1. Соединение, которое является полугидратом дигидрофосфата карведилола.

2. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета), показанные на фиг. 1.

3. Соединение по п.2, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 7,0+0,2 (2 q ), 11,4+0,2 (2 q ), 15,9+0,2 (2 q ), 18,8+0,2 (2 q ), 20,6+0,2 (2 q ), 22,8+0,2 (2 q ) и 25,4+0,2 (2 q ).

4. Соединение по п.1, имеющее инфракрасный спектр, который содержит характеристические полосы поглощения, выраженные в волновых числах, показанные на фиг. 6.

5. Соединение по п.1, имеющее спектр комбинационного рассеяния (Рамана), который содержит характеристические пики, показанные на фиг. 3.

6. Соединение, которое является дигидратом дигидрофосфата карведилола.

7. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 9 (форма II).

8. Соединение по п.7, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,5+0,2 (2 q ), 7,1+0,2 (2 q ), 13,5+0,2 (2 q ), 14,0+0,2 (2 q ), 17,8+0,2 (2 q ), 18,9+0,2 (2 q ) и 21,0+0,2 (2 q ) (форма II).

9. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 25 (форма IV).

10. Соединение по п.9, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,4+0,2 (2 q ), 9,6+0,2 (2 q ), 16,0+0,2 (2 q ), 18,4+0,2 (2 q ), 20,7+0,2 (2 q ) и 24,5+0,2 (2 q ).

11. Соединение, которое является сольватом метанола и дигидрофосфата карведилола.

12. Соединение по п.11, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 24.

13. Соединение по п.12, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,9+0,2 (2 q ), 7,2+0,2 (2 q ), 13,5+0,2 (2 q ), 14,1+0,2 (2 q ), 17,8+0,2 (2 q ) и 34,0+0,2 (2 q ).

14. Соединение, которое является дигидрофосфатом карведилола.

15. Соединение по п.14, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 28.

16. Соединение по п.15, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 13,2+0,2 (2 q ), 15,8+0,2 (2 q ), 16,3+0,2 (2 q ), 21,2+0,2 (2 q ), 23,7+0,2 (2 q ) и 26,0+0,2 (2 q ).

17. Соединение, которое является гидрофосфатом карведилола.

18. Соединение по п.17, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 29.

19. Соединение по п.18, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 5,5+0,2 (2 q ), 12,3+0,2 (2 q ), 15,3+0,2 (2 q ), 19,5+0,2 (2 q ), 21,6+0,2 (2 q ) и 24,9+0,2 (2 q ).

20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.

25. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.6.

26. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.14.

27. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.17.

28. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.20.

29. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.21.

30. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.22.

31. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.23.

 

(57) Реферат / Формула:
Соединение, которое является полугидратом дигидрофосфата карведилола.

2. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета), показанные на фиг. 1.

3. Соединение по п.2, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 7,0+0,2 (2 q ), 11,4+0,2 (2 q ), 15,9+0,2 (2 q ), 18,8+0,2 (2 q ), 20,6+0,2 (2 q ), 22,8+0,2 (2 q ) и 25,4+0,2 (2 q ).

4. Соединение по п.1, имеющее инфракрасный спектр, который содержит характеристические полосы поглощения, выраженные в волновых числах, показанные на фиг. 6.

5. Соединение по п.1, имеющее спектр комбинационного рассеяния (Рамана), который содержит характеристические пики, показанные на фиг. 3.

6. Соединение, которое является дигидратом дигидрофосфата карведилола.

7. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 9 (форма II).

8. Соединение по п.7, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,5+0,2 (2 q ), 7,1+0,2 (2 q ), 13,5+0,2 (2 q ), 14,0+0,2 (2 q ), 17,8+0,2 (2 q ), 18,9+0,2 (2 q ) и 21,0+0,2 (2 q ) (форма II).

9. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 25 (форма IV).

10. Соединение по п.9, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,4+0,2 (2 q ), 9,6+0,2 (2 q ), 16,0+0,2 (2 q ), 18,4+0,2 (2 q ), 20,7+0,2 (2 q ) и 24,5+0,2 (2 q ).

11. Соединение, которое является сольватом метанола и дигидрофосфата карведилола.

12. Соединение по п.11, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 24.

13. Соединение по п.12, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 6,9+0,2 (2 q ), 7,2+0,2 (2 q ), 13,5+0,2 (2 q ), 14,1+0,2 (2 q ), 17,8+0,2 (2 q ) и 34,0+0,2 (2 q ).

14. Соединение, которое является дигидрофосфатом карведилола.

15. Соединение по п.14, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 28.

16. Соединение по п.15, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 13,2+0,2 (2 q ), 15,8+0,2 (2 q ), 16,3+0,2 (2 q ), 21,2+0,2 (2 q ), 23,7+0,2 (2 q ) и 26,0+0,2 (2 q ).

17. Соединение, которое является гидрофосфатом карведилола.

18. Соединение по п.17, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (2 q )), показанные на фиг. 29.

19. Соединение по п.18, имеющее характеристические пики от 0ш 2-тета (2 q ) до 35ш 2-тета (2 q ) при 5,5+0,2 (2 q ), 12,3+0,2 (2 q ), 15,3+0,2 (2 q ), 19,5+0,2 (2 q ), 21,6+0,2 (2 q ) и 24,9+0,2 (2 q ).

20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.

24. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.

25. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.6.

26. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.14.

27. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.17.

28. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.20.

29. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.21.

30. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.22.

31. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.23.

 

---

008384
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соли карведилола и/или соответствующим ей сольватам, композициям, содержащим такую соль карведилола и/или ее соответствующие сольваты, и/или способам использования вышеуказанного соединения(ий) при лечении некоторых патологических состояний у млекопитающих, особенно у человека.
Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы дигидрофосфата карведилола (т.е. например, дигидрофосфатную соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведилола и тому подобное) и/или другие их соответствующие сольваты, к композициям, содержащим такие соли и/или сольваты, и к способам использования вышеуказанных соединений для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии и тому подобное.
Предпосылки создания изобретения
Соединение 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол) известно как карведилол. Карведилол имеет следующую химическую структуру:
осн,
он н
Карведилол описан в патенте США 4503067 на имя Wiedemann et al. (т.е. переуступлен Boehringer Mannheim, GmbH, Mannheim-Waldhof, Fed. Rep. of Germany), который выдан 5 марта 1985 г.
В настоящее время карведилол синтезируют в виде свободного основания для включения в состав лекарственного средства, которое является коммерчески доступным. Вышеуказанная форма карведилола в виде свободного основания является рацемической смесью R-(+)- и S-(-)-энантиомеров, причем S-(-)-энантиомер проявляет неселективную блокирующую активность в-адренорецепторов и как R-(+)-, так и S-(-)-энантиомер проявляет а-адренорецепторную блокирующую активность. Эти уникальные особенности, связанные с такой рацемической смесью карведилола, способствуют двум дополнительным фармакологическим действиям, т.е. одновременному расширению венозных и артериальных сосудов и некар-диоселективной бета-адренергической блокаде.
Карведилол используют для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии. В настоящее время коммерчески доступный продукт - карведилол имеет форму обычных таблеток, прописываемых в Соединенных Штатах в качестве лекарственной терапии для приема два раза в
день (BID).
Карведилол содержит гидроксил в а-положении ко вторичной функциональной аминогруппе, которая имеет pKa 7,8. Карведилол проявляет предсказуемое поведение по растворимости в нейтральной или щелочной среде, т.е. при рН выше 9,0, растворимость карведилола является относительно низкой ( <1 мкг/мл). Растворимость карведилола повышается со снижением значения рН и достигает плато (постоянного значения) около рН=5, т.е. растворимость (при насыщении) составляет приблизительно 23 мкг/мл при рН=7 и приблизительно 100 мкг/мл при рН=5 при комнатной температуре. При более низких значениях рН (т.е. при рН 1-4 в различных буферных системах) растворимость карведилола ограничивается растворимостью его протонированной формы или его соответствующей соли, образованной in situ. Гидрохлорид карведилола (хлористо-водородная соль), образованный in situ в кислотной среде, которая имитирует желудочный сок, является менее растворимым в такой среде.
В свете вышеуказанного соль и/или новая кристаллическая форма карведилола с более высокой растворимостью в воде, химической стабильностью и т. п. может обеспечить многие потенциальные преимущества для получения лекарственных продуктов, содержащих лекарственное средство карведилол. Такие преимущества могут включать в себя продукты со способностью достигать требуемых уровней лекарственного средства в течение пролонгированного времени при системном введении посредством непрерывной абсорбции на всем протяжении желудочнo-кишечного тракта млекопитающих (таких как человек), особенно в областях нейтрального значения рН, где лекарственное средство, такое как карве-дилол, имеет минимальную растворимость.
Неожиданно было обнаружено, что новая кристаллическая форма фосфатной соли карведилола (т.е. такой соли, как дигидрофосфат карведилола и/или гидрофосфат карведилола) может быть выделена в виде чистого, кристаллического твердого вещества, которое проявляет значительно более высокую растворимость в воде, чем соответствующее свободное основание или другие полученные кристаллические соли карведилола, такие как хлористо-водородная соль. Новая кристаллическая форма обладает также способностью повышать стабильность карведилола в препаратах вследствие того, что вторичная функциональная аминогруппа, присоединенная к циклической структуре карведилола, часть, в основном подвергаемая процессам деградации, протонируется в виде соли.
- 1 -
008384
В свете сказанного, существует потребность в разработке различных форм и/или разных композиций карведилола, соответственно, которые имеют более высокую растворимость в воде, химическую стабильность, непрерывное или пролонгированное высвобождение лекарственного средства или уровни абсорбции (т.е. такие, как в областях желудочнo-кишечного тракта с нейтральным значением рН и т.п.).
Существует также потребность в разработке способов лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии и тому подобное, которые включают введение вышеуказанных фосфатных солей карведилола и/или их сольватов, или соответствующих фармацевтических композиций, которые содержат такие соли и/или сольваты.
Настоящее изобретение предназначено для разрешения этих и других проблем в настоящей области.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соли карведилола и/или их соответствующим сольватам, композициям, содержащим такой карведилол и/или соответствующие его сольваты, и/или способам использования вышеуказанного соединения(ий) при лечении некоторых патологических состояний у млекопитающих, в частности, у человека.
Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы фосфата карведилола (т.е. таким, как дигидрофосфатная соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(o-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведилола и т.п.) и/или другие их соответствующие сольваты.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатные соли карведилола и/или их сольваты.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов, или фармацевтической композиции (т.е. композиции, которая содержит такие соли и/или сольваты фосфата карведилола) и т.п.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей полугидрата дигид-рофосфата карведилола (форма I).
На фиг. 2 показаны результаты термического анализа для полугидрата дигидрофосфата карведило-ла (форма I).
Фиг. 3 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT (преобразователем Фурье) для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 4 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT в области спектра 4000-2000 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 5 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT в области спектра 2000-400 см-1 для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 6 представляет собой ИК-спектр с FT для полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 7 представляет собой ИК-спектр с FT в области спектра 4000-2000 см-1 для полугидрата ди-гидрофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 8 представляет собой ИК-спектр с FT в области спектра 2000-500 см-1 для полугидрата дигид-рофосфата карведилола (форма I).
Фиг. 9 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей дигидрата дигидро-фосфата карведилола (форма II).
На фиг. 10 показаны результаты термического анализа для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 11 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT (преобразователем Фурье) для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 12 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT в области спектра 4000-2000 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 13 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT в области спектра 2000-400 см-1 для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 14 представляет собой ИК-спектр с FT для дигидрата дигидрофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 15 представляет собой ИК-спектр с FT в области спектра 4000-2000 см-1 для дигидрата дигид-рофосфата карведилола (форма II).
Фиг. 16 представляет собой ИК-спектр с FT в области спектра 2000-500 см-1 для дигидрата дигид-рофосфата карведилола (форма II).
На фиг. 17 показаны результаты термического анализа для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 18 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT (преобразователем Фурье) для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 19 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT для сольвата с метанолом ди
- 2 -
008384
гидрофосфата карведилола в области спектра 4000-2000 см-1 (форма III).
Фиг. 20 представляет собой спектр комбинационного рассеяния с FT для сольвата с метанолом ди-гидрофосфата карведилола в области спектра 2000-400 см-1 (форма III).
Фиг. 21 представляет собой ИК-спектр с FT для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 22 представляет собой ИК-спектр с FT для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола в области спектра 4000-2000 см-1 (форма III).
Фиг. 23 представляет собой ИК-спектр с FT для сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола в области спектра 2000-500 см-1 (форма III).
Фиг. 24 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола (форма III).
Фиг. 25 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для дигидрата ди-гидрофосфата карведилола (форма IV).
Фиг. 26 представляет собой 13С ЯМР спектр для полугидрата дигидрофосфата карведилола в твердом состоянии (форма I).
Фиг. 27 представляет собой 31P ЯМР спектр для полугидрата дигидрофосфата карведилола в твердом состоянии (форма I).
Фиг. 28 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для дигидрофосфа-та карведилола (форма V).
Фиг. 29 представляет собой порошковую дифрактограмму рентгеновских лучей для гидрофосфата карведилола (форма VI).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соли карведилола и/или ее соответствующим сольватам, композициям, содержащим такие соли карведилола и/или соответствующие их сольваты, и/или способам использования вышеуказанного соединения(ий) при лечении некоторых патологических состояний у млекопитающих, в частности, у человека.
Настоящее изобретение далее относится к фосфатным солям карведилола, которые включают в себя новые кристаллические формы дигидрофосфата карведилола (т.е. таким солям, как дигидрофосфатная соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(o-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола), гидрофосфат карведило-ла и т.п.), и/или другим сольватам фосфатов карведилола.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатные соли карведилола и/или их сольваты.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов, или фармацевтической композиции (т.е. композиции, которая содержит такие соли и/или сольваты фосфата карведилола) и тому подобное.
Карведилол описан и заявлен в патенте США 4503067 на имя Wiedermann et al. ("патент США "067"). Ссылка делается на патент США "067 в полном объеме описания, которое включает в себя способы получения и/или использования соединения карведилола и т.п. Полное описание патента США "067 таким образом включается здесь в качестве ссылки во всей его полноте.
Настоящее изобретение относится к соединению, которое является солью и/или новыми кристаллическими формами фосфата карведилола (т.е. соединению, которое включает в себя кристаллические формы дигидрофосфата карведилола и тому подобное) и/или сольватами фосфата карведилола (т.е. соль-ватами, которые включают полугидрат дигидрофосфата карведилола, дигидрат дигидрофосфата карве-дилола (т.е. такие гидраты, как формы II и IV соответственно и т.п.) и/или сольват с метанолом дигидро-фосфата карведилола и т.п.).
В соответствии с настоящим изобретением, неожиданно было обнаружено, что дигидрофосфат кар-ведилола может быть легко выделен в виде новых кристаллических форм, которые демонстрируют значительно более высокую стабильность по сравнению со свободным основанием карведилола. Примером новой фосфатной соли в настоящем изобретении является новая кристаллическая форма дигидрофосфата карведилола (т.е. идентифицированная как дигидрофосфатная соль 1-(карбазол-4-илокси-3-[[2-(o-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанола)). В соответствии с настоящим изобретением, другие фосфатные соли карведилола и/или сольваты настоящего изобретения могут быть выделены в виде различных твердых и/или кристаллических форм. Кроме того, определенная идентифицированная разновидность фосфатной соли карведилола (или определенная идентифицированная разновидность соответствующего сольвата) также может быть выделена в разных кристаллических или твердых формах. Например, дигид-рат дигидрофосфата карведилола может быть выделен в двух разных и отдельных кристаллических формах, формах II и IV (см. примеры 2 и 4), соответственно представленных и в основном показанных на фиг. 6-9 (для формы II) и фиг. 25 (для формы IV), которые представляют спектральные и/или другие характеризующие данные.
Известно, что соединения настоящего изобретения могут существовать в форме стереоизомеров,
- 3 -
008384
региоизомеров или диастереоизомеров и т.п. Эти соединения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемических и оптически активных формах. Например, карведилол может существовать в виде рацемической смеси R-(+)- и S-(-)-энантиомеров или в виде индивидуальных соответствующих оптических форм, т.е. существующих отдельно в виде либо R-(+)-энантиомерной формы, либо в виде S-(-)-энантиомерной формы. Все из этих индивидуальных соединений, изомеров и их смесей включены в объем настоящего изобретения.
Подходящие сольваты фосфата карведилола, указываемые в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, полугидрат дигидрофосфата карведилола, дигидрат дигид-рофосфата карведилола (т.е. формы II и IV соответственно), сольват с метанолом дигидрофосфата карведилола и гидрофосфата карведилола и т.п.
В частности, кристаллический полугидрат дигидрофосфата карведилола настоящего изобретения может быть получен кристаллизацией из системы растворителей, содержащей карведилол и Н3РО4. В соответствии с настоящим изобретением, подходящие сольваты настоящего изобретения могут быть получены приготовлением суспензии фосфатной соли карведилола, такой как дигидрофосфатная соль кар-ведилола, в растворителе, таком как метанол.
В соответствии с настоящим изобретением, различные формы дигидрофосфата карведилола (т.е. формы, которые включают в себя соли и/или их сольваты) отличают друг от другого с использованием различных способов характеристики или идентификации. Такие способы включают в себя полученные при твердом состоянии веществ спектры 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР), 31 Р ядерного магнитного резонанса (ЯМР), инфракрасный (ИК) спектр, спектр комбинационного рассеяния, спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей и тому подобное и/или другие способы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) (т.е. способ, который измеряет количества энергии (тепла), абсорбированного или высвобожденного образцом, когда его нагревают, охлаждают или выдерживают при постоянной температуре).
В общем, вышеуказанные способы регистрации спектров ЯМР являются недеструктивными способами получения спектров соединений в твердом состоянии, которые изображают пик ЯМР для каждого положения магнитно-неэквивалентного атома углерода.
Например, при идентификации соединений настоящего изобретения 13С ЯМР-спектр молекул порошкообразных микрокристаллических соединений показывает, что число пиков, наблюдаемых для данного образца, будет зависеть от числа химически уникальных атомов углерода на молекулу и числа неэквивалентных молекул на элементарную ячейку. Положения пиков (химические сдвиги) атомов углерода отражают химическое окружение атома углерода почти таким же образом, как в ЯМР соединения в растворенном состоянии. Хотя пики могут перекрываться, каждый пик в принципе присваивается одному типу атома углерода. Таким образом, приблизительный подсчет числа наблюдаемых положений атомов углерода дает полезную информацию о кристаллической фазе маленькой органической молекулы.
На основе вышеуказанного такие же принципы применяют для фосфора, который имеет дополнительные преимущества вследствие высокой чувствительности ядра 31Р.
Полиморфизм можно также исследовать сравнением спектров 32С и 31 Р. В случае аморфного материала обычно наблюдают уширенные формы пиков, что отражает диапазон действия окружения, которому подвергаются положения 13С и 31Р в материалах аморфного типа.
Конкретно, дигидрофосфатные соли карведилола, их гидраты и/или сольваты в основном охарактеризованы данными, описанными на фиг. 1-29.
Например, кристаллический полугидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 1: форма I) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 1, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), т.е. 7,0±0,2 (29), 11,4±0,2 (29), 15,9±0,2 (29), 18,8±0,2 (29), 20,6±0,2 (29), 22,8±0,2 (29) и 25,4±0,2 (29).
Кристаллический дигидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 2: форма II) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 9, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), т.е. 6,5±0,2 (29), 7,1±0,2 (29), 13,5±0,2 (29), 14,0±0,2 (29), 17,8±0,2 (29), 18,9±0,2 (29) и 21,0±0,2 (29).
Кристаллический сольват с метанолом дигидрофосфата карведилола (см. пример 3: форма III) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 24, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), т.е. 6,9±0,2 (29), 7,2±0,2 (29), 13,5±0,2 (29), 14,1±0,2 (29), 17,8±0,2 (29) и 34,0±0,2 (29).
Кристаллический дигидрат дигидрофосфата карведилола (см. пример 4: форма IV) идентифицируют дифрактограммой, как показано, по существу, на фиг. 25, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), т.е. 6,4±0,2 (29), 9,6±0,2 (29), 16,0±0,2 (29), 18,4±0,2 (29), 20,7±0,2 (29) и 24,5±0,2 (29).
Кристаллический дигидрофосфат карведилола (см. пример 5: форма V) идентифицируют дифракто-граммой, как показано, по существу, на фиг. 28, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), тх. 13,2±0,2 (29), 15,8±0,2 (29), 16,3±0,2 (29), 21,2±0,2 (29), 23,7±0,2 (29) и 26,0±0,2 (29).
- 4 -
008384
Кристаллический гидрофосфат карведилола (см. пример 6: форма VI) идентифицируют дифракто-граммой, как показано, по существу, на фиг. 29, которая изображает характеристические пики в градусах два-тета (29), т.е. 5,5±0,2 (29), 12,3±0,2 (29), 15,3±0,2 (29), 19,5±0,2 (29), 21,6±0,2 (29) и 24,9±0,2 (29).
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая содержит фосфатную соль карведилола и/или ее соответствующие сольваты.
Важное значение имеет тот факт, что химические и/или физические свойства описанных здесь форм карведилола, которые включают в себя гидрофосфаты карведилола, такие как новые кристаллические формы и/или их сольваты, указывают на то, что эти формы могут быть, в частности, подходящими для включения в лекарственные агенты, фармацевтические композиции и т.п.
Например, растворимость различных солей карведилола и/или сольватов, как солей и сольватов, описанных здесь, может облегчить обеспечение или разработку лекарственной формы, лекарственное вещество которой становится доступным для биоабсорбции через желудочно-кишечный тракт (т.е. особенно через нижние отделы тонкого кишечника и толстую кишку). В свете указанного выше можно разработать стабильные лекарственные формы с регулируемым высвобождением, содержащие такие фосфатные соли карведилола и/или сольваты настоящего изобретения и т.п., для дозированного введения один раз в день, причем эти лекарственные формы высвобождают активный ингредиент замедленным или пульсирующим образом для оптимизации терапии подбором фармакокинетических характеристик с требованиями фармакодинамики.
Соединения или композиции в объеме данного изобретения включают в себя все соединения или композиции, в которых соединение настоящего изобретения содержится в количестве, эффективном для достижения предназначенной для этого цели. Хотя требуемые дозы требуется индивидуально варьировать, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента находится в компетенции специалиста в данной области.
Таким образом, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество дигидрофосфатных солей карведилола и/или их сольватов с любой из указанных здесь характеристик в сочетании с одним или несколькими их нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и, при необходимости, другими активными ингредиентами.
Кроме того, количество введенного соединения или композиции настоящего изобретения будет варьировать в зависимости от пациента и способа введения и может быть любым эффективным количеством.
Схема лечения для введения соединений и/или композиций настоящего изобретения может быть также легко определена специалистом в данной области. Количество введенного соединения и/или композиции настоящего изобретения может варьировать в широком диапазоне для обеспечения введения в лекарственной форме в день эффективного количества, основанного на массе тела пациента, с целью достижения требуемого действия.
В частности, композиция настоящего изобретения представлена в виде унифицированной дозы и вводится, предпочтительно, 1-2 раза в день, наиболее предпочтительно, один раз в день, для достижения требуемого действия.
В зависимости от проводимого лечения, соединения и/или композиции настоящего изобретения могут быть введены пероральным, внутрисосудистым, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным или местным путем. Композиция, предпочтительно, предназначена для перорального введения.
Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения получают с использованием общепринятых материалов и способов, таких как смешивание, гомогенизация и тому подобное.
В соответствии с настоящим изобретением соединения и/или фармацевтическая композиция может также включать в свой состав, без ограничения перечисленным, подходящие вспомогательные средства, носители, эксципиенты или стабилизаторы и тому подобное и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии и т.п.
Композиция обычно содержит соединение настоящего изобретения, такое как соль карведилола, или активное соединение(я), вместе с вспомогательными средствами, носителями и/или эксципиентами. В частности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит эффективное количество соли карведилола (т.е. такой соли, как дигидрофосфатные соли карведилола) и/или соответствующих его сольватов (т.е. идентифицируемых здесь) с любой из указанных здесь характеристик в сочетании с одним или несколькими их нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и, если требуется, другими активными ингредиентами.
В соответствии с настоящим изобретением, твердые унифицированные лекарственные формы могут быть общепринятыми типами, известными в данной области. Твердой формой может быть капсула и тому подобное, такая как обычная капсула желатинового типа, содержащая соединение настоящего изобретения и носитель, например, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал и тому подобное. В другом варианте осуществления эти соединения таб-летируют с общепринятыми основами таблеток, такими как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал, в комбинации со связывающими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или аль
- 5 -
008384
гиновая кислота, и смазывающим веществом, подобным стеариновой кислоте или стеарату магния, и т. п.
Таблетки, капсулы и т.п. могут также содержать связывающее вещество, такое как камедь трагаканта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подслащивающий агент, такой как сахароза, лактоза или сахарин и тому подобное. Когда унифицированной лекарственной формой является капсула, она может содержать, кроме материалов указанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытий или средств для модификации физической формы унифицированной стандартной дозы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими и т.п. Сироп может содержать, кроме активного ингредиента, сахарозу в качестве подслащивающего агента, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и кор-ригент, такой как вишневый или апельсиновый корригент, и т.п.
Для перорального терапевтического введения эти активные соединения могут быть включены с эксципиентами и использованы в форме таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов и тому подобное. Процент соединения в композиции может, конечно, варьировать как количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях таким образом, чтобы могла быть получена подходящая доза.
В соответствии с настоящим изобретением, перорально вводимая доза обычно составляет приблизительно от 25 до приблизительно 50 мг, эту дозу, предпочтительно, вводят один раз в день. В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительные стандартные (унифицированные) лекарственные формы включают в себя таблетки или капсулы.
Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально, например, с инертным разбавителем или с усвояемым, съедобным носителем, или они могут быть включены в твердые или мягкие капсулы с оболочкой, или они могут быть прессованы в таблетки, или они могут быть включены непосредственно в пищу режима питания и т.п.
Фармацевтические формы, подходящие для использования инъекцией, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для получения на месте стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть текучей до такой степени, чтобы ее можно было легко ввести в шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена от заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла и т.п.
Соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть введены в инъецируемых дозах в виде раствора или суспензии этих материалов в фармацевтически приемлемом разбавителе с фармацевтическим вспомогательным средством, носителем или эксципиентами. Такие вспомогательные средства, носители и/или эксципиенты включают в себя, но не ограничиваются указанным, стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностш-активного вещества и другого фармацевтически и физиологически приемлемого носителя, в том числе вспомогательных средств, эксципиентов или стабилизаторов и т.п. Иллюстративными маслами являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло и тому подобное. В общем, вода, солевой раствор, водная декстроза и раствор родственного сахара и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов и т. п.
Эти активные соединения могут быть введены также парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностш-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и смесях их в маслах. Иллюстративными маслами являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло или минеральное масло и тому подобное. В общем, вода, солевой раствор, водная декстроза и раствор родственного сахара и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, и т. п. являются предпочтительными жидкими носителями, особенно для инъецируемых растворов. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предохранения от роста микроорганизмов.
Соединения и/или композиции, полученные по настоящему изобретению, могут быть использованы для лечения теплокровных животных, таких как млекопитающие, в том числе людей.
Общепринятые способы введения могут быть подходящими для использования в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и стенокардии, который содержит введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фосфатной соли карведилола (т.е. соли, которая включает в себя новые кристаллические формы) и/или ее сольватов или фармацевтической композиции (т.е. композиции, которая содержит такие
- 6 -
008384
соли и/или сольваты фосфата карведилола) и т.п.
Примеры, представленные ниже, являются иллюстрацией настоящего изобретения и никоим образом не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение формы I - полугидрата дигидрофосфата карведилола.
Подходящий реактор загружают ацетоном. В реактор с ацетоном последовательно загружают карведилол и воду. При добавлении воды суспензия быстро растворяется. К раствору добавляют водную Н3РО4. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и в виде одной порции добавляют затравочные кристаллы дигидрофосфата карведилола. Образованный осадок твердого вещества перемешивают, затем отфильтровывают и собранный осадок на фильтре промывают водным ацетоном. Осадок сушат в вакууме до постоянной массы. Осадок взвешивают и хранят в полиэтиленовом контейнере.
Пример 2. Получение формы II - дигидрата дигидрофосфата карведилола.
Форму I перемешивают в смеси ацетон/вода при 10-30°С в течение нескольких дней.
Пример 3. Получение формы III - сольвата с метанолом дигидрофосфата карведилола.
Форму I перемешивают в метаноле при 10-30°С в течение нескольких дней.
Пример 4. Получение формы IV - дигидрата дигидрофосфата карведилола.
Дигидрофосфат карведилола растворяют в смеси ацетон/вода. Ацетон удаляют дистилляцией. Твердое вещество кристаллизуется во время удаления ацетона, кристаллы фильтруют и сушат. Пример 5. Получение формы V - дигидрофосфата карведилола.
Полугидрат дигидрофосфата карведилола (форма I) суспендируют в воде и суспензию помещают в механический вибратор при комнатной температуре. После 48 ч встряхивания твердое вещество выделяют из суспензии фильтрованием, затем сушат в эксикаторе в вакууме в течение нескольких дней.
Пример 6. Получение формы VI - гидрофосфата карведилола.
Подходящий реактор загружают ацетоном. В реактор с ацетоном последовательно загружают SK &F 105517 и воду. При добавлении воды суспензия быстро растворяется. К раствору добавляют водный Н3Р04 (при 1/2 молярного количества карведилола). Реакционную смесь перемешивают и дают ей возможность кристаллизоваться. Образованный осадок твердого вещества перемешивают и охлаждают, затем фильтруют и собранный осадок на фильтре промывают водным ацетоном.
Пример 7. Данные анализа полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I) в твердом состоянии 13С и 31Р ЯМР.
Образец полугидрата дигидрофосфата карведилола (форма I) анализировали в твердом состоянии 13С ЯМР и 31Р ЯМР (т. е. анализировали структуру соединения в твердом состоянии).
Дигидрофосфат карведилола (молекулярная масса свободного основания=406,5; молекулярная масса соли=504,5) имеет следующую структуру и схему нумерации:
Экспериментальные подробности и анализ 13С ЯМР и 31Р ЯМР Способы 13С ЯМР, используемые для анализа соединений настоящего изобретения в твердом состоянии, создают качественную картину типов положений атомов углерода в твердом материале. Вследствие различных скоростей поляризационного переноса и необходимости подавления боковой полосы интенсивности пиков не являются количественными (очень похоже на случай анализа соединения способом 13С ЯМР в состоянии раствора).
Однако 31 Р ЯМР-спектры являются по существу количественными.
Для 13С ЯМР -анализа приблизительно 100 мг образца помещали во вращающийся ротор под "магическим углом" 7 мм O.D. (наружный диаметр) и вращали при 5 кГц. 13С-спектр образца регистрировали с использованием последовательности импульсов CP-TOSS (поперечная поляризация с полным подавлением боковых полос). Затем получали отредактированный спектр, содержащий только четвертичные атомы углерода и атом углерода метила, с использованием последовательности CP-TOSS с NQS (подавление нечетвертичных атомов углерода). 13С-спектры измеряли относительно тетраметилсилана как внешнего стандарта с помощью образца твердого гексаметилбензола.
Для получения спектра 31Р ЯМР образца в твердом состоянии приблизительно 40 мг образца помещали в 4 мм O.D. ротор и вращали при 10 кГц. Последовательности импульсов как CP-MAS, так и одно-импульсного MAS 31P использовали с развязкой от 1Н. 31Р-спектры измеряли относительно внешнего эталонного образца в твердом состоянии (оксида трифенилфосфина) и пересчитывали относительно образца 85% фосфорной кислоты. Используемый для этой работы спектрометр Broker AMX2-360 действует при частотах для 13С, 31Р и 1H 90,556, 145,782 и 360,097 МГц, соответственно. Все спектры получали при
- 7 -
008384
298K.
Результаты и обсуждение
Способы идентификации 13С и 31 Р ЯМР-спектроскопией с высокой чувствительностью образцов в твердом состоянии, используемые для анализа и характеристики полиморфной формы фосфата карведи-лола, подтверждают его химическую структуру в твердом состоянии.
Форму полугидрата дигидрофосфата карведилола определяли этими спектрами, причем спектры как 13С, так и 31 Р показали явные и определенные различия.
В частности, на фиг. 26 показан 13С CP-TOSS-спектр полугидрата дигидрофосфата карведилола. Отнесение различных резонансов 13С на фиг. 1 может быть сделано отнесением химических сдвигов, NQS-спектром и сравнением с отнесениями 13С этого соединения в твердом состоянии. По меньшей мере две неэквивалентные молекулы на элементарную ячейку наблюдали в этой форме фосфата карведилола.
На фиг. 27 показан 31Р MAS-спектр полугидрата дигидрофосфата карведилола. Единственный сигнал фосфора наблюдали у 4,7 м.д., который является характеристикой фосфатных солей.
Должно быть понятно, что изобретение не ограничивается вариантами осуществления, иллюстрированными здесь выше, и сохраняется право для других вариантов осуществления и всех модификаций, которые входят в объем следующей формулы изобретения.
Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, которые цитируются здесь, описывают состояние данной области и включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, которое является полугидратом дигидрофосфата карведилола.
2. Соединение по п.1, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета), показанные на фиг. 1.
3. Соединение по п.2, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 7,0±0,2 (28), 11,4±0,2 (28), 15,9±0,2 (28), 18,8±0,2 (28), 20,6±0,2 (28), 22,8±0,2 (28) и 25,4±0,2 (28).
4. Соединение по п.1, имеющее инфракрасный спектр, который содержит характеристические полосы поглощения, выраженные в волновых числах, показанные на фиг. 6.
5. Соединение по п.1, имеющее спектр комбинационного рассеяния (Рамана), который содержит характеристические пики, показанные на фиг. 3.
6. Соединение, которое является дигидратом дигидрофосфата карведилола.
7. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (28)), показанные на фиг. 9 (форма II).
8. Соединение по п.7, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 6,5±0,2 (28), 7,1±0,2 (28), 13,5±0,2 (28), 14,0±0,2 (28), 17,8±0,2 (28), 18,9±0,2 (28) и 21,0±0,2 (28) (форма
II).
9. Соединение по п.6, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (28)), показанные на фиг. 25 (форма IV).
10. Соединение по п.9, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 6,4±0,2 (28), 9,6±0,2 (28), 16,0±0,2 (28), 18,4±0,2 (28), 20,7±0,2 (28) и 24,5±0,2 (28).
11. Соединение, которое является сольватом метанола и дигидрофосфата карведилола.
12. Соединение по п.11, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (28)), показанные на фиг. 24.
13. Соединение по п.12, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 6,9±0,2 (28), 7,2±0,2 (28), 13,5±0,2 (28), 14,1±0,2 (28), 17,8±0,2 (28) и 34,0±0,2 (28).
14. Соединение, которое является дигидрофосфатом карведилола.
15. Соединение по п.14, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (В градусах два-тета (28)), показанные на фиг. 28.
16. Соединение по п.15, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 13,2±0,2 (28), 15,8±0,2 (28), 16,3±0,2 (28), 21,2±0,2 (28), 23,7±0,2 (28) и 26,0±0,2 (28).
17. Соединение, которое является гидрофосфатом карведилола.
18. Соединение по п.17, имеющее рентгенограмму, которая содержит характеристические пики (в градусах два-тета (28)), показанные на фиг. 29.
19. Соединение по п.18, имеющее характеристические пики от 0° 2-тета (28) до 35° 2-тета (28) при 5,5±0,2 (28), 12,3±0,2 (28), 15,3±0,2 (28), 19,5±0,2 (28), 21,6±0,2 (28) и 24,9±0,2 (28).
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.14 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 8 -
008384
23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.17 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.1.
25. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.6.
26. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.14.
27. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п.17.
28. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.20.
29. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.21.
30. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.22.
31. Способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности или стенокардии, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции по п.23.
Шкала 2-тэта Фиг. 1
Потеря 1,779 масс.%
-(0.1115 мг)
2а02861.001 2а02861.001
102.2 ГС
28.84'С 71.81 Дж/Г
157.85'С
155.57'С 66.21 Дж/г
110 100
г90
80 g S
70 J!
-40
50 100 150 200 250 300
Экзо-эффект Температура*'0) на нижней кривой
Фиг. 2
- 9 -
008384
3500 3000 2500
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см~1) Фиг. 4
- 10 -
008384
- 11 -
008384
l------,-.-.-
4000 3500 3000 2500
Волновое число (см -1) Фиг. 7
70-
2000 1500 1000
Волновое число (см -1)
Фиг. 8
- 12 -
008384
Шкала 2-тэта Фиг. 9
Экзо-эффект Темп(tm) (''
на нижней кривой
Фиг. 10
- 13 -
008384
4000 3000 2000 1000
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см"1) Фиг. 11
3.2: 3.0: 2.82.6: 2.42.2 2.03 1.81.61.43 1.21.03 0.8^ 0.60.40.23 -0.04000 3500 3000 2500
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см-1)
Фиг. 12
- 14 -
008384
15-;
Т-1-г--г-
2000 1500 1000 500
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см'1)
Фиг. 13
- 15 -
008384
100.5:
100.0^
99.5-;
99.0:
98.5:
98.0-;
97.5^
97.0-j
96.5-;
96.0-j
95.5-j
95.0:
94.5-i
94.0^
93.5-j
93.0:
92.5-;
92.0-j
91.5^
91.0:
4000
3500 3000 2500
Волновое число (см-1)
Фиг. 15
- 16 -
008384
О 100 200 300 400 500 600
Экзо-эффект Температура Сс)
на нижней кривой
Фиг. 17
? 14-
s 13-:
4000 3000 2000 1000
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см-1)
Фиг. 18
- 17 -
008384
2.8ч
I-1-1-1-
4000 3500 3000 2500
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см"1)
Фиг. 19
2000 1500 10ОО
Сдвиг комбинационного рассеяния света (см"1)
Фиг. 20
500
- 18 -
008384
4000 3000 2000
Волновое число (см _1)
Фиг. 21 1000
4000 3500 3000
'Волновое число (см -1)
Фиг. 22
2500
- 19 -
008384
-1-1-
2000 1500 1000
Волновое число (см _1)
Фиг. 23
Форма III
Шкала 2-тэта
Фиг. 24
- 20 -
008384
Шкала 2-тэта Фиг. 25
5с CP-TOSS-спектр фосфата карведилола
С14
= неотнесенные
С11
""I""'""!1"............."1""""Ч......."1.......1Ч11.111111|1.и.1.1"рИ1Ч11Цщщмщ||........и
160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40
Химический сдвиге (м.д. от ТМС) Фиг. 26
Р MAS-спектр (с развязкой от"1 Н)
*= боковые полосы вращения
150 100 50 6 -50 -100 -150
Химический сдвиг 31р(м.д. от 85% фосфорной кислоты) Фиг. 27
- 21 -
008384
Шкала 2-тэта Фиг. 28
6000
5000
Форма VI
= 4000-
3000
2000
1000
Шкала 2-тэта
Фиг. 29
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 22 -