EA 009840B1 20080428

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000009840b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит кетоконазол.

2. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит кетоконазола 0,01-0,4 г на 1 г средства.

3. Лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит флуконазол.

4. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит флуконазола 0,01-0,4 г на 1 г средства.

5. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С, в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.

6. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С, в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.

7. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина Е оно содержит альфа-токоферол.

8. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина С оно содержит аскорбиновую кислоту.

9. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина C оно содержит кальциевую соль аскорбиновой кислоты.

10. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит аминокислоту метионин в качестве антиоксиданта и детоксицирующего агента в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

11. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: альбумин сывороточный человеческий, глицерин в количестве 0,0002-0,2 г на 1 г средства.

12. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: тетраборат натрия, спирт этиловый, в количестве 0,0001-0,1 г.

13. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок оно содержит один или несколько ингредиентов из группы добавок, включающей шоклин, твердый жир, какао-масло, вазелин, ланолин, полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлозу, персиковое масло.

14. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит антиоксидант - лимонную кислоту или бутилокситолуол, в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

15. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит противомикробное средство - бензойную кислоту, в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.

16. Лечебное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно представляет собой жидкую лекарственную форму.

17. Лечебное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно представляет собой мягкую лекарственную форму.

18. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена мазью.

19. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена гелем.

20. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена ректальным суппозиторием.

21. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена вагинальным суппозиторием.

22. Лечебное средство по п.21, отличающееся тем, что его лекарственная форма в виде вагинального суппозитория содержит буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит кетоконазол.

2. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит кетоконазола 0,01-0,4 г на 1 г средства.

4. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит флуконазола 0,01-0,4 г на 1 г средства.

7. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина Е оно содержит альфа-токоферол.

18. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена мазью.

19. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена гелем.

009840
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается создания лекарственных форм, содержащих препараты интерферона, а также антимикотические препараты имида-зольной группы (кетоконазол или флуконазол), и может быть использовано для лечения комбинированных грибковых инфекций. Примером подобных заболеваний могут служить кандидомикозы, развивающиеся как следствие: длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, что ведёт к нарушению соотношений в нормальной микрофлоре человеческого организма и развитию дисбактерио-за, а также при снижении защитных сил организма вследствие длительного назначения некоторых препаратов (кортикостероидов, иммунодепрессантов).
Известен отечественный генно-инженерный человеческий интерферон альфа-2 (ИФ а-2), который обладает выраженной биологической активностью в культуре человеческих клеток - Брюханова Л.К. и др. Педиатрия, 1982, №7, с. 55-57 [1]. Для клинических целей в РФ выпускается несколько лекарственных форм препарата: интраназальный (100 ME в ампуле), ингаляционный (100000 ME в ампуле), свечи с интерфероном (0,5-10х106 ME на свечу) - Бугаева Н.П. и др. В кн.: Вирусные гепатиты. М., 1987, с. 167173 [2], Гаджиалиева М.М. Патогенетические основы применения препаратов интерферона (Виферона) при пиелонефрите у детей. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. М., 2001, с. 92-98 [3], Линник Л.Ф. и др. В кн.: Экспериментальные исследования в офтальмологии. М., 1986, с. 132-134 [4], Малиновская В .В. и др. Вопросы вирусологии, 1989, №2, с. 180-183 [5].
Последняя из перечисленных лекарственная форма (торговое название "Виферон") в отличие от других препаратов интерферона содержит дополнительно комплекс витаминов-антиоксидантов Е и С. Логическим продолжением данного препарата стала мазь "Виферон", в которой так же, как и в свечах, кроме основного действующего вещества - генно-инженерного человеческого ИФ а-2, имеются витамины Е и С - Парфенов В.В. и др. Антибиотики и химиотерапия, 1990, т. 35, №9, с. 38-41 [6].
Известно лечебное средство, содержащее альфа-, или бета-, или гамма-рекомбинантный интерферон, ацикловир, иммуномодулятор, витамины, противовоспалительный препарат, антимикробное средство, стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации, антиоксидант, местно-анестезирующий препарат и фармацевтически приемлемые целевые добавки, и обладающего противовирусным, противобактериальным, противовоспалительным, детоксицирую-щим, местно-анестезирующим действием. Препарат может быть выполнен в виде мази, геля, суппозитория, пасты, крема, линимента, таблеток - патент РФ № 2187332 C1, A 61 K 38/21, 2002 г. [7].
Известно, что имидазольные соединения кетоконазол и флуконазол являются, на сегодняшний день, основными эффективными противогрибковыми средствами, занимая всё более прочное место среди разнообразных антимикотиков. Для клинических целей выпускается несколько лекарственных форм вышеуказанных препаратов: раствор для внутривенного введения (2 мг флуконазола на 1 мл раствора), капсулы (50 мг, 100 мг и 150 мг флуконазола на капсулу), порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь (50 мг и 200 мг флуконазола на 5 мл готовой суспензии), таблетки (200 мг кетоконазола на таблетку), суппозитории вагинальные (400 мг кетоконазола на суппозиторию), крем в тубах (20 мг кетоконазола в 1 г), а также шампунь (20 мг кетоконазола в 1 мл) - Лекарственные препараты в России:
справочник. М, 2004, 1488 с. [8].
Техническим результатом изобретения является создание средства пролонгированного действия в качестве мази, геля, вагинального и ректального суппозитория на основе рекомбинантного интерферона, обеспечивающего хорошую проникающую способность и обладающего противовирусным, противобак-териальным, антимикотическим, детоксицирующим действием.
Прототипом изобретения является лекарственное средство [8].
Предложенное лекарственное средство, также как и лекарственное средство [8] предназначено для лечения кандидомикозов и содержит кетоконазол или флуконазол и фармацевтически приемлемые целевые добавки, выполнено в виде мази, геля, ректального или вагинального суппозитория.
Для достижения указанного технического результата лечебное средство содержит кетоконазол или флуконазол в количестве 0,01-0,4 г на 1 г средства, и дополнительно содержит альфа-рекомбинантный интерферон, при условии, что если средство выполнено в форме мазей и гелей, то альфа-рекомбинантный интерферон содержится в количестве 5-50000 МЕ/г, а если средство выполнено в форме ректальных и вагинальных суппозиториев - в количестве 150000-3000000 МЕ/г.
Лечебное средство может дополнительно содержать витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства, либо аминокислоту метионин в качестве антиоксиданта и детоксицирующего агента в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства, либо стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: альбумин сывороточный человеческий, глицерин в количестве 0,0002-0,2 г на 1 г средства, либо стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: тетраборат натрия, спирт этиловый в количестве 0,0001-0,1 г, либо антиоксидант: лимонную кислоту или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства, либо противомикробное средство: бензойную кислоту в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства, при этом лекарственная форма с кетоконазолом в виде вагинального суппозитория может содержать буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,05,0, в качестве витамина Е оно может содержать альфа-токоферол, в качестве витамина С - аскорбиновую
- 1 -
009840
кислоту или кальциевую соль аскорбиновой кислоты, в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок оно может содержать один или несколько ингредиентов из группы добавок, включающей шоклин, твердый жир, какао-масло, вазелин, ланолин, полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлозу, персиковое масло.
Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.
Пример 1. Технология получения лечебного средства.
Для получения геля готовят раствор стабилизатора: альбумина сывороточного человеческого, глицерина и тетрабората натрия. Берут растворы антиоксидантов: метионина, бензойной кислоты, лимонной кислоты и 5% спиртовой раствор витамина Е. Добавляют альбумин альфа-рекомбинантный интерферон, раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и перемешивают их. Указанные компоненты смешивают с необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками, указанными выше. Готовый препарат фасуют в необходимую ёмкость (например, тубы), герметизируют и маркируют. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства:
Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г 5-50000
Кетоконазол (или флуконазол), г 0,01-0,2 Витамины:
витамин Е, г 0,0001-0,001
метионин, г 0,0001-0,001 Антиоксидант;
лимонная кислота, г 0,0001-0,001 Стабилизатор:
альбумин сывороточный человеческий 0,0002-0,005 глицерин 0,2-2
бензойная кислота 0,0001-0,001
тетраборат натрия 0,001 -0,01 спирт этиловый 0,001-0,1 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное.
Пример 2. Для получения мази берут раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола). Добавляют альфа-рекомбинантный интерферон и перемешивают их. Полученный раствор путём втирания соединяют с витамином Е и необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками. Далее, как в примере 1. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства:
Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г 5-50000
Кетоконазол (или флуконазол), г 0,01-0,2
Витамин:
витамин Е, г 0,04-0,06 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное. Пример 3. Для получения ректального суппозитория берут раствор бутилокситолуола. Затем добавляют раствор антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и витамины С и Е. Соединяют с расплавленными необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и добавляют альфа-рекомбинантный интерферон. Смесь выливают в формы для свечей, остужают и упаковывают. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства:
Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г 150000-3000000
Кетоконазол (или флуконазол), г 0,03-0,2 Витамины:
витамин Е, г 0,04-0,06
витамин С, г 0,015-0,025 Антиоксидант:
бутилокситолуол, г 0,0001-0,001 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное.
- 2 -
009840
Пример 4. Для получения вагинального суппозитория берут раствор бутилокситолуола и смешивают с растворами антимикотика кетоконазола (или флуконазола) и витаминов С и Е. Затем добавляют буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0. Соединяют с расплавленными необходимыми фармацевтически приемлемыми целевыми добавками и добавляют альфа-рекомбинантный интерферон. Смесь выливают в формы для свечей, остужают и упаковывают. Указанные компоненты берут в следующем соотношении на 1 г средства:
Генноинженерный интерферон альфа-2, ME 150000-3000000 Кетоконазол (или флуконазол), г 0,2-0,4
Антиоксидант:
Бутилокситолуол, г 0,0001-0,001 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное.
Полученное лекарственное средство для лечения комбинированных грибковых инфекций имеет вид мягкой или жидкой формы.
Известно, что препараты альфа-рекомбинантного интерферона являются эффективным средством для коррекции дисбиоза кишечника [3]. На фоне назначения таких препаратов, независимо от активности заболевания, практически исчезают из кишечного содержимого грибы рода Кандида, значительно уменьшается высев в фекалиях золотистого стафилококка, клебсиеллы, кишечной палочки с измененными свойствами. Это свойство препаратов альфа-рекомбинантного интерферона значительно усиливается введением в лечебное средство кетоконазола (или флуконазола), которые обладают прямым антимикоти-ческим действием.
Применение антигрибковых препаратов имидазольного ряда в сочетании с иммуностимуляторами и иммуномодуляторами снижает их повреждающее действие на иммунную систему. Таким образом, введение их в лекарственные формы альфа-рекомбинантного интерферона позволяет получить новый результат - снижение побочного действия антимикотиков, увеличение противовирусной и иммуномодули-рующей активности. Антиоксиданты, входящие в состав комбинированного лечебного средства, стабилизируют мембраны клеток организма, повышая их резистентность к разным повреждающим агентам грибов.
Таким образом, создание комбинированного лечебного средства на основе лекарственных форм альфа-рекомбинантного интерферона и антимикотика кетоконазола или флуконазола позволяет получить новый результат, а именно:
1) расширить спектр терапевтического применения, используя комбинированное лечебное средство в тех случаях, когда применение препаратов без антигрибковых агентов мало- или неэффективно;
2) достигать того же уровня противогрибковой активности, как у препаратов-прототипов при уменьшенной дозе антимикотиков (либо получать более высокую эффективность при той же дозе анти-микотика);
3) избежать нежелательных побочных эффектов, присущих препаратам имидазольного ряда, за счет коррекции со стороны альфа-рекомбинантного интерферона и антиоксидантов.
В специально проведённых исследованиях было показано, что выход за заявленные значения компонентов лечебного средства в сторону снижения вызывает уменьшение специфической активности, а в сторону увеличения приводит к ухудшению органолептических свойств препарата без усиления специфической активности. При изучении токсического действия компонентов лечебного средства на культуре диплоидных клеток фибробластов человека штамм М-27 было показано, что более высокие концентрации компонентов лечебного средства обуславливают токсическое действие на клетки.
Эффективность лечебного средства (на примере ректальных и вагинальных свечей) исследовалась клинически на двух группах больных: кандидозный дисбиоз кишечника (20 человек) и вагинальный кан-дидоз (16 человек). Проводился анализ клинико-анамнестических данных, были выполнены микробиологические и иммунологические исследования.
Свечи назначали 1-2 раза в день. Безвредность и реактогенность препарата определяли по отклонениям в общем состоянии больных (анализ крови и мочи, температура, общее самочувствие). Терапевтический эффект оценивали по срокам исчезновения культуры грибка из кала и вагинальных выделений и интенсивности клинических проявлений рецидива. Выводы о иммуномодулирующей активности заявленного лечебного средства делались на основании изучения иммунного статуса больных до и после лечения. Сроки лечения были различны в зависимости от вида и тяжести патологии.
Пример 1. Больная В., 25 лет, жаловалась на тянущие боли внизу живота и патологические выделения из половых путей (бели творожистого характера); субфебрильная температура. Клинически выявлен кандидозный кольпит. При лабораторном исследовании мазка вагинального секрета обнаружены отдельные колонии Candida albicans. Поставлен диагноз вагинальный кандидоз с уреоплазмозом. Лечение кето-коназолом в таблетках одновременно с антибактериальной терапией было малоэффективно. Больной
- 3 -
009840
рекомендованы вагинальные свечи, содержащие:
Генноинженерный интерферон альфа-2, ME 500000
Кетоконазол (или флуконазол), г 0,2
Антиоксидант:
Бутилокситолуол, г 0,0003 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное.
Суппозитории вводились вагинально 2 раза в сутки в течение 7 дней. На 2 сутки началось угасание болезненных ощущений, снизилась температура, к 5 дню лечения исчезли патологические выделения из половых путей. Проведенное через 7 дней от начала применения препарата культуральное исследование на наличие в мазке вагинального секрета C.albicans дало отрицательный результат. Отсутствие клинической симптоматики сочеталось с нормализацией показателей иммунной системы. Больная прослежена в течение года. Рецидивов нет.
Пример 2. Больной К., 28 лет. После длительного применения антибиотиков широкого спектра действия имеются жалобы на тошноту, метеоризм, понос. При культуральном исследовании кала был установлен факт наличия в составе кишечной микрофлоры грибов C.albicans в ассоциации со штаммами стафилококка и клебсиелл с высокими диагностическими титрами. Поставлен диагноз кандидозный дисбиоз кишечника. Больному рекомендованы ректальные свечи, содержащие:
Генноинженерный интерферон альфа-2, МЕ/г 500000
Кетоконазол (или флуконазол), г 0,1
Витамины:
витамин Е, г 0,06 витамин С, г 0,015 Антиоксидант:
бутилокситолуол, г 0,0003 Фармацевтически приемлемые
целевые добавки, г остальное. Суппозитории вводились ректально 1 раз в день в течение 5 дней. Исчезновение субъективных ощущений у больного происходило уже в первый день применения лечебного средства. Проведенное на пятый день от начала лечения культуральное исследование показало отсутствие в кале больного грибков C.albicans в ассоциации с золотистым стафилококком. Диагностический титр микроорганизма Klebsiella sp. после лечения соответствовал нормальному равновесию микрофлоры, заселяющей кишечник человека.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о существенности качественного и количественного состава заявленного лечебного средства.
По сравнению с прототипом, заявленное лечебное средство имеет более высокую эффективность и более широкий спектр действия, поскольку входящий в состав средства альфа-рекомбинантный интерферон позволяет снизить побочное действие антимикотиков, обладает противовирусной и антибактериальной активностью. Отличительные свойства лечебного средства позволяют использовать его одновременно в целях антигрибковой и иммунопрофилактики у больных со сниженными защитными силами организма вследствие длительного назначения некоторых препаратов (антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, иммунодепрессантов).
Использование заявленного лечебного средства в комплексной терапии комбинированных грибковых инфекций делает его высокоэкономичным, поскольку позволяет достигнуть желаемого терапевтического эффекта при использовании одного средства (вместо нескольких лекарственных препаратов), содержащего меньшие количества антимикотиков, нежели в случае с прототипом.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит кетоконазол.
2. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит кетоконазола 0,01-0,4 г на 1 г
- 4 -
009840
средства.
3. Лечебное средство, содержащее альфа-рекомбинантный интерферон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит флуконазол.
4. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что оно содержит флуконазола 0,01-0,4 г на 1 г средства.
5. Лечебное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С, в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.
6. Лечебное средство по п.3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамины, выбранные из группы: витамин Е и витамин С, в количестве 0,0001-0,06 г на 1 г средства.
7. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина Е оно содержит альфа-токоферол.
8. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина С оно содержит аскорбиновую кислоту.
9. Лечебное средство по п.5 или 6, отличающееся тем, что в качестве витамина C оно содержит кальциевую соль аскорбиновой кислоты.
10. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит аминокислоту метионин в качестве антиоксиданта и детоксицирующего агента в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.
11. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы: альбумин сывороточный человеческий, глицерин в количестве 0,0002-0,2 г на 1 г средства.
12. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: тетраборат натрия, спирт этиловый, в количестве 0,0001-0,1 г.
13. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок оно содержит один или несколько ингредиентов из группы добавок, включающей шоклин, твердый жир, какао-масло, вазелин, ланолин, полиэтиленоксид, карбоксиметилцеллюлозу, персиковое масло.
14. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит антиокси-дант - лимонную кислоту или бутилокситолуол, в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.
15. Лечебное средство по п.1 или 3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит противо-микробное средство - бензойную кислоту, в количестве 0,0001-0,001 г на 1 г средства.
16. Лечебное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно представляет собой жидкую лекарственную форму.
17. Лечебное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что оно представляет собой мягкую лекарственную форму.
18. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена мазью.
19. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена гелем.
20. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена ректальным суппозиторием.
21. Лечебное средство по п.17, отличающееся тем, что его мягкая лекарственная форма представлена вагинальным суппозиторием.
22. Лечебное средство по п.21, отличающееся тем, что его лекарственная форма в виде вагинального суппозитория содержит буферную смесь, поддерживающую рН суппозитория 3,0-5,0.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 5 -