).
MS APCI+m/z 315[MH+].
Примеры 3-8.
CH3 CH3
н • HCi
Приведенные ниже соединения вышеуказанной общей формулы получали способом, аналогичным
- 23 -
009881
описанному в примере 2, с получением солянокислой соли приведенных в таблице соединений.
Пример №
Данные
'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.80 (m, 6Н), 1.91 (т, 1Н), 2.41 (s, ЗН), 2.54 (т, 2Н), 2.88 (т, 1Н), 3.20 (т, 2Н), 3.53 (т, Ш), 3.79 (га, 2Н), 4.34 (т, Ш), 7.20 (q, 1Н), 7.32 (t, Щ), 7.41 (d,lH). MS APCI+m/z 295 [MIT]
СИ,
'НЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.80 (d, 6H), 1.90 (m, Ш), 2.20 (з, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 2.97 (т, 1Н), 3.20 (т, ЗН), 3.54 (t, Ш), 3.79 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 7.06 (bs, 1Н), 7.16(t, lH),7.30(q, 1Н). MS APCI+m/z279 [МН+].
СН3 СН3
!хУ
'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.88 (d, 6Н), 1.88 (т, 1Н), 2.12 (d, ЗН), 2.53 (т, 2Н), 2.98 (т, Ш), 3.36 (т, 1Н), 3.22 (т, Ш), 3.52 (т, Ш), 3.78 (т, 2Н), 3.86 (s, ЗН), 4.30 (т, 1Н), 6.80 (q, Ш), 7.0О (d^ Ш), 7.23 (t, Ш). MS APCI+m/z291 [МН*].
'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.83 (d, 6Н), 1.91 (т, 1Н), 2.52 (т, 2Н), 3.15 (d, 2Н), 3.22 (т, 1Н), 3.55 (t, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 4.32 (т, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.50 (т, ЗН). MS ES+ m/z 281 [МН]+
'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.82 (d, 6Н), 1.92 (т, 1Н), 2.53 (т, 2Н), 3.20 (d, 2Н), 3.25 (т, 1Н), 3.54 (t, 1Н), 3.76 (т, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 7.25 (dd, 4Н). MS ES+m/z281 [МН]+
'Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0.82 (d, 6Н), 1.91 (т, 1Н), 2.51 (т, 2Н), 3.19 (т, ЗН), 3.51 (t, 1Н), 3.72 (т, 2Н), 4.31 (т, Ш), 7.35 (d, 1Н), 7.65 (т, 2Н). MS ES+ m/z 315 [МН]+
Пример 9. М-(2-Нафтилметил)-М-[(38)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
Раствор бензил-защищенного продукта из подготовительного примера 18 (370 мг; 88 ммоль), фор-миата аммония (555 мг; 8,798 ммоль) и 10%-ного Pd/C (40 мг) в этаноле (5 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через Arbocel(r), промывая этанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол: аммиак 0,88 (от 100:0:0 до 90:10:1). Продукт растворяли в минимальном количестве эфирного раствора соляной кислоты в дихлорметане и
концентрировали в вакууме. Продукт растирали с эфиром (х3) и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта (120 мг; 36%).
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 2,06 (m, 2Н), 2,98 (brs, 1H), 3,79 (m, 3Н), 4,43 (m, 1H), 4,71 (m, 2Н), 7,25-7,59 (m, 9Н), 7,78 (m, 1H), 7,93 (m, 3Н).
MS APCI+m/z 331 [МН]+.
- 24 -
009881
Пример 10. М-(2-Нафтилметил)-М-[(ЗК)пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 9, применяя бензил-защищенный продукт из подготовительного примера 19 в качестве исходного вещества. Было собрано 160 мг (47%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 2,11 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (brm, 3H), 4,44 (m, 1Н), 4,78 (m, 2Н), 7,28-7,56 (brm, 9Н), 7,81 (m, 1H), 7,96 (m, 3Н).
MS ES+m/z 331 [MH]+.
Пример 11. М-Изобутил-М-[(38)-пирролидин-3-ил]-2-нафтамида гидрохлорид
Карбонат калия (92 мг; 0,66 ммоль) добавляли к раствору трифторацетат-защищенного продукта из подготовительного примера 21 (130 мг; 0,33 ммоль) в воде (0,5 мл) и метаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт растворяли в смеси (10%-ный раствор карбоната калия:этил ацетат) 1:1 (25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате, обрабатывали 1М соляной кислотой в эфире и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0,79 (d, 6Н), 1,93 (m, 1H), 2,56 (m, 2Н), 3,25 (m, 3Н), 3,55 (t, 1Н), 3,80 (m, 2Н), 4,36 (m, 1Н), 7,48 (d, 1H), 7,59 (m, 2Н), 7,96 (m, 4Н).
MS ES+ m/z 298 [MH]+.
Пример 12. М-Бутил-М-[(38)-пирролидин-3-ил]-2-нафтамида гидрохлорид
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 11, используя триф-торацетат-защищенный продукт из подготовительного примера 20 в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (MeOD, 400 МГц): 0,62 (m, 3Н), 1,04 (m, 2Н), 1,72 (m, 2Н), 2,65 (m, 2Н), 3,07 (m, 2Н), 3,21 (m, 1H), 3,59 (m, 1Н), 3,87 (m, 2Н), 4,42 (m, 1H), 7,30 (s, m, 1H), 7,57 (m, 3Н), 7,78 (m, 1Н), 8,00 (m, 2Н).
MS ES+ m/z 297 [МН]+.
Пример 13. 4-Хлор-М-(3,4-дихлорбензил)-М-[(ЗК)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 11, используя триф-торацетат-защищенный продукт из подготовительного примера 22 в качестве исходного вещества. Было собрано 75 мг (47%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 1,58 (m, 1Н), 1,83 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,81 (m, 2Н), 3,42 (m, 2Н), 4,61 (m, 2Н), 7,25 (m, 1H), 7,39-7,59 (m, 7Н).
- 25 -
009881
Пример 14. 4-Хлор-М-(2,3-дихлорбензил)-М-[(ЗК)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
С1 О
Данное соединение получали способом, аналогичным описанному для примера 11, используя триф-торацетат-защищенный продукт из подготовительного примера 23 в качестве исходного вещества. Было собрано 90 мг (52%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц): 1,62 (m, 1Н), 1,88 (m, 1Н), 2,61 (m, 2Н), 2,85 (m, 2Н), 4,28 (m, 1Н), 4,59 (t, 2Н), 7,24 (m, 1H), 7,36 (m, 1Н), 7,42-7,58 (m, 6Н).
MS ES+ m/z 385 [МН]+.
Пример 15. 2,4-Дихлор-5-фтор-М-изобутил-М-[(38)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид
CI О
СН3
СН,
о У\-сн3
Н3С СНз нзС СНз
трет-Бутил-(3S)-3-[(2,4-дихлор-5-фторбензоил)(изобутил)амино]пирролидин-1-карбоксилат получали способом, аналогичным описанному для подготовительного примера 13, используя амин из подготовительного примера 3 и 2,4-дихлор-5-фторбензоилхлорид, с получением нужного продукта (340 мг).
MS ES+m/z 455 [MNa]+.
2,4-Дихлор-5-фтор-№изобутил-№[^)-пирролидин-3-ил]бензамида гидрохлорид получали из предшествующего соединения способом, аналогичным описанному в примере 2, с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (100 мг).
MS APCI+ m/z 333 [МН]+.
Обнаружено: С 47,22; Н 5,87; N 7,08%. Рассчитано для C15H19Q2FN2O-HQ 0,7H2O: С 47,17; Н 5,64;
N 7,33%.
Пример 16.
Значения NRI IC50 и SRI IC50 для соединений из примеров 1-14 определяли следующим образом. Результаты приведены ниже в табл. 1.
Биологическая активность
Соединения тестировали на биологическую активность по их способности ингибировать обратный захват серотонина и/или норадреналина транспортерами серотонина и/или норадреналина человека следующим образом.
(1) Культура клеток
Клетки почки эмбриона человека (НЕК-293), стабильно трансфецированные либо транспортером серотонина (hSERT), либо транспортером норадреналина (hNET), либо транспортером дофамина (hDAT) человека, культивировали, используя стандартные методы культивирования клеток (клетки выращивали при 37°С и 5% СО2 либо на среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), с добавлением 10% диализованной фетальной сыворотки теленка (FCS), 2 мМ L-глутамина и 250 мкг/мл генетицина (hSERT-и hNET-клетки), либо на культуральной среде DMEM, с добавлением 5% FCS, 5% сыворотки новорожденных телят, 2 мМ L-глутамина и 2,5 мг/мл пуромицина (hDAT-клетки)). Перед анализом клетки собирали посредством диссоциации, используя раствор для диссоциации (Sigma) и центрифугирование, и ресуспендировали в стандартном буфере для анализа (смотри ниже) с плотностью жизнеспособных клеток 750000 клеток/мл.
(2) Определение ингибиторной активности
Все тестируемые соединения растворяли в 100%-ном DMSO в концентрации 4 мМ и разбавляли 1%-ным DMSO в воде с получением подходящих для тестирования концентраций. Анализы проводили в 96-луночных планшетах с фильтрующим дном. Клетки, экспрессирующие подходящий белок-транспортер человека (75000 клеток на лунку для анализа), предварительно инкубировали при 25°С в стандартном аналитическом буфере, содержащем либо тестируемое соединение, либо стандартный ингибитор (положительный контроль), либо разбавитель соединения (DMSO в воде; конечная концентрация DMSO в каждой лунке с анализируемой смесью составляла 0,1%) в течение 5 мин. Реакции начинались при добавлении субстратов: либо 3Н-серотонина, либо 3Н-норадреналина, либо 3Н-дофамина. Все реакции проводили при 25°С в инкубаторе при встряхивании. Продолжительность инкубации составляла
009881
5 мин для hSERT- и hDAT-анализов и 15 мин для hNET-анализа. Реакции останавливали добавлением ледяного промывочного буфера (см. ниже), затем анализируемую смесь фильтровали, используя вакуумное устройство, и быстро промывали ледяным промывочным буфером. Затем определяли количество 3H-субстрата, инкорпорированного в клетки: аналитические планшеты после фильтрации/промывки сушили при 45°С в течение 1 ч, добавляли сцинтилляционную жидкость и измеряли радиоактивность, используя подсчет сцинтилляции. Эффективность тестируемых соединений количественно выражали в виде значений IC50 (концентрации тестируемого соединения, необходимой для ингибирования специфического захвата меченого радиоактивным изотопом субстрата в клетках на 50% относительно максимального (только разбавитель соединения) и минимального (полное ингибирование стандартным ингибитором) ответов).
(3) Состав стандартного аналитического буфера: Трис(гидроксиметил)аминометана гидрохлорид (26 мМ)
NaCl (124 мМ)
КС1 (4,5 мМ) КН2РСч (1,2 мМ) MgCl2-6H20(l:3 мМ) аскорбиновая кислота (1,136 мМ) глюкоза (5,55 мМ) рН7,40 СаС12 (2,8 мМ) паргилин (100 мкМ).
Примечание: рН буфера доводили до 7,40, используя 1М NaOH, затем добавляли СаСЬ. и паргилин. Состав промывочного буфера: Трис(гидроксиметил)метиламин (26 мМ)
NaCl(124 мМ)
КС1 (4,5 мМ)
КН2Р04 (1,2 мМ)
MgCb6H20(l,3 мМ)
аскорбиновая кислота (1,136 мМ)
рН 7,40 при 4°С с использованием 6 М НС1.
(4) Сводные данные по анализируемым параметрам
hSERT-анализ
ЮАТ-анализ
hNET-анализ
Количество клеток на лунку с анализируемой смесью
75000
75000
75000
Концентрация субстрата
JH-5HT (50 нМ)
¦*Н-Дофамин (200 нМ)
'Н-Норадреналин (200 нМ)
Продолжительность 1 5 инкубации | (минуты) |
- 27 -
009881
Таблица 1
Соединение
SRI ICJO(HM)
NRI 1С5с(нМ)
Пример 1
13,9
14,1
Пример 2
9,7
28,5
Пример 3
22,3
21,2
Пример 4
18,8
45,9
Пример 5
10,9
32,9
Пример 6
45,2
56,9
Пример 7
5,7
55,4
Пример 8
7,5
16,7
Пример 9
5,7
14,0
Пример 10
7,6
7,7
Пример 11
3,2
17,0
Пример 12
21,5
26,3
Пример 13
8,8
3,1
Пример 14
43,0
57,1
Пример 15
17,5
71,6
Соединения по изобретению после обработки удобно выделять в форме свободного основания, однако, используя традиционные способы могут быть получены фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот к соединениям по изобретению. Сольваты (например гидраты) соединения по изобретению могут образоваться во процессе обработки на одной из вышеуказанных стадий способа.
Когда соединения получали способом, описанным для раннее приведенного Примера, специалисту очевидно, что, тем не менее, может быть необходимым или желательным использование других условий обработки или очистки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение формулы (I)
(сн2)Г^"(СН3)т
i 1
и его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соль, сольват, эфир или амид либо соль или сольват такого эфира или амида; где
R2 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С1-8алкила, С1-8алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-балкила, С1-4алкокси-С1-балкила и С1-4алкил-8-С1-4алкила;
R3 представляет собой С-балкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-балкил, арил, het, арил-С1-4-алкил или het-С^алкил, где группы циклоалкил, арил или het возможно замещены по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С:-балкила, С1-балкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-балкила, С1-4алкокси-С1-балкила и С1-4алкил-8-С1-4алкила;
n равно 1 или 2, при условии что, когда n равно 1, тогда m равно 0 или 1, и когда n равно 2, тогда m равно 0, причем если m равно 0, то * является хиральным центром;
арил представляет собой фенил, нафтил, антрацил или фенантрил;
гетероарил представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с арильной группой;
het представляет собой ароматический или неароматический 4-, 5- или б-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом N, О или S и возможно конденсированный с 5- или 6-членной карбоциклической группой либо со вторым 4-, 5- или б-членным гетероциклом, содержащим по меньшей мере один гетероатом N, О или S;
при условии что
- 28 -
009881
данное соединение не является №метил^-пиперидин-4-илбензамидом или №этил^-пиперидин-4-илбензамидом; и когда R2 представляет собой
Ме0\Дч/0Ме
ОМе OCF3 ,
или
тогда R3 не является
2. Соединение по п.1, где m равно 0, а * является R- или S-энантиомером.
3. Соединение по п.2, где * является S-энантиомером.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой фенил, нафтил или хинолинил, каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из С1-8алкила, С1-8алкокси, ОН, галогено, CF3, OCF3, SCF3, гидрокси-С1-балкила, С1-4алкокси-С1-балкила и С1-4алкил-S-С1-4алкила.
5. Соединение по п.4, где R2 представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С1-4алкила и
CF3. 3
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R3 представляет собой С1-балкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-4алкил или арил-С1-4алкил.
7. Соединение по п.б, где R3 представляет собой С1-балкил, С3-бциклоалкил, С3-бциклоалкил-С1-2алкил, фе-нил-СН2- или нафтил-СН2-.
8. Соединение по п.1, где
R2 представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогено, ОН, С1-4алкила и CF3;
R3 представляет собой ^^алюш, С3-бциклоалкил, С3-бциклоалкил-С1-3алкил, фенил-СН2- или наф-тил-СН2-; и
m равно 0.
9. Соединение по п.1, выбранное из
2.3- дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
2.4- дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
2- хлор-3-метил-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида,
3- фтор-2-метил-N-изобутил-N-[(3S)-пирролидин-3-ил]бензамида, 3-метокси-2-метил-N-изобутил-N-[(3 S)пирролидин-3 -ил] бензамида,
3- хлор-1Ч-изобутил-1Ч-[(3 S)пирролидин-3 -ил] бензамида,
4- хлор-№изобутил-№[^)пирролидин-3-ил]бензамида, 3,4-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, N-(2-нафтилметил)-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, N-(2-нафтилметил )-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида, №изобутил^-[^)пирролидин-3-ил]-2-нафтамида, N-бутил-N-[(3S)пирролидин-3 -ил] -1 -нафтамида, 4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида, 2,4-дихлор-5-фтор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамида, 4-хлор-N-(2,3-дихлорбензил)-N-[(3R)пирролидин-3-ил]бензамида,
или их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемых солей, сольватов, эфиров или амидов либо солей или сольватов таких эфиров или амидов.
10. Соединение по п.9, представляющее собой 2,3-дихлор-N-изобутил-N-[(3S)пирролидин-3-ил]бензамид или его фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соли, сольваты, эфиры или амиды либо соли или сольваты таких эфиров или амидов.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарства.
- 29 -
009881
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов у млекопитающих.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина у млекопитающих.
15. Применение по п.14, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.
16. Применение соединения по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарства для лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD (расстройства дефицита внимания с гиперактивностью) или фибромиалгии у млекопитающих.
17. Применение по п.16 для лечения у млекопитающих недержания мочи, такого как GSI (генуин-ное недержание при напряжении) или USI (недержание мочи при напряжении).
18. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции транспортеров моноаминов, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
19. Способ лечения расстройства, в которое вовлечена регуляция серотонина или норадреналина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
20. Способ по п.19, где вовлечена регуляция серотонина и норадреналина.
21. Способ лечения расстройств мочевых путей, депрессии, боли, преждевременной эякуляции, ADHD или фибромиалгии, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
22. Способ по 21, где расстройство мочевых путей представляет собой недержание мочи, такое как GSI или USI.
23. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединения формулы (X)
где R3, n и m такие, как они определены выше, и Y представляет собой Н или защитную группу, с кислотой или ацилгалогенидом R2COX, где X представляет собой ОН или галогено, и удаление защиты, если это необходимо или желательно.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 30 -