EA 009809B1 20080428 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2008\TIT_PDF/009809 Титульный лист описания [PDF] EAPO2008/PDF/009809 Полный текст описания EA200600902 20041103 Регистрационный номер и дата заявки DE103 51 150.4 20031103 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2004/012442 Номер международной заявки (PCT) WO2005/042045 20050512 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [eab] EAB20802 Номер бюллетеня [RU] СПОСОБ И УСТРОЙСТВО НАНЕСЕНИЯ ПОКРЫТИЯ НА ИМПЛАНТАТЫ Название документа A61L 27/28, A61L 31/08 Индексы МПК [DE] Кунстманн Юрген, Майер Бернхард, Ратенов Йорг, Асгари Соэйл Сведения об авторах [DE] СИНВЕНШН АГ Сведения о патентообладателях [DE] СИНВЕНШН АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000009809b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Способ нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность медицинского имплантата, на которую нужно нанести покрытие, методом печатания, включающий стадии

заполнения полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, определенным количеством материала для покрытий;

размещения печатного валика у имплантата, на который нужно нанести покрытие, таким образом, чтобы силы адсорбции и/или адгезии, присущие поверхности имплантата, на который нужно нанести покрытие, были достаточны для притяжения материала для покрытий, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика;

нанесения материала для покрытия, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика путем перемещения вдоль поверхности печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полости, образованные на поверхности оболочки печатного валика, заполнены определенным количеством материала для покрытий путем заполнения полостей материалом для покрытия и последующего удаления возможного избытка материала для покрытия с поверхности оболочки.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что заполнение полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, осуществляют материалом для покрытия при помощи вращающегося ковшеобразного валика, при этом по меньшей мере один цилиндрический сегмент ковшеобразного валика постоянно находится в ванне с материалом для покрытия во время вращения, в результате чего ковшеобразный валик смачивается периферически материалом для покрытия и ковшеобразный валик передает захваченный материал для покрытия на печатный валик.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата обеспечивает прямой контакт.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата не обеспечивает контакта.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется практически без скольжения.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется при вращении печатного валика и имплантата, на который нужно нанести покрытие, в противоположных направлениях вокруг двух практически параллельных осей.

8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение без скольжения поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, происходит путем движения оси печатного валика на равноудаленном расстоянии от указанной поверхности имплантата.

9. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, представляет собой стент, особенно стент с углеродным покрытием.

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что печатный валик выбирают из гравировочных валиков, анилоксовых валиков, ротогравировочных валиков, керамических валиков, керамических анилоксовых валиков, анилоксовых валиков с керамическим покрытием, флексографических печатных валиков, гофрированных валиков, каландровых валиков и других печатных валиков, на поверхности оболочки которых имеются полости для заполнения материалом для покрытия, особенно предпочтительно из анилоксовых/гравировочных валиков.

12. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармакологически активные вещества вводят в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы.

15. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что поверхность имплантата, на которую наносится покрытие, покрыта частично, практически полностью и/или многократно.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что имплантат содержит слой одного или нескольких фармакологически активных веществ и затем один или несколько слоев одного или нескольких, если необходимо, разных материалов, модифицирующих высвобождение фармакологически активного вещества или веществ.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют анилоксовый печатный валик.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что имплантат на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.

19. Способ по любому из пп.17 или 18, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.

21. Применение печатного валика, на поверхности которого образовано множество открытых полостей, для нанесения покрытия на имплантаты.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Способ нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность медицинского имплантата, на которую нужно нанести покрытие, методом печатания, включающий стадии

заполнения полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, определенным количеством материала для покрытий;

размещения печатного валика у имплантата, на который нужно нанести покрытие, таким образом, чтобы силы адсорбции и/или адгезии, присущие поверхности имплантата, на который нужно нанести покрытие, были достаточны для притяжения материала для покрытий, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика;

нанесения материала для покрытия, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика путем перемещения вдоль поверхности печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полости, образованные на поверхности оболочки печатного валика, заполнены определенным количеством материала для покрытий путем заполнения полостей материалом для покрытия и последующего удаления возможного избытка материала для покрытия с поверхности оболочки.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что заполнение полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, осуществляют материалом для покрытия при помощи вращающегося ковшеобразного валика, при этом по меньшей мере один цилиндрический сегмент ковшеобразного валика постоянно находится в ванне с материалом для покрытия во время вращения, в результате чего ковшеобразный валик смачивается периферически материалом для покрытия и ковшеобразный валик передает захваченный материал для покрытия на печатный валик.

4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата обеспечивает прямой контакт.

5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата не обеспечивает контакта.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется практически без скольжения.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется при вращении печатного валика и имплантата, на который нужно нанести покрытие, в противоположных направлениях вокруг двух практически параллельных осей.

8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение без скольжения поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, происходит путем движения оси печатного валика на равноудаленном расстоянии от указанной поверхности имплантата.

9. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, представляет собой стент, особенно стент с углеродным покрытием.

11. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что печатный валик выбирают из гравировочных валиков, анилоксовых валиков, ротогравировочных валиков, керамических валиков, керамических анилоксовых валиков, анилоксовых валиков с керамическим покрытием, флексографических печатных валиков, гофрированных валиков, каландровых валиков и других печатных валиков, на поверхности оболочки которых имеются полости для заполнения материалом для покрытия, особенно предпочтительно из анилоксовых/гравировочных валиков.

12. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармакологически активные вещества вводят в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы.

15. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что поверхность имплантата, на которую наносится покрытие, покрыта частично, практически полностью и/или многократно.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что имплантат содержит слой одного или нескольких фармакологически активных веществ и затем один или несколько слоев одного или нескольких, если необходимо, разных материалов, модифицирующих высвобождение фармакологически активного вещества или веществ.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют анилоксовый печатный валик.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что имплантат на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.

19. Способ по любому из пп.17 или 18, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.

21. Применение печатного валика, на поверхности которого образовано множество открытых полостей, для нанесения покрытия на имплантаты.

 


009809
Данное изобретение относится к способу и устройству для нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность имплантата методом печати, в частности, с использованием печатного валика. Изобретение также относится к применению метода печати, в частности при помощи печатного валика, для нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность им-плантата, на которое наносится покрытие, и к полученным соответствующим образом имплантатам с покрытием.
Имплантаты с покрытием все больше применяются в области медицины для того, чтобы уменьшить собственные защитные реакции организма по отношению к чужеродным имплантатам или избежать этих реакций с целью улучшения биологической совместимости используемых материалов, имплантатов, осуществления лучшей интеграции в окружающую ткань и для "камуфляжа" материала имплантата, являющегося чужеродным для организма против иммунной системы. Более того, имплантаты, покрытые или пропитанные фармакологически эффективными веществами, используются все больше, что позволяет осуществить целенаправленное высвобождение активной основы локально в месте использования им-плантата.
В уровне техники описаны многочисленные способы покрытия имплантатов. Используемые обычно способы нанесения покрытий на имплантаты включают, например, нанесение кистью, лакирование и, в особенности, окунание и похожие методы.
Нанесение покрытий на медицинские имплантаты сложной формы, такие как, например, коронарные стенты, протезы суставов и, в особенности, также на хирургические имплантаты, все больше требует аккуратности при нанесении в отношении точного определения количества покрытия и/или материала для покрытий, который наносится, в особенности, если наносятся медицинские активные вещества, а также по отношению к качеству и продолжительности службы покрытия.
Окунание или пропитка окунанием используются часто. Эти способы имеют недостаток, заключающийся в том, что точное количество абсорбированного фармакологически активного агента зависит в значительной степени от абсорбции или адсорбции и выбранных условий ненесения покрытия. Это затрудняет точное определение действительно наносимого количества фармакологически активного агента и/или оно меняется в зависимости от условий процесса. Таким образом, обычно имеются расхождения между теоретической и практической способностью пористых поверхностей имплантатов абсорбировать каждый отдельный активный агент, которые в некоторых случаях бывают значительными.
Из DE 198 49 467 известно, что стенты с покрытиями из полимеров могут быть дериватизированы циклодекстринами, в которые затем могут быть введены фармакологически активные агенты. В этом случае количество циклодекстринов, нанесенное на поверхность, определяет абсорбируемое количество активного агента таким образом, что этот способ сравнительно легко воспроизвести.
Недостаток способа, описанного в DE 198 49 467, состоит, однако, в том, что поверхность стентов нуждается в покрытии полимерным носителем, который способен связывать циклодекстрины. Более того, в случае такого процесса требуются измерения после получения поверхности стента, дериватизиро-ванной циклодекстрином, которые заключаются в определении точной абсорбционной способности цик-лодекстрина по отношению к фармакологически активным агентам.
При этом также возникает расхождение при действительном введении активных агентов в цикло-декстрины, как и в случае других абсорбирующих систем, возникают расхождения между теоретической и практической абсорбционной способностью как функции используемых активных агентов.
Вследствие неточного дозирования активных веществ при нанесении покрытий на медицинские имплантаты по известным способам существует необходимость в создании простых и широко применяемых способов нанесения покрытия, которые позволяют осуществить точное дозирование активных агентов при покрытии чужеродных тел, в особенности медицинских имплантатов.
Соответственно, задача данного изобретения заключается в создании способа нанесения покрытия на поверхность любого желательного имплантата, причем этот способ должен обеспечивать точный контроль за количеством нанесенного материала для покрытия.
Дальнейшей задачей изобретения является создание соответствующего его способа нанесения, при котором имплантаты могут быть покрыты однократно или многократно, то есть одним или несколькими слоями одного или разных материалов точным и воспроизводимым методом.
Еще одна задача данного изобретения состоит в создании устройства для осуществления способа нанесения по изобретению.
Решение вышеупомянутых задач согласно изобретению следует из независимых пунктов формулы изобретения, относящихся к способу и устройству.
Предпочтительные варианты описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.
Согласно данному изобретению решение, относящиеся к способу, состоит в создании способа нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность имплантата, которая должна быть покрыта, при помощи печатания, включающего стадии:
загрузки определенного количества материала для покрытия в полость, образованную на поверхности оболочки печатного валика;
расположения печатного валика на имплантате, на который должно быть нанесено покрытие, таким
- 1 -
009809
образом, чтобы силы адсорбции и/или адгезии, которые присущи поверхностным свойствам имплантата, были бы способны притягивать материал для покрытия, находящийся в полостях поверхности оболочки печатного валика;
нанесения материала для покрытия, находящегося в полостях поверхности оболочки печатного валика путем перемещения поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на который наносится покрытие.
Решение вышеуказанных задач, относящихся к устройству, состоит в создании устройства для нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность имплантата при помощи печатного валика, в оболочке которого образован ряд полостей, способных разместить определенное количество материала для покрытий, причем печатный валик всегда расположен по отношению к импланта-ту, на который наносится покрытие, таким образом, чтобы силы всасывания и/или адсорбции, которые присущи поверхности имплантата, на которую наносится покрытие, были способны притягивать материал для покрытия, находящийся в полостях оболочки печатного валика, чтобы нанести при перемещении полости печатного валика и поверхности тела, на которую наносят покрытие, материал для покрытия, находящийся в полостях на поверхности оболочки печатного валика, на поверхность имплантата.
Предпочтительно, чтобы перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности тела, на которую наносят покрытие, происходило практически при свободном скольжении.
Согласно изобретению было установлено, что способы печати особенно пригодны для нанесения материалов для покрытия на поверхность имплантата определенным и точно измеренным методом.
Для этой цели предпочтительно применять печатные валики с определенной структурой поверхности, которая имеет полости на поверхности оболочки, позволяющие точное определение объема материала для покрытия на единицу поверхности печатного валика.
Термин "печатный валик" означает в контексте данного изобретения все печатные валики, поверхность оболочки которых содержит многочисленные полости определенной геометрии и с определенным расположением.
Полости на поверхности оболочки печатного валика могут иметь любую желательную трехразмер-ную геометрическую форму, такую как, например, небольшие чашки, канавки, остроконечные пирамиды, плоские пирамиды, решетки, полусферические решетки, цилиндрические полости и т. п.
Полости, образовавшиеся на поверхности оболочки печатного валика, имеют известные размеры и делают возможным очень точное определение объема материала для покрытия, который наносится на печатный валик в расчете на единицу поверхности оболочки печатного валика. Отношение объема полостей к единице поверхности оболочки печатного валика обеспечивает точное измерение максимальной дозы материала для покрытия, который высвобождается при нанесении материала покрытия, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика на поверхность имплантата, на которую должно быть нанесено покрытие.
Таким образом, можно точно определить, исходя из отношения объема полостей печатного валика к единице поверхности, максимальное количество материала для покрытия, которое передается на поверхность имплантата при движении имплантата вдоль оболочки печатного валика или при движении печатного валика вдоль имплантата, на который наносится покрытие. При повторяющемся движении оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую наносится покрытие, доза материала для покрытия может быть увеличена, если это желательно.
Печатные валики, подходящие для применения по изобретению, могут быть выбраны из гравировочных валиков, анилоксовых валиков, валиков для ротационной глубокой печати, керамических валиков, анилоксовых валиков с керамическим покрытием, валиков для флексографической печати, валиков для чеканки, каландровых валиков и других печатных валиков, поверхность оболочки которых содержит полости для удержания материала для покрытия, особенно предпочтительны.
Согласно дальнейшему аспекту данного изобретения дополнительно имеется возможность применять печатные валики, не содержащие полостей, то есть с гладкой поверхностью, на которую материал для покрытия наносится подходящим методом слоем определенной толщины. Такие методы снабжения печатных валиков слоем определенной толщины известны специалистам и описаны в уровне техники.
Все характеристики, описанные выше в связи с печатными валиками, содержащими полости, в основном, подходят и в этом случае, если необходимо, после соответствующей адаптации, для печатных валиков, не содержащих полостей, и для методов нанесения с их применением.
Толщина покрытия на печатном валике, не содержащем полостей, может быть отрегулирована методами, известными специалистам, например, с использованием техники прецизионного распыления или ультразвуковой атомизации для чрезвычайно мелко распределенных и гомогенных отпечатков.
В соответствии с методом нанесения по изобретению полости, образованные на поверхности оболочки печатного валика, или сама поверхность оболочки печатного валика вначале заполняются определенным количеством материала для покрытия. Это может осуществляться различным образом в зависимости от состояния агрегации материала для покрытий, например, путем частичного или полного окунания поверхности печатного валика в жидкие или порошкообразные материалы для покрытий, путем распыления жидких, растворенных или порошкообразных материалов на поверхность печатного валика и
- 2 -
009809
т. п. В особенности предпочтительны варианты, когда порошкообразные материалы для покрытий наносят электростатическим притяжением на поверхность оболочки и в полости.
Для того, чтобы отрегулировать объем материала для покрытий в полостях на поверхности оболочки печатного валика как можно точнее, возможный избыток материала для покрытий предпочтительно удалять с поверхности оболочки после нанесения материала для покрытий на печатный валик. В простейшем случае это можно осуществить, используя дисковый нож для продольной резки или подобные приспособления для удаления типа ракельного ножа или для соскребывания в полости до уровня поверхности валика.
Можно также обеспечить точное воспроизводимое дозирование вещества, которое наносят, путем создания очень точного узора полостей и их анилоксового образования. Согласно предпочтительным вариантам изобретения верхняя поверхность полостей меньше, чем поверхность имплантата, на который наносится покрытие. Отношение величины верхней поверхности полостей в печатном валике к величине поверхности имплантата, на которую наносят покрытие, предпочтительно составляет 1:10, особенно предпочтительно 1:100, более предпочтительно 1:1000, 1:5000, 1:10000 или менее.
Применение гравировочных валиков/анилоксовых валиков, в особенности керамических анилоксо-вых валиков или анилоксовых валиков с керамическим покрытием и применение гравировочных валиков из металла, в частности, из нержавеющей стали, особенно предпочтительно. Более того, особенно предпочтительными являются гравировочные/анилоксовые валики из стали, если это необходимо, с хромовым покрытием, или из нержавеющей стали. Согласно предпочтительным вариантам изобретения особенно часто используют анилоксовые валики из нержавеющей стали или гравировочные валики или стальные анилоксовые валики, покрытые хромом, с узором из 120, 240 и до 340, а именно с 120x120, 240x240 или 300x300 полостей на см3 поверхности оболочки печатного валика. Объем полостей обычно составляет 1x 10-6 мм3-1 x 10-4 мм3, но может быть больше или меньше, что очевидно для специалиста, в зависимости от желательного узора за счет применения, например, более плотного узора полостей, или более глубоких или больших полостей. Объем полостей в анилоксовом валике из нержавеющей стали, подходящем для применения по изобретению, предпочтительно составляет примерно 2x 10-5 мм3 при наличии узора из 240 полостей.
В случае керамических анилоксовых валиков или анилоксовых валиков с керамическим покрытием предпочтительные величины плотности узора составляют 120, 450 и до 700 с величинами объема полостей от 1x10-7 мм3 до 1x10-4 мм3 каждая, предпочтительно 5,7 x10-6 мм3 каждая, причем специалист в данной области может выбрать больший или меньший объем полостей в зависимости от желательного применения, за счет более плотного узора полостей и/или более глубоких полостей или полостей большего размера.
Согласно предпочтительному варианту изобретения заполнение полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, материалом для покрытия производят при помощи вращающегося ковшеобразного валика (дуктора), причем по меньшей мере один цилиндрический сегмент ковшеобраз-ного валика постоянно находится в ванне с материалом для покрытия во время вращения, в результате чего ковшеобразный валик периферически смачивается материалом для покрытия и ковшеобразный валик, передающий материал для покрытия, попадает на печатный валик.
Предпочтительно, чтобы ковшеобразный валик касался печатного валика в течение этого процесса таким образом, чтобы избыток материала для покрытия практически удалялся с поверхности печатного валика. Если необходимо, поверхность ковшеобразного валика может быть модифицирована с использованием дискового ножа для продольной резки и т. п.
Печатный валик, заполненный материалом для покрытия в определенном количестве, устанавливается напротив имплантата, на который нужно нанести покрытие, таким образом, чтобы силы адсорбции и/или адгезии, которые присущи поверхности имплантата, могли притягивать материал для покрытия, находящийся в полостях на поверхности оболочки печатного валика, то есть удалять его из полостей на поверхности оболочки печатного валика и передавать его и/или фиксировать его на поверхности им-плантата, на которую наносится покрытие, или абсорбировать его в пористой системе пористой поверхности имплантата.
Согласно одному из вариантов изобретения установка печатного валика, заполненного материалом, против имплантата, на который наносится покрытие, осуществляется таким образом, чтобы возникал прямой контакт между имплантатом и печатным валиком.
Согласно альтернативному варианту изобретения, являющемуся в данное время предпочтительным, установка заполненного печатного валика против имплантата осуществляется без получения непосредственного контакта. В этом случае печатный валик и имплантат, на который наносится покрытие, приближаются друг к другу достаточно близко таким образом, чтобы объем материала для покрытий в полостях оболочки печатного валика мог переходить из печатного валика на имплантат, на который нужно нанести покрытие, предпочтительно практически полностью. Специалист в данной области может определить наилучшую геометрию для нанесения без контакта путем рутинных опытов как функцию специфических свойств материала для покрытий, используемого в каждом случае, и поверхностных свойств имплантата.
- 3 -
009809
В случае жидких материалов для покрытий возможны расстояния между печатным валиком и им-плантатом, равные от 1 мкм до 10 мм, предпочтительно, например, около 100 мкм.
Для того, чтобы нанести материал для покрытий, находящийся в полостях на поверхности оболочки печатного валика, предпочтительно, чтобы движение поверхности оболочки печатного валика вдоль поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществлялось без скольжения. Способ по изобретению можно осуществить таким образом, что поверхность имплантата движется без скольжения вдоль поверхности печатного валика или поверхность валика движется без скольжения вдоль поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие.
Согласно изобретению возможно также движение без скольжения печатного валика и поверхности имплантата в противоположных направлениях, это особенно предпочтительно согласно некоторым вариантам способа по изобретению.
Если движение поверхности оболочки печатного валика и поверхности тела, на которую наносится покрытие, не осуществляется без скольжения, условия передачи материала для покрытий из печатного валика на имплантат должны регулироваться таким образом, чтобы воспроизводимое количество материала для покрытий передавалось во время процесса движения. Для этой цели в случае жидких систем следует подбирать гидродинамические условия.
Согласно наиболее предпочтительному варианту изобретения сам имплантат, на который нужно нанести покрытие, имеет цилиндрическую форму, так что движение, предпочтительно без скольжения, поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, вдоль друг друга происходит таким образом, что печатный валик и имплантат вращаются в противоположных направлениях вокруг двух осей, расположенных параллельно друг другу.
В случае нецилиндрической формы имплантата, на который нужно нанести покрытие, движение, предпочтительно без скольжения, поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата вдоль друг друга может происходить таким образом, что ось печатного валика передвигается равноудаленно вдоль имплантата, на который нужно нанести покрытие. Таким образом происходит квазисканирование поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, при помощи заполненного валика.
Согласно способу по изобретению имплантат, на который нужно нанести покрытие, может иметь любую желательную форму, при условии, что метод может быть осуществлен с применением данного устройства. Для этой цели имеются, как известно специалисту в данной области, несколько возможных конструкций печатного валика и система заполнения полостей на поверхности оболочки печатного валика, которые специалист может выбрать.
Термин "имплантат", используемый в данном описании, охватывает в общем медицинские, диагностические и терапевтические имплантаты, такие как, например, эндопротезы сосудов, внутрипросветные эндопротезы, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, хирургические и/или ортопедические имплантаты для временного использования, например, хирургические винты, пластины, гвозди и другие фиксирующие средства, постоянные хирургические или ортопедические имплантаты, например, протезы костей или суставов, такие как искусственные бедренные или коленные суставы, полые вставки для суставов, винты, пластины, гвозди, имплантируемые ортопедические фиксирующие средства, заменители тела позвонка, а также искусственные сердца и их части, искусственные сердечные клапаны, оболочки водителя ритма, имплантаты для чрескожного, подкожного и/или внутримышечного применения, медленного высвобождения активных веществ и микрочипы и подобные детали, которые предназначены для применения в организме человека или животного и/или для нанесения на или в тело человек или животного.
Согласно данному изобретению имплантат, на который нужно нанести покрытие, предпочтительно представляет собой медицинский, диагностический или терапевтический имплантат, такой как эндопро-тезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственное сердце, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные, чрескожные и/или внутримышечные имплантаты, хирургические гвозди, винты, фиксирующие средства, булавки и т. п.
Однако следует отметить, что покрытие, получаемое при применении способа/устройства по изобретению, может быть нанесено на любое желательное тело, причем способ по изобретению характеризуется тем, что количество наносимого материала покрытия может быть определено и задано с большой точностью.
Согласно особенно предпочтительному варианту изобретения имплантат, на который нужно нанести покрытие, представляет собой стент, в особенности предпочтительно цилиндрической формы, предпочтительнее стент с покрытием на основе углерода, например, описанный в DE 103 33 098, и изготовленный способом, описанным в этом источнике.
Имплантаты, на которые наносят воспроизводимое покрытие при помощи способа по изобретению, могут состоять почти из любого материала, в особенности из всех материалов, из которых изготавливают обычно имплантаты.
Примерами могут служить аморфный и/или (частично) кристаллический углерод, объемный угле
- 4 -
009809
родный материал, пористый углерод, графит, углеродные композиционные материалы, углеродные волокна, пластики, полимерный материал, синтетическиен полимерные волокна, керамические материалы, такие как, например, цеолиты, силикаты, окиси алюминия, алюмосиликаты, карбид кремния, нитрид кремния; карбиды металлов, окислы металлов, нитриды металлов, карбонитриды металлов, оксикарбиды металлов, оксинитриды металлов и оксикарбонитриды переходных металлов, таких как титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель; металлы и их сплавы, в частности на основе благородных металлов - золота, серебра, рутения, радия, палладия, осмия, иридия, платины; металлы, такие как титан, цирконий, гафний, ванадий, ниобий, тантал, хром, молибден, вольфрам, марганец, рений, железо, кобальт, никель, медь и их сплавы; сталь, в особенности нержавеющая сталь, сплавы, удерживающие форму, такие как нитинол, сплав никеля-титана, стекло, камень, стеклянные волокна, минералы, натуральные или синтетические костяные материалы, имитаторы костей на основе карбонатов щелочно-земельных металлов, таких как карбонат кальция, карбонат магния, карбонат стронция, и любые желательные комбинации вышеуказанных материалов.
В зависимости от материала покрытия, который должен быть нанесен, имплантат может быть выполнен из любых желательных веществ, при условии, что такой материал способен абсорбировать и/или связывать материал для покрытия или фиксировать его на поверхности.
Предпочтительные материалы для медицинских, диагностических или терапевтических импланта-тов, на которые могут быть нанесены покрытия способом по изобретению, представляют собой, например, углерод, углеродные волокна, объемные углеродные материалы, углеродные композиционные материалы, пластики, полимерный материал, синтетические полимерные волокна, керамику, стекло или стеклянные волокна, металлы, такие как нержавеющая сталь, титан, тантал, платина; сплавы, такие как нити-нол, сплав никеля-титана; кость, камень, минерал или комбинации этих материалов, которые наносят на имплантаты, изготовленные из вышеуказанных материалов. Если это необходимо, имплантаты, на которые нужно нанести покрытие, изготовленные из вышеуказанных материалов, могут также уже содержать покрытия - один или несколько слоев одного или нескольких вышеуказанных материалов.
Материал для покрытия согласно способу по изобретению может быть в виде раствора, суспензии или эмульсии одного или нескольких активных веществ или предшественников активных веществ в подходящем носителе, неразбавленного жидкого активного вещества или также одним или несколькими активными веществами и предшественниками активных веществ в виде порошка.
Термин "активный агент" следует понимать как означающий, согласно изобретению, фармакологически эффективные вещества, такие как лекарственные вещества, медикаменты, фармацевтические препараты, а также микроорганизмы, живой органический клеточный материал и ферменты, а также биосовместимые неорганические или органические вещества. Термин "предшественник активного агента" относится к веществам или смесям веществ, которые после нанесения на имплантат, на который должно быть нанесено покрытие, превращаются термическим или химическим и/или биологическим способами в активные агенты вышеуказанного типа.
Активные агенты или предшественники активных агентов органического типа, которые могут быть использованы в материалах для покрытий в способе по изобретению, могут быть биоразлагаемыми и/или ресорбируемыми полимерами, такими как коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат карбоксиметилцеллюлозы, казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, полиф,Ь-лактиды), полиф,Ь-лактиды-гликолиды), полигликолиды, поли(гидроксибутилаты), поли(алкилкарбонаты), по-ли(ортоэфиры), сложные полиэфиры, поли(гидроксивалерьяновая кислота), полидиоксаноны, по-ли(этилентерефталат), поли(яблочная кислота), поли(винная кислота), полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты, их сополимеры или небиоразлагаемые и/или нерезорбируемые полимеры. Особенно предпочтительны анионные, катионные или амфотерные покрытия, такие как на основе альгината, кар-рагинана, карбоксиметилцеллюлозы, хитозана, поли-Ь-лизина и/или фосфорилхолина.
Активные агенты или предшественники активных агентов, которые могут быть в качестве материала покрытия согласно данному изобретению, могут также быть маркерами, контрастными агентами или т. п., которые могут быть использованы при размещении имплантатов с покрытием в организме, например, терапевтических или диагностических количеств радиоактивных источников радиации и т.п.
В некоторых случаях, особенно в случае подкожных/внутримышечных депо активных агентов или стентов наличие активного агента может быть также временным, то есть активный агент высвобождается после имплантации имплантата или же активный агент постоянно иммобилизуется в имплантате или на имплантате.
Таким образом могут быть получены медицинские имплантаты, содержащие активные агенты, со статическим, динамическим или статически-динамическим содержанием активных агентов.
Таким образом на имплантатах с покрытием по изобретению могут быть получены многофункциональные покрытия.
В случае статической загрузки активных агентов эти активные агенты практически постоянно иммобилизуются на имплантате.
- 5 -
009809
Активные агенты, подходящие для использования для этой цели, представляют собой биосовместимые неорганические вещества, например, гидроксиапатит (НАР), фторапатит, трикальцийфосфат (TCP), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды, белки, углеводы, такие как моносахариды, олигосахариды и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гли-колипиды, протеогликаны, ДНК, РНК, сигнальные пептиды или антитела или фрагменты антител, биоре-зорбируемые полимеры, например, полилактоновая кислота, хитозан и фармакологически эффективные вещества.
В случае динамической загрузки активных агентов эти активные агенты должны высвобождаться после помещения имплантата в организм. Так, можно использовать имплантаты с покрытием для терапевтических целей, причем активные агенты, нанесенные на имплантат, высвобождаются локально, последовательно в месте применения имплантата. Активные агенты, пригодные для применения в динамических загрузках активных агентов для высвобождения активных агентов, представляют собой, например, гидроксиапатит (НАР), фторапатит, трикальцийфосфат (TCP), цинк; и/или органические вещества, такие как пептиды, белки, углеводы, такие как моносахариды, олигосахариды и полисахариды, липиды, фосфолипиды, стероиды, липопротеины, гликопротеины, гликолипиды, протеогликаны, ДНК, РНК, сигнальные пептиды или антитела или фрагменты антител, биорезорбируемые полимеры, например, поли-лактоновая кислота, хитозан и т. п. и фармакологически эффективные вещества или смеси веществ.
Подходящие фармакологически эффективные вещества или смеси веществ для статической и/или динамической загрузки имплантатов с покрытиями по изобретению включают активные агенты или их комбинации, которые выбраны из гепарина, синтетических аналогов гепарина (например, фондапари-нукс), гирудина, антитромбина III, дротрегина альфа; фибринолитиков, таких как альтеплаза, плазмин, лизокиназы, фактор Х11а, проурокиназа, урокиназа, анистреплаза, стрептокиназа; ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота, тиклопидины, клопидогрел, абциксимаб, дектраны; кортикостероидов, таких как алкилметазоны, амцинониды, бетаметазоны, беклометазоны, бетаметазоны, будесониды, кортизоны, клобетазол, клокортолоны, десониды, дезоксиметазоны, дексаметазоны, флуци-нолоны, флуоцинониды, флирандренолиды, флунизолиды, флутиказоны, галцинониды, галобетазол, гидрокортизоны, метилпреднизолоны, мометазоны, предникарбаты, преднизоны, преднизолоны, триамци-нолоны; так называемых нестероидных противовоспалительных лекарств, таких как диклофенак, дифлу-низол, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мекло-фенамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набиметоны, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сальсала-ты, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб; цитостатиков, таких как алкалоиды и иодофиллиевые токсины, такие как винбластин, винкристин; алкилянтов, таких как нитрозомочевины, аналоги дихлор-диэтилсульфида азота; цитотоксических антибиотиков, таких как даунорубицин, доксорубицин и другие антрациклины и родственные вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболитов, таких как фолиевая кислота, аналоги пурина или аналоги пиримидина; паклитаксела, доцетаксела, сиролима; соединений платины, таких как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрина, иринотекана, иматиниба, то-потекана, интерферона-альфа 2а, интерферона-альфа 2b, гидроксикарбамида, милтефосина, пентостати-на, порфимера, алдеслейкина, бексаротена, третиноина; антиандрогенов и антиэстрогенов; антиаритмических лекарств, в частности, антиаритмических соединений класса I, таких как антиаритмические вещества квинидинового типа; например, квинидин, дисопирамид, аджмалин, битартрат праджмалия, битар-трат детаджмия; антиаритмических веществ типа лидокаина, например, лидокаина, мексилетина, фени-тоина, токаинида; антиаритмических веществ класса IC, например, пропафенона, флекаинида (ацетата); антиаритмических веществ класса II, блокаторов бета-рецептора, таких как метопролол, эсмолол, про-пранолол, атенолол, окспренолол; антиаритмических веществ класса III, таких как аниодарон, соталол; антиаритмических веществ класса IV, таких как дилтиазем, верапамил, галлопамил; других антиаритмических веществ, таких как аденозин, орципреналин, ипратропия бромид; агентов для стимулирования ангиогенеза в миокарде, таких как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста основных фибробластов (в FGF), невирусная ДНК, вирусная ДНК, факторы эндотелиального роста; FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; антител, моноклональных антител, антикалинов; стволовых клеток, эндотелиоальных про-гениторных клеток (ЕРС); гликозидов дигиталиса, таких как ацетилдигоксин/метилдигаксин, дигиток-син, дигоксин; сердечных гликозидов, таких как уабаин, простациллоридин; противогипертонических агентов, таких как центрально действующие антиадренергические вещества, например, метилдопа, аго-нисты рецепторов имидазолина; блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового типа, таких как нифедипин, нитрендипин; блокаторов АСЕ: квинаприлата, цилазаприла, моексиприла, трандолаприла, спираприла, имидаприла, трандолаприла; антагонистов ангиотензина-II; цилексетила кандесартана, вал-сартана, телмисартана, алмесартана медоксомила, эпросартана; периферически эффективных блокаторов альфа-рецепторов, таких как празосин, урапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, индорамин; вазоди-латоров, таких как дигидралазин, диизопропиламина дихлорацетата, миноксидия, нитропруссид натрия; других противогипертонических агентов, таких как индапамид, кодергокринмезилат, дигидроэрготокси-на метансульфонат, циклетанин, босентан, флудрокортизон; ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как милринон, эноксимон и противогипотонические вещества, такие как адренергические и допаминергиче-ские вещества, такие как добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпинефрин, оксилофрин,
- 6 -
009809
допамин, мидодрин, фоледрин, амексинийметил; и частичных агонистов адренорецепторов, таких как дигидроэрготамин; фибронектина, полилизинов, этилен-винилацетатов, воспалительных цитокинов, таких как TGFB, PDGF, VEGF, bFGF, TNFa, NGF, GM-CSF, IGF-а IL-1, IL-8, IL-6, гормоны роста; а также адгезивных веществ, таких как цианакрилаты, бериллий, двуокись кремния; и факторов роста, таких как эритропоетин; гормонов, таких как кортикотрофины, гонадотропины, соматропин, тиротрофин, дезмо-прессин, терлипрессин, окситоцин, центрореликс, кортикорелин, лейпрорелин, трипторелин, гонадоре-лин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин и регуляторные пептиды, такие как соматостатин, октреотид; пептидов, стимулирующих образование кости и хряща, так называемых "белков, морфоген-ных для костей" (BMPs), в частности, рекомбинантный человеческий ВМР-2 (rhBMP-2), бисфосфонат (например, риседронаты, памидронаты, ибандронаты, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этид-роновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота, фториды, такие как фторфосфат динат-рия, фторид натрия; кальцитонина, дигидротахистирола; факторов роста и цитокинов, таких как фактор эпидермального роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), факторы роста фибробластов (FGFs), трансформирующие факторы-b роста (TGFs-b), трансформирующий фактор-а роста (TGF-а), эри-тропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-I роста (IGF-I), инсулиноподобный фактор-II роста (IGF-II), интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактор-а некроза опухолей (TNF-а), фактор-b некроза опухолей (TNF-b), интерферон-g (INF-g), колониестимулирующие факторы (CSFs); моноцитного хемотактичного белка, фактор 1, стимулирующий фибробласты, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-1, ангиотензин II, коллагены, бромокриптин, метилсергид, метот-рексат, четыреххлористый углерод, тиоацетамид и этанол; а также серебра (ионов), двуокиси титана, антибиотиков и противоинфекционных агентов, таких как р-лактамные антибиотики, например, пени-циллины, чувствительные к р-лактамазе, такие как бензил-пенициллины (пенициллин G), феноксиме-тилпенициллин (пенициллин); пенициллинов, резистентных к р-лактамазе, таких как аминопеницилли-ны, такие как амоксициллин, ампициллин, бакампициллин; ациламинопенициллинов, таких как мезло-циллин, пиперациллин, карбоксипенициллины, цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, це-фокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лоракарбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпроксетил, цефподоксимпроксетил; азтреонама, эртрапенема, меропенема; ингибиторов р-лактамазы, таких как сулбактам, султамициллина тозилат; тетрациклинов, таких как док-сициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин; аминогликозидов, таких как гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, паромомицин, фрамицетин, спектиномицин; макролидных антибиотиков, таких как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рок-ситромицин, стерамицин, йозамицин; линкозамидов, таких как клиндамицин, линкомицин, ингибиторы гиразы, такие как фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, норфлокса-цин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; хинолонов, таких как пипемидиновая кислота; сульфонамидов, триметоприма, сульфадиазина, сульфалена; гликопептидных антибиотиков, таких как ванкомицин, тейкопланин; полипептидных антибиотиков, таких как полимиксины, например, коли-стин, полимиксин-В, производные нитроимидазола, такие как метронидазол, тинидазол; аминохиноло-нов, таких как хлорокин, мефлоквин, гидроксихлороквин; бигуанидов, таких как прогуанил; хининовых алкалоидов и диаминопиримидинов, таких как пириметамин; амфениколов, таких как хлорамфеникол; рифабутина, дапсона, фусидиновой кислоты, фосфомицина, нифуратела, телитромицина, фусафунгина, фосфомицина, пентамидина, диизетионата, рифампицина, тауролидина, атоваквона, линезолида, виру-статиков, таких как ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин (димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин; антиретровирусных активных веществ (ингибиторов нуклеозиданалогичных обратных транскриптаз и производных), таких как лами-вудин, залцитабин, диданозин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ингибиторов ненуклеозид-аналогичной обратной транскриптазы: ампренавира, индинавира, саквинавира, лопинавира, ритонавира, нелфинавира; амантадина, рибавирина, занамивира, оселтамивира и ламивудина, а также любых комбинаций и смесей этих веществ.
Согласно особенно предпочтительным вариантам способа по изобретению в качестве материала для покрытий могут быть использованы фармакологически эффективные вещества, введенные в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы.
В качестве носителя для растворов, суспензий или эмульсий материала для покрытий могут быть использованы подходящие растворители.
Примерами служат метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксидигликоль, бутоксиэтанол, бутоксиизопропанол, бутоксипропанол, н-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, бутиленгликоль, бутилоктанол, диэтиленгликоль, диметоксидигликоль, диметиловый эфир, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, этоксиэтанол, этилгександиол, гликоль, гександиол, 1,2,6-гексантриол, гексиловый спирт, гексиленгликоль, изобутоксипропанол, изопентилдиол, 3-метоксибутанол, метоксидигликоль, метоксиэтанол, метоксизопропанол, метоксиметилбутанол, метокси-ПЭГ-10, метилаль, метилгексиловый эфир, метилпропандиол, неопентилгликоль, ПЭГ-4, ПЭТ-6, ПЭТ-7,
- 7 -
009809
ПЭГ-8, ПЭГ-9, ПЭГ=6 - метиловый эфир, пентиленгликоль, ППГ-7, ППГ-2 - бутиловый эфир-3, ППГ-2-бутиловый эфир, ППГ-3-бутиловый эфир, ППГ-2 - метиловый эфир, ППГ-3 - метиловый эфир, ППГ-2-пропиловый эфир, пропандиол, пропиленгликоль, пропиленгликоля бутиловый эфир, пропиленгликоля пропиловый эфир, тетрагидрофуран, триметилгексанол, фенол, бензол, толуол, ксилол; и вода, если необходимо, в смеси с диспергаторами, и их смеси.
Согласно способу по изобретению поверхность имплантата, на которую нужно нанести покрытие, может быть покрыта частично, практически полностью, а также многократно.
Многократное покрытие получают путем многократного перемещения в продольном направлении печатного валика и поверхности, на которую наносится покрытие, без скольжения, причем, если необходимо, после нанесения каждого слоя можно осуществлять сушку.
Особенно предпочтительно наносить на имплантат одно или несколько фармакологически эффективных веществ и затем один или несколько слоев покрытия на основе одного или нескольких, если необходимо, разных материалов, модифицирующих высвобождение фармакологически активного вещества или веществ. Материалы, модифицирующие высвобождение, пригодные для этой цели, представляют собой, например, целлюлозу и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозу, гид-роксипропилцеллюлозу, поли(метил)акрилаты, карбомеры, поливинилпирролидон и т. п.
Особенно предпочтительными имплантатами по изобретению являются эндопротезы сосудов (внутрипросветные эндопротезы) с покрытиями, такие как стенты, коронарные стенты, внутрисосуди-стые стенты, периферические стенты и т.п.
Они могут быть биосовместимыми, заполненными простым способом по изобретению, в результате чего рестеноз, часто возникающий в случае чрескожной внутрипросветной ангиопластики с использованием, например, обычных стентов, может быть предотвращен.
Согласно особенно предпочтительным вариантам стенты, особенно стенты, полученные с углерод-содержащим поверхностным слоем, могут содержать фармакологически активные вещества или смеси веществ. Поверхности стентов могут быть, например, снабжены следующими активными началами для локального подавления клеточной адгезии, агрегации тромбоцитов, активации комплементов и/или реакций воспалительных тканей или клеточной пролиферации, включающими гепарин, аналоги синтетического гепарина (например, фондапаринукс), гирудин, антитромбин III, дротрекогин альфа; фибринолити-ки (алтеплазу, плазмин, лизокиназы, фактор ХИа, проурокиназу, урокиназу, анистреплазу, стрептокина-зу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (ацетилсалициловую кислоту, тиклопидины, клопидогрел, аб-циксимаб, декстраны), кортикостероиды (алклометазоны, амцинониды, аугментированные бетаметазоны, беклометазоны, бетаметазоны, будесорниды, кортизоны, клобетазол, клокортолоны, десониды, дезокси-метазоны, дексаметазоны, флуцинолоны, флуоцинониды, флурандренолиды, флунизолиды, флутиказо-ны, галцинониды, галобетазол, гидрокортизоны, метилпреднизолоны, мометазоны, предникарбаты, преднизоны, преднизолоны, триамцинолоны), так называемые нестероидные противовоспалительные лекарства (диклофенак, дифлунисал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамовую кислоту, мелоксикам, набуметоны, напроксен, ок-сапроцин, пироксикам, сальсалаты, сулиндак, толметин, целекоксиб, рофекоксиб), цитостатики (алкалоиды и подофиллиевые токсины, такие как винбластин, винкристин; алкилянты, такие как нитрозомо-чевины, аналоги дихлордиэтилсульфида азота; цитотоксичные антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицины и другие антрациклины и родственные вещества, блеомицин, митомицин; антиметаболиты, такие как фолиевая кислота, аналоги пуринов или аналоги пиримидинов; паклитаксел, доцетаксел, сиролимус; соединения платины, такие как карбоплатин, цисплатин или оксалиплатин; амсакрин, прино-текан, иматиниб, топотекан, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2b, гидроксикарбамид, милтефо-син, пентостатин, порфимер, алдеслейкин, бексаротен, третиноин; антиандрогены и антиэстрогены).
Для достижения системных, кардиологических эффектов стенты по изобретению могут быть нагружены антиаритмическими агентами, особенно, антиаритмическими веществами класса I (веществами квинидинового типа: квинидин, дисопирамид, аджамалин, праджамалина битартрат, детаджамия битар-трат; антиаритмическими веществами лидокаинового типа: лидокаин, мексилетин, фенитоин, токаимид; антиаритмическими веществами класса IC: пропафенон, флекаинид (ацетат); антиаритмическими веществами класса II (блокаторы бета-рецепторов (метопролол, эсмолол, пропранолол, метопролол, атенолол, окспренолол), антиаритмическими веществами класса III (амиодарон, соталол), антиаритмическими веществами класса IV (дилтиазем, верапамил, галлопамил), другими антиаритмическими веществами, такими как аденозин, орципренолин, ипратропия бромид; агентами для стимуляции ангиогенеза в миокарде: фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста основного фибробласта (bFGF), невирусная ДНК, вирусная ДНК, факторы эндотелиального роста, FGF-1, FGF-2, VEGF, TGF; антителами, моно-клональными антителами, антикалинами; стволовыми клетками, эндотелиальными прогениторными клетками (ЕРС).
Сердечные средства представляют собой гликозиды дигиталиса (ацетилдигоксин, метилдигоксин, дигитоксин, дигоксин), другие сердечные гликозиды (уабаин, просцилларидин).
Используют также средства против гипертонии (центрально действующие антиадренергические вещества: метилдопу, агонисты рецепторов имидазолина; блокаторы кальциевых каналов: вещества ди
- 8 -
009809
гидропиридинового типа, такие как нифедипин, нитрендипин; блокаторы АСУ: квинаприлат, цилаза-прил, моэксиприл, трандолаприл, страприл, имидаприл, трандолаприл; антагонисты ангиотензина-II: кандесартана цилексетил, валсартан, телмисартан, олмесартана медоксомил, эпросартан; периферически действующие блокаторы альфа-рецепторов: празосин, прапидил, доксазосин, буназосин, теразосин, ин-дорамин; сосудорасширяющие средства: дигидралазин, диизопропиламина дихлорацетат, миноксидил, нитропруссид натрия), другие средства против гипертонии, такие как индапамид, кодергокринмезилат, дигидроэрготоксина метансульфонат, циклетанин, босентан. Кроме того, применяют ингибиторы фосфо-диэстеразы (милринон, эпоксимон) и средства против гипотонии, в этом случае подходят особенно адре-нергические и допаминергические вещества (добутамин, эпинефрин, этилефрин, норфенефрин, норэпи-нефрин, оксилофрин, допамин, мидодрин, фоледрин, метиламексиний), частичные агонисты адреноре-цепторов (дигидроэрготамин) и, наконец, другие средства против гипотонии (флудрокортизон). Для увеличения адгезии к тканям, особенно в случае периферических стентов можно применять компоненты внеклеточной матрицы, фибронектин, полилизины, этиленвинилацетат, воспалительные цитоки-ны, такие как TGFp, PDGF, VEGF, bFGF, TNFa, NGF, GM-CSF, IGF-а, IL-1, IL-8, IL-6, гормоны роста; а также адгезионные вещества, такие как цианоакрилаты, бериллий или двуокись кремния.
Для этой цели достижения системного и/или локального эффекта применяют также факторы роста, эритропоетин.
Для нагрузки стентов можно также применять гормоны, такие как, например, кортикотропины, го-надотропины, соматропин, тиротрофин, десмопрессин, терлипрессин, окситоцин, цетрореликс, кортико-релин, лейпрорелин, трипторелин, гонадорелин, ганиреликс, бусерелин, нафарелин, госерелин, а также регуляторные пептиды, такие как соматостатин и/или октреотид.
В случае хирургических и ортопедических имплантатов часто применяют имплантаты с макропористыми поверхностными слоями. Размер их пор находится в интервале от 0,1 до 1000 мкм, предпочтительно от 1 до 400 мкм, для того, чтобы обеспечить лучшую интеграцию имплантатов путем врастания в окружающую клеточную или костную ткань. Эти имплантаты особенно подходят для нанесения и пропитки самыми различными активными агентами и предшественниками активных агентов.
В случае ортопедических и неортопедических имплантатов и сердечных клапанов, электродов водителей ритма или частей искусственного сердца используют практически те же активные агенты для локального подавления клеточной адгезии, агрегации тромбоцитов, активации комплементов и/или реакций воспалительных тканей или клеточной пролиферации, как и в случае стентов, описанных выше.
Более того, для стимулирования роста тканей, в особенности в случае ортопедических имплантатов для лучшей интеграции имплантатов можно использовать следующие вещества:
пептиды, стимулирующие рост костной ткани и хрящей, костные морфогенные белки (BMPs), в частности, рекомбинантные BMPs (рекомбинантный ВМР-2 человека (rhBMP-2)), бисфосфонаты (например, риседронаты, памидронаты, ибандронаты, золедроновая кислота, клодроновая кислота, этидроновая кислота, алендроновая кислота, тилудроновая кислота), фториды (динатрийфторфосфат, фторид натрия);
кальцитонин, дигидротахистирол.
Можно применять также все факторы роста и цитокины (фактор эпидермального роста (EGF)), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), факторы роста фибробластов (FGFs), трансформирующие факторы роста типа b (TGFs-b), трансформирующий фактор роста типа a (TGF-a), эритропоетин (Еро), инсулиноподобный фактор-I роста (IGF-I), инсулиноподобный фактор-II роста (IGF-II), интерлейкин-I (IL-I), интерлейкин-2 (IL-2), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), фактор-а некроза опухолей (TNF-a), фактор-b некроза опухолей (TNF-b), интерферон-g (INF-g), колониестимулирующие факторы (CSFs). Кроме того, подходящими веществами, промотирующими адгезию и интеграцию, кроме уже указанных воспалительных цитокинов являются моноцитарный хемотактический белок, фибробластстимулирую-щий фактор 1, гистамин, фибрин или фибриноген, эндотелин-1, ангиотензин-II, коллагены, бромокрип-тин, метилсергид, метотрексат, четыреххлористый углерод, тиоацетамид, этанол.
Кроме того, имплантаты могут быть снабжены антибактериальными противоинфекционными покрытиями методом печати по изобретению, при этом для материала покрытия подходят следующие вещества или смеси веществ: серебро (ионы), двуокись титана, антибиотики и противоинфекционные средства.
В частности, пригодны р-лактамные антибиотики (р-лактамазочувствительные пенициллины, такие как бензилпенициллины (пенициллин G)), феноксиметилпенициллин (пенициллин V); р-лактамзорези-стентные пенициллины, такие как аминопенициллины, например, амоксициллин, ампициллин, бакампи-циллин; ациламинопенициллины, такие как мезлоциллин, пиперациллин; карбоксипенициллины, цефа-лоспорины (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефотиам, цефаклор, цефадроксил, цефалексин, лора-карбеф, цефиксим, цефуроксимаксетил, цефтибутен, цефподоксимпроксетил), или другие, такие как аз-треонам, эртрапенем, меропенем. Другими антибиотиками являются ингибиторы р-лактамозы (сулбак-там, султамициллин, тозилат), тетрациклины (доксициклин, миноциклин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин), аминогликозиды (гентамицин, неомицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, не-тилмицин, парономицин, фрамицетин, спектиномицин), макролидные антибиотики (азитромицин, кла
- 9 -
009809
ритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, йозамицин), линкозамиды (клиндамицин, лин-комицин), ингибиторы гиразы (фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлокса-цин, норфлоксацин, гатифлоксацин, эноксацин, флероксацин, левофлоксацин; другие хинолоны, такие как пипемидиновая кислота), сульфонамиды и триметоприм (сульфадиазин, сульфален, триметоприм), гликопептидные антибиотики (ванкомицин, теикопланин), полипептидные антибиотики (полимиксины, такие как колистин, полимиксин-В), нитроимидазольные производные (метронидазол, тинидазол), ами-нохинолоны (хлорквин, мефлоквин, гидроксихлорквин), бигуаниды (прогуанил), хининовые алкалоиды и диаминопиримидины (пириметамин), амфениколы (хлорамфеникол), другие антибиотики (рифабутин, дапсон, фузидиновая кислота, йфосфомицин, нифурател, телитромицин, фузафунгин, фосфомицин, пен-тамидина диизетионат, рифампицин, тауролидин, атоваквон, линезолид). Среди виростатиков следует упомянуть ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, инозин (димепранол-4-ацетамидобензоат), валганцикловир, валацикловир, цидофовир, бривудин. Среди таких соединений пригодны также санти-ретровирусные активные вещества (нуклеозиданалогичные ингибиторы обратной транскриптазы и их производные): ламивудин, зальцитабин, диданосин, зидовудин, тенофовир, ставудин, абакавир; ненук-леозид-аналогичные ингибиторы обратной транскриптазы: ампренавир, индинавир, саквинавир, лопина-вир, ритонавир, нелфинавир и другие виростатики, такие как амантадин, рибавирин, занамивир, оселта-мивир и ламивудин.
Согласно особенно предпочтительным вариантам изобретения имплантаты могут быть модифицированы в отношении их химических или физических свойств дополнительными агентами, например, для изменения гидрофильности, гидрофобности, электрической проводимости, адгезии или других поверхностных свойств.
Вещества, пригодные для применения в качестве материала для покрытий для этой цели, представляют собой биоразлагаемые или неразлагаемые полимеры, такие как биоразлагаемые коллаген, альбумин, желатин, гиалуроновая кислота, крахмал, целлюлозы (метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы фталат; а также казеин, декстраны, полисахариды, фибриноген, полиф^-лактиды), поли(D,L-солактид-гликолиды), полигликолиды, поли(гидро-ксибутилаты), поли(алкилкарбонаты), поли(ортоэфиры), сложные полиэфиры, поли(гидроксивалерь-яновая кислота), полидиоксаноны, поли(этилентерефталаты), поли(яблочная) кислота, поли(винная) кислота, полиангидриды, полифосфазены, полиаминокислоты и все их сополимеры.
Небиоразлагаемые полимеры включают поли(этилен-винилацетаты), силиконы, акриловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиакрилцианоакрилат; полиэтилены, полипропилены, полиамиды, полиуретаны, полиэфируретаны на основе сложных и простых полиэфиров, полиэфирмочевины, простые полиэфиры, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид, плюроники, политетраметиленгликоль; виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидоны, поливиниловые спирты, поли(винилацетатфталат).
Могут также применяться полимеры с анионными свойствами (например, альгинат, каррагинан, карбоксиметилцеллюлоза) или катионными свойствами (например, хитозан, поли-L-лизины и т.д.) или с теми и другими свойствами (фосфорилхолин).
Для модификации высвобождения активного агента из имплантатов с покрытием по изобретению можно сделать высвобождение зависимым от величины рН или температуры, путем применения, например, других полимеров. Полимеры, чувствительные к величине рН, представляют собой, например, полиакриловую кислоту и ее производные, например, гомополимеры, такие как поли(аминокарбоновая кислота), полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, и их сополимеры. Это относится также к полисахаридам, таким как ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидрокси-пропилметилцеллюлозы сукцинаттримеллитат и хитозан. Теплочувствительные полимеры включают, например, сополимер поли(№изопропилакриламида) натриевой соли с н-^алкилакриламидом, поли(№ метил^-н-пропилакриламид), поли(N-метил-N-изопропилакриламид), поли^-н-пропилметакриламид), поли(N-изопропилметакриламид), поли(N-циклопропилакриламид), поли(N-этилакриламид), поли(№ этилметилакриламид), поли(N-метил-N-этилакриламид), поли(N-циклопропилакриламид). Другими полимерами со свойствами термогеля являются гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипро-пилметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза и плюроники, такие как F-127, L-122, L-92, L-81, L-61.
В случае дополнительных покрытий имплантатов, нагруженных согласно изобретению, можно установить различие между физическими барьерами, такими как инертные биоразлагаемые вещества (по-ли^-лизин, фибронектин, хитозан, гепарин и т.д.), и биологически активными барьерами. Последние могут являться стерически затрудненными молекулами, которые биоактивируются физиологически и делают возможным высвобождение активных веществ и/или их носителей. Это могут быть, например, ферменты, которые опосредуют высвобождение, активируют биологически активные вещества или связывают неактивные покрытия и приводят к высвобождению активных веществ.
В имплантаты по изобретению могут также быть введены живые клетки или микроорганизмы. Они могут находиться в пористой поверхности имплантатов, при этом можно снабдить имплантат, содержащий колонии, подходящей мембраной или покрытием мембранного типа, которые проницаемы для питательных веществ и активных агентов, продуцируемых клетками или микроорганизмами, но не для самих
- 10 -
009809
клеток.
Таким образом, можно с применением технологии по изобретению изготовить, например, методом печати с использованием суспензий клеток, продуцирующих инсулин, имплантаты, содержащие продуцирующие инсулин клетки, которые после имплантации в организме продуцируют и высвобождают инсулин как функцию содержания глюкозы в окружающей среде.
Согласно дальнейшему предпочтительному варианту в качестве примера описаны способ по изобретению и устройство по изобретению для нанесения активных агентов на поверхность стентов. Это описание, относящееся к примеру, предназначено только для иллюстрации принципов изобретения и не ограничивает общий изобретательский замысел этим вариантом.
На фигуре показаны два вида А и В варианта устройства по изобретению для нанесения определенного количества материала покрытия на поверхность имплантата, на которую нужно нанести покрытие, при помощи печатного валика.
Как показано на этой фигуре, имплантат 1, в этом случае цилиндрический стент, установлен на ведущем валу, который перемещается без скольжения, напротив печатного валика 2. На фигуре показано, что печатный валик является прецизионным анилоксовым/гравировочным валиком с приводом 7, который обеспечивает движение без скольжения по отношению к ведущему валу стента 1 в противоположном направлении.
Согласно предпочтительному варианту устройства, показанному на фигуре, передача материала покрытия из прецизионного анилоксового/гравировочного валика 2 на стент 1 осуществляется без контакта.
Как можно видеть на боковой проекции А на фигуре, прецизионный анилоксовый/гравировочный валик 2 находится в непосредственном контакте с ковшеобразным роликом 4, который погружен, по меньшей мере, частично в емкость 10, которая заполнена материалом для покрытия или раствором материала для покрытия. Движение ковшеобразного валика 4 происходит в противоположном направлении по отношению к прецизионному анилоксовому/гравировочному валику 2. Уровень заполнения емкости 10 материалом для покрытия может, как показано на боковой проекции А, быть снабжен датчиками 5 и 6 для определения верхнего и нижнего уровня заполнения емкости для хранения.
Датчики 5 и 6 уровня заполнения могут быть емкостными или, например, проводящими, и автоматически они позволяют регулярную подачу материала для покрытия в емкость 10, при этом уровень материала для покрытия в емкости поддерживается на величине между уровнями заполнения, показанными датчиками 5 и 6 при наличии соответствующего автоматического контроля.
Материал для покрытия, захватываемый ковшеобразным валиком 4, передается при контакте на анилоксовый/гравировочный валик 2, при этом полости в анилоксовом/гравировочном валике заполняются материалом для покрытия. Избыток материала для покрытия на прецизионном анилоксо-вом/гравировочном валике 2 соскребается ракельным ножом 3, таким как дисковый нож для продольного разрезания, чтобы получить определенное количество материала для покрытия, предварительно определённого объемом полостей в прецизионном анилоксовом/гравировочном валике 2. Прецизионный ани-локсовый/гравировочный валик 2 вращается без скольжения в направлении, противоположном направлению вращения ведущего вала стента 1 таким образом, что обусловленное числом вращений некоторое количество материала для покрытий передается с прецизионного анилоксового/гравировочного валика 2 на стент 1 с каждым оборотом.
При отсутствии контакта это происходит путем передачи материала для покрытий от прецизионного анилоксового/гравировочного валика 2 на стент 1 в результате действия сил адсорбции и/или адгезии, которые характерны для поверхности имплантата, на который нужно нанести покрытие, достаточных благодаря размещению печатного валика 2 напротив стента 1 для притягивания материала для покрытий, находящегося в полостях поверхности оболочки печатного валика 2.
Как видно из проекции В, стент 1 удерживается на валу в опорах подшипника 8 и вал стента 1 или анилоксовый/гравировочный валик 2 движутся в противоположных направлениях по отношению друг к другу без скольжения через соответствующий прецизионный привод 7.
Согласно варианту, показанному на фигуре, опоры подшипников размещены в кожухе, в котором предусмотрена также емкость 10 для хранения активных веществ как неотъемлемый структурный компонент конструкции.
Согласно особенно предпочтительному варианту данного изобретения вблизи стента 1 может быть предусмотрено подходящее сушильное устройство 9, такое как воздушное сопло для того, чтобы стент подвергался действию потока нагретого инертного газа для испарения растворителя или для сушки материала покрытия.
Как альтернатива, сушильное устройство 9 может быть также термоизлучающим, таким как инфракрасная лампа или т.п.
- 11 -
009809
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ нанесения определенного количества материала для покрытия на поверхность медицинского имплантата, на которую нужно нанести покрытие, методом печатания, включающий стадии
заполнения полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, определенным количеством материала для покрытий;
размещения печатного валика у имплантата, на который нужно нанести покрытие, таким образом, чтобы силы адсорбции и/или адгезии, присущие поверхности имплантата, на который нужно нанести покрытие, были достаточны для притяжения материала для покрытий, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика;
нанесения материала для покрытия, находящегося в полостях на поверхности оболочки печатного валика путем перемещения вдоль поверхности печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полости, образованные на поверхности оболочки печатного валика, заполнены определенным количеством материала для покрытий путем заполнения полостей материалом для покрытия и последующего удаления возможного избытка материала для покрытия с поверхности оболочки.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что заполнение полостей, образованных на поверхности оболочки печатного валика, осуществляют материалом для покрытия при помощи вращающегося ков-шеобразного валика, при этом по меньшей мере один цилиндрический сегмент ковшеобразного валика постоянно находится в ванне с материалом для покрытия во время вращения, в результате чего ковшеоб-разный валик смачивается периферически материалом для покрытия и ковшеобразный валик передает захваченный материал для покрытия на печатный валик.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата обеспечивает прямой контакт.
5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что расположение печатного валика напротив имплантата не обеспечивает контакта.
6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется практически без скольжения.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение вдоль поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, осуществляется при вращении печатного валика и имплантата, на который нужно нанести покрытие, в противоположных направлениях вокруг двух практически параллельных осей.
8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемещение без скольжения поверхности оболочки печатного валика и поверхности имплантата, на которую нужно нанести покрытие, происходит путем движения оси печатного валика на равноудаленном расстоянии от указанной поверхности имплан-тата.
9. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопро-тезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что имплантат, на который нужно нанести покрытие, представляет собой стент, особенно стент с углеродным покрытием.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что печатный валик выбирают из гравировочных валиков, анилоксовых валиков, ротогравировочных валиков, керамических валиков, керамических анилоксовых валиков, анилоксовых валиков с керамическим покрытием, флексографиче-ских печатных валиков, гофрированных валиков, каландровых валиков и других печатных валиков, на поверхности оболочки которых имеются полости для заполнения материалом для покрытия, особенно предпочтительно из анилоксовых/гравировочных валиков.
12. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что фармакологически активные вещества вводят в микрокапсулы, липосомы, нанокапсулы, наночастицы, мицеллы, синтетические фосфолипиды, газовые дисперсии, эмульсии, микроэмульсии или наносферы.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что поверхность имплантата, на которую наносится покрытие, покрыта частично, практически полностью и/или многократно.
- 12 -
009809
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что имплантат содержит слой одного или нескольких фармакологически активных веществ и затем один или несколько слоев одного или нескольких, если необходимо, разных материалов, модифицирующих высвобождение фармакологически активного вещества или веществ.
17. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют анилоксовый печатный валик.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что имплантат на который нужно нанести покрытие, выбирают из медицинских или терапевтических имплантатов, таких как эндопротезы сосудов, стенты, коронарные стенты, периферические стенты, ортопедические имплантаты, протезы костей или суставов, искусственные сердца, искусственные сердечные клапаны, электроды водителя ритма, подкожные и/или внутримышечные имплантаты и т.п.
19. Способ по любому из пп.17 или 18, отличающийся тем, что материал для покрытия представляет собой раствор, суспензию или эмульсию одного или нескольких активных агентов или предшественников активных агентов в подходящем носителе.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что активные агенты или предшественники активных агентов выбраны из фармакологически активных веществ, микроорганизмов, живого органического клеточного материала, а также биосовместимых неорганических или органических веществ.
21. Применение печатного валика, на поверхности которого образовано множество открытых полостей, для нанесения покрытия на имплантаты.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 13 -