1. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

2. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанные гетерополисахаридная смола и гомополисахаридная смола агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением их прессованием на указанное ядро.

3. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

4. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

5. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит ионизируемый усиливающий прочность геля агент, выбранный из группы, состоящей из сульфата кальция, хлорида натрия, сульфата калия, карбоната натрия, хлорида лития, трикалийфосфата, бората натрия, бромида калия, фторида калия, бикарбоната натрия, хлорида кальция, хлорида магния, цитрата натрия, ацетата натрия, лактата кальция, сульфата магния, фторида натрия и их смесей.

6. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.5, где указанным ионизируемым усиливающим прочность геля агентом является сульфат кальция.

7. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из анионогенных поверхностно-активных веществ, катионогенных поверхностно-активных веществ, амфотерных (амфипатических/амфофильных) поверхностно-активных веществ и неионогенных поверхностно-активных веществ.

8. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит гидрофобный материал.

9. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.8, где указанный гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, сополимера эфиров акриловой и метакриловой кислот, восков, шеллака, зеина, гидрогенизированного растительного масла и их смесей, в количестве, эффективном для замедления гидратации указанного гелеобразующего агента при подвергании действию окружающей жидкости.

10. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.9, где указанный гидрофобный материал содержит этилцеллюлозу.

11. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.2, где указанный сахарид выбран из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, фруктозы, маннита и их смесей.

12. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.

13. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.

14. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.

15. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.13, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрий-кроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

16. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит инертный разбавитель, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, фруктозы, ксилита, сорбита, маннита, крахмалов и их смесей.

17. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро является ядром немедленного высвобождения.

18. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит носитель пролонгированного высвобождения.

19. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

20. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.19, где указанная гетерополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 80% материала отсроченного высвобождения, а указанная гомополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 20% материала отсроченного высвобождения.

21. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанной гетерополисахаридной смолой является ксантановая камедь, а указанной гомополисахаридной смолой является камедь рожкового дерева.

22. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанное ядро дополнительно содержит эффективное количество дезинтегрирующего агента.

23. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и эффективное количество дезинтегрирующего агента, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения состоит, по существу, из гетерополисахаридной смолы и гомополисахаридной смолы и одного или нескольких необязательных фармацевтических наполнителей, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

24. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанное ядро содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.

25. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.

26. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

27. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

28. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

29. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и дезинтегрирующего агента, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора, причем указанный дезинтегрирующий агент включен в указанное ядро в эффективном количестве, чтобы вызвать высвобождение по меньшей мере приблизительно 50% указанного лекарственного средства в указанный водный раствор в течение по меньшей мере одного часа после указанного периода времени.

30. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% указанного ядра.

31. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% указанной пероральной твердой дозированной формы.

32. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.

33. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.32, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

34. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

35. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.34, где указанная ксантановая камедь и указанная камедь рожкового дерева агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением прессованием покрытия на указанное ядро.

36. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения, содержащая ядро таблетки, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанные смолы составляют от приблизительно 6,5 до приблизительно 8 вес.% таблетки, причем указанное покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

37. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения по п.36, где указанное ядро таблетки содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20% сверхдезинтегрирующего агента.

38. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения низкой дозы лекарственного средства, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг лекарственного средства вместе с необязательными фармацевтически приемлемыми наполнителями, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие составляет от приблизительно 75 до приблизительно 94 вес.% этой пероральной твердой дозированной формы, и отношение этого ядра к смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:5, по весу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

39. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где общий вес указанной дозированной формы равен от приблизительно 220 до приблизительно 900 мг.

40. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где вес ядра равен от приблизительно 50 до приблизительно 170 мг.

41. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное ядро составляет от приблизительно 5 до приблизительно 23 вес.% от общего веса этой дозированной формы.

42. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное нанесенное прессованием покрытие имеет вес от приблизительно 150 до приблизительно 850 мг.

43. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное покрытие составляет от приблизительно 78 до приблизительно 80 вес.% от общего веса этой дозированной формы.

44. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к смоле в нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:1,12, наиболее предпочтительно приблизительно 1:0,75.

45. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:9 по весу.

46. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 41 до приблизительно 300 мг лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем отношение ядра к указанной смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,3 до приблизительно 1:3 по весу, причем общий вес указанной пероральной твердой дозированной формы равен от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

47. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к указанным смолам в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,6 до приблизительно 1:1,5 по весу.

48. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5 по весу.

49. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 по весу.

50. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где общий вес этой дозированной формы равен от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг.

51. Применение пероральной твердой дозированной формы по пп.1, 19, 23, 29, 36, 38 или 46 для приготовления хронотерапевтического лекарственного средства, которое задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию желудочно-кишечной жидкости.

52. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство не высвобождается из этой дозированной формы в течение приблизительно 4-12 ч.

53. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство высвобождается на протяжении периода времени по меньшей мере приблизительно 4 ч после завершения периода задержки.

54. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.36, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

55. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.38, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

56. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.46, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

 

(57) Реферат / Формула:
Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

2. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанные гетерополисахаридная смола и гомополисахаридная смола агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением их прессованием на указанное ядро.

3. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

4. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

5. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит ионизируемый усиливающий прочность геля агент, выбранный из группы, состоящей из сульфата кальция, хлорида натрия, сульфата калия, карбоната натрия, хлорида лития, трикалийфосфата, бората натрия, бромида калия, фторида калия, бикарбоната натрия, хлорида кальция, хлорида магния, цитрата натрия, ацетата натрия, лактата кальция, сульфата магния, фторида натрия и их смесей.

6. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.5, где указанным ионизируемым усиливающим прочность геля агентом является сульфат кальция.

7. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из анионогенных поверхностно-активных веществ, катионогенных поверхностно-активных веществ, амфотерных (амфипатических/амфофильных) поверхностно-активных веществ и неионогенных поверхностно-активных веществ.

8. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит гидрофобный материал.

9. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.8, где указанный гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, сополимера эфиров акриловой и метакриловой кислот, восков, шеллака, зеина, гидрогенизированного растительного масла и их смесей, в количестве, эффективном для замедления гидратации указанного гелеобразующего агента при подвергании действию окружающей жидкости.

10. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.9, где указанный гидрофобный материал содержит этилцеллюлозу.

11. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.2, где указанный сахарид выбран из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, фруктозы, маннита и их смесей.

12. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.

13. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.

14. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.

15. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.13, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрий-кроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

16. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит инертный разбавитель, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, фруктозы, ксилита, сорбита, маннита, крахмалов и их смесей.

17. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро является ядром немедленного высвобождения.

18. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит носитель пролонгированного высвобождения.

19. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

20. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.19, где указанная гетерополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 80% материала отсроченного высвобождения, а указанная гомополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 20% материала отсроченного высвобождения.

21. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанной гетерополисахаридной смолой является ксантановая камедь, а указанной гомополисахаридной смолой является камедь рожкового дерева.

22. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанное ядро дополнительно содержит эффективное количество дезинтегрирующего агента.

23. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и эффективное количество дезинтегрирующего агента, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения состоит, по существу, из гетерополисахаридной смолы и гомополисахаридной смолы и одного или нескольких необязательных фармацевтических наполнителей, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

24. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанное ядро содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.

25. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.

26. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

27. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

28. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

29. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и дезинтегрирующего агента, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора, причем указанный дезинтегрирующий агент включен в указанное ядро в эффективном количестве, чтобы вызвать высвобождение по меньшей мере приблизительно 50% указанного лекарственного средства в указанный водный раствор в течение по меньшей мере одного часа после указанного периода времени.

30. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% указанного ядра.

31. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% указанной пероральной твердой дозированной формы.

32. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.

33. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.32, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.

34. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

35. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.34, где указанная ксантановая камедь и указанная камедь рожкового дерева агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением прессованием покрытия на указанное ядро.

36. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения, содержащая ядро таблетки, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанные смолы составляют от приблизительно 6,5 до приблизительно 8 вес.% таблетки, причем указанное покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

37. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения по п.36, где указанное ядро таблетки содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20% сверхдезинтегрирующего агента.

38. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения низкой дозы лекарственного средства, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг лекарственного средства вместе с необязательными фармацевтически приемлемыми наполнителями, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие составляет от приблизительно 75 до приблизительно 94 вес.% этой пероральной твердой дозированной формы, и отношение этого ядра к смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:5, по весу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

39. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где общий вес указанной дозированной формы равен от приблизительно 220 до приблизительно 900 мг.

40. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где вес ядра равен от приблизительно 50 до приблизительно 170 мг.

41. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное ядро составляет от приблизительно 5 до приблизительно 23 вес.% от общего веса этой дозированной формы.

42. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное нанесенное прессованием покрытие имеет вес от приблизительно 150 до приблизительно 850 мг.

43. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное покрытие составляет от приблизительно 78 до приблизительно 80 вес.% от общего веса этой дозированной формы.

44. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к смоле в нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:1,12, наиболее предпочтительно приблизительно 1:0,75.

45. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:9 по весу.

46. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 41 до приблизительно 300 мг лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем отношение ядра к указанной смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,3 до приблизительно 1:3 по весу, причем общий вес указанной пероральной твердой дозированной формы равен от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.

47. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к указанным смолам в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,6 до приблизительно 1:1,5 по весу.

48. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5 по весу.

49. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 по весу.

50. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где общий вес этой дозированной формы равен от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг.

51. Применение пероральной твердой дозированной формы по пп.1, 19, 23, 29, 36, 38 или 46 для приготовления хронотерапевтического лекарственного средства, которое задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию желудочно-кишечной жидкости.

52. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство не высвобождается из этой дозированной формы в течение приблизительно 4-12 ч.

53. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство высвобождается на протяжении периода времени по меньшей мере приблизительно 4 ч после завершения периода задержки.

54. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.36, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

55. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.38, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

56. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.46, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.

 

---

008224
Данное изобретение относится к хронотерапевтической дозированной форме, содержащей терапевтически эффективное количество лекарственного средства. Данное изобретение относится дополнительно к способам приготовления таких форм и к способам лечения с использованием таких форм.
Предпосылки изобретения
Координирование биологических ритмов (хронобиологию) с лекарственным лечением называют хронотерапией. Хронотерапия учитывает биологические ритмы индивидуума в определении тайминга распределения во времени и иногда количества лекарственного средства для оптимизации желательных эффектов лекарственного средства (лекарственных средств) и минимизации нежелательных эффектов. Синхронизация уровней лекарственных средств с биологическими ритмами активности заболевания играет увеличивающуюся роль в контроле обычных сердечно-сосудистых состояний, таких как гипертен-зия, повышенный уровень холестерина, стенокардия, удар и ишемическое сердечное заболевание, согласно специалистам в этой новой и все более расширяющейся области. Например, у людей в 1 час ночи наиболее вероятной является постхирургическая смерть; в 2 часа ночи происходит вспышка пептических язв; в 3 часа ночи снижается кровяное давление; в 4 часа ночи астма является наиболее сильной. При пробуждении сенная лихорадка (поллиноз) является наиболее мучительной, а в утренние часы, когда кровяное давление повышается для встречи дня, существует наибольшая вероятность для сердечного приступа или удара. Ревматоидный артрит облегчается в течение дня, но остеоартрит обостряется. Алкоголь является наименее токсичным для организма около 5 ч дня: час коктейля.
Первое применение хронотерапии, в 1960 годах, было применением синтетической кортикостероидной таблетки (Медрол, Upjohn). Клиницисты обнаружили, что при применении утром это лекарственное средство было более эффективным и вызывало меньшие вредные побочные реакции. Другим примером использующей коммерческий продукт хронотерапии является бронходилататор, Uniphyl(r), длительно действующий препарат теофиллина, изготовляемый Purdue Frederick (одобренный FDA в 1989 году). Принимаемый 1 раз в день в обед для борьбы с симптомами астмы в ночное время, Uniphyl(r) заставляет уровни теофиллина в крови повышаться до их максимума и улучшать функцию легких во время тяжелых утренних часов.
Пероральные системы доставки с регулируемым высвобождением могут быть также способны проходить через весь тракт тонкой кишки, в том числе двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки, так что активные ингредиенты могут высвобождаться непосредственно в ободочную кишку, если желательной является такая сайт-специфическая доставка. Одним средством для достижения этого является обеспечение покрытия, окружающего активное ядро фармацевтической формы таким образом, что сохраняется целостность этой формы при ее прохождении через желудочный тракт. Высокая кислотность желудочно-кишечного тракта и присутствие в нем протеолитических и других ферментов генерирует высокоактивную пищеварительную среду, которая легко дезинтегрирует фармацевтические препаративные формы, которые не обладают некоторым типом гастроустойчивой защиты. Эта дезинтеграция в типичном случае имела бы пагубное действие на пролонгированное высвобождение активного агента. Такие имеющие покрытия фармацевтические препаративные формы, кроме замедления скорости высвобождения активного агента, содержащегося в ядре таблетки, могут также задерживать высвобождение активного ингредиента в течение желательного периода времени, так что растворение активного лекарственного ядра может быть задержано. Примеры покрытых фармацевтических систем доставки отсроченного высвобождения могут быть найдены в патентах США №№ 4863742 (Panoz et al.) и 5891474 (Busetti et al.), а также в европейских патентных заявках №№ 366621, 572942 и 629398. В таблетках отсроченного высвобождения, описанных в каждой из этих ссылок, терапевтически активное лекарственное ядро покрыто по меньшей мере одним и потенциально несколькими слоями покрытия, причем эти слои покрытия оказывают непосредственное действие на тайминг высвобождения активного лекарственного средства, находящегося в ядре таблетки, в систему пациента.
Специалистами в данной области считается желательным обеспечение пероральной системы доставки регулируемого высвобождения, которая адаптирована для доставки лекарственного средства (лекарственных средств) таким образом, что скорости высвобождения и профили лекарственного средства в плазме могут соответствовать физиологическим и хронотерапевтическим требованиям.
Цели и сущность изобретения
Целью данного изобретения является обеспечение пероральной фармацевтической дозированной формы, которая высвобождает лекарственное средство (лекарственные средства) в организм пациента в заданное время после перорального принятия внутрь дозированной формы этим пациентом.
Другой целью данного изобретения является обеспечение пероральной фармацевтической дозированной формы, которая обеспечивает отсроченное высвобождение лекарственного средства (лекарственных средств) в желудочно-кишечный тракт пациента в заранее заданное время после перорального принятия внутрь данной дозированной формы.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение пероральной фармацевтической дозированной формы, имеющей ядро, содержащее лекарственное средство, причем это ядро покрыто прессованием покрытием, которое обеспечивает отсроченное высвобождение этого лекарственного средства из дозированной формы, после того как данную дозированную форму перорально вводят пациенту.
- 1 -
008224
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение пероральной фармацевтической дозированной формы, имеющей ядро, содержащее лекарственное средство, которое покрыто прессованием, которое обеспечивает отсроченное высвобождение этого лекарственного средства при пероральном введении этой дозированной формы пациенту.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение дозированной формы, которая делает возможным доставку дозы в конкретное время для широкого ряда заболеваний.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение дозированной формы, которая делает возможным доставлять дозу в конкретное время для таких заболеваний, как артрит, высокое кровяное давление или астма, которые являются обычно более симптоматическими ранним утром в соответствии с циркадными ритмами.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение дозированной формы, которая обеспечивает отсроченное высвобождение лекарственного средства из этой дозированной формы с последующим пролонгированным высвобождением этого лекарственного средства, после того как эта дозированная форма проходит через желудочно-кишечный тракт.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение покрытой прессованием дозированной формы, имеющей слой немедленного высвобождения лекарственного средства (лекарственных средств), покрывающий покрытое прессованием ядро, которое обеспечивает отсроченное высвобождение того же самого или отличающегося лекарственного средства (отличающихся лекарственных средств) из этой дозированной формы; причем это ядро необязательно обеспечивает непрерывное высвобождение лекарственного средства, после того как дозированная форма проходит через желудочно-кишечный тракт.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является обеспечение пероральной дозированной формы, которая обеспечивает сайт-специфическую доставку лекарственного средства (например, в ободочную кишку).
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является разработка пероральной дозированной формы, которая обеспечивает программируемое высвобождение лекарственного средства.
Следующей целью определенных вариантов осуществления данного изобретения является разработка пероральной дозированной формы, которая обеспечивает пульсирующее высвобождение лекарственного средства.
В соответствии с вышеупомянутыми целями данного изобретения оно направлено частично на пе-роральную дозированную форму, которая содержит ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и покрывающий материал, нанесенный прессованием на ядро, причем этот нанесенный прессованием покрывающий материал включает материал отсроченного высвобождения, содержащий одну или несколько природных или синтетических смол, которые наносят прессованием на ядро, так что высвобождение лекарственного средства из этой дозированной формы задерживается на желательный период времени после перорального введения этой дозированной формы млекопитающему (например, пациенту-человеку).
В определенных предпочтительных вариантах нанесенное прессованием покрытие содержит смесь (например, матрицу) ксантановой камеди, камеди рожкового дерева и фармацевтически приемлемого сахарида, например моносахарида, дисахарида, многоатомного спирта или комбинации любых из перечисленных компонентов. В определенных предпочтительных вариантах осуществления ядро является ядром немедленного высвобождения, содержащим лекарственное средство вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Данное изобретение дополнительно относится частично к пероральной твердой дозированной форме отсроченного высвобождения, содержащей ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства (лекарственных средств), и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем этот материал отсроченного высвобождения содержит одну или несколько природных или синтетических камедей, причем это нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из этой дозированной формы в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания дозированной формы действию водного раствора.
Данное изобретение дополнительно относится частично к пероральной твердой дозированной форме отсроченного высвобождения, содержащей ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства (лекарственных средств), и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем этот агломерированный материал отсроченного высвобождения содержит камедь, выбранную, например, из гомополисахарида, гетеропо-лисахарида и смеси гомополисахарида и гетерополисахарида, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, причем это нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение лекарственного средства из этой дозированной формы в течение заранее заданного периода времени после подвер-гания дозированной формы действию водного раствора.
- 2 -
008224
Данное изобретение дополнительно относится частично к пероральной твердой дозированной форме отсроченного высвобождения, содержащей ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства (лекарственных средств), и дезинтегрирующий агент и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на ядро, причем этот материал отсроченного высвобождения содержит одну или несколько природных или синтетических камедей, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение лекарственного средства из этой дозированной формы в течение заранее заданного периода времени после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора, причем дезинтегрирующий агент включен в ядро в количестве, эффективном, чтобы вызвать высвобождение по меньшей мере приблизительно 50% лекарственного средства в указанный водный раствор в пределах часа после указанного заданного периода времени.
Данное изобретение дополнительно относится частично к пероральной твердой таблетке отсроченного высвобождения, содержащей ядро таблетки, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на ядро, материал отсроченного высвобождения содержит одну или более природных или синтетических каме-дей, камеди составляют от приблизительно 6,5 до приблизительно 83% от веса таблетки, это нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение лекарственного средства из дозированной формы в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания дозированной формы действию водного раствора.
Данное изобретение дополнительно относится к хронотерапевтической пероральной твердой дозированной форме отсроченного высвобождения для лекарственных средств, содержащих низкую дозу, содержащую ядро, содержащее от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг лекарственного средства (лекарственных средств), и материал замедленного высвобождения, нанесенный прессованием на ядро, материал отсроченного высвобождения содержит одну или более природных или синтетических ка-медей, покрытие, нанесенное прессованием, составляет от примерно 75 до примерно 94% от веса всей пероральной твердой дозированной формы, причем отношение ядра к камеди в нанесенном прессованием покрытии составляет от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:5, по весу, причем это нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение лекарственного средства из дозированной формы в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
Данное изобретение дополнительно относится к хронотерапевтической пероральной твердой дозированной форме отсроченного высвобождения, содержащей относительно высокие дозы лекарственных средств, содержащей ядро, содержащее от приблизительно 41 до приблизительно 300 мг лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на ядро, причем этот материал отсроченного высвобождения содержит одну или более природных или синтетических камедей, причем отношение ядра к камеди в нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,3 до приблизительно 1:3, по весу, общий вес этой пероральной твердой дозированной формы равен от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг, это нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение лекарственного средства из дозированной формы в течение периода времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
В некоторых предпочтительных вариантах дезинтегрирующим агентом является супердезинтегри-рующий агент, включенный в ядро в количестве, эффективном, чтобы вызвать высвобождение по меньшей мере 50% лекарственного средства (лекарственных средств) в водный раствор в пределах 1 ч по завершении периода времени для отсроченного высвобождения.
В некоторых вариантах пероральная дозированная форма обеспечивает лаг-период времени (отсроченное высвобождение лекарственного средства) от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после пе-рорального введения, например, субъекту-человеку или пациенту-человеку.
В некоторых предпочтительных вариантах пероральная дозированная форма высвобождает приблизительно 50% лекарственного средства (лекарственных средств), содержащихся в ядре, в пределах 1 ч и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 80% лекарственного средства (лекарственных средств), содержащихся в ядре, в пределах 1 или 2 ч после окончания лаг-периода времени, обеспечиваемого нанесенным прессованием покрытием.
В некоторых вариантах пероральная дозированная форма обеспечивает лаг-период времени от приблизительно 5 до приблизительно 8 ч с полным высвобождением через приблизительно 8 - приблизительно 12 ч после перорального введения, например, пациенту-человеку.
В некоторых предпочтительных вариантах пероральная дозированная форма обеспечивает лаг-период времени от приблизительно 6 до приблизительно 7 ч с полным высвобождением через приблизительно 8 - приблизительно 9 ч после перорального введения этой дозированной формы.
В некоторых других предпочтительных вариантах пероральная дозированная форма обеспечивает лаг-период времени от приблизительно 6 до приблизительно 7 ч с последующим полным высвобождением через приблизительно 7 - приблизительно 8 ч после перорального введения.
В других вариантах эта форма обеспечивает лаг-период времени от приблизительно 9 до приблизительно 12 ч с полным высвобождением через приблизительно 11-13 ч после перорального введения,
- 3 -
008224
предпочтительно лаг-период времени приблизительно 10 - приблизительно 11 ч с последующим полным высвобождением при приблизительно 11-12 ч после перорального введения этой дозированной формы.
В других вариантах эта форма обеспечивает лаг-период времени, например, приблизительно 3-12 ч с полным высвобождением в пределах приблизительно 24 ч или (альтернативно) после 24 ч.
Под "отсроченным высвобождением" имеют в виду для целей данного изобретения, что высвобождение лекарственного средства задерживается и лекарственное средство, содержащееся в дозированной форме, по существу, не высвобождается из этой формы, пока не пройдет определенный период времени, например лекарственное средство не высвобождается в кровоток пациента немедленно после принятия внутрь пациентом таблетки и высвобождается скорее после определенного периода времени, например после 4-9-часовой задержки. Для целей данного изобретения отсроченное высвобождение является синонимом "приуроченной отсрочки" или высвобождения лекарственного средства после лаг-периода времени, или запрограммированного высвобождения.
Под "непрерывным (пролонгированным) высвобождением" имеют в виду для целей данного изобретения, что, как только лекарственное средство высвобождается из данной формы, оно высвобождается при регулируемой скорости таким образом, что терапевтически полезные уровни в крови (но находящиеся ниже токсических уровней) данного лекарственного средства поддерживаются на протяжении пролонгированного периода времени от начала высвобождения лекарственного средства, например, обеспечивая высвобождение на протяжении периода времени, например, от приблизительно 4 до приблизительно 24 ч от момента высвобождения лекарственного средства после лаг-периода времени.
Термин "окружающая жидкость" обозначает для целей данного изобретения, например, водный раствор (например, в бане для растворения in vitro) или жидкость желудочно-кишечного тракта.
Термин устройство USP типа III, используемое здесь, описано, например, в Фармакопее Соединенных Штатов XXV (2002).
Подробное описание изобретения
Данное изобретение может быть использовано для получения отсроченного во времени высвобождения фармацевтически активного агента и в некоторых вариантах для обеспечения фармацевтической формы регулируемого высвобождения для фармацевтически активных агентов, которые желательно доставлять на протяжении предварительно определенного периода времени. Готовые формы данного изобретения обеспечивают отсроченное во времени высвобождение фармацевтически активного агента и могут быть применимы для лечения состояний, которые желательно лечить посредством механизмов задержанной во времени доставки фармацевтического агента. Например, формы данного изобретения применимы для лечения утренних патологий, т.е. состояний, заболеваний или других болезней, таких как артрит, гипертензия и астма, симптомы которых обычно являются более острыми утром, когда пациент пробуждается от сна. Эти состояния могут лечиться введением формы с задержанным во времени высвобождением в соответствии с данным изобретением перед сном, так что доставка фармацевтически активного агента достигается приблизительно в момент пробуждения пациента, или предпочтительно фармацевтически активный агент был доставлен из этой дозированной формы (или был поглощен из желудочно-кишечного тракта) до такой степени, что он давал терапевтический эффект, облегчая посредством этого симптомы утренней патологии.
Готовые формы данного изобретения содержат ядро, содержащее активный агент, и нанесенное прессованием покрытие на ядро, которое содержит одну или несколько природных или синтетических фармацевтически приемлемых камедей. В некоторых особенно предпочтительных вариантах нанесенное прессованием покрытие содержит комбинацию гетерополисахаридной камеди (например, ксантановой камеди) и гомополисахаридной камеди (например, камеди рожкового дерева), вместе с фармацевтически приемлемым сахаридом (например, лактозой, декстрозой, маннитом и т.д.). В некоторых предпочтительных вариантах камедь (камеди) подвергают мокрой грануляции вместе с необязательным сахаридом (са-харидами) с образованием агломерированных частиц, содержащих смесь, например, ксантановой камеди, камеди плодов рожкового дерева и декстрозы.
Целью нанесения покрытия прессованием данного изобретения является задержка высвобождения активного агента на предварительно определенный период времени, называемый в данной области "лаг-периодом". В некоторых вариантах высвобождение активного агента задерживается или имеет лаг-период приблизительно 2 - приблизительно 18 ч после введения дозированной формы.
Ядро, содержащее активный агент, может быть приготовлено либо для немедленного высвобождения, либо для пролонгированного высвобождения активного агента. Формы как для немедленного высвобождения, так и для пролонгированного высвобождения активных агентов хорошо известны специалистам в данной области.
В данном изобретении, когда ядро, содержащее активный агент, готовят для немедленного высвобождения, это ядро может быть приготовлено любым подходящим способом таблетирования, известным специалистам в данной области. Например, фармацевтически активный агент может быть смешан с наполнителем (наполнителями) и сформован в ядро таблетки с использованием общепринятого пресса для таблетирования или с использованием общепринятых способов мокрой грануляции. Согласно некоторым предпочтительным вариантам данного изобретения ингредиенты для ядра смешивают в сухом виде в V-блендере и прессуют на роторном прессе для таблетирования с получением ядер таблеток. Альтернатив
- 4 -
008224
но, в некоторых вариантах ингредиенты для ядра могут быть гранулированы с использованием мокрой грануляции, высушены и после этого спрессованы в ядра таблеток. Предпочтительно ядро должно быть спрессовано до такой степени твердости, чтобы оно не разламывалось и не распадалось на части при обработке, например в процессе нанесения покрытия. Предпочтительно ядро должно быть спрессовано до веса 50 мг и до твердости 2-8, предпочтительно 4-8, наиболее предпочтительно 4-5 кФ. Кроме того, размер ядра таблетки должен находиться в диапазоне от 1/8 до 5/8 дюйма, предпочтительно от 1/8 до 1/2 дюйма, более предпочтительно от 3/16 до 1/4 дюйма.
В некоторых вариантах, где ядро приготовлено без стадии мокрой грануляции и конечная смесь должна быть спрессована в виде ядра таблетки, весь наполнитель или часть наполнителя в ядре может содержать предварительно приготовленный разбавитель для прямого прессования. Примеры таких предварительно приготовленных разбавителей для прямого прессования включают Emcocel(r) (микрокристаллическую целлюлозу, N.F. (Национальный Формуляр (США)), Emdex(r) (декстраты, N.F.) и Tab-Fine(r) (ряд сахаров для прямого прессования, в том числе сахароза, фруктоза и декстроза), все из которых являются коммерчески доступными от Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, New York). Другие разбавители для прямого прессования включают безводную лактозу (лактозу N.F., для безводного прямого таблетирования) от Sheffield Chemical, Union, N.F. 07083; Elcems(r) G-250 (порошкообразную целлюлозу, N.F.) от Degussa, D-600 Frankfurt (Main) Germany; Fast-Flo Lactose(r) (лактозу, N.F., высушенную распылением) от Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913; Maltrin (агломерированный мальтодекстрин) от Grain Processing Corp., Muscatine, IA 52761; Neosorb 60(r) (сорбит, N.F., для прямого прессования из Roquet Corp., 645 5th Ave., New York, N.Y. 10022; Nu-Tab(r) (прессуемый сахар, N.F.) от Ingredient Technology, Inc., Pennsauken, N.J. 08110; Polyplasdone XL(r) (кросповидон, N.F., сшитый поливинилпирролидон) от GAF Corp., New York, N.Y. 10020; Primojel(r) (гликолят натрий-крахмала, N.J., карбоксиметилкрахмал) от Generichem Corp., Little Falls, N.F. 07424; Solka Floe(r) (целлюлозу флок) от Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, N.Y. 10512; высушенную распылением лактозу(r) (лактозу N.F., высушенную распылением) от Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 и DMV Corp., Vehgel, Holland; и Sta-Rx 1500(r) (крахмал 1500) (предварительно желатинированный крахмал, N.F., прессуемый) от Colorcon, Inc., West Point, PA 19486. В некоторых вариантах данного изобретения инертным разбавителем для прямого прессования, который используют в ядре таблеток данного изобретения, является улучшенная микрокристаллическая целлюлоза, описанная в патенте США 5585115, выданном 17 декабря 1996 года и озаглавленном "Фармацевтический наполнитель, имеющий улучшенную прессуемость", включенном в описание в качестве ссылки в полном виде. Улучшенная микрокристаллическая целлюлоза, описанная в этом патенте, является коммерчески доступной под товарным названием Prosolv(r) от Penwest Pharmaceuticals Co. PROSOLV SMCC 50 является силикатированной микрокристаллической целлюлозой. Этот конкретный сорт имеет средний размер частиц (согласно анализу с использованием сит) в области 50 мкм. PROSOLV SMCC 90 является силикатированной микрокристаллической целлюлозой. Этот сорт частиц имеет средний размер частиц (согласно анализу с использованием сит) в области 90 мкм.
Альтернативно, в некоторых вариантах ядро, содержащее активный агент, может быть приготовлено в виде ядра для пролонгированного высвобождения активного агента. При приготовлении ядра, содержащего активный агент для пролонгированного высвобождения, это ядро может быть приготовлено рядом способов, известных в данной области. Например, активный агент может быть включен в матрицу пролонгированного высвобождения и после этого спрессован с получением ядра таблетки, или материал для пролонгированного высвобождения может быть нанесен в виде покрытия на ядро немедленного высвобождения для обеспечения пролонгированного высвобождения этого активного агента, или может быть использована комбинация спрессованной матрицы пролонгированного высвобождения и покрытия пролонгированного высвобождения на данном ядре. Кроме того, могут быть спрессованы сфероиды, содержащие активный агент, или мультичастицы с покрытиями для пролонгированного высвобождения, содержащие активный агент, с необязательными связующими веществами и другими наполнителями с получением ядра пролонгированного высвобождения.
Когда ядро данного изобретения содержит матрицу пролонгированного высвобождения, эти матричные формы обычно готовят с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области. Обычно их готовят сухим смешением материала пролонгированного высвобождения, разбавителя, активного агента и необязательных других наполнителей с последующей грануляцией этой смеси до получения должной грануляции. Грануляцию выполняют способами, известными в данной области. Обычно при мокрой грануляции мокрые гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, просеивают и измельчают до подходящего размера. Смазывающие агенты (замасливатели) смешивают с высушенным гранулятом с получением конечной формы ядра таблетки.
В патентах США 4994276, 5128143, 5135757, 5455046, 5512297, 5554387, 5667801, 5846563, 5773025, 6048548, 5662933, 5958456, 5472711, 5670168 и 6039980, все из которых включены в описание в качестве ссылок, авторы данного изобретения сообщали, что наполнитель для регулируемого высвобождения, который состоит из гелеобразующего (желатинирующего) агента, такого как синергические гете-родисперсные полисахариды (например, такого гетерополисахарида, как ксантановая камедь), предпочтительно в комбинации с полисахаридной камедью, способной сшиваться с этим гетерополисахаридом
- 5 -
008224
(например, камедью плодов рожкового дерева), способен перерабатываться в пероральные твердые дозированные формы с использованием либо прямого прессования с последующим добавлением лекарственного средства и смазывающего порошка, общепринятой мокрой грануляции, либо комбинации обоих способов. Эти системы (наполнители для регулируемого высвобождения) являются коммерчески доступными под товарным названием TIMERx(r) из компании Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NY, которая является правопреемником данного изобретения.
В некоторых вариантах данного изобретения, где пролонгированное высвобождение активного агента обеспечивает ядро, это ядро содержит матрицу пролонгированного высвобождения, такую как матрицы, описанные в вышеупомянутых патентах авторов изобретения. Например, в некоторых вариантах данного изобретения, кроме активного агента, ядро содержит наполнитель для пролонгированного высвобождения, содержащий гелеобразующий агент, включающий гетерополисахаридную камедь и го-мополисахаридную камедь, способную сшивать указанную гетерополисахаридную камедь при подверга-нии действию окружающей жидкости, и инертный фармацевтический разбавитель. Предпочтительно отношение гетерополисахаридной камеди к гомополисахаридной камеди равно приблизительно 1:3-приблизительно 3:1, а отношение активного агента к гелеобразующему агенту предпочтительно равно приблизительно 1:3-приблизительно 1:8. Полученное ядро предпочтительно обеспечивает терапевтически эффективный уровень в крови активного агента в течение по меньшей мере приблизительно 4 ч, а в некоторых предпочтительных вариантах в течение приблизительно 24 ч. В некоторых предпочтительных вариантах наполнитель пролонгированного высвобождения дополнительно содержит эффективное количество фармацевтически приемлемого ионизируемого усиливающего прочность геля агента, такого как агенты, описанные далее, для обеспечения пролонгированного высвобождения активного агента при подвергании ядра действию окружающей жидкости. Наполнитель пролонгированного высвобождения (с необязательным ионизуемым усиливающим прочность геля агентом или без него) может быть дополнительно модифицирован включением гидрофобного материала, который замедляет гидратацию камедей без разрушения гидрофильной матрицы. Кроме того, в некоторых вариантах наполнитель пролонгированного высвобождения может быть модифицирован для обеспечения профилей двух- или многофазного высвобождения активного агента включением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или увлажняющего агента в ядро. Альтернативно, наполнитель пролонгированного высвобождения содержит только одну из вышеупомянутых камедей. В других вариантах наполнитель пролонгированного высвобождения содержит другую фармацевтически приемлемую камедь.
Кроме описанных выше, другие материалы пролонгированного высвобождения могут быть использованы для ядер матрицы пролонгированного высвобождения форм данного изобретения.
Неограничительный перечень подходящих материалов для пролонгированного высвобождения, которые могут быть включены в матрицу пролонгированного высвобождения в соответствии с данным изобретением, включают гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как полимерные камеди пролонгированного высвобождения, акриловые смолы, полученные из белка материалы, воски, шеллак и масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло. Предпочтительные полимеры пролонгированного высвобождения включают алкилцеллюлозы, такие как этилцел-люлоза, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот и простые эфиры целлюлозы, в частности гидроксиалкилцеллюлозы (в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза) и карбоксиалкилцеллюлозы.
Предпочтительные воски включают, например, природные и синтетические воски, жирные кислоты, жирные спирты и их смеси (например, пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт). Некоторые варианты используют смеси любых из вышеуказанных материалов для пролонгированного высвобождения в матрице ядра. Однако любой фармацевтически приемлемый гидрофобный или гидрофильный материал пролонгированного высвобождения, который способен обеспечивать пролонгированное высвобождение активного агента, может быть использован в соответствии с данным изобретением.
Альтернативно, в некоторых вариантах данного изобретения ядро может быть приготовлено для обеспечения пролонгированного высвобождения активного агента посредством применения ядра немедленного высвобождения (как описано ранее) с достаточным количеством гидрофобного покрытия для обеспечения пролонгированного высвобождения этого активного агента из ядра немедленного высвобождения. Это гидрофобное покрытие может быть нанесено на ядро с использованием способов и технологий, известных квалифицированным специалистам в данной области. Примеры подходящих устройств для нанесения покрытия включают машины для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем, выпарные чаны и т. д. Примеры гидрофобных материалов, которые могут быть использованы в таких гидрофобных покрытиях, включают, например, алкилцеллюлозы (например, этилцеллюлозу), сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот, воски, шеллак, зеин, гидрогенизированное растительное масло, их смеси и т.п.
Кроме того, ядра могут быть приготовлены для пролонгированного высвобождения активного агента с использованием комбинации матрицы пролонгированного высвобождения и покрытия пролонгированного высвобождения. Ядра пролонгированного высвобождения (например, матрицы пролонгированного высвобождения, покрытие пролонгированного высвобождения или их комбинация) и ядра немедленного высвобождения могут также содержать подходящие количества дополнительных наполнителей, например смазывающих агентов, связывающих агентов, гранулирующих вспомогательных веществ, раз
- 6 -
008224
бавителей, красителей, улучшающих вкус и запах агентов и скользящих агентов, общепринятых в области фармацевтики.
Характерные примеры фармацевтически приемлемых разбавителей и наполнителей, которые могут быть использованы для приготовления ядер, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включенном в качестве ссылки.
В некоторых предпочтительных вариантах пероральная дозированная форма включает один или несколько дезинтегрирующих агентов, предпочтительно включенных в ядро. При включении такого агента в ядро скорость высвобождения лекарственного средства (после начальной задержки, обусловленной нанесенным прессованием покрытием) проявляется в виде немедленного пульсирующего эффекта. В некоторых вариантах, когда дезинтегрирующий агент не присутствует, может быть получен регулируемый профиль высвобождения. Подходящие дезинтегрирующие агенты известны специалистам в данной области и включают, например, гликолят натрийкрахмала (коммерчески доступный в виде Explotab(r) от Penwest Pharmaceuticals Co.).
Механизм дезинтеграции (разрушения) основан на набухании, капиллярности и деформации дезинтегрирующих агентов. При помещении прессованной таблетки в водный раствор вода может быстро абсорбироваться и набухание дезинтегрирующего агента быстро разрывает таблетки. В одном варианте, в котором терапевтически активное лекарственное средство готовят для немедленного высвобождения, в случае присутствия дезинтегрирующего агента в ядре такой таблетки скорость высвобождения активного агента является немедленным пульсирующим эффектом. В некоторых вариантах, в которых терапевтически активное лекарственное средство готовят для немедленного высвобождения, в случае отсутствия дезинтегрирующего агента может быть получен регулируемый профиль высвобождения.
Примеры таких дезинтегрирующих агентов для применения в данном изобретении включают, например, крахмал, veegum, кросповидон, целлюлозу, каолин, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel PH101 & РН102), сшитый поливинилпирролидон (например, Kollidon CL) и их смеси. В некоторых предпочтительных вариантах дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом, таким как, например, натрийкроскармелоза, кросповидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, глико-лят натрийкрахмала и их смеси. Сверхдезинтегрирующие агенты могут быть включены при более низких уровнях, чем обычные дезинтегрирующие агенты, для увеличения содержания воды. Некоторые сверх-дезинтегрирующие агенты высшего качества для применения в данном изобретении включают Ac-Di-Sol(r), Primojel(r), Explotab(r) и Crospovidone(r).
В некоторых вариантах ядро данного изобретения включает агент капиллярности, в дополнение к дезинтегрирующему агенту или в качестве его альтернативы. Агенты капиллярности, такие как вещества, уже упомянутые в качестве дезинтегрирующих агентов (например, микрокристаллическая целлюлоза), могут быть включены, если требуется усиление скорости поглощения воды. Другие вещества, пригодные для действия в качестве агентов капиллярности, включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, каолин, диоксид титана, коллоидный диоксид кремния, оксид алюминия, ниацинамид, лаурилсульфат натрия, низкомолекулярный поливинилпирролидон, м-пирол, бентонит, алюмосиликат магния, полиэфир, полиэтилен, их смеси и т. п.
В некоторых вариантах один или несколько дезинтегрирующих агентов, включенных в ядро, составляют от приблизительно 5 до приблизительно 20%, предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10%, наиболее предпочтительно приблизительно 8% от веса ядра. В отношении веса всей таблетки (например, ядра плюс нанесенного прессованием покрытия), один или несколько дезинтегрирующих агентов включают в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 2% от веса этой таблетки (всей готовой формы).
Согласно данному изобретению ядро, содержащее активное лекарственное средство, полностью окружено или, по существу, окружено нанесенным прессованием покрытием. Нанесенное прессованием покрытие предпочтительно задерживает высвобождение фармацевтически активного агента в течение заданного периода времени, причем это время зависит от состава данного покрытия и толщины покрывающего слоя. Подходящий период времени для высвобождения активного ингредиента может быть определен перед приготовлением готовой формы, и эта форма может быть создана нанесением подходящей толщины и подходящего состава покрытия для получения желательного времени задержки перед высвобождением активного ингредиента и желательной скорости высвобождения активного ингредиента после временной задержки.
Предпочтительно нанесенное прессованием покрытие содержит природную или синтетическую камедь, которая может функционировать в качестве желатинирующего (гелеобразующего) агента, делая ядро окруженным гелем, при подвергании таблетки с нанесенным прессованием покрытием действию окружающей жидкости (например, воды или желудочно-кишечной жидкости) и посредством этого заставляя лекарственное средство высвобождаться после диффузии окружащей жидкости через нанесенное прессованием покрытие, растворения лекарственного средства в окружающую жидкость и выхода растворенного лекарственного средства в жидкость, окружающую покрытую прессованием таблетку.
В некоторых вариантах камеди для применения в наносимом прессованием покрытии включают, например, без ограничения, гетерополисахариды, такие как ксантановая камедь (камеди), гомополисаха
- 7 -
008224
риды, такие как камедь плодов рожкового дерева, галактаны, маннаны, растительные камеди, такие как альгинаты, камедь карайи, пектин, агар, трагакант, аравийскую камедь, каррагенан, трагакант, хитозан, агар, альгиновую кислоту, другие полисахаридные камеди (например, гидроколлоиды) и смеси из любых предыдущих веществ. Дополнительные примеры специфических камедей, которые могут быть использованы в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения, включают, но не ограничиваются ими, камедь acacia catechu, salai guggal, indian bodellum, копайский бальзам, асафетиду, cambi gum, Enterolobium cyclocarpum, камедь фисташки, бензойную камедь, сандарак, гамбир, камедь Butea frondosa (камедь растения "пламя леса"), мирру, маннан водоросли аморфофаллюс, гуаровую камедь, welan gum, gellan gum, tara gum, камедь плодов рожкового дерева, каррагенановую камедь, глюкоманнановую камедь, галактано-вую камедь, альгинат натрия, трагакант, хитозан, ксантановую камедь, дезацетилированную ксантановую камедь, пектин, полипектат натрия, глютен, камедь карайи, камедь тамаринда, ghatti gum, камедь подокар-пуса, камедь двукрылоплодника, камедь можжевельника, эфирную камедь, камедь семян ipil-ipil, камедь talha (Acacia seyal) и камеди клеток культурных растений, в том числе камеди растений родов: acacia, actinidia, aptenia, carbobrotus, chickorium, cucumis, glycine, hibiscus, hordeum, letuca, lycopersicon, malus, medicago, mesembryanthemum, oryza, panicum, phalaris, phleum, polianthus, polycarbophyl, sida, solanum, trifolium, trigonella, камедь семян Afzelia africana, камедь Treculia africana, камедь detarium, камедь cassia, камедь carob, камедь Prosopis africana, камедь Colocassia esculenta, камедь Hakea gibbosa, камедь khaya, склероглюкан, zea, смеси перечисленных компонентов и т.п.
В некоторых особенно предпочтительных вариантах наносимое прессованием покрытие содержит гетерополисахарид, такой как ксантановая камедь, гомополисахарид, такой как камедь плодов рожкового дерева, или смесь одного или нескольких гетерополисахаридов и одного или нескольких гомополисаха-ридов. Гетеродисперсные наполнители, ранее описанные в качестве матрицы таблетки пролонгированного высвобождения в патентах США авторов данного изобретения с №№ 4994276, 5128143 и 5135757, могут быть использованы в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения. Например, в некоторых вариантах данного изобретения гелеобразующий агент, состоящий как из гетеро-, так и гомопо-лисахаридов, которые проявляют синергизм, например комбинация двух или нескольких полисахарид-ных камедей, дающая более высокую вязкость и более быструю гидратацию, чем вязкость и гидратация, которая могла бы ожидаться при использовании любой из этих камедей в отдельности, причем полученный гель является более быстро образующимся и более жестким, может быть использован в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения.
Термин "гетерополисахарид" в применении в данном изобретении определяется как водорастворимый полисахарид, содержащий два или более типов сахарных звеньев, причем этот гетерополисахарид имеет разветвленную или спиральную конфигурацию и имеет превосходные водокапиллярные свойства и замечательные загущающие свойства.
Особенно предпочтительным гетерополисахаридом является ксантановая камедь, которая является высокомолекулярным гетерополисахаридом (> 106). Другие предпочтительные гетерополисахариды включают производные ксантановой камеди, такие как дезацилированная ксантановая камедь, карбокси-метиловый простой эфир и эфир пропиленгликоля.
Гомополисахаридные материалы, используемые в данном изобретении, которые способны сшиваться с гетерополисахаридами, включают галактоманнаны, т.е. полисахариды, которые состоят только из маннозы и галактозы. Возможный механизм взаимодействия между галактоманнаном и гетерополиса-харидом включает взаимодействие между спиральными районами гетерополисахарида и незамещенными районами маннозы галактоманнана. Было обнаружено, что галактоманнаны, которые имеют более высокие доли незамещенных районов маннозы, проявляют большее взаимодействие с гетерополисахаридом. Таким образом, камедь плодов рожкового дерева, которая имеет более высокое отношение маннозы к галактозе, является особенно предпочтительной в сравнении с другими галактоманнанами, такими как гуаровая и гидроксипропилгуаровая камедь.
В некоторых предпочтительных вариантах гетерополисахарид содержит от приблизительно 1 до приблизительно 50%, а гомополисахаридный материал содержит от приблизительно 50 до приблизительно 1% от веса нанесенного прессованием покрытия. В некоторых предпочтительных вариантах отношение гетерополисахаридного к гомополисахаридному материалу равно от приблизительно 1:3 до 3:1, предпочтительно от приблизительно 2:3 до 3:2 или 1:1.
В определенном предпочтительном варианте нанесенное прессованием покрытие содержит от приблизительно 5 до приблизительно 70% или более от веса гидрофильного материала (т. е. камедей). В некоторых предпочтительных вариантах данного изобретения чем выше процент камедей в нанесенном прессованием покрытии, тем продолжительнее задержка высвобождения или "лаг-период" активного агента.
В некоторых вариантах процент камедей в нанесенном прессованием покрытии соответствует отсроченному высвобождению активного агента, которое не зависит от рН. Например, в некоторых предпочтительных вариантах, когда нанесенное прессованием покрытие содержит менее чем приблизительно 25% камедей, предпочтительно содержит приблизительно 5 - приблизительно 15% камедей, отсроченное высвобождение является более независимым от рН, чем в случае нанесенного прессованием покрытия, содержащего более 25% камедей (например, 30, 40 или 50% камедей).
- 8 -
008224
В некоторых предпочтительных вариантах нанесенное прессованием покрытие включает также фармацевтически приемлемые наполнители, например сахарид, такой как моносахарид, дисахарид или многоатомный спирт, и/или смеси любых из перечисленных компонентов, или микрокристаллическую целлюлозу, или крахмал. Примеры таких подходящих наполнителей включают сахарозу, декстрозу, лактозу, фруктозу, ксилит, сорбит, маннит, крахмалы, их смеси и т.п. В некоторых вариантах предпочтительным является включение в материалы для применения в наносимом прессованием покрытии растворимого фармацевтического наполнителя, такого как лактоза, декстроза, сахароза, маннит или их смеси. В некоторых предпочтительных вариантах камедь (камеди) гранулируют мокрой грануляцией с фармацевтически приемлемым наполнителем перед их использованием в качестве нанесенного прессованием покрытия на поверхности ядер данного изобретения. Нанесенное прессованием покрытие может содержать, например, до приблизительно 95% фармацевтически приемлемого наполнителя (наполнителей) по весу.
В некоторых вариантах количество камеди (камедей), содержащихся в нанесенном прессованием покрытии, равно приблизительно 1 - приблизительно 90% по весу, предпочтительно от приблизительно 6,5 до приблизительно 83% всей таблетки по весу.
В некоторых вариантах можно сушить смесь ингредиентов наносимого прессованием покрытия (отсроченного высвобождения) без применения стадии мокрой грануляции. Если эта смесь должна быть приготовлена без стадии мокрой грануляции и эта конечная смесь должна быть нанесена прессованием на предварительно сформованное ядро таблетки, предпочтительно, чтобы весь фармацевтически приемлемый наполнитель (все наполнители) или его (их) часть сообщала достаточную сжимаемость для обеспечения фармацевтически приемлемого продукта. Свойства и характеристики системы наполнителей, приготовляемой в соответствии с данным изобретением, могут зависеть частично от индивидуальных характеристик, например, гомополисахаридных и гетерополисахаридных компонентов, в смысле растворимости полимеров, температуры стеклования и т.д., а также от синергизма как между различными гомо-и гетерополисахаридами, так и между гомо- и гетерополисахаридами и инертным сахаридным компонентом (компонентами) в модификации взаимодействий растворяющей жидкости-наполнителя.
В некоторых вариантах данного изобретения, где нанесенное прессованием покрытие содержит ге-терополисахарид, гомополисахарид или оба, в нанесенном прессованием покрытии может быть также использован модифицирующий высвобождение агент, описанный в более ранних патентах авторов изобретения, относящихся к применению этих материалов в матрицах пролонгированного высвобождения. Такие модифицирующие высвобождение агенты и предварительно приготовленные наполнители, описанные в патентах США авторов данного изобретения 5455046, 5512297, 5554387, 5667801, 5846563, 5773025, 6048548, 5662933, 5958456, 5472711, 5670168 и 6039980, могут быть использованы в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения.
Так, например, модифицирующий высвобождение агент может содержать ионизуемый усиливающий прочность геля агент. Ионизуемый усиливающий прочность геля агент, который используют необязательно в связи с данным изобретением, может быть одновалентным или многовалентным катионами металлов. Предпочтительными солями являются неорганические соли, в том числе сульфаты, хлориды, бораты, бромиды, цитраты, ацетаты, лактаты и т. д. различных щелочных металлов и/или щелочноземельных металлов. Конкретные примеры подходящего ионизуемого усиливающего прочность геля агента включают сульфат кальция, хлорид натрия, сульфат калия, карбонат натрия, хлорид лития, трика-лийфосфат, борат натрия, бромид калия, фторид калия, бикарбонат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат кальция, сульфат магния и фторид натрия. Могут также использоваться катионы многовалентных металлов. Однако предпочтительные ионизуемые усиливающие прочность геля агенты являются двухвалентными. Особенно предпочтительными солями являются сульфат кальция и хлорид натрия. Ионизуемые усиливающие прочность геля агенты данного изобретения добавляют в количестве, эффективном для получения желательной увеличенной прочности геля вследствие сшивания гелеобразующего агента (например, гетерополисахаридных или гомополисахаридных ка-медей). В других вариантах ионизуемый усиливающий прочность геля агент включают в наполнитель отсроченного высвобождения данного изобретения в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 20% по весу наполнителя для отсроченного высвобождения и в количестве 0,5% - приблизительно 16% по весу конечной дозированной формы. В некоторых вариантах включение ионизуемого усиливающего прочность геля агента не только задерживает высвобождение активного вещества, но также обеспечивает пролонгированное (непрерывное) высвобождение этого активного агента.
В некоторых вариантах данного изобретения нанесенное прессованием покрытие (отсроченного высвобождения), нанесенное на ядро, содержит от приблизительно 1 до приблизительно 90% по весу гелеобразующего агента, содержащего гетерополисахаридную камедь и гомополисахаридную камедь, от приблизительно 0 до приблизительно 20% по весу ионизуемого усиливающего прочность геля агента и от приблизительно 10 до приблизительно 95% по весу фармацевтически приемлемого наполнителя. В других вариантах нанесенный прессованием материал содержит от приблизительно 5 до приблизительно 75% гелеобразующего агента (камеди), от приблизительно 0 до приблизительно 15% ионизуемого усиливающего прочность геля агента и от приблизительно 30 до приблизительно 95% фармацевтически приемлемого наполнителя (например, инертного разбавителя). В следующих вариантах нанесенный
- 9 -
008224
прессованием материал содержит от приблизительно 7,5 до приблизительно 50% гелеобразующего агента, от приблизительно 0 до приблизительно 10% ионизуемого усиливающего прочность геля агента и от приблизительно 30 до приблизительно 95% фармацевтически приемлемого наполнителя.
Поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в данном изобретении, обычно включают фармацевтически приемлемые анионогенные поверхностно-активные вещества, катионо-генные поверхностно-активные вещества, амфотерные (амфипатические/амфофильные) поверхностно-активные вещества и неионогенные поверхностно-активные вещества. Подходящие фармацевтически приемлемые анионогенные поверхностно-активные вещества включают, например, одновалентные ал-килкарбоксилаты, ациллактилаты, алкилкарбоксилатные эфиры, N-ацилсаркозинаты, многовалентные алкилкарбонаты, N-ацилглутаматы, конденсаты жирная кислота-полипептид, эфиры серной кислоты, алкилсульфаты (в том числе лаурилсульфат натрия (SLS)), этоксилированные алкилсульфаты, соединенные эфирной связью сульфонаты (в том числе докузат натрия или диоктилсукцинат натрия (DSS)), аль-фа-олефинсульфонаты и фосфатированные этоксилированные спирты.
Подходящие фармацевтически приемлемые катионогенные поверхностно-активные вещества включают, например, соли четвертичного моноалкиламмония, соединения четвертичного диалкиламмония, амидоамины и аминимиды.
Подходящие фармацевтически приемлемые амфотерные (амфипатические/амфофильные) поверхностно-активные вещества включают, например, N-замещенные алкиламиды, N-алкилбетаины, сульфо-бетаины и N-алкил-в-аминопропионаты.
Другие подходящие поверхностно-активные вещества для применения в данном изобретении включают полиэтиленгликоли в виде сложных эфиров или простых эфиров. Примеры включают поли-этоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло или полиэтоксилированную жирную кислоту из касторового масла или полиэтоксилированную жирную кислоту из гидрогенизированного касторового масла. Коммерчески доступными поверхностно-активными веществами, которые могут быть использованы, являются поверхностно-активные вещества, известные под товарными названиями Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest-2675, Lipal 395 и PEG 3350.
Другие модифицирующие высвобождение фармацевтически приемлемые агенты, которые могут быть добавлены в подходящих количествах для их особенной способности модифицировать скорости растворения, включают, например, стеариновую кислоту, стеараты металлов, стеариловый спирт, гидрогенизи-рованное хлопковое масло, хлорид натрия и некоторые дезинтегрирующие агенты, которые описаны ниже.
Количество такого используемого модифицирующего высвобождение агента зависит от требующихся характеристик высвобождения и от природы агента. Для формы отсроченного высвобождения данного изобретения уровень используемых модифицирующих высвобождение агентов может быть от приблизительно 0,1 до приблизительно 25%, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 10% от общего веса композиции.
В некоторых других вариантах данного изобретения нанесенное прессованием покрытие включает рН-модифицирующий агент. рН-модифицирующий агент может присутствовать в нанесенном прессованием покрытии от приблизительно 1 до приблизительно 10% от веса конечной дозированной формы. В предпочтительных вариантах рН-модифицирующий агент является органической кислотой, такой как лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, глута-ровая кислота или молочная кислота.
В некоторых предпочтительных вариантах высвобождение лекарственного средства происходит при диффузии водной окружающей жидкости (например, воды или жидкости желудочно-кишечного тракта и т. д., окружающей дозированную форму) через нанесенное прессованием покрытие дозированной формы, приводящей к гидратации ядра и растворению лекарственного средства, которое затем может проходить в жидкость, окружающую ядро.
В некоторых предпочтительных вариантах отсроченное высвобождение лекарственного средства (лаг-период) варьируется увеличением толщины нанесенного прессованием покрытия (увеличенный лаг-период) или уменьшением толщины нанесенного прессованием покрытия (уменьшенный лаг-период). Отсроченное высвобождение может также варьироваться, например, изменением камеди (камедей), включенных в нанесенное прессованием покрытие отсроченного высвобождения, выбором конкретной комбинации камедей, включением или отсутствием включения фармацевтически приемлемого наполнителя, такого как сахарид (в том числе полисахариды) или комбинация сахарида (сахаридов) (или полисахаридов) в нанесенном прессованием покрытии, изменением или добавлением дополнительных агентов в нанесенном прессованием покрытии, которые заставляют нанесенное прессованием покрытие дополнительно задерживать диффузию воды (или жидкости желудочно-кишечного тракта) через нанесенное прессованием покрытие (например, матрицу) в ядро (делая таким образом возможной гидратацию ядра). Кроме того, для изменения скорости высвобождения активного ингредиента может быть использована сила сжатия, используемая для наносимого прессованием покрытия. Высвобождение может быть также модифицировано посредством применения добавления внегранулярного наполнителя к нанесенному
- 10 -
008224
прессованием покрытию. Такие ингредиенты могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.п.
Отсроченное высвобождение лекарственного средства может дополнительно варьироваться применением дополнительного покрытия (i) между ядром и нанесенным прессованием покрытием; (ii) над нанесенным прессованием покрытием или (iii) как между ядром и нанесенным прессованием покрытием, так и над нанесенным прессованием покрытием. Такие покрытия могут содержать, например, гидрофильный полимер (такой как гидроксипропилметилцеллюлоза) и/или гидрофобный полимер (такой как акриловый полимер, сополимер эфиров акриловой и метакриловой кислот, алкилцеллюлоза, например, этилцеллюлоза, и т.д.). В таких обстоятельствах высвобождение лекарственного средства из этой дозированной формы может происходить не только при диффузии жидкости через нанесенное прессованием покрытие; эрозия этих дополнительных покрытий, описанных в этом абзаце, может также задерживать высвобождение лекарственного средства.
Скорости растворения, достигаемые в данном изобретении (с необязательными модифицирующими высвобождение агентами, упомянутыми выше, или без них), могут быть дополнительно модифицированы включением гидрофобного материала в нанесенное прессованием покрытие, который замедляет гидратацию камедей без разрушения гидрофильной матрицы. Это выполняется в других вариантах данного изобретения грануляцией наполнителя отсроченного высвобождения с раствором или дисперсией гидрофобного материала перед нанесением прессованием покрытия ядра. Гидрофобный полимер может быть выбран из алкилцеллюлозы, такой как этилцеллюлоза, других гидрофобных целлюлозных материалов, полимеров или сополимеров, произведенных из эфиров акриловой или метакриловой кислоты, сополимеров эфиров акриловой и метакриловой кислоты, зеина, восков, шеллака, гидрогенизированных растительных масел и любого другого фармацевтически приемлемого гидрофобного материала, известного специалистам в данной области. Растворителем для этого гидрофобного материала может быть водный или органический растворитель или их смеси. Количество гидрофобного материала, включенного в наполнитель отсроченного высвобождения, является таким количеством, которое является эффективным для замедления гидратации камедей без разрушения гидрофильной матрицы под действием окружающей жидкости. В некоторых предпочтительных вариантах данного изобретения этот гидрофобный материал включают в нанесенное прессованием покрытие в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 20% по весу.
Нанесенное прессованием покрытие может также содержать, например, подходящие количества смазывающих агентов, связывающих агентов, гранулирующих добавок, разбавителей, красителей, улучшающих вкус и запах агентов и агентов, способствующих скольжению, которые описаны далее и которые являются общепринятыми в фармацевтической области.
В предпочтительных вариантах, где материалы, предназначенные для включения в наносимое прессованием покрытие, являются приготовленными заранее, комбинация желатинирующего камеди агента (например, смеси ксантановой камеди и камеди рожкового дерева) с фармацевтическим наполнителем (наполнителями), с модифицирующим высвобождение агентом или без него, обеспечивает готовый для применения продукт наносимого прессованием покрытия, в случае которого специалист, готовящий дозированные формы, должен только нанести этот материал на ядро прессованием для обеспечения желаемых хронотерапевтических дозированных форм. Нанесение покрытия прессованием может предусматривать физическое смешивание камедей с растворимым наполнителем, таким как сжимаемая сахароза, лактоза, декстроза и т.д., хотя предпочтительно гранулировать или агломерировать эти камеди просто с фармацевтически приемлемым наполнителем (т. е. кристаллическим), таким как сахароза, лактоза, декстроза, маннит и т. д., с образованием наполнителя отсроченного высвобождения для использования в наносимом прессованием покрытии. Форма гранулята имеет определенные преимущества, в том числе то, что она может быть оптимизирована в отношении текучести и сжимаемости.
Камеди и необязательные фармацевтические наполнители, используемые в наносимом прессованием покрытии, предпочтительно готовят в соответствии с любым способом агломерации с получением приемлемого продукта-наполнителя. В способах мокрой грануляции желаемые количества гидрофильного материала (например, гетерополисахаридной камеди и/или гомополисахаридной камеди) и инертного разбавителя смешивают вместе и после этого добавляют увлажняющий агент, такой как вода, пропи-ленгликоль, глицерин, спирт или т.п., для получения увлажненной массы. Затем увлажненную массу сушат. Затем высушенную массу размалывают общепринятым оборудованием до получения гранул. После этого продукт-наполнитель готов для использования.
Заранее приготовленный (предпочтительно) наполнитель отсроченного высвобождения является предпочтительно свободнотекучим и непосредственно прессуемым. Таким образом, этот наполнитель может быть непосредственно нанесен прессованием на предварительно сформованное ядро терапевтически активного лекарственного средства для образования таблеток с покрытием. Смесь для покрытия отсроченного высвобождения в количестве, достаточном для образования однородного покрытия на предварительно сформованном ядре таблетки, подвергают таблетированию в общепринятой машине для таб-летирования в промышленном масштабе при нормальном давлении сжатия, т. е. приблизительно 20001600 фунт/кв. дюйм. Однако эта смесь не должна прессоваться до такой степени, чтобы создать последующее затруднение в ее гидратации под действием желудочной жидкости.
- 11 -
008224
Средний размер частиц гранулированного наполнителя отсроченного высвобождения данного изобретения находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 400 мкм и предпочтительно от приблизительно 185 до приблизительно 265 мкм. Размер частиц гранулята не является очень критическим, причем важным параметром является то, что средний размер частиц этих гранул должен позволять образование непосредственно прессуемого наполнителя, который образует покрытие на фармацевтически активных ядрах таблеток. Желательные объем утряски и объемная плотность гранулята данного изобретения находятся обычно между приблизительно 0,3 и приблизительно 0,8 г/мл со средней плотностью от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,7 г/мл.
Наносимые прессованием покрытия данного изобретения предпочтительно имеют однородные характеристики уплотнения на протяжении диапазона различных распределений размеров частиц (гранулометрического состава) и способны обрабатываться на предварительно сформованном ядре таблетки при помощи прямого прессования после добавления смазывающего агента.
Кроме (необязательного) применения в ядре таблеток, в некоторых вариантах предпочтительным является, чтобы один или несколько фармацевтически приемлемых смазывающих агентов были добавлены к материалам наносимого прессованием покрытия (предпочтительно предварительно агломерированным) перед нанесением этой смеси прессованием в виде покрытия на поверхность ядра. Примеры подходящих смазывающих агентов для применения в ядре и наносимом прессованием покрытии данного изобретения включают, например, без ограничения тальк, стеариновую кислоту, растительное масло, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния и т.д. Предпочтительно эффективное количество любого общепринятого фармацевтического смазывающего агента, в том числе содержащего кальций или магний мыла, предпочтительно добавляют к смеси ингредиентов перед прессованием этой смеси на твердое предварительно сформованное ядро таблетки. Особенно предпочтительным смазывающим агентом является стеарилфумарат натрия, NF, коммерчески доступный под товарным названием Pruv(r) из Penwest Pharmaceuticals Co.
В некоторых вариантах данное изобретение дополнительно относится к способу приготовления твердых пероральных дозированных форм отсроченного высвобождения (например, таблеток) данного изобретения. В некоторых предпочтительных вариантах стадии приготовления твердых пероральных дозированных форм отсроченного высвобождения могут включать следующее.
Приготовление ядра готовой формы.
1. (А) Гранулируют мокрой грануляцией активный ингредиент (например, лекарственное средство) вместе с необязательными наполнителями, с последующими сушкой и размалыванием, по мере необходимости, с получением гранулята; или
(В) смешивают сухим смешением активный ингредиент вместе с необязательными наполнителями с использованием геометрического разведения, если необходимо, с получением гранулята.
2. Необязательно, вне грануляции добавляют наполнители к материалу, приготовленному на стадии 1, с подходящим смешением.
3. Предпочтительно замасливают порошкообразную смесь, приготовленную на стадии 1 или 2.
4. Прессуют ядро с использованием порошкообразной смеси, приготовленной на стадии 3, с использованием подходящего пресса.
5. Необязательно, наносят функциональное пленочное покрытие на ядра таблеток, приготовленных на стадии 4.
Приготовление (наносимого прессованием) покрытия отсроченного высвобождения может выполняться, например, следующим образом.
6. (А) Гранулируют мокрой грануляцией камедь (камеди) (например, гетерополисахаридную камедь и гомополисахаридную камедь) вместе с необязательными наполнителями с образованием материала отсроченного высвобождения (агломерированных частиц) и затем высушивают этот материал отсроченного высвобождения; или
(В) высушивают смесь камеди (камедей) вместе с необязательными наполнителями с образованием материала отсроченного высвобождения (гранулята).
7. Предпочтительно измельчают материал отсроченного высвобождения, приготовленный на стадии 6.
8. Предпочтительно замасливают материал отсроченного высвобождения, приготовленный на стадии 6 или 7.
Наносят покрытие на ядро.
9. Наносят прессованием материал отсроченного высвобождения, приготовленный на стадиях 6-8, на ядра таблеток, приготовленных на стадиях 1-5.
10. Необязательно, наносят пленочное покрытие на конечную дозированную форму (если желательно). В некоторых вариантах стадии 4 и 10 объединяют в единой операции при использовании, например,
пресса Dry-Cota Press, как описано далее. Возможно функциональное покрытие ядер таблеток с использованием этого пресса, если модифицировать этот пресс системой подачи ядер таблеток.
Пресс Manesty Dry-Cota press состоит из двух соединенных бок о бок прессов для таблетирования, где ядро готовят на одном прессе и затем механически переносят на следующий пресс для нанесения
- 12 -
008224
прессованием покрытия. Каждый "пресс" имеет независимый механизм подачи порошка, так что смесь ядер загружается в одну машину, а смесь для покрытия в другую. Плечи рычагов для механического переноса вращаются между этими машинами для удаления ядер из одного пресса и переноса их на пресс для нанесения покрытия. Другие и более современные типы прессов, которые могут быть использованы (например, Elizabeth Hata HT-AP44-MSU-C, Killian RUD, Fette PT 4090), имеют двойную систему подачи смеси покрытия и предварительно сформованных ядер. Эта конфигурация является более гибкой вследствие того, что ядра могут быть покрыты в ваннах функциональным или косметическим покрытием перед нанесением покрытия прессованием.
Кроме того, это позволяет получать множественные нанесенные прессованием слои покрытия рециркуляцией таблеток, которые уже были покрыты прессованием. Оба типа прессов имеют механизмы для центрирования таблетки при нанесении покрытия как вертикально, так и радиально. Специалисту в данной области будет понятно, что можно использовать другие прессы для таблеток для получения конечных дозированных форм данного изобретения.
Хотя обычно нанесенное прессованием покрытие окружает все ядро, в некоторых вариантах данного изобретения это нанесенное прессованием покрытие, по существу, окружает, но не полностью окружает, ядро таблетки. В таких случаях высвобождение лекарственного средства из ядра таблетки будет происходить сначала из той зоны ядра, к которой не прилагалось прессование. В других вариантах данного изобретения наносимое прессованием покрытие не наносят одной и той же толщины вокруг всего ядра, создавая посредством этого зоны спрессованной дозированной формы, которые высвобождают лекарственное средство раньше (и позже), чем другие зоны. Это может достигаться, например, применением ядра, на которое наносят прессованием покрытие, которое не является центрированным в прессе.
Для получения наилучших результатов таблетки, полученные после нанесения прессованием покрытия на ядро, имеют жесткость от приблизительно 4 до приблизительно 25 кФ, предпочтительно приблизительно 5 - приблизительно 15 кФ, наиболее предпочтительно приблизительно 8 - приблизительно 9 кФ. В некоторых предпочтительных вариантах для круглых таблеток с нанесенным прессованием покрытием диаметр может быть до 5/8 дюйма или большим, а для таблеток с нанесенным прессованием покрытием в форме каплеток диаметр может быть до 3/4 дюйма или большим. Средняя текучесть (неспрессованных) покрытий, приготовленных в соответствии с данным изобретением, составляет от приблизительно 25 до приблизительно 40 г/с.
В некоторых вариантах данного изобретения имеющая нанесенное прессованием покрытие таблетка может быть затем дополнительно покрыта сверху материалом энтеросолюбильного покрытия или гидрофобным материалом. Примеры подходящих энтеросолюбильных полимеров включают ацетатфта-лат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, сополимер метакри-ловой кислоты, шеллак, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы и смеси любых из этих компонентов. Пример подходящего коммерчески доступного материала является доступным под товарным названием Eudragit(r) L30D55.
В следующих вариантах дозированная форма может быть покрыта гидрофильным покрытием, наряду с вышеупомянутым энтеросолюбильным покрытием или гидрофобным покрытием или вместо этих покрытий. Примером подходящего материала, который может быть использован для такого гидрофильного покрытия, является гидроксипропилметилцеллюлоза (например, Opadry(r), коммерчески доступная от Colorcon, West Point, Pennsylvania).
В других вариантах необязательные энтеросолюбильное, и/или гидрофобное, и/или гидрофильное покрытия могут быть альтернативно или дополнительно нанесены в виде промежуточного слоя (слоев) между ядром и нанесенным прессованием покрытием.
Необязательные энтеросолюбильное, и/или гидрофобное, и/или гидрофильное покрытия могут быть нанесены любым фармацевтически приемлемым образом, известным специалистам в данной области. Например, в одном варианте это покрытие наносят посредством псевдоожиженного слоя или в ваннах для нанесения покрытия. Например, имеющие покрытие таблетки могут быть высушены, например, при приблизительно 60-70°С в течение приблизительно 3-4 ч в ванне для нанесения покрытий. Растворитель для гидрофобного полимера или энтеросолюбильного покрытия может быть органическим, водным растворителем или смесью органического и водного растворителя. Органическими растворителями могут быть, например, изопропиловый спирт, этанол и т. п., с водой или без воды.
В дополнительных вариантах данного изобретения на таблетки, приготовленные в соответствии с данным изобретением, наносят поддерживающую платформу. Подходящие поддерживающие платформы хорошо известны специалистам в данной области. Пример подходящих поддерживающих платформ представлен, например, в патенте США 4839177, включенном в качестве ссылки. В этом патенте поддерживающая платформа частично покрывает таблетку и состоит из полимерного материала, не растворимого в водных жидкостях. Эта поддерживающая платформа может быть, например, предназначена для поддержания характеристик непроницаемости во время переноса терапевтически активного лекарственного средства. Поддерживающая платформа может быть нанесена на таблетки, например, нанесением прессованием на часть поверхности таблетки, распылительным нанесением полимерных веществ, со
- 13 -
008224
ставляющих поддерживающую платформу, на всю поверхность или часть поверхности таблетки или погружением этих таблеток в раствор этих полимерных материалов.
Поддерживающая платформа может иметь толщину, например, приблизительно 2 мм при нанесении прессованием и приблизительно 10 мкм при нанесении распылением или погружением. Обычно в вариантах данного изобретения, в которых гидрофобный полимер или энтеросолюбильное покрытие наносят на таблетки сверху покрытия отсроченного высвобождения, эти таблетки покрывают до увеличения веса от приблизительно 1 до приблизительно 20%, а в некоторых вариантах от приблизительно 5 до приблизительно 10%.
Материалы, применимые в гидрофобных покрытиях и поддерживающих платформах данного изобретения, включают производные акриловой кислоты (такие как эфиры акриловой кислоты, метакрило-вой кислоты и их сополимеры), целлюлозы и их производных (такие как этилцеллюлоза), поливиниловые спирты и т. п.
Как упоминалось выше, ядра и/или нанесенные прессованием покрытия могут также содержать подходящие количества, например, смазывающих агентов, связывающих агентов, гранулирующих вспомогательных средств, разбавителей, красителей, корригентов и скользящих агентов, которые являются общепринятыми в фармацевтической области.
Примеры подходящих связывающих агентов для применения в данном изобретении включают, например, без ограничения, повидон, поливинилпирролидон, ксанатановую камедь, целлюлозные камеди, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксицеллю-лоза, желатин, крахмал и предварительно желатинированный крахмал.
Примеры подходящих скользящих агентов для применения в данном изобретении включают тальк, диоксид кремния и кукурузный крахмал.
В некоторых вариантах данного изобретения ядро таблетки включает дополнительную дозу лекарственного средства (или терапевтически эффективную дозу другого лекарственного средства), включенного либо в (необязательное) гидрофобное или энтеросолюбильное покрытие, либо в дополнительное (необязательное) покрывающее покрытие, нанесенное на наружную поверхность ядра таблетки (без гидрофобного или энтеросолюбильного покрытия), либо в виде дополнительного покрывающего слоя, нанесенного на поверхность основного покрытия (покрытий), содержащего нанесенное прессованием покрытие, и, если необходимо, гидрофобный и/или энтеросолюбильный материал. Это может быть желательным, например, когда ударная доза лекарственного средства должна обеспечить терапевтически эффективные уровни в крови активного агента при первом подвергании этой формы действию желудочной жидкости. Ударной дозой лекарственного средства, включенного в слой покрытия, может быть, например, доза от приблизительно 10 до приблизительно 40% общего количества лекарственного средства, включенного в эту форму.
Примеры лекарственных средств, которые пригодны для включения в данном изобретении, включают:
антигистамины (например, малеат азатадина, малеат бромфенирамина, малеат карбиноксамина, ма-леат хлорфенирамина, малеат дексхлорфенирамина, гидрохлорид дифенгидрамина, сукцинат доксилами-на, гидрохлорид метдилазина, прометазин, тартрат тримепразина, цитрат трипеленнамина, гидрохлорид трипеленнамина и гидрохлорид трипролидина);
антибиотики (например, пенициллин V-калий, натрия клоксациллин, натрия диклоксациллин, натрия нафциллин, натрия оксациллин, карбенициллининданил натрий, гидрохлорид окситетрациклина, гидрохлорид тетрациклина, фосфат клиндамицина, гидрохлорид клиндамицина, пальмитатЛО клинда-мицина, линкомицин.HQ, натрия новобиоцин, натрия нитрофурантоин, гидрохлорид метронидазола);
противотуберкулезные агенты (например, изониазид);
холинергические агенты (например, амбенонийхлорид, хлорид бетанекола, бромид неостигмина, бромид пиридостигмина);
антимускариновые вещества (например, метилбромид анизотропина, клидиний бромид, гидрохлорид дицикломина, гликопирролат, гексациклий метилсульфат, метилбромид гоматропина, сульфат гиосциа-мина, бромид метантелина, гидробромид гиосцина, оксифеноний бромид, бромид пропантелина, триди-гексетилхлорид);
симпатомиметики (например, мезилат битолтерола, эфедрин, гидрохлорид эфедрина, сульфат эфедрина, сульфат орципреналина, гидрохлорид фенилпропаноламина, гидрохлорид псевдоэфедрина, гидрохлорид ритодрина, сульфат сальбутамола, сульфат тербуталина);
симпатолитические агенты (например, гидрохлорид феноксибензамина); разносторонние автономные лекарственные средства (например, никотин);
препараты железа (например, глюконат двухвалентного железа, сульфат двухвалентного железа);
гемостатические агенты (например, аминокапроновую кислоту);
сердечные лекарственные средства (например, гидрохлорид ацебутолола, фосфат диизопирамида, ацетат флекаинида, гидрохлорид прокаинамида, гидрохлорид пропанолола, глюконат хинидина, малеат тимолола, гидрохлорид токаинида, гидрохлорид верапамила);
антигипертензивные агенты (например, каптоприл, гидрохлорид клонидина, гидрохлорид гидралазина, гидрохлорид мекамиламина, тартрат метопролола); вазодилататоры (например, гидрохлорид папаверина);
- 14 -
008224
нестероидные противовоспалительные агенты (например, салицилат холина, ибупрофен, кетопро-фен, салицилат магния, меклофенамат натрия, напроксен натрия, толметин натрия);
опиатные агонисты (например, гидрохлорид кодеина, фосфат кодеина, сульфат кодеина, тартрат декстроморамида, битартрат гидрокодона, гидрохлорид гидроморфона, гидрохлорид петидина, гидрохлорид метадона, сульфат морфина, ацетат морфина, лактат морфина, меконат морфина, нитрат морфина, одноосновной фосфат морфина, тартрат морфина, валерат морфина, гидробромид морфина, гидрохлорид морфина, гидрохлорид пропоксифена);
противосудорожные агенты (например, фенобарбитал натрия, фенилтоин натрия, троксидон, это-суксимид, валпроат натрия);
транквилизаторы (например, малеат ацетофеназина, гидрохлорид хлорпромазина, гидрохлорид флуфеназина, эдизилат прохлорперазина, гидрохлорид прометазина, гидрохлорид тиоридазина, гидрохлорид трифторперазина, цитрат лития, гидрохлорид молиндона, гидрохлорид тиотиксина);
химиотерапевтические агенты (например, доксорубицин, цисплатин, флоксуридин, метотрексат, их комбинации и т. д.);
снижающие липиды агенты (например, гемфиброзил, клофибрат, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как, например, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин и т. д.);
Н2-антагонисты (например, циметидин, фамотидин, низатидин, рантидин.HQ и т.д.);
антикоагулянты и антитромботические агенты (например, варфарин, ципиридамол, тиклопидин и т. д.);
бронходилататоры (например, альбутерол, изопротеренол, метапротеренол, тербуталин и т.д.);
стимуляторы (например, гидрохлорид бензамфетамина, сульфат декстроамфетамина, фосфат декст-роамфетамина, гидрохлорид диэтилпропиона, гидрохлорид фенфлурамина, гидрохлорид метамфетамина, гидрохлорид метилфенидата, тартрат фендиметразина, гидрохлорид фенметразина, цитрат кофеина);
барбитураты (например, аминобарбитал натрия, бутабарбитал натрия, секобарбитал натрия);
седативные агенты (например, гидрохлорид гидроксизина, метприлон); отхаркивающие средства (например, иодид калия);
противорвотные средства (например, гидрохлорид бензаквинамида, гидрохлорид метоклопропами-да, гидрохлорид триметобензамида);
желудочно-кишечные лекарственные средства (например, гидрохлорид ранитидина); антагонисты тяжелых металлов (например, пеницилламин, гидрохлорид пеницилламина);
антитиреоидные средства (например, метимазол);
релаксанты гладких мышц мочеполовых путей (например, гидрохлорид флавоксата, гидрохлорид оксибутинина);
витамины (например, гидрохлорид тиамина, аскорбиновую кислоту);
неклассифицированные агенты (например, гидрохлорид амантадина, колхицин, этидронат-динатрий, лейковорин-кальций, метиленовый синий, хлорид калия, хлорид пралидоксима);
стероиды, в частности глюкостероиды (например, преднизолон, преднизон, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон).
Эти лекарственные средства могут находиться в виде их свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли или комплекса. Перечень возможных терапевтических классов и конкретные лекарственные средства, указанные выше, являются только репрезентативными и не предназначены для какого-либо ограничения данного изобретения.
Хронотерапевтические формы данного изобретения могут быть использованы для лечения любого состояния, которое известно (или которое станет известным) специалистам в данной области, для которого полезна такая терапия. Эти состояния включают, но не ограничиваются ими, аллергический ринит, дефицит внимания, астму, артрит, рак, сердечно-сосудистое заболевание, высокий уровень холестерина, гипертензию и язвы.
Что касается аллергического ринита, основные симптомы чихания, ринореи (сопливого носа) и заложенного носа являются обычно более сильными при пробуждении, чем в середине промежутка активности конкретного дня. Хронотерапевтический подход данного изобретения мог бы также помочь в устранении чихания, заложенности носа и ринореи и слезящихся глаз, которые наблюдаются при аллергиях. Например, сенная лихорадка имеет максимум утром. Некоторые исследования показывают, что принятие антигистамина вечером, а не во время дня помогает блокировать симптомы прежде, чем пациент покинет кровать, и пациент не должен ожидать появления симптомов для принятия антигистамина. Таким образом, было бы очень желательным обеспечение пероральной хронотерапевтической формы, например антигистамина, которая могла бы приниматься в удобное время и которая высвобождала бы дозу в такой временной точке, что максимальный эффект данной дозированной формы достигается утром.
Что касается астмы, нормальная легочная функция подвергается циркадианным изменениям и достигает нижней точки в ранние утренние часы. Это падение функции особенно выражено у людей с астмой. Хронотерапия для астмы направлена на получение максимального эффекта от бронходилататорных лекарственных средств во время ранних утренних часов. Предсказывалось, что ключом к лечению приступов астмы является хронотерапия и что лечение для улучшения ночного состояния при астме позво
- 15 -
008224
лит улучшить манифестации астмы в дневное время. Определенно, доза и тайминг являются важными для пациентов с астмой, число которых только в Америке удвоилось в сравнении с 1975 годом. Большинство пациентов с астмой страдают больше всего ночью, возможно, вследствие того, что именно ночью кортизол, природный противовоспалительный агент организма, находится на его самом низком уровне. Наиболее обычным временем для приступа является время 4 часа утра, так что агония самой астмы часто объединяется с дополнительным стрессом бессоницы. Таким образом, было бы крайне желательным обеспечение хронотерапевтической пероральной формы, например антигистамина, которая могла бы приниматься в удобное время и которая высвобождала бы дозу, например, перед 4 ч утра, так, чтобы максимальный эффект этой дозированной формы достигался в это время.
Хронотерапевтические лекарственные формы данного изобретения могут быть также использованы для лечения артрита. Глюкокортикостероиды имеют очень благоприятное действие на симптомы ревматоидного артрита, например утреннюю ригидность (тугоподвижность) суставов, боль в суставах и опухание составов. Что касается артрита, наблюдали хронобиологический характер в отношении боли при артрите. Люди с остеоартритом (наиболее обычной формой артрита) склонны иметь меньшую боль утром и более сильную боль ночью. Но для людей с ревматоидным артритом боль обычно достигает максимумов по утрам и снижается по истечении дня. Недавние исследования на животных, показавшие, что воспаление суставов у крыс колеблется на протяжении 24-часового периода, подтверждают эти наблюдения, сделанные как пациентами, так и врачами. Потенциальные лекарственные средства-кандидаты в этой терапевтической области включают (для всех форм артрита) стандартное лечение, NSAID и корти-костероиды и т.д. Предпочтительно эти дозы должны иметь такой тайминг, чтобы гарантировать, что наивысшие уровни в крови лекарственного средства совпадают с максимумом боли. Для остеоартрита оптимальное время для NSAID (ибупрофена и т.д.) могло бы быть около полудня или в середине дня от полудня до заката. Для ревматоидного артрита оптимальным временем для принятия NSAID является время после вечерней еды.
Что касается дефицита внимания, наблюдали, что максимальные концентрации лекарственного средства в плазме являются более низкими при использовании форм непрерывного (пролонгированного) высвобождения, и в некоторых случаях было показано, что формы пролонгированного высвобождения метилфенидата имеют более низкую эффективность, чем обычные дозированные формы. Дозированная форма, которая обеспечивает задержку в высвобождении максимально эффективного количества агента, могла бы быть полезной для лечения дефицита внимания, в частности, если эта дозированная форма обеспечивает при одном введении и первоначальное высвобождение активного агента с последующей предсказуемой задержкой, и затем второе высвобождение этого активного агента. Потенциальные лекарственные средства-кандидаты включают стимуляторы, такие как, например, метилфенидат и его фармацевтически приемлемые соли.
Что касается раковой терапии, исследования на животных предполагают, что химиотерапия может быть более эффективной и менее токсичной, если лекарства против рака вводят в тщательно выбранные моменты времени. В настоящее время эти исследования предполагают, что могут существовать различные хронобиологические циклы для нормальных клеток и опухолевых клеток. Если это верно, задача заключалась бы в приурочивании введения противораковых лекарственных средств к хронобиологическим циклам опухолевых клеток, что делало бы их более эффективными против рака и менее токсичными для нормальных тканей. Потенциальные лекарственные средства-кандидаты включают, например, инъекционные растворы таких лекарственных средств, как доксорубицин и цисплатин (комбинация) и флоксуридин.
Хронотерапевтические вещества не являются совершенно новыми в лечении сердечно-сосудистого заболевания. С 1986 года людей, имеющих стенокардию, лечат нитроглицериновыми пластырями, которые прикрепляют к их груди или к плечу утром и удаляют вечером. Это лечение рассматривается как " боковая дверь" хронотерапии, так как оно не основано на признании, что заболевание ухудшается в определенное время дня, и, следовательно, должно лечиться именно в это время дня. Скорее, это лечение возникло из признания того, что нитроглицерин является неэффективным при его непрерывном введении. На основании того факта, что кардиологические заболевания имеют 24-часовой характер, применение хронотерапевтических форм данного изобретения было бы очень желательным. Специалисты в области лечения сердечных приступов считали, что сердечные приступы, внезапная смерть, стенокардия и удар, по-видимому, проявляются максимально в утренние часы. Таким образом, было бы крайне желательным обеспечение хронотерапевтической пероральной формы, которая могла бы приниматься в удобное время и которая высвобождала бы дозу таким образом, чтобы максимальный эффект этой дозированной формы достигался в это время. Потенциальные лекарственные средства-кандидаты включают антигипертензивные агенты, антиишемические агенты и агенты, регулирующие свертывание.
Что касается гипертензии, кровяное давление колеблется на протяжении 24-часового (циркадного) периода. У большинства нормотензивных пациентов и у большинства пациентов с существенной гипер-тензией (системная вазоконстрикция (сужение кровеносных сосудов) связана с увеличенным сопротивлением периферических сосудов в артериолах) циркадные механизмы плюс различия в активности и стрессе во время сна/цикла активности вызывают быстрое повышение кровяного давления при пробуждении. После достижения его максимума во время активности дневного времени кровяное давление по
- 16 -
008224
нижается во время сна на 10-20% от среднего дневного уровня. Как кровяное давление, так и частота сердечных сокращений обычно повышаются рано утром и значительно увеличивают потребность в кислороде миокарда, вызывая миокардиальную ишемию у пациентов с известным или недиагностированным артериальным заболеванием. Быстрое повышение кровяного давления при пробуждении связано с повышенной встречаемостью утренних цереброваскулярных инсультов и инфаркта миокарда. Кроме того, количество цереброваскулярных инсультов и других сердечно-сосудистых событий (внезапной смерти, острого инфаркта миокарда и общей ишемической нагрузки) также подчиняется циркадному характеру, причем оно является наивысшим во время первых 6 часов промежутка активности (6 ч утра - 12 ч дня) и наименьшей во время сна, как показали результаты исследования Framingham. Утренние повышения кровяного давления могут теоретически разрывать атеросклеротические бляшки в коронарных артериях, повреждать нижележащую ткань и стимулировать тромбообразование ранним утром, когда процессы коагуляции являются наиболее активными. Таким образом, было бы крайне желательным обеспечение хронотерапев-тической пероральной формы, которая могла бы приниматься в удобное время и которая высвобождала бы дозу таким образом, чтобы максимальный эффект этой дозированной формы достигался в это время.
Кроме быстрого повышения кровяного давления при пробуждении, "снижение" ("dip") кровяного давления происходит у большинства людей во время ночного сна. Это понижение может варьироваться или может отсутствовать у пациентов с более тяжелыми формами гипертензии и среди пациентов с вторичной гипертензией, у которых кровяное давление либо не способно снижаться, как ожидалось, либо даже еще повышается во время сна, относительно дневного уровня. Распределения кровяного давления были сгруппированы в четыре категории: (i) пациенты с сильным снижением ("dipers") обнаруживают 10-20% снижение кровяного давления во время ночного сна в сравнении с их средним дневным уровнем кровяного давления; (ii) пациенты без сильного снижения ("nondippers") имеют ночные кровяные давления, которые изменяются мало в сравнении с дневными уровнями; (iii) пациенты со сверхглубоким снижением кровяного давления ("superdippers"), более чем на 20%, ночью в сравнении со средним дневным уровнем; и (iv) пациенты с повышением кровяного давления ("risers") ночью в сравнении с дневными уровнями. Отклонения кровяного давления от нормальных циркадных распределений связаны с увеличенным риском повреждения конечного органа и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Ги-пертензивные пациенты с ночными картинами сильного снижения или отсутствия снижения кровяного давления будут с большей вероятностью развивать патологии глаз, почек и сердца и обнаруживать более высокую степень сердечно-сосудистых событий, таких как цереброваскулярные инсульты и инфаркт миокарда, чем пациенты с нормальным снижением.
Хронотерапия является подходом лечения, который позволяет обеспечивать лучшую регуляцию кровяного давления во время дня и ночи посредством доставки лекарственного средства в количествах, пропорциональных потребностям пациента, и, следовательно, синхронно с циркадным ритмом кровяного давления. Большее количество хронотерапевтического антигипертензивного лекарственного средства доставляется утром и в дневное время, когда кровяное давление является самым высоким, и меньше ночью, когда кровяное давление обычно снижается до самого низкого уровня. Доля ранних утренних сердечно-сосудистых событий могла бы теоретически уменьшаться, если утренние повышения кровяного давления и частоты сердечных сокращений снижаются хронотерапевтическим введением указанных лекарственных средств с использованием подходящих систем доставки.
Блокатор кальциевых каналов верапамил уменьшает частоту сердечных сокращений, а также кровяное давление, что особенно важно для пациентов, имеющих как ишемическую болезнь сердца, так и гипертензию. Эти характеристики верапамила и его подходящий полупериод существования в организме сделали его хорошим выбором для приготовления антигипертензивного лекарственного средства с хро-нотерапевтической пероральной системой абсорбции лекарственного средства (CODAS). Эта система разработана для принятия при отходе ко сну, для индуцирования 4-5-часового первоначального лаг-периода в доставке лекарственного средства и, после этого, для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства. Капсулы CODAS-верапамил (Verelan(r) PM) изготовляли с использованием CODAS-технологии со множественными частицами вместе с покрытыми верапамилом гранулами. При принятии, которое рекомендуется, эта форма приводит к максимальной концентрации верапамила в плазме приблизительно во время пробуждения утром. Исследования показали, что предоставление дозы при хронотерапии с верапамилом в ночное время позволяет лучше регулировать острый подъем утреннего кровяного давления, чем это делают общепринятые антигипертензивные лекарственные средства. Хронотерапия с предоставлением дозы верапамила при отходе ко сну также регулирует дневное кровяное давлением без индукции гипотензии или сверхсильного падения кровяного давления ночью, уменьшая риск повреждения органа-мишени в результате слабого перфузионного давления. Кроме того, хронотерапия с использованием верапамила предназначена для доставки большего количества лекарственного средства в дневное время, чем в общепринятых способах терапии с использованием верапамила и других антигипертензивных лекарственных средств. Потенциальные лекарственные средства-кандидаты включают антигипертензивные лекарственные средства, такие как блокаторы кальциевых каналов.
Считается, что медикаменты для регуляции высокого содержания холестерина, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, также работают лучше, когда их принимают вечером, т.е. в то время, когда
- 17 -
008224
уровни активности этого фермента являются максимальными. Таким образом, было бы крайне желательным обеспечение хронотерапевтической пероральной формы, которая могла бы приниматься в удобное время и которая высвобождала бы дозу таким образом, чтобы максимальный эффект этой дозированной формы достигался в это время.
Лечение язв является другим примером, когда тайминг является важным. Поскольку известно, что кислотность, продуцируемая желудком, имеет максимум в 6 ч после полудня, лекарственное средство для уменьшения секреции кислоты в желудке может, следовательно, доставляться в соответствии с этим.
Польза хронотерапевтических веществ включает безопасность и более эффективное лечение, чем общепринятые терапии. Это достигается доставкой большего количества медикамента, когда риск заболевания является более высоким, и доставкой меньшего количества медикамента, когда возможность симптомов заболевания является менее вероятной. Другие выгоды для пациента включают улучшенное качество жизни, и система доставки лекарственных средств 1 раз в день облегчает соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
В некоторых ггоедпочтительньгх вариантах данного изобретения, где манифестации патологического подлежащего лечению состояния (например, приступ астмы, боль вследствие артрита) являются наивысшими после пробуждения, хронотерапевтические формы предпочтительно вводятся перорально пациенту во время отхода ко сну (например, около 9 или 10 ч после полудня) и имеют лаг-период около 5 или 6 ч, так что, например, значительная доля лекарственного средства в имеющей нанесенное прессованием покрытие пероральной дозированной форме отсроченного высвобождения высвобождается, например, между 2-3 ч ночи или между 3-4 ч утра, и это лекарственное средство абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и обеспечивает терапевтическую эффективность во время, которое коррелирует с максимумом манифестаций данного патологического состояния.
В ситуациях, в которых активный агент является активным агентом низкой дозы (например, лекарственным средством, вводимым в количестве (стандартной) дозы от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг), в некоторых предпочтительных вариантах общий вес таблетки равен от приблизительно 220 до приблизительно 900 мг; и вес ядра равен предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 170 мг. Предпочтительно ядро составляет от приблизительно 5 до приблизительно 23%, наиболее предпочтительно приблизительно от 18 до приблизительно 20% от общего веса таблетки. В вариантах, в которых активный агент является агентом низкой дозы, покрытие имеет вес от приблизительно 150 до приблизительно 850 мг. Предпочтительно покрытие составляет от приблизительно 75 до приблизительно 94% по весу, наиболее предпочтительно от приблизительно 78 до приблизительно 80% по весу от общего веса таблетки. Предпочтительно, когда эта активная доза является активным агентом низкой дозы, отношение ядра к камеди (в нанесенном прессованием покрытии) равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:5, предпочтительно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:1,12, наиболее предпочтительно приблизительно 1:0,75. Если активная доза является активным агентом низкой дозы, отношение ядра к материалу нанесенного прессованием покрытия (всем ингредиентам) равно предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:9, а в некоторых вариантах более предпочтительно приблизительно 1:4.
В ситуациях, в которых активный агент является активным агентом относительно высокой дозы (например, лекарственным средством, вводимым в количестве (унифицированной) дозы от приблизительно 41 до приблизительно 300 мг), отношение ядра к камеди (в нанесенном прессованием покрытии) равно от приблизительно 1:0,3 до приблизительно 1:3, предпочтительно от приблизительно 1:0,6 до приблизительно 1:1,5. В некоторых вариантах, предпочтительно, когда активный агент является активным агентом высокой дозы, отношение ядра к материалу нанесенного прессованием покрытия (всем ингредиентам) равно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5, предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3. В ситуациях, в которых активный агент является активным агентом относительно высокой дозы, общий вес таблетки равен предпочтительно от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг, более предпочтительно от приблизительно 750 до приблизительно 1000 мг.
В прилагаемых примерах ядра, содержащие активный агент, обычно покрывают прессованием формой для покрытия при помощи роторного пресса для таблетирования. В таком процессе сначала примерно половину материала наружного материала ядра добавляют в мундштук экструдера. Ядро таблетки обычно центрируют на порошкообразном слое и покрывают другой половиной порошка наружного покрытия. Однако специалисту в данной области будет понятно, что нанесение покрытия прессованием может выполняться с использованием автоматизированных прессов для таблетирования точного производства. Перед нанесением прессованием покрытия любым прессом для таблетирования к материалу (материалам) наносимого прессованием покрытия добавляют предпочтительно 0,75% Pruv(r) (стеарилфу-марат натрия NF) или другой подходящий смазывающий агент. В некоторых примерах покрытия должны содержать камеди, например 50% ксантановую камедь (XG), и это покрытие содержит 50% ксантановую камедь, разбавленную декстрозой; и например 50% камедь рожкового дерева (LBG), и покрытие содержит 50% камедь плодов рожкового дерева, разбавленную декстрозой, и т.д.
Подробное описание предпочтительных вариантов
Следующие примеры иллюстрируют различные аспекты данного изобретения. Они не должны рассматриваться как лимитирующие каким-либо образом формулу данного изобретения.
- 18 -
008224
Пример 1.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 1.
Таблица 1
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
1. Необходимые количества ксантановой камеди, камеди рожкового дерева и декстрозы смешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе/грануляторе в течение 3 мин.
2. К смешанной сухим смешением смеси добавляют воду (125-150 мл) и гранулируют смесь в течение еще 3 мин.
3. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до LOD (потери при сушке) менее чем приблизительно 10% по весу (например, 4-7% LOD).
Пример 2.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 2.
Таблица 2
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Дигидрат сульфата кальция
Этилцеллюлоза
Спирт, SD3A, безводный*
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
1. Необходимые количества ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, сульфата кальция и декстрозы смешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе/грануляторе в течение 3 мин.
2. Суспензию гидрофобного полимера (этилцеллюлозы) готовят растворением этилцеллюлозы в этиловом спирте.
3. Эту суспензию добавляют к смешанной сухим смешением смеси и гранулируют смесь еще в течение 3 мин.
4. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до LOD (потери при сушке) менее чем приблизительно 10% по весу (например, 4-7% LOD).
Пример 3.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 3.
Таблица 3
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Дигидрат сульфата кальция
Вода*
q.s.
* Удалялась во время обработки. Процесс.
1. Необходимые количества ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, сульфата кальция и декстрозы смешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе/грануляторе в течение 3 мин.
- 19 -
008224
2. К смешанной сухим смешением смеси добавляют воду (125-150 мл) и гранулируют смесь в течение еще 3 мин.
3. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до LOD (потери при сушке) менее чем приблизительно 10% по весу (например, 4-7% LOD).
Пример 4.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 4.
Таблица 4
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Вода*
q.s.
Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовлении покрытия для отсроченного высвобождения примера 4. Пример 5.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 5.
Таблица 5
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Дигидрат сульфата кальция
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 3, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 5.
Пример 6.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 6.
Таблица 6
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Дигидрат сульфата кальция
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 3, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 6.
Пример 7.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 7.
- 20 -
008224
Таблица 7
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Вода*
q.s.
* Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 7.
Пример 8.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 8.
_ _ _ _ _ Таблица 8
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Вода*
q.s.
* Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 8.
Пример 9.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 9.
_ _ Таблица 9
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Лактоза
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 9, с заменой декстрозы лактозой. Пример 10.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 10.
Таблица 10
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Маннит
Гидроксипропилметилцеллюлоза
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки.
- 21 -
008224
Процесс.
1. Необходимые количества ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, маннита и гидрокси-пропилметилцеллюлозы смешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе/грануляторе в течение 3 мин.
2. К смешанной сухим смешением смеси добавляют воду (125-150 мл) и гранулируют смесь в течение еще 3 мин.
3. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до LOD (потери при сушке) менее чем приблизительно 10% по весу (например, 4-7% LOD).
Пример 11.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 11.
_ Таблица 11
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Маннит
Вода*
q.s.
Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 11, с заменой декстрозы маннитом.
Пример 12.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 12.
_ Таблица 12
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
13, 5
Маннит
77, 5
Вода*
q.s.
Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 10, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 12.
Пример 13.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 13.
____Таблица 13
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Маннит
Вода*
q.S.
Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 12, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 13.
Пример 14.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 14.
- 22 -
008224
Таблица 14
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Маннит
Вода*
q.S.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 12, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 14.
Пример 15.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 15.
_ _ Таблица 15
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Маннит
Спирт, SD3A, безводный*
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 12, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 15.
Пример 16.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 16.
_ _ _ Таблица 16
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
4,5
Маннит
92, 5
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 12, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 16.
Пример 17.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 17.
_ Таблица 17
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Микрокристаллическая целлюлоза
Вода*
q.s.
*Удалялась во время обработки.
- 23 -
008224
Процесс.
1. Необходимые количества ксантановой камеди, камеди рожкового дерева, декстрозы и микрокристаллической целлюлозы смешивают в сухом виде в высокоскоростном смесителе/грануляторе в течение 3 мин.
2. К смешанной сухим смешением смеси добавляют воду (125-150 мл) и гранулируют смесь в течение еще 3 мин.
3. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до LOD (потери при сушке) менее чем приблизительно 10% по весу (например, 4-7% LOD).
Пример 18.
Материал для отсроченного высвобождения для применения в наносимых прессованием покрытиях данного изобретения готовят с использованием компонентов, перечисленных в табл. 18.
Таблица 18
Компонент
Процент
Ксантановая камедь
Камедь рожкового дерева
Декстроза
Микрокристаллическая целлюлоза
Вода*
q.s.
* Удалялась во время обработки. Процесс.
Тот же самый процесс, что и описанный в примере 1, используют для приготовления материала для отсроченного высвобождения для применения в нанесенных прессованием покрытиях данного изобретения в примере 18 с заменой декстрозы микрокристаллической целлюлозой.
Пример 19.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов, представленных в табл. 19.
Таблица 19
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
2,0
1,0
Prosolv SMCC(tm) 50
32,75
16, 4
Prosolv SMCC(tm) 90
25, 0
Explotab(r)
5,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,5
Pruv
0,25
0,1
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC*
*SC означает "стандартно вогнутая". Процесс.
1. Смешивают необходимые количества преднизолона и Prosolv SMCC(tm) 50 в V-смесителе в течение 5-10 мин.
2. Добавляют необходимые количества Prosolv SMCC(tm) 90, Explotab(r) и натрийкарбоксиметилцел-люлозы к смеси и продолжают смешивание еще в течение 5 мин.
3. Добавляют необходимое количество Pruv к смеси и смешивают еще в течение 5 мин.
4. Прессуют ядра таблеток с использованием пресса для таблетирования. Пример 20.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 20.
- 24 -
008224
Таблица 20
Компонент
Процент
K-bo (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
81,75
40,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Pruv
0,25
0,125
PVP
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" FF*
*FF означает "плоская поверхность". Процесс.
1. Смешивают необходимые количества преднизолона, Prosolv SMCC(tm) 90, Explotab(tm) в течение 510 мин.
2. Добавляют необходимые количества Pruv и PVP к смеси и продолжают смешивание еще в течение 5 мин.
3. Прессуют ядра таблеток с использованием пресса для таблетирования. Пример 21.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 21.
Таблица 21
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
75, 75
37,375
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,5
Pruv
0,25
0,1
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" FF
Процесс.
1. Смешивают необходимые количества преднизолона, Prosolv SMCC(tm) 90, Explotab(r) и натрийкар-боксиметилцеллюлозы в течение 5-10 мин.
2. Добавляют необходимые количества Pruv и PVP к смеси и продолжают смешивание еще в течение 5 мин.
3. Прессуют ядра таблеток с использованием пресса для таблетирования. Пример 22.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 22.
_ _ Таблица 22
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
2,0
1,0
Prosolv SMCC(tm) 50
20,0
Prosolv SMCC(tm) 90
47,75
23, 9
Explotab(r)
3,0
PVP
1,0
Тальк
1,0
Pruv
0,25
0,1
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
- 25 -
008224
Процесс.
1. Смешивают необходимые количества преднизолона и Prosolv SMCC(tm) 50 в смесителе в течение 5-10 мин.
2. Добавляют необходимые количества Prosolv SMCC(tm) 90, Explotab(r), PVP и талька к смеси и продолжают смешивание еще в течение 5 мин.
3. Добавляют необходимое количество Pruv к смеси и смешивают еще в течение 5 мин. 3. Прессуют ядра таблеток с использованием пресса для таблетирования.
Пример 23.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 23.
Таблица 23
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
3,4
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
47, 75
81, 75
Explotab(r)
10,2
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
3,4
Тальк
3,4
Pruv
0,25
0,425
Всего:
100
170
Размер и форма ядра
круглая 1/4" FF
Процесс.
1. Смешивают необходимые количества преднизолона и Prosolv SMCC(tm) 50, Explotab(r) в V-смеси-теле в течение 5-10 мин.
2. Добавляют необходимые количества Prosolv SMCC(tm) 90, Explotab(r), натрийкарбоксиметилцел-люлозы и талька к смеси и продолжают смешивание еще в течение 5 мин.
3. Добавляют необходимое количество Pruv к смеси и смешивают еще в течение 5 мин.
4. Прессуют ядра таблеток с использованием пресса для таблетирования. Пример 24.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 24.
Таблица 24
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
47,75
23,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 24. Пример 25.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 25.
- 26 -
008224
Таблица 25
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
55,75
27,85
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 25, без включения Explotab(r) и натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Пример 26.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 26.
_ Таблица 26
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
52,75
26,375
Explotab(r)
1,5
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0, 125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 26, без включения натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Пример 27.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 27.
Таблица 27
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
51, 75
25,875
Explotab(r)
1,5
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
0,5
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 27. Пример 28.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 28.
- 27 -
008224
Таблица 28
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
53,75
26, 875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 28, без включения Explotab(r). Пример 29.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 29.
Таблица 29
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
47, 75
23,835
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 29. Пример 30.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 30.
Таблица 30
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
49,75
24,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 30, без включения Explotab(r). Пример 31.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 31.
- 28 -
008224
Таблица 31
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
49, 75
24,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 31, без включения натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Пример 32.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 32.
Таблица 32
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
49,75
24,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 32, без включения натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Пример 33.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 33.
Таблица 33
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
52, 75
26, 375
Explotab(r)
1,5
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 33, без включения натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Пример 34.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 34.
- 29 -
008224
Таблица 34
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
51,75
25,875
Explotab(r)
1,5
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
0,5
Тальк
Pruv
0,25
0,125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 34. Пример 35.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 35.
_ _ Таблица 35
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
53, 75
26,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0, 125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16" SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 35, без включения Explotab(r). Пример 36.
Композицию ядра таблетки, содержащей преднизолон, готовили с использованием ингредиентов готовой формы, представленных в табл. 36.
Таблица 36
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
Prosolv SMCC(tm) 50
Prosolv SMCC(tm) 90
45, 75
22,875
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0, 125
Всего:
100
Размер и форма ядра
круглая 3/16"
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, используют для приготовления ядра примера 36. Примеры 37-39.
В примерах 37-39 таблетки преднизолона готовили с использованием состава ядра, описанного в примере 21, и состава для покрытия, описанного в примере 3. Эти составы таблеток примеров 37-39 описаны в табл. 37 ниже.
- 30 -
008224
Таблица 37
Компонент
Пример 3 7 К-во (мг)
Пример 3 8 К-во (мг)
Пример 39 К-во (мг)
Ядро примера 21
Покрытие примера 3
150
250
350
Общий вес таблетки
200
300
400
Размер и форма таблетки
круглая 9/32" стандартная вогнутая
круглая 3/8" стандартная вогнутая
круглая 3/8" стандартная вогнутая
Давление прессованием
8-9 кФ
8-9 кФ
8-9 кФ
Процесс.
1. Взвешивают необходимое количество ядер немедленного высвобождения и откладывают их.
2. Смешивают 0,75% по весу Pruv(r), стеарилфумарата натрия, NF, (коммерчески доступного от Edward Mendell Co., Inc.) с необходимым количеством покрытия в течение 5 мин.
3. Взвешивают приблизительно половину наносимого прессованием покрытия.
4. Выливают нижний слой наносимого прессованием покрытия в нижний штамп шаблона.
5. Помещают ядро немедленного высвобождения в центр наносимого прессованием покрытия.
6. Выливают верхний слой в шаблон.
7. Вращают местоположение штампа для прессования.
8. Взвешивают обработанные таблетки для гарантии правильного веса.
Таблетки примеров 37-39 испытывали с использованием устройства USP типа III с 250 мл деиони-зованной (DI) воды при 15 погружениях в минуту (dpm) с получением результатов, представленных в табл. 38.
_ __Таблица 38
Время (часы)
Пример 3 7
% растворения
18, 6
Пример 38
% растворения
35, б
100
100
Пример 39
% растворения
6,8
100
Таблетки примеров 37-39 давали следующие лаг-периоды (время, когда преднизолон начинает высвобождаться из таблетки) и время полного высвобождения (время, когда весь преднизолон высвобождается из таблетки), представленные в табл. 39.
_ ___Таблица 39
Пример 3 7
Пример 3 8
Пример 3 9
Лаг-период (часы)
6-7
8-8
10-12
Полное высвобождение (часы)
8-9
10-12
14-16
Примеры 40-42.
В примерах 40-42 таблетки преднизолона готовили с использованием состава для ядра, описанного в примере 21 и состава для покрытия, описанного в примере 2. Эти составы таблеток примеров 40-42 описаны в табл. 40 ниже.
_ _ Таблица 40
Компонент
Пример 4 0 К-во (мг)
Пример 41 К-во (мг)
Пример 4 2 К-во (мг)
Ядро примера 21
Покрытие примера 2
150
250
350
Общий вес таблетки
200
300
400
Размер и форма таблетки
круглая 9/32" стандартная вогнутая
круглая 3/8" стандартная вогнутая
круглая 3/8" стандартная вогнутая
Давление прессованием
8-9 кФ
8-9 кФ
8-9 кФ
- 31 -
008224
Процесс.
Таблетки примеров 40-42 готовили с использованием процесса, описанного для примеров 37-39.
Таблетки примеров 40-42 испытывали с использованием устройства USP типа III с 250 мл деиони-зованной (DI) воды при 15 погружениях в минуту (dpm) с получением результатов, представленных в табл. 41.
Таблица 41
Время (часы)
Пример 4 0
% растворения
22, 7
40, 6
100
Пример 41
% растворения
100
100
Пример 4 2
% растворения
19,5
19,5
Таблетки примеров 40-42 давали следующие лаг-периоды (время, когда преднизолон начинает высвобождаться из таблетки) и время полного высвобождения (время, когда весь преднизолон высвобождается из таблетки), представленные в табл. 42.
__Таблица 42
Пример 4 0
Пример 41
Пример 42
Лаг-период (часы)
6-7
10-11
10-11
Полное высвобождение (часы)
7-8
11-12
11-12
Как можно видеть, по мере увеличения общего веса таблетки (вследствие увеличения веса покрытия), лаг-период и соответствующее время высвобождения также имеет тенденцию увеличиваться. Пример 43.
В примере 43 различные формы покрытия для отсроченного высвобождения готовили для определения влияния процента камеди в форме для покрытия на время высвобождения и скорость высвобождения активного агента, находящегося в ядре таблетки.
Ингредиенты различных гранулятов покрытий для отсроченного высвобождения этого примера, имеющие варьирующиеся проценты камеди, являются следующими.
Таблица 43а
Лекарственная
Покрытие Пр.2
Покрытие Пр.3
Покрытие Пр.8
Ксантан
форма
мг/ таб.
мг/ таб.
мг /таб.
мг/ таб.
а. Ядро (пр. 24)
22, 73
22,73%
Ъ.Ядро (пр. 22)
22,73%
22, 73
Покрытие Пр. 2
76,69%
168,725
Покрытие Пр.З
76, 69
• ;,725
Покрытие Пр. 8
76, 69
168,725
Ксантановая камедь
76,69%
168, 7
Стеарил-
фумарат
натрия
0, 58%
1,275
0,58%
1,275
0, 58%
1,275
0, 58%
1,275
Вес таблетки (мг)
220
220
220
220
Твердость таблетки (кФ)
Действия различных процентов содержания камедей в нанесенном прессованием покрытии для отсроченного высвобождения представлены в таблице ниже.
- 32 -
008224
Таблица 43b
1 Покрытие из ксантановой камеди Таблетка 220 мг
Покрытие Пр.8 Таблетка 220 мг
Покрытие Пр.2 Таблетка 220 мг
Г Покрытие Пр.3 Таблетка 220 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
28, 4
0, 0
0, 0
0,0
100, 0
0,0
0,0
0, 0
100, 0
0,0
33, 3
66,7
100, 0
0,0
50, 0
100, 0
100, 0
33,3
100, 0
100,0
100,0
100, 0
100, 0
Как показано в табл. 43b, форма с 20% камедей высвобождала активное лекарственное средство быстрее, чем формы с 30 или 50% камедей. Эти результаты соответствовали ранговому порядку для % камедей в примерах с гранулированными формами для отсроченного высвобождения. Ксантановая камедь (негранулированная) не соответствует (например, не обеспечивает то же самое отсроченное высвобождение) другим покрытиям для отсроченного высвобождения в этом примере (которые имели гранулированные камеди).
Как можно видеть из представленных выше результатов, когда количество камеди относительно лекарственного средства в форме увеличивается, наблюдается соответствующее увеличение лаг-периода перед высвобождением лекарственного средства.
Пример 44.
В примере 44 готовили различные примеры наносимых прессованием покрытий для отсроченного высвобождения для определения влияний отношения лекарственного средства в таблетке к камеди в форме покрытия на время высвобождения и скорость высвобождения активного агента, находящегося в ядре таблетки.
Ингредиенты различных гранулятов покрытий для отсроченного высвобождения этого примера показаны в примерах выше. Действия различных отношений лекарственного средства к камеди представлены в таблице ниже.
Таблица 44
Покрытие Пр.8
Покрытие из ксантановой камеди
Покрытие из ксантановой камеди
Покрытие Пр.2
Покрытие Пр.3
Таблетка 220 мг
Таблетка 220 мг
Таблетка 300 мг
Таблетка 220 мг
Таблетка 220 мг
Время
Нормали зован-
ное среднее
Время (ч)
Нормали зован-
ное среднее
Время (ч)
Нормали зован-
ное среднее
Время (ч)
Нормали зеванное среднее
Время (ч)
Нормали зован-
ное среднее
0, 0
0, 0
0,0
0,0
0,0
28,4
0,0
0, 0
0,0
0,0
100, 0
0, 0
0,0
0,0
0,0
100, 0
0,0
38, 8
0,0
33, 3
100, 0
66,7
100, 0
0, 0
50, 0
100, 0
100, 0
100, 0
33, 3
100, 0
100, 0
100, 0
100, 0
100,0
100, 0
В этом примере камеди покрытия Пр. 8 (отношение лекарственное средство: камедь 1:33,75) обнаружили более быстрое время высвобождения, чем покрытие Пр. 3 (отношение лекарственное средст-во:камедь 1:50,6) и покрытие Пр. 2 (отношение лекарственное средство: камедь 1:84,4). Ксантановая ка
- 33 -
008224
медь соответствовала ранговому порядку для ксантановой камеди (например, более крупная таблетка, имеющая большее общее содержание камеди, имела более длительную задержку высвобождения), но не ранговому порядку гранулированных материалов (покрытия Пр. 8, 2 и 3). Наблюдали, что, когда количество камеди относительно лекарственного средства увеличивается, наблюдается соответствующее увеличение лаг-периода. Был сделан вывод, что увеличение отношения камеди к лекарственному средству увеличивало лаг-период высвобождения, т.е. время до начала высвобождения лекарственного средства. Пример 45.
В примере 45 готовили различные партии форм покрытия для отсроченного высвобождения для определения влияния толщины покрытия пролонгированного высвобождения на время высвобождения и скорость высвобождения активного агента, содержащегося в ядре таблетки.
Ингредиенты форм с различными ядрами показаны в примерах выше, а ингредиенты различных покрытий отсроченного высвобождения показаны в табл. 45. Влияния толщины покрытия отсроченного высвобождения представлены в таблице ниже.
Таблица 45
Покрытие Пр.З Таблетка 300 мг
Покрытие Пр.3 Таблетка 200 мг
Покрытие Пр.2 Таблетка 300 мг
Покрытие из ксантановой камеди Таблетка 220 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0, 0
0,0
0,0
0,0
100,0
49,0
0,0
0,0
100,0
100,0
0,0
0,0
100,0
100, 0
17,9
0,0
100,0
100, 0
51,7
66,7
100,0
100,0
100,0
100, 0
100,0
100, 0
100, 0
100,0
Покрытие из ксантановой камеди Таблетка 300 мг
Покрытие Пр.8 Таблетка 220 мг
Покрытие Пр.8 Таблетка 300 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0,0
0,0
0,0
0,0
28, 4
0, 0
0,0
100, 0
50, 0
38, 8
100, 0
100,0
100, 0
100, 0
100, 0
100,0
100, 0
100, 0
100,0
100, 0
100, 0
В этом примере наблюдали, что таблетки с покрытием 170 мг примера 8 быстрее высвобождали активный ингредиент, чем таблетки с покрытием 250 мг примера 8. Таким образом, наблюдали, что, когда толщина покрытия таблетки увеличивалась, наблюдалось соответствующее увеличение лаг-периода. Сделан вывод, что таблетки с более толстым покрытием обнаруживают более продолжительный лаг-период перед высвобождением лекарственного средства.
Пример 46.
В примере 46 измеряли влияние добавления внегранулярного наполнителя (наполнителей) к покрытию отсроченного высвобождения примера 2. В этом примере типами добавляемого наполнителя были микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль, и эти наполнители добавляли при уровнях 0, 5 и 10%.
Ингредиенты формы ядра этого примера показаны в примере 24 выше, а ингредиенты различных гранулятов покрытий отсроченного высвобождения этого примера показаны в примере 2 выше. Количества или проценты добавляемых внегранулярных наполнителей представлены в табл. 46а и 46b.
Таблица 46а
Лекарственная форма
Контроль
Добавление 5% PVP
Добавление 10%
PVP
мг/таб •
мг/таб.
мг/таб.
Ядро (Пр+ 24)
22,72%
22,73%
22,73%
Покрытие
отсроченного
выс вобождения (Пр¦2)
76,69%
168,725
73%
160,225
68,97%
151,725
Поливинилпирролидон К-30
3, 86%
8,5
7, 73%
Полиэтиленгликоль, 6000
Микрокрис т алличе екая целлюлоза
Стеарилфумарат натрия
0, 58%
1,275
0,58%
1,275
0,58%
1,275
Вес таблетки (мг)
220
220
220
Твердость таблетки (кФ)
8-9
8-9
8-9
- 34 -
008224
Таблица 46b
Лекарственная форма
Добавление 5% ПЭГ
Добавление 10% ПЭГ
Добавление 5% МСС
Добавление 10% МСС
мг/таб.
мг/таб.
мг/таб.
мг/таб.
Ядро (пр.24)
22,73%
22,73%
22,73%
22,73%
Покрытие отсроченного высвобождения (Пр.2)
73%
160,225
68,79%
151,725
73%
160,225
68,97%
151,725
Поливинилпирролидон К-30
Полиэтиленгли-коль, 6000
3,86%
8,5
0,077272
Микрокристаллическая целлюлоза
3,86%
8,5
7,73%
С т е арил фумар а т натрия
0, 58
1,275
0,58
1,275
0,58
1,275
0,58
1,275
Вес таблетки (мг)
220
220
220
220
Твердость таблетки (кФ)
8-9
8-9
8-9
8-9
Влияния добавления внегранулярного наполнителя к покрытию пролонгированного высвобождения представлены в таблице ниже.
Таблица 46с
Контроль Таблетка 220 мг
Добавление 5% PVP Таблетка 220 мг
Добавление 10% PVP
Таблетка 220 мг
Добавление 5% МСС Таблетка 220 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0,0
0,0
0, 0
0, 0
0,0
0, 0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0, 0
0, 0
0,0
0,0
0, 0
0,0
0,0
0,0
0, 0
33,3
0,0
16,7
0, 0
100,0
16,7
100, 0
42,4
Добавление 10% МСС
Таблетка 220 мг
Добавление 5% ПЭГ Таблетка 220 мг
Добавление 10% ПЭГ
Таблетка 220 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
0, 0
1,8
0,0
0, 0
1, 8
22, 1
0, 0
41, 8
83,3
0, 0
61, 8
100, 0
100, 0
В этом примере наблюдали, что добавление 5 и 10% полиэтиленгликоля 6000 вызывало небольшое ускорение высвобождения активного агента. Таблетки с 5% PVP К-30 обнаруживают слегка более короткий лаг-период в сравнении с контролем. Скорость высвобождения и лаг-период таблеток с 10% PVP К-30 были неизмененными. Таблетки, приготовленные с 10% МСС, не обнаружили изменения лаг-периода, хотя они были медленнее с 5% МСС. Сделан вывод, что лаг-период может варьироваться добавлением внегранулярных добавок в покрытие пролонгированного высвобождения.
Пример 47.
В примере 47 проводили получение промышленного масштаба покрытия для пролонгированного высвобождения для определения, проявляют ли полученные таблетки профили высвобождения, сходные с профилями высвобождения таблеток, получаемыми в лабораторном масштабе.
В этом примере таблетки с имеющими покрытия ядрами производили на промышленном прессе в Elizabeth Hata. Пресс для покрытия ядер таблеток системы HT-AP44MSU-C 44 использовали для прессования таблеток. Ядра таблеток изготовляли с круглой W плоской поверхностью со скошенным краем, таблетированными до 170 мг и 8-10 кФ. Конечные таблетки были круглыми (9 мм) вогнутыми и таблети-рованными до 525 и 560 мг, 8-10 кФ.
Смеси для промышленного масштаба состояли из следующих компонентов.
Смесь для ядра Смесь для наружного покрытия
2% преднизолон Пример 2 с 0,75% стеарилфумаратом натрия
40% Prosolv SMCC(tm) 50 47,75% Prosolv SMCC(tm) 90 6% натрийкроскармелоза 2% натрийкрахмалгликолят 2% тальк
0,25% стеарилфумарат натрия
- 35 -
008224
При приготовлении этих таблеток скорость пресса варьировали от 9 до 12 об./мин. Влияния промышленного производства покрытия отсроченного высвобождения показаны в результатах, отдельные временные точки которых представлены в табл. 47 ниже.
_ _Таблица 47
Промышленный масштаб Вес таблетки 525 мг
Промышленный масштаб Вес таблетки 560 мг
Время (часы)
Нормализованное среднее
Время (часы)
Нормализованное среднее
0,0
0,0
13,5
23, 7
10,1
38,2
10,7
14,5
65, 0
35, 4
72, 9
65,0
15, 5
85, 7
79, 0
100, 0
100, 0
В этом примере наблюдали, что таблетки, производимые в промышленном масштабе, проявляют сходные профили высвобождения с таблетками, получаемыми в лабораторном масштабе. Таким образом, сделан вывод, что эта технология формования и производства таблеток может быть с успехом применена в промышленном масштабе.
Примеры 48-57.
В примерах 48-57 готовили таблетки преднизолона, имеющие составы ядер с различными количествами дезинтегрирующих агентов и составы покрытий, описанные в примере 10. Каждая таблетка имела один и тот же вес ядра, один и тот же вес покрытия и один и тот же общий вес таблетки. Составы таблеток примеров 48-57 приведены в табл. 48 и 49 ниже.
______Таблица 48
Компонент
Пр. 48
Пр. 49
Пр. 50
Пр. 51
Пр. 52
Используемый состав ядра
Ядро Пр. 25
Ядро Пр. 2 8
Ядро Пр. 2 6
Ядро Пр.27
Ядро Пр. 31
Дезинтегратор
Ac-Di-Sol
Explotab
Explotab и 2%
Ac-Di-Sol
Ac-Di-Sol
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
Ядро
Покрытие примера 10
450
450
450
450
450
Общий вес таблетки
500
500
500
500
500
Таблица 49
Компонент
Пр. 53
Пр. 54
Пр. 55
Пр. 56
Пр. 57
Исполь зуемый состав ядра
Ядро Пр.29
Ядро Пр. 29
Ядро Пр. 31
Ядро Пр. 30
Ядро Пр. 32
Дезинтегратор
Explotab V17 и 6% Ac-Di-Sol
Explotab V17 и 6% Ac-Di-Sol
6% Ac-Di-Sol
20% Explotab
20% Explotab
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
Ядро
Покрытие примера 10
450
450
450
450
450
Общий вес таблетки
500
500
500
500
500
Таблетки примеров 48-57 испытывали с использованием устройства для растворения USP (Фармакопеи США) типа III с 250 мл деионизованной (DI) воды при 15 погружениях в минуту (dpm) с получением результатов, приведенных в табл. 50.
- 36 -
008224
Таблица 50
Время (часы)
4,5
5,5
6, 5
Пример 4 8
% растворения
8,3
Пример 4 9
% растворения
73,7
100
100
100
Пример 5 0
% растворения
78,3
100
100
100
Пример 51
% растворения
14, 9
100
100
100
Пример 52
% растворения
65, 8
100
100
Пример 53
% растворения
2,1
96, 8
100
100
Пример 5 4
% растворения
9,2
56, 9
100
100
100
100
Пример 5 5
% растворения
17, 3
50, 6
64, 6
66, 7
100
100
Пример 5 6
% растворения
14, 9
40, 8
60, 6
Пример 57
% растворения
66, 7
100
100
Результаты показали, что включение дезинтегрирующего агента в ядро таблетки может приводить к более быстрому высвобождению активного агента из этой формы. Примеры 58-60.
В примерах 58-60 готовили таблетки преднизолона, имеющие составы ядра примера 24 и составы покрытий, описанные в примерах 2, 4 и комбинации примеров 2 и 4 (25% примера 2 и 75% примера 4). Каждая таблетка имела один и тот же вес ядра, один и тот же вес покрытия и один и тот же общий вес таблетки. Составы таблеток примеров 58-60 приведены в табл. 51 ниже.
_ ___Таблица 51
Компонент
Пример 58
Пример 5 9
Пример 60
К-во (мг)
К-во (мг)
К-во (мг)
Ядро (пример 24)
Покрытие примера 2
250
Покрытие примера 4
250
Покрытие, состоящее из 25% покрытия примера 2 и 75% покрытия примера 4
250
Общий вес таблетки
300
300
300
Таблетки, имеющие составы, описанные в примерах 58-60, подвергали тесту на растворение с использованием устройства USP (Фармакопеи США) типа III с 250 мл деионизованной (DI) воды при 15 погружениях в минуту. Результаты приведены в табл. 52 ниже.
_ _ Таблица 52
Пример 5 8
Пример 5 9
Пример 60
Время (часы)
о. о
растворения
Время (часы)
растворения
Время (часы)
о, "о
растворения
0,3
6,9
23, 8
59, 4
39, 6
52,3
99, 6
99, 4
100
100
100
100
100
- 37 -
008224
Пример 61.
В примере 61 таблетки преднизолона, имеющие составы, описанные в примере 59, подвергали растворению при различных рН, ионной силе и скоростях погружения. Оценивали результаты при рН 1,5, 7,5 и при изменении рН.
Способ с изменением рН использует увеличение рН от одного сосуда растворения к следующему сосуду для имитации транспорта дозированной формы через желудочно-кишечный тракт. Сначала рН равен 1,5 в течение 1 часа. рН второго местоположения (сосуда) равен 3,5 в течение 2 дополнительных часов, и затем третье местоположение (сосуд) имеет рН 5,5 в течение дополнительных 2 часов. Наконец, последние три местоположения (три сосуда) находятся при рН 7,5. Продолжительность времени для этих последних местоположений может варьироваться в зависимости от ожидаемого высвобождения для конкретной дозированной формы.
Результаты приведены в табл. 53 и 54 ниже. Эти результаты показывают профили растворения для формы, приготовленной в соответствии с примером 59, где рН и ионная сила среды растворения варьировались.
_Таблица 53
Время
рН 1, 5 (0,25 М)
рН 7,5 (0,01 М)
рН 7,5 (0,1 М)
рН 7,5 (0,25 М)
Изменение рН (0,1 М)
9,3
98,1
5,9
20,8
100
28, 9
8,8
44,6
100
88,1
42, 8
11,2
87, 9
100
93, 9
100
100
100
100
Таблица 54
Время
Изменение рН в отсутствие ионов
7,7
17,7
100
Результаты, приведенные в табл. 55 и 56 ниже, обеспечивают профили нормализованного среднего растворения для формы, приготовленной в соответствии с примером 59, с применением способа изменения рН (0,1 М) при 15 и 30 dpm (погружения в минуту), соответственно.
Таблица 55
Нормализованные средние величины с использованием способа изменения рН (0,1М) при 15 dpm
Нормализованное среднее
Нормализованное SD
Нормализованный % CV
0, 0
0,0
#DIV/0!
0,0
0,0
#DIV/0!
0,0
0,0
#DIV/0!
0,0
0,0
#DIV/0!
11,2
0,7
6,0
70,0
36,7
52,4
100, 0
0,0
0,0
- 38 -
008224
Таблица 56
Нормализованные средние величины с использованием способа изменения рН (0,1М) при 30 dpm
Нормализованное среднее
Нормализованное SD
Нормализованный % CV
0,0
0,0
#DIV/0!
0,0
0,0
#DIV/0!
0,0
0,0
#DIV/0!
16, 7
40, 8
244, 9
100, 0
0, 0
0,0
100, 0
0,0
0,0
100, 0
0, 0
0,0
Пример 62.
В примере 62 композицию 2 мг преднизолонового ядра готовили, как в примере 24, увеличивая количество преднизолона в ядре и уменьшая количество Prosolv SMCC 90, с получением состава, приведенного в табл. 57.
_ _ _Таблица 57
Компонент
Процент
К-во (мг)
Преднизолон
2,0
Prosolv SMCC(tm) 50
20,0
Prosolv SMCC(tm) 90
45,75
22,875
Explotab(r)
3,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
1,0
Тальк
1/0
Pruv
0,25
0,125
Всего
100
Размер и форма ядра
Круглая 3/16" SC
Примеры 63-68.
В примерах 63-68 форму ядра примера 62 покрывали покрытиями, приготовленными в соответствии с примерами 11, 12, 13, 14, 15 и 16. Готовые формы примеров приведены в табл. 58 ниже.
__Таблица 58
Компонент
Пр. 63 К-во (мг)
Пр. 64 К-во (мг)
Пр. 65 К-во (мг)
Пр. 66 К-во (мг)
Пр. 67
К-во (мг)
Пр. 68
К-во (мг)
Ядро (Пр.62
Покрытие Пр. 11
250
Покрытие Пр. 12
250
Покрытие Пр. 13
250
Покрытие Пр. 14
250
Покрытие Пр. 15
250
Покрытие Пр. 16
250
Общий вес таблетки
300
300
300
300
300
300
- 39 -
008224
Испытание растворения выполняли на каждой форме с использованием устройства USP с 250 мл среды и 15 dpm. Выполняли два способа растворения с использованием различных сред (1) деионизованной (DI) воды и (2) изменения рН. В табл. 59 представлены результаты растворения в DI воде, и в табл. 60 представлены результаты растворения при изменении рН (0,1 М).
Таблица 59
Время (ч)
Пр. 63
(30% камедей)
Пр. 64 (22,5% камедей)
Пр. 65
(20% камедей)
Пр. 66
(15% камедей)
Пр. 67
(10% камедей)
Пр. 68 (7,5% камедей)
1,2
1,5
33,4
30,8
64,5
98, 8
30, 1
98, 6
64,5
99,3
98,4
100
2,5
98, 7
100
99, 5
100
100
100
100
100
100
100
100
100
3,5
100
100
100
100
100
100
Таблица 60
Время (ч)
Пр. 63
(30% камедей)
Пр. 64 (22,5% камедей)
Пр. 65
(20% камедей)
Пр. 66 (15% камедей)
Пр. 67 (10% камедей)
Пр. 68 (7,5% камедей)
0,8
5,8
0,8
0,7
98, 9
6,7
3,4
3,3
5, 6
91, 3
100
10, 8
19,4
96,8
100
100
15, 7
37, 6
69,5
100
100
100
67,8
100
100
100
100
Анализ этих данных делает возможной аппроксимацию лаг-периода на основе линейного вычерчивания кривой из полученных данных. Эти данные демонстрируют, что лаг-период может варьироваться от 0 до 8 ч в зависимости от уровня камедей в этой форме. Табл. 61 является суммированием этого примера и дает долю (процентное содержание) использованных камедей и аппроксимированный лаг-период перед высвобождением.
Таблица 61
_Аппроксимированный лаг-период перед высвобождением_
Номер примера
Доля камедей (%)
Лаг-период (ч)
7,5
0,7
10,0
1,7
15, 0
3, 6
20, 0
5,0
22, 5
7,4
30, 0
9,2
Пример 69.
В примере 69 готовили другие формы и испытывали их с использованием устройства USP типа 3 с 250 мл среды растворения и погружениями в минуту (dpm), указанными в табл. 62.
- 40 -
008224
Конкретные среды растворения определены следующим образом. DI вода: Очищенная вода USP
Изменение рН или изменение рН NI ("без ионов"): Способ изменения рН, описанный в примере 61, без
применения ионов для коррекции изменения рН Способ изменения рН, описанный в примере 61 с использованием солей для получения ионной силы 0,1 М Среда растворения, имеющая рН 7,5 Среда растворения, имеющая рН 7,5 и ионную силу 0,1 М Имитированная желудочная жидкость Арахисовое масло с рН 7,5.
Изменение рН (0,1 М): pН 7,5:
рН 7,5 (0,1 М): SGI:
Арахисовое масло рН 7,5:
Другие указанные среды растворения будут легко понятны специалистам в данной области (например, рН 1,5: среда растворения, имеющая рН 1,5, и т.д.) в свете вышеописанного.
Что касается некоторых наполнителей, указанных в разделе комментариев, эти наполнители добавляли к наносимому прессованием покрытию перед нанесением покрытия на ядра.
Таблица 62
- 41 -
008224
- 42 -
008224
- 43 -
008224
- 44 -
008224
- 45 -
008224
- 46 -
008224
- 47 -
008224
- 48 -
008224
- 49 -
008224
Комментарии
1. Тест 9 был средними объединенными данными.
2. Тест 14 был средними объединенными данными.
3. Тест 16 был средними объединенными данными.
4. В тесте 17 использовали 5% PVP, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
5. В тесте 18 использовали 10% PVP, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
6. В тесте 19 использовали 5% МСС, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
7. В тесте 20 использовали 5% МСС, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
8. В тесте 21 использовали 10% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
9. В тесте 22 использовали 5% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
10. В тесте 23 использовали 10% МСС, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
11. В тесте 24 использовали 20% МСС, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
12. В тесте 25 использовали 5% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
13. В тесте 26 использовали 5% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
14. В тесте 27 использовали 10% PVP, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
15. В тесте 28 использовали 10% PVP, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
16. В тесте 29 использовали 10% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
17. В тесте 30 использовали 5% PVP, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
18. В тесте 31 использовали 15% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
19. В тесте 32 использовали 5% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
20. В тесте 33 использовали 10% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
- 50 -
008224
21. В тесте 34 использовали 10% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
22. В тесте 35 использовали 30% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
23. В тесте 36 использовали 5% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
24. В тесте 37 использовали 10% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
25. В тесте 38 использовали 30% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
26. В тесте 39 использовали 30% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
27. В тесте 40 использовали 15% ПЭГ, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
28. В тесте 41 использовали 5% сульфат кальция, добавляемый к покрытию в качестве дополнительного наполнителя.
29. Тест 54 был средними объединенными данными.
30. Тест 90 был средними объединенными данными.
31. Тест 96 основывался на двух таблетках.
32. Тест 97 основывался на двух таблетках.
33. Тест 98 основывался на трех таблетках.
34. Тест 99 основывался на трех таблетках.
35. Тест 100 основывался на шести таблетках.
36. Тест 101 основывался на трех таблетках.
37. Тест 102 был средними объединенными данными.
38. Тест 103 основывался на трех таблетках.
39. Тест 104 основывался на трех таблетках.
40. Тест 105 основывался на трех таблетках.
41. Тест 106 основывался на двенадцати таблетках.
42. Тест 107 был средними объединенными данными.
43. Тест 108 основывался на шести таблетках.
44. Тест 109 основывался на двенадцати таблетках.
45. Тест 110 основывался на двенадцати таблетках.
46. Тест 111 основывался на трех таблетках.
47. Тест 112 основывался на шести таблетках.
48. Тест 113 основывался на двенадцати таблетках.
49. Тест 117 был средними объединенными данными.
50. Тест 120 был средними объединенными данными.
51. Тест 140 был средними объединенными данными.
52. Тест 146 был средними объединенными данными.
53. Тест 150 был средними объединенными данными.
Пример 70.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 63.
Таблица 63
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
19,2
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26, 8
13, 4
Prosolv SMCC(tm) 90
20, 63
Диоксид кремния
0,5
0,25
Explotab(r)
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
Тальк
Pruv
0,25
0,13
Всего
100
Размер и форма ядра
5/16" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра в примере 70.
- 51 -
008224
Пример 71.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 64.
Таблица 64
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
9, 60
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
25,73
Prosolv SMCC(tm) 90
48, 43
Диоксид кремния
0,5
0,48
Explotab(r)
5,76
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
1, 92
Тальк
3, 84
Pruv
0,25
0,24
Всего
100
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра в примере 71. Пример 72.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 65.
Таблица 65
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
4,8
2,4
Prosolv SMCC(tm) 50
37,2
18, 6
Prosolv SMCC(tm) 90
23, 88
Explotab(r)
3,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
1,0
Тальк
1,0
Pruv
0,25
0, 13
Всего
100
Размер и форма ядра
3/16" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра в примере 72. Пример 73.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 66.
Таблица 66
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
29, 48
Prosolv SMCC(tm) 90
56, 89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4, 40
Pruv
0, 25
0,25
Всего
100
110
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра в примере 73.
- 52 -
008224
Пример 74.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 67.
Таблица 67
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
29, 48
Prosolv SMCC(tm) 90
56, 89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6,60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра в примере 74. Пример 75.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 68.
__Таблица 68
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26, 8
29,48
Prosolv SMCC(tm) 90
56,89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 3% (3,3 мг) Opadry АМВ
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 68), в примере 75. Пример 76.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 69.
Таблица 69
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
29, 48
Prosolv SMCC(tm) 90
56, 89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 6% (6,6 мг) Opadry АМВ
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
- 53 -
008224
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 69), в примере 76. Пример 77.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 70.
Таблица 70
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9,6
Prosolv SMCC(tm) 50
26, 8
29, 48
Prosolv SMCC(tm) 90
56, 89
Диоксид кремния
0,5
0, 55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 3% (3,3 мг) Opadry II
Размер и форма ядра ,
1/4" круглая
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 70), в примере 77. Пример 78.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 71.
Таблица 71
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9,6
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
29, 48
Prosolv SMCC(tm) 90
56, 89
Диоксид кремния
0,5
0, 55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2, 20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 6% (6,6 мг) Opadry II
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 71), в примере 78. Пример 79.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 72.
- 54 -
008224
Таблица 72
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26, 8
29,48
Prosolv SMCC(tm) 90
56,89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 3% (3,3 мг) Opadry II
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 72), в примере 79. Пример 80.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 73.
Таблица 73
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9, 6
Prosolv SMCC(tm) 50
26, 8
29,48
Prosolv SMCC(tm) 90
56,89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4,40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 6% (6,6 мг) Opadry II
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 73), в примере 80. Пример 81.
Готовили композицию с альбутеролом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 74.
Таблица 74
Компонент
Процент
Количество (мг)
Альбутерол
8,7
9,6
Prosolv SMCC(tm) 50
26,8
29,48
Prosolv SMCC(tm) 90
56,89
Диоксид кремния
0,5
0,55
Explotab(r)
6, 60
Натрий карбоксиметилцеллюлоза
2,20
Тальк
4, 40
Pruv
0,25
0,25
Всего
100
110
Пленочное покрытие 0,5% (0,55 мг) стеарат магния
Размер и форма ядра
1/4" круглая SC
- 55 -
008224
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления ядра, вместе с пленочным покрытием, когда это было применимо (см. табл. 74), в примере 81. Пример 82.
В примере 82 готовили другие формы и испытывали их с использованием устройства USP типа 3 с 250 мл среды растворения и погружений в минуту, указанных в табл. 75. Конкретные среды растворения определяются следующим образом. DI вода: Очищенная вода USP
Изменение рН NI ("или без ионов"): Способ изменения рН, описанный в примере 63, без
применения ионов для коррекции изменения рН
Изменение рН или изменение рН (0,1М): Способ изменения рН, описанный в примере 63, с использованием солей для получения ионной силы 0,1М
Таблица 75
Тест! пРимеР покрытия
Пр. ш
Пример ядра
Пр. 72
К-во
Вес
эазмер
покры-
таблет-
покры-
тия
тия
(мг)
(мг)
(дюйм)
450
500
3/8
Среда
растворения |раств
DI Вода
dpm
Время растворения (ч) (затем.) vs % растворения
шиишшшшиякш
Пр. ю
Пр. 72 450
500 3/8
?(Вода ) 5
0 | 0 0 | 0 | 77 | 100 | 100
BMimWniMnfMii.iiB
Пр. 10
Пр. 70 450
500 3/8
DI Вода 15
0 0 | 2 1 8 | 48 | 79 100
0 1 О | 13 1 72 | 98
4 | Пр. |0 | Пр.70 [ 250 | 300 | 5/16 1 DI Вода 1 15
1 б) 3 <Э g 1 ¦ А ' 'ft
О 1 I 20 [ 29 I 40 | 51
100
Пр. 10 Пр.70 400 450 3/8 DI Вода
Пр. 2 Пр.70 250 300 5/1.6 D1 Вода
0 | 40 1 68 1 84 1 96 | 100
100
Пр.З | Пр.70 250 300 5/16 PI Вода _15
О I II 50 88 1 98 100
100
Пр.З
Пр. 4
Пр.71
350 460 3/8 DI Вода
0 I 8 [ 28 I 57 1 89 1 100
Пр. 73 I 250 | 300 1 5/16 | PI Вода
Пр. 4
Пр.70
250 300 5/16 Р1Вода
_SL__.4____S____________ < &-
0 I 0 1 0 I 13 1 ЗМ 79 | 100
Пр. 4
Пр.70
25Q 300 5/16 DI Вода
о I о
5L 4__S__Ф___________ т?
100
0 | 5 | 71 | 84 | 100
Пр. 1 1 Пр.70 | 250 300 | S/16 DI Вода
- 56 -
008224
- 57 -
008224
шшт
32 | Пр. 1
Пр. 73
350
460
DI Вода
0 0
17 | 65 | 100 100 | 100
шшшяшшшшшшшшяшшшшш
Пр. 1
Пр. 73
350
460
DI Вода
0 | 0 | 35 | 97
100 1 100 | 100
<э § Й i
Пр. 1
Пр. 73
350
460
DI Вода 15
0 I 0
14 | 89 | 100 | 100 j 100
1 Со) 0
Пр. 1
Пр. 73
400
510
DI Вода
0 1 0 1-0 ! 69 I 100 t 100 1 100
шямшмшшшшшшкшшшшшшщшщ
Пр. 1
Пр. 73
400
510
DI Вода
0 | 0 | 11 45
97 | 100 100
?2_J_QpvL
Пр. 73 1 400 I 510
* I Р1Вода | 15
Пр. 1 Пр. 81 350 460
D) Вода
Пр. I
Пр. 81
350
460
Pi Вода
0 0
59 98 | 100 1 100
100
1 0 1 35 1 77 | 100 1
Пр. 1 Пр. 81
350
460
DI Вода
Пр. 1 I Пр. 81
400
510
DI Вода
Пр. I I Пр. 81
400
510
DI Вода
Пр.1 | Пр. 81
400
510
DI Вода
0 | 0 1 0 | 5В | 100 | 100
100
Пр.1 | Пр. 81
300
410
DI Вода
Пр. 1
Пр. 8>
300
410
DI Вода
ШШЖгЩ.
0 1 0 1 0 | 80 1 100 ] 100
100
Пр.1 I Пр. 81 I 300 1 410
DI Вода 1 15
О 1 0 ] 59 1 85 1 100 I 100
100
Пр.1
Пр. 7В
350
460
* изменение рН
15 1 0 1 1 1 1 1 16 | 56 97 | 100
ШЯШЯШШШКШШЙШШЯШШШ,
в__1
Пр. 1
Пр. 80
350 460
изменение рй 15 | 0
о 1 .
68 1 97 I 100
49 I Пр.1 I Пр.76 | 350 I 460
изменение р!
И 15 1 0 1 0 1 2 Г 19 1 53 I 94
100 1
(c) ¦ Q
9 @
50 | Пр. 1 | Пр.81 350 460
изменение ph
Н_15 0 То I 1 I 15 I 63 I 96
6 | I00 I
* = 10,3 мм
Влияния различного процентного содержания камедей в покрытии пролонгированного высвобождения показаны в табл. 76 ниже.
- 58 -
008224
Таблица 76
Покрытие Пр.1 покрытие 300 мг Ядро Примера 7 0
Покрытие Пр.1 покрытие 44 6 мг Ядро Примера 71
Покрытие Пр.2 покрытие 300 мг Ядро Примера 70
Покрытие Пр.3 покрытие 44 6 мг Ядро Примера 71
Покрытие Пр.4 покрытие 300 мг Ядро Примера 70
Покрытие Пр.10 покрытие 450 мг Ядро Примера 72
Покрытие Пр.10 покрытие 500 мг Ядро Примера 70
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
Время (часы)
% выс-вобожде ния
0,4
13,7
39, б
7,7
8,4
51,2
65,7
28,3
4,5
3,5
29, 6
99, 3
83,5
56,7
13,3
12,6
0,3
74, 8
100
96,2
88,7
30,6
5,5
72,3
40,1
4, 5
99, 1
100
99,5
100
79,2
98,3
98,4
5, 0
100
100
100
100
100
6,5
100
100
Как показано в табл. 76, форма с 20% камедей высвобождала активное лекарственное средство быстрее, чем формы с 30 или 50% камедей. Используемое покрытие влияет на скорость высвобождения. В примере 82(a) готовили формы покрытий отсроченного высвобождения для определения влияния веса покрытия и силы сжатия на время высвобождения и скорость высвобождения активного агента, содержащегося в ядра таблеток.
Пример 83.
Готовили композицию с метопрололом в качестве ядра, имеющую ингредиенты готовой формы, приведенные в табл. 77.
Таблица 77
Процесс.
Процесс, описанный для примера 23, использовали для приготовления этого ядра, за исключением того, что в примере 83 включено пленочное покрытие.
Затем ядро примера 83 покрывали прессованием материалами наносимого прессованием покрытия из предыдущих примеров и полученные таблетки подвергали исследованиям растворения in vitro, как представлено в табл. 78 ниже.
Таблица 78
Тест
Активное соединение
Актив: ная !доэа
Сорт TIMERx-
Ядро (ссылка)
К-во TIMERx-
Вес таблетки
Размер покрытия
Среда растворения
dpm раств.
Время растворения (часы) (зетемн.) vs % растворения
L(r)__з. ._ а з _.Ф ... ?__Ф i
Метопроло/
100
Пр. 10
Пр. вз
750
1000
DI Вода
0 | 0 | 5 | 35 | 66 | 99 | 100
Ь Mi
18Т0ПР0Л0Л
100 1 Пр. 10 1 Пр. 83 | 750 1 1000 1 'Л lpiBofla j IS
5) О 9 Й ? 0
0 | 0 j 0 [ 3 I 66 | 72 I 99
0 (c) и(r) оа м т <м\
|з Метопролол ]00 Пр. 2 Пр. 83 | 600 850 | 7/16 ИВода 15
0 | 13 | 22 | 36 | 48 | 71 | 99
(r) S Ж Ш Ш 86 М ;
к Метопролол! 100 Пр. 2 Пр. 83 750 1000 1/2 DI Вода 15
0 ! 11 | 26 | 41 | 56 | 68 | 89
етопролол 100 Пр. 4
Пр. 83
600
850
7/16 ИВода
О 1 0 1 1 1 6 [ 35 1 53 1
[б Метопролол! 100 Пр. 4 Пр. 83
500
750 1 7/16 1 Р1Вода
0 6 16 70 100
- 59 -
008224
Приведенные выше примеры не являются ограничивающими. Многочисленные другие вариации данного изобретения будут очевидными специалистам в данной области, и предполагается, что они находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
2. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанные ге-терополисахаридная смола и гомополисахаридная смола агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением их прессованием на указанное ядро.
3. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
4. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанная ге-терополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
5. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит ионизируемый усиливающий прочность геля агент, выбранный из группы, состоящей из сульфата кальция, хлорида натрия, сульфата калия, карбоната натрия, хлорида лития, трикалийфосфата, бората натрия, бромида калия, фторида калия, бикарбоната натрия, хлорида кальция, хлорида магния, цитрата натрия, ацетата натрия, лактата кальция, сульфата магния, фторида натрия и их смесей.
6. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.5, где указанным ионизируемым усиливающим прочность геля агентом является сульфат кальция.
7. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из анионогенных поверхностно-активных веществ, катионогенных поверхностно-активных веществ, амфотерных (амфипатических/амфофильных) поверхностно-активных веществ и неионогенных поверхностно-активных веществ.
8. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанный материал отсроченного высвобождения дополнительно содержит гидрофобный материал.
9. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.8, где указанный гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, сополимера эфиров акриловой и метакриловой кислот, восков, шеллака, зеина, гидрогенизированного растительного масла и их смесей, в количестве, эффективном для замедления гидратации указанного гелеобразующего агента при подвер-гании действию окружающей жидкости.
10. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.9, где указанный гидрофобный материал содержит этилцеллюлозу.
11. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.2, где указанный сахарид выбран из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, фруктозы, маннита и их смесей.
12. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.
13. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.
14. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.12, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.
15. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.13, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрий-кроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.
16. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит инертный разбавитель, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, декстрозы, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, фруктозы, ксилита, сорбита, маннита, крахмалов и их смесей.
- 60 -
008224
17. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро является ядром немедленного высвобождения.
18. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.1, где указанное ядро дополнительно содержит носитель пролонгированного высвобождения.
19. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и го-мополисахаридную смолу вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
20. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.19, где указанная гетерополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 80% материала отсроченного высвобождения, а указанная гомополисахаридная смола находится в количестве от приблизительно 80 до приблизительно 20% материала отсроченного высвобождения.
21. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанной гетерополисахаридной смолой является ксантановая камедь, а указанной гомополисахаридной смолой является камедь рожкового дерева.
22. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.20, где указанное ядро дополнительно содержит эффективное количество дезинтегрирующего агента.
23. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и эффективное количество дезинтегрирующего агента, и агломерированный материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный агломерированный материал отсроченного высвобождения состоит, по существу, из гетерополисахаридной смолы и гомополисахаридной смолы и одного или нескольких необязательных фармацевтических наполнителей, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
24. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанное ядро содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% дезинтегрирующего агента.
25. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из крахмала, veegum, кросповидона, целлюлозы, каолина, микрокристаллической целлюлозы, сшитого поливинилпирролидона и их смесей.
26. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.24, где указанный дезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.
27. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, которая задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
28. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.23, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
29. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства и дезинтегрирующего агента, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисаха-ридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора, причем указанный дезинтегрирующий агент включен в указанное ядро в эффективном количестве, чтобы вызвать высвобождение по меньшей мере приблизительно 50% указанного лекарственного средства в указанный водный раствор в течение по меньшей мере одного часа после указанного периода времени.
30. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 5 до приблизительно 20 вес.% указанного ядра.
31. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 вес.% указанной перо-ральной твердой дозированной формы.
32. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанный дезинтегрирующий агент является сверхдезинтегрирующим агентом.
- 61 -
008224
33. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.32, где указанный сверхдезинтегрирующий агент выбран из группы, состоящей из натрийкроскармелозы, кросповидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, гликолята натрий-крахмала и их смесей.
34. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.29, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
35. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.34, где указанная ксантановая камедь и указанная камедь рожкового дерева агломерированы с сахаридным материалом перед нанесением прессованием покрытия на указанное ядро.
36. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения, содержащая ядро таблетки, содержащее терапевтически эффективное количество лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем указанные смолы составляют от приблизительно 6,5 до приблизительно 8 вес.% таблетки, причем указанное покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
37. Пероральная твердая таблетка отсроченного высвобождения по п.36, где указанное ядро таблетки содержит от приблизительно 5 до приблизительно 20% сверхдезинтегрирующего агента.
38. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения низкой дозы лекарственного средства, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 0,01 до приблизительно 40 мг лекарственного средства вместе с необязательными фармацевтически приемлемыми наполнителями, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, причем указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисаха-ридную смолу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие составляет от приблизительно 75 до приблизительно 94 вес.% этой пероральной твердой дозированной формы, и отношение этого ядра к смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:5, по весу, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
39. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где общий вес указанной дозированной формы равен от приблизительно 220 до приблизительно 900 мг.
40. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где вес ядра равен от приблизительно 50 до приблизительно 170 мг.
41. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное ядро составляет от приблизительно 5 до приблизительно 23 вес.% от общего веса этой дозированной формы.
42. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное нанесенное прессованием покрытие имеет вес от приблизительно 150 до приблизительно 850 мг.
43. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где указанное покрытие составляет от приблизительно 78 до приблизительно 80 вес.% от общего веса этой дозированной формы.
44. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к смоле в нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,37 до приблизительно 1:1,12, наиболее предпочтительно приблизительно 1:0,75.
45. Пероральная твердая дозированная форма по п.38, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно предпочтительно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:9 по весу.
46. Хронотерапевтическая пероральная твердая форма отсроченного высвобождения, содержащая ядро, содержащее от приблизительно 41 до приблизительно 300 мг лекарственного средства, и материал отсроченного высвобождения, нанесенный прессованием на указанное ядро, указанный материал отсроченного высвобождения содержит гетерополисахаридную смолу и гомополисахаридную смолу, причем отношение ядра к указанной смоле в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,3 до приблизительно 1:3 по весу, причем общий вес указанной пероральной твердой дозированной формы равен от приблизительно 500 до приблизительно 1500 мг, причем указанное нанесенное прессованием покрытие задерживает высвобождение указанного лекарственного средства из указанной дозированной формы на период времени от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч после подвергания этой дозированной формы действию водного раствора.
47. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к указанным смолам в указанном нанесенном прессованием покрытии равно от приблизительно 1:0,6 до приблизительно 1:1,5 по весу.
48. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:5 по весу.
- 62 -
008224
49. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где отношение ядра к нанесенному прессованием покрытию равно от приблизительно 1:2 до приблизительно 1:3 по весу.
50. Пероральная твердая дозированная форма по п.46, где общий вес этой дозированной формы равен от приблизительно 750 мг до приблизительно 1000 мг.
51. Применение пероральной твердой дозированной формы по пп.1, 19, 23, 29, 36, 38 или 46 для приготовления хронотерапевтического лекарственного средства, которое задерживает высвобождение указанного лекарственного средства по меньшей мере до приблизительно 4 ч после подвергания этой дозированной формы действию желудочно-кишечной жидкости.
52. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство не высвобождается из этой дозированной формы в течение приблизительно 4-12 ч.
53. Применение пероральной твердой дозированной формы по п.51, где после перорального введения этой дозированной формы лекарственное средство высвобождается на протяжении периода времени по меньшей мере приблизительно 4 ч после завершения периода задержки.
54. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.36, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
55. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.38, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
56. Пероральная твердая дозированная форма отсроченного высвобождения по п.46, где указанная гетерополисахаридная смола является ксантановой камедью и указанная гомополисахаридная смола является камедью рожкового дерева.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 63 -