1. Применение эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для введения в виде стандартной дозы.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от 1,0 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 40 мг/день, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мг/день.

 

(57) Реферат / Формула:
Применение эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для введения в виде стандартной дозы.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от 1,0 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 40 мг/день, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мг/день.

 

---

008373
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению производного эсциталопрама (INN-название), представляющего собой S-энантиомер хорошо известного антидепрессанта циталопрама, т.е. (S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.
Предпосылки изобретения
Циталопрам представляет собой хорошо известный антидепрессант, который уже присутствует на рынке в течение ряда лет и имеет следующую структуру:
Это вещество представляет собой селективный ингибитор повторного поглощения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), воздействующего на центральную нервную систему, и, соответственно, обладает антидепрессантной активностью. Антидепрессантная активность рассматриваемого соединения описана в нескольких публикациях, например в работе J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, а также A.Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486, и в настоящее время указанное соединение поступает на рынок для лечения нарушений, связанных с депрессией и паническими синдромами. В европейском патенте ЕР-А 474580 раскрыты другие характеристики указанного соединения, демонстрирующие его активность в лечении слабоумия и цереброваскулярных нарушений.
Эсциталопрам и способ его получения раскрыты в патенте США 4943590. В указанном патенте описываются также стереоселективность циталопрама, т.е. ингибирование в форме S-энантиомера ингибитора повторного поглощения 5-НТ, и, соответственно, антидепрессантный эффект указанного энан-тиомера. В настоящее время развиваются исследования, направленные на использование S-циталопрама в качестве антидепрессанта.
Проведенные исследования показали, что пациенты, страдающие невротическими нарушениями, включающими тревожные состояния, особенно расстройства генерализованной тревоги, а также приступы паники, в особенности, связанные с агорафобией, демонстрируют снижение качества жизни, сравнимое или большее, чем нетрудоспособность у пациентов, страдающих алкоголизмом, шизофренией или изменением личности. Кроме этого, современное лечение не всегда оказывается эффективным или вызывает нежелательные побочные эффекты.
Следовательно, существует потребность в создании альтернативных терапевтических методов, применимых в лечении невротических нарушений, в частности расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.
Было обнаружено, что эсциталопрам проявляет убедительные эффекты на моделях невротических нарушений, такие как седативное действие и выраженный эффект при лечении приступов паники, навязчивых компульсивных расстройств и расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.
Краткое изложение сущности изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается новое применение эсциталопрама для получения медикаментов, используемых для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.
Используемый в тексте описания изобретения термин "невротические нарушения" используется для определения группы психических расстройств, включающих состояния тревоги, главным образом, расстройство генерализованной тревоги, а также расстройство, связанное с социальной тревогой, расстройство, связанное с посттравматическим стрессом, навязчивое компульсивное расстройство и приступы паники.
Определение терминов "расстройство генерализованной тревоги", "расстройство, связанное с социальной тревогой", "посттравматический стресс" и "навязчивое компульсивное расстройство" даны в соответствии с DSM IV.
Используемый термин "приступы паники" относится к лечению любого заболевания, которое связано с приступами паники, включающими паническое расстройство, специфические фобии, социальную фобию и агорафобию, в которых присутствуют приступы паники. Дополнительное определение упомянутых нарушений приведено в DSM IV. Приступ паники представляет собой дискретный период, характеризующийся внезапным наступлением мрачных предчувствий, испуга или ужаса, часто ассоциированных с ощущением неминуемой смерти. В ходе приступа проявляются такие симптомы, как учащенное сердцебиение, потоотделение, дрожь, одышка, ощущения удушья, грудные боли или дискомфорт, тошнота, чувство головокружения, потеря реальности, страх потери контроля или начала помешательства,
- 1 -
008373
ощущения смерти, парестезия и лихорадка или приливы крови.
Панические расстройства характеризуются повторяющимися неожиданными приступами паники, причиняющими постоянное беспокойство. Агорафобия представляет собой страх или желание избежать попадания в места или ситуации, выход из которых может быть затруднительным, либо где оказание помощи в случае приступа паники может быть проблематичным. Специфическая фобия или социальная фобия (ранее называемые просто фобией) характеризуются выраженным и постоянным, чрезмерным и безрассудным страхом, который стимулируется наличием или предчувствием конкретного объекта, или ситуации (полета, высоты, животных, вида крови и т.п.), или публичных мероприятий.
Нарушения, связанные с приступами паники, отличаются друг от друга предсказуемостью проявления приступов, так, например, при панических расстройствах приступы непредсказуемы и не связаны с конкретным событием, тогда как в случае специфической фобии приступы запускаются конкретными стимулами.
Фраза "лечение панического расстройства" означает уменьшение числа или профилактику приступов и/или облегчение степени тяжести таких приступов. Аналогичным образом, лечение расстройств, связанных с генерализованной тревогой, социальной тревогой, посттравматическим стрессом, а также навязчивых компульсивных расстройств включает лечение или профилактику указанных заболеваний или облегчение сопутствующих им симптомов.
Согласно настоящему изобретению эсциталопрам может использоваться в качестве основы лекарственного вещества или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты либо ангидрата или гидрата такой соли. Соли соединения, используемого в настоящем изобретении, представляют собой соли нетоксичных органических или неорганических кислот, в частности оксалат.
Было установлено, что эсциталопрам демонстрирует значительные эффекты, отличные от действия рацемата, в тесте на "ингибирование ультразвуковой вокализации взрослых крыс, вызванной шоковым воздействием на ступни лап", в "черном и белом тесте на мышах" (Mice Black and White Test) и в тесте на полидипсию. Указанные модели являются стандартными животными моделями для определения ан-ксиолитического эффекта, а также влияния на приступы паники и навязчивое компульсивное расстройство соответственно.
В соответствии с настоящим изобретением эсциталопрам или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться любым подходящим способом, например перорально или парентерально, и могут использоваться в любой форме, подходящей для указанных применений, например в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов либо растворов или дисперсий для инъекций. В соответствии с целью настоящего изобретения предпочтительно, чтобы соединение изобретения вводилось в виде твердой фармацевтической единицы, лучше всего в виде таблетки или капсулы либо в виде суспензии, раствора или дисперсии для инъекций.
Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Таблетки могут быть получены смешиванием активных ингредиентов с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в подходящей таблетировочной машине. Примерами адъювантов или разбавителей могут служить кукурузный крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, смолы и т.п. Могут также использоваться любые другие адъюванты или добавки, например окрашивающие агенты, отдушки, консерванты и т. д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Соединение настоящего изобретения удобнее всего применять перорально в такой стандартной дозированной форме, как таблетки или капсулы, содержащей активный ингредиент с дозой 1,0-50 мг, предпочтительно 5-40 мг/день, наиболее предпочтительно 10-20 мг/день.
Оксалат эсциталопрама может быть приготовлен по методике, описанной в патенте США 4943590, и из него стандартными способами могут быть получены основные и другие фармацевтически приемлемые соли.
Так, например, согласно настоящему изобретению аддитивные соли кислот могут быть получены путем обработки эсциталопрама кислотой в среде инертного растворителя с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией, осуществляемыми известными способами, и, если желательно, с последующей микронизацией кристаллического продукта путем мокрого или сухого размалывания или другого подходящего способа, либо препарат в виде частиц готовят методом эмульгирования в растворе.
Фармакологические испытания
Эсциталопрам тестировали на хорошо известных и надежных испытательных моделях для изучения влияния на невротические нарушения. В целях сравнения тестирование проводили с использованием циталопрам-рацемата.
Тест на вокализацию взрослых крыс, индуцированную шоковым воздействием на ступни лап.
Тест на вокализацию взрослых крыс, индуцированную шоковым воздействием на ступни лап (подробно описанный Sanchez C., в статье Effect of serotonergic drugs on footshock-induced ultrasonic vocalization in adult male rats. Behav. Pharmacol. 1993; 4:267-277), представляет собой испытание на анксиолитические и противопанические эффекты.
- 2 -
008373
Методика эксперимента.
На начальном этапе исследования использовали самцов крыс (Wistar W.U., Charles River, Германия) весом 150-175 г.
В эксперименте применяли испытательные клетки (22x22x22 см), изготовленные из серого Perspex и снабженные металлическим решетчатым полом. Шоковые воздействия на ступни осуществляли с помощью двухполюсного шокера, причем в центре крышки испытательной клетки помещали микрофон, чувствительный к ультразвуку с частотой 20-30 кГц. Ультразвуковые колебания поступали из микрофона в предварительный усилитель и в выпрямителе сигналов превращались из сигналов АС в сигналы DC. Регистрировали общее время, в течение которого напряжение выпрямленного сигнала превышало заранее определенное пороговое значение напряжения.
За 24 ч до первого теста животных подвергали первичному воздействию. Крысу помещали в каждую испытательную клетку и сразу после этого проводили четыре шоковых воздействия на ступни с силой тока 1,0 мА, длительностью в 10 с каждое, с интершоковым интервалом в 5 с. После последнего шокового воздействия животных оставляли в испытательной клетке на 6 мин. В день испытания, за 30 мин до его начала животные получали лекарство или физиологический раствор. Крысы получали по четыре неизбежных шоковых воздействия на ступни с силой тока 1,0 мА, длительностью 10 с каждое. Интервал между шоковыми воздействиями составлял 5 с. Регистрацию ультразвуковой вокализации начинали через 1 мин после последнего шокового воздействия и продолжали в течение 5 мин. Регистрировали общее время вокализации. После периода вымывания лекарственного средства длительностью в 1 неделю крыс использовали в новом испытании. Общее время использования крыс составляло 7-8 недель. В каждой испытательной сессии из группы животных рандомизированно выбирали группы для обработки физиологическим раствором или испытательным лекарственным средством. Каждая испытательная группа состояла из 8 животных, причем в каждой сессии использовали 1 группу животных, получающую физиологический раствор, и 2-4 группы, получающих лекарство. Каждое лекарственное средство тестировали по крайней мере в двух отдельных экспериментах с перекрывающимися дозами.
Результаты.
Проведенные эксперименты показали, что максимальный эффект ингибирования для циталопрам-рацемата составляет 60-70%, тогда как эсциталопрам полностью ингибирует вокализацию. Тест в черном и белом боксах.
Рассматриваемый тест представляет собой испытание на анксиолитические эффекты. Указанная тестовая модель дополнительно описана Sanchez, C. (1995) Pharmacol. Toxicol. 77, 71-78. Методика испытания.
Самцов мышей (линия Lundbeck, Charles River, Германия) весом 30-35 г содержали группами из 4 особей в макролоновых клетках типа II с обращенным 12-часовым циклом день/ночь (начало освещения в 7 ч пополудни). Адаптацию мышей к обращенному циклу свет/темнота проводили в течение по крайней мере 3 недель до испытания. Автоматически контролировали температуру помещения (21±2°С), относительную влажность (55±5%) и обмен воздушной среды (16 циклов в час). Животные имели свободный доступ к коммерческим пищевым гранулам и воде.
Испытательный бокс имел конструкцию, описанную Sanchez (1995) (см. выше). Испытательный бокс (45x27x27 см) открывался сверху и с помощью перегородки был разделен на два отделения (в соотношении 2:3), причем указанная перегородка имела черный цвет со стороны черного отделения и белый цвет со стороны белого отделения. Меньшую камеру изготавливали из черного перспекса (perspex). Большую камеру изготавливали из белого перспекса, за исключением нижней части высотой в 7,5 см. Эта часть была изготовлена из прозрачного перспекса (внешние стенки) и черного перспекса (перегородка). Белое отделение было соединено с черным отделением с помощью отверстия в перегородке размером в 7,5x7,5 см. Пол в белом отделении разделен на 9 участков, а пол в черном отделении - на 6 участков. Белое отделение освещалось электронной лампой Schott KL 1500, испускающей холодный свет, с интенсивностью в 560 люксов. Система для испытания мышей была полностью автоматизирована с помощью 2 рядов из 11 источников инфракрасного света и фотоэлементов, расположенных по поперечнику, а также 1 ряда из 16 элементов в продольном направлении (нижний ряд). Нижний ряд фотоэлементов (расположенный на 2 см выше пола) детектировал горизонтальную двигательную активность (пересечения лучей, вхождения и время пребывания в каждом отделении), тогда как верхний ряд фотоэлементов (расположенный на расстоянии 5 см от пола клетки) детектировал активность в отношении подъема на задние лапы. Данные, собранные с интервалами в 1 мин, одновременно регистрировались от 4 испытательных боксов и хранились в базе данных Paradox.
Испытательные боксы помещали в темное и тихое помещение. Мышей транспортировали в испытательное помещение в затемненном контейнере за 2 ч до испытания. Испытательное помещение делили на две части с помощью черного занавеса. Лекарственную обработку проводили в одной части помещения с использованием минимального красного света. После получения доз мышей до начала испытания по отдельности помещали в клетки из макролона типа II. Время предварительной обработки составляло 30 мин. Испытательные боксы располагали в другой части помещения. Тест начинали путем помещения
- 3 -
008373
мышей в центр ярко освещенного белого отделения, ориентируя животных в направлении отверстия, ведущего в темное помещение. Продолжительность теста составляла 5 мин, в течение которых регистрировали число подъемов на задние лапы и пересечение линий между квадратами как в темном, так и белом отделениях, число заходов в черное отделение и время проведенное в белом отделении. Результаты.
Эсциталопрам проявлял заметные эффекты на указанной модели. Полидипсия, индуцированная режимом.
Крысы, лишенные пищи, подвергнутые процедуре нерегулярного распределения пищевых ресурсов, будут потреблять большие количества воды, если им представляется такая возможность. Такое поведенческое явление называют полидипсией, индуцированной режимом, и оно может рассматриваться как чрезмерное проявление нормального поведения. Полидипсию, индуцированную режимом, рассматривают как модель навязчивого компульсивного расстройства (Woods et al., 1993).
Методика испытания.
Самцов крыс Wistar (Mollegard) размещали парами и выдерживали на ограниченном пищевом режиме (80% нормального веса тела) в течение 2 недель до начала испытания и в ходе его проведения. Для индуцирования полидипсии крыс помещали в испытательные камеры, куда с помощью дозатора гранул каждые 60 с подавали по 1 пищевой грануле весом 60 мг. Доступ к воде в испытательной камере был обеспечен в любое время. Крыс подвергали испытанию 4-5 раз в неделю и через 3-4 недели тренировок 70% крыс выпивали > 10 мл в течение 30-минутного теста.
Лишь после того, как крысы достигали устойчивого уровня потребления питья, может проводиться тестирование соединений. Циталопрам (40 мг/кг) или Lu 26-054 (20 мг/кг) применяли перорально за 60 мин до испытания и в 10:00 в день, свободный от тестирования. Потребление воды выражали в процентах от уровня предварительного дозирования (базовая линия).
Результаты.
Эсциталопрам обеспечивал значительное снижение потребления воды, тогда как циталопрам не оказывал эффекта.
Результаты, полученные во всех проведенных исследованиях, показали, что эсциталопрам проявляет мощные антиневротические эффекты, в особенности анксиолитические эффекты, и оказывает влияние на приступы паники и навязчивое компульсивное расстройство.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение эсциталопрама или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство предназначено для введения в виде стандартной дозы.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что стандартная доза содержит активный ингредиент в количестве от 1,0 до 50 мг, предпочтительно от 5 до 40 мг/день, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мг/день.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 4 -