1. Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице.

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.

3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество, разбавитель, замасливатель и способствующий текучести агент.

4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что связующее вещество представляет собой поливидон.

5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки.

6. Таблетка по любому из пп.3, 4 или 5, отличающаяся тем, что разбавитель представляет собой дигидрат гидроортофосфата кальция.

7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрата гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.

8. Таблетка по любому из пп.3, 4, 5, 6 или 7, отличающаяся тем, что замасливатель представляет собой стеарат магния, а способствующий текучести агент представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния.

9. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что триметазидин находится в форме дигидрохлорида.

10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки.

11. Таблетка по любому из пп.9 или 10, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина составляет 17,5% в пересчете на общую массу таблетки.

12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что она содержит 35 мг дигидрохлорида триметазидина, 74 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 8,7 мг поливидона, 80,9 мг дигидрата гидроортофосфата кальция, 1 мг стеарата магния и 0,4 мг безводной коллоидной двуокиси кремния.

13. Способ приготовления таблетки с основой по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что

осуществляют мокрую грануляцию смешением триметазидина, поливидона и разбавителя и затем увлажняют смесь,

полученный гранулят смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой,

затем добавляют замасливатель и способствующий текучести агент,

затем прессуют полученную выше смесь.

14. Применение таблетки с основой по любому из пп.1-12 для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения.

 

(57) Реферат / Формула:
Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице.

2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.

3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество, разбавитель, замасливатель и способствующий текучести агент.

4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что связующее вещество представляет собой поливидон.

5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки.

6. Таблетка по любому из пп.3, 4 или 5, отличающаяся тем, что разбавитель представляет собой дигидрат гидроортофосфата кальция.

7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрата гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.

8. Таблетка по любому из пп.3, 4, 5, 6 или 7, отличающаяся тем, что замасливатель представляет собой стеарат магния, а способствующий текучести агент представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния.

9. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что триметазидин находится в форме дигидрохлорида.

10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки.

11. Таблетка по любому из пп.9 или 10, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина составляет 17,5% в пересчете на общую массу таблетки.

12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что она содержит 35 мг дигидрохлорида триметазидина, 74 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 8,7 мг поливидона, 80,9 мг дигидрата гидроортофосфата кальция, 1 мг стеарата магния и 0,4 мг безводной коллоидной двуокиси кремния.

13. Способ приготовления таблетки с основой по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что

осуществляют мокрую грануляцию смешением триметазидина, поливидона и разбавителя и затем увлажняют смесь,

полученный гранулят смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой,

затем добавляют замасливатель и способствующий текучести агент,

затем прессуют полученную выше смесь.

14. Применение таблетки с основой по любому из пп.1-12 для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения.

 

---

008223
Настоящее изобретение относится к таблетке с основой, позволяющей осуществлять пролонгирова-ное высвобождение триметазидина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли после введения оральным путем.
Триметазидин или 1-(2,3,4-триметоксибензил)пиперазин представляет собой соединение, которое, поддерживая энергетический метаболизм клетки, подвергнутой гипоксии или ишемии, позволяет избежать коллапса внутриклеточного уровня аденозинтрифосфата (АТФ). Таким образом, он обеспечивает функционирование ионных насосов и трансмембранных натрийкалиевых потоков и поддерживает клеточный гомеостаз.
Дигидрохлорид триметазидина применяется в современной терапии для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения (болезнь Меньера, ощущение шума в одном или в обоих ушах).
До настоящего времени дигидрохлорид триметазидина вводили оральным путем в дозах от 40 до 60 мг/день в форме таблеток, содержащих 20 мг действующего вещества, или растворов для питья, содержащих 20 мг действующего вещества в мл. Две эти формы представляют собой формы с очень быстрым высвобождением. В патенте FR 2490963 описана форма таблетки с очень быстрым высвобождением. Дигидрохлорид триметазидина быстро абсорбируется и удаляется из организма, его время полужизни в плазме составляет менее 6 ч, это означает, что введение действующего вещества должно осуществляться в виде 2 или 3 введений в день для того, чтобы гарантировать достаточные уровни в плазме. Наиболее часто применяемая схема приема лекарственного средства во время лечения включает 3 таблетки в день. Многократный прием лекарственного средства в день имеет риск, связанный с тем, что пациенты, в том числе как ведущие активный образ жизни, так и престарелые пациенты, принимающие многочисленные лекарственные средства, могут забыть его принять.
Вследствие быстрой абсорбции и времени полужизни, составляющего лишь 6 ч, такие формы с очень быстрым высвобождением приводят к получению низких уровней в крови ко времени следующего введения. Известно, сколь важно поддерживать эффективную защиту миокарда на протяжении всего 24-часового периода, и особенно ранним утром, когда последствия ишемии являются наиболее серьезными. Поскольку форма с очень быстрым освобождением не обеспечивает полную защиту в течение всего дня, при создании изобретения была разработана форма с пролонгированным высвобождением, позволяющая охватить точно 24-часовой период, которая гарантирует достаточные уровни в крови между двумя введениями, сохраняя при этом большой пик в плазме после каждого введения, необходимый для того, чтобы сохранять эффективность триметазидина, поддерживая энергетический метаболизм клетки, подверженной гипоксии или ишемии, позволяя избежать понижения внутриклеточного уровня АТФ.
Эта форма также позволяет избежать периферических сосудорасширяющих действий путем стабилизации скорости кровотока и связанных с давлением явлений.
Новая композиция по изобретению позволяет сохранить положительные отличия композиции, описанной в патенте FR 2490963, но придав ей способность расширить зону действия в течения дня, что приводит к улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения и к постоянной защите.
Более конкретно настоящее изобретение относится к таблетке с основой, позволяющей пролонгировать высвобождение триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли после введения оральным путем, которая включает гидрофильную основу, отличающуюся тем, что пролонгированное высвобождение контролируется применением полимера, который является производным целлюлозы, а именно гидроксипропилметилцеллюлозой.
Эта основа таблетки, вводимой предпочтительно дважды в день, позволяет достичь пролонгированного высвобождения действующего вещества, сохраняя большой пик в плазме после каждого введения. Она позволяет получить уровни в плазме людей, превышающие 70 мкг/л, после каждого введения и поддерживать уровень в плазме, превышающий или равный 40 мкг/л, до следующего введения, что не было получено при использовании таблетки, описанной в патенте FR 2490963, при ее введении 3 раза в день.
Среди производных целлюлозы, которые применялись в основе по изобретению, более конкретно следует отметить простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллю-лозу, гидроксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и гироксипропилметилцеллюлозу.
Предпочтительно производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. Процентное содержание полимера, являющегося производным целлюлозы, находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.
Могут применяться гидроксипропилметилцеллюлозы, которые имеют вязкость от 100 до 100000 сП. Предпочтительная вязкость составляет 4000 сП.
К гидрофильной основе добавляют различные эксципиенты, например связующие вещества, разбавители, замасливатели и способствующие текучести агенты. Из связующих веществ предпочтительно применяют поливидон. Процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки. Из разбавителей предпочтительно применяют дигидрат гидроортофос-фата кальция, который обеспечивает лучшую текучесть и лучшую сжимаемость по сравнению с другими
- 1 -
008223
разбавителями, такими как моногидрат лактозы. Процентное содержание гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.
Из замасливателей следует отметить стеарат магния, стеариновую кислоту, глицеринбегенат и бен-зоат натрия, но изобретение не ограничено перечисленными замасливателями. Предпочтительным за-масливателем является стеарат магния. И, наконец, в качестве агента, способствующего текучести, предпочтительно применять коллоидную двуокись кремния.
Триметазидин применяют в таблетках с основой по изобретению предпочтительно в форме дигид-рохлорида.
Процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки, предпочтительно от 15 до 18%.
Специалисту в данной области должно быть очевидно, что кинетика высвобождения из таблеток с основой должна зависеть от природы и количества главного компонента основы, в данном случае производного целлюлозы.
При создании изобретения неожиданно установлено, что на кинетику высвобождения из таблетки с основой по изобретению не влияют ни количество, ни сорт примененного производного целлюлозы.
Различные композиции, полученные с использованием гидроксипропилметилцеллюлоз различной вязкости, с одной стороны, и различных количеств гидроксипропилметилцеллюлоз различного сорта, с другой стороны, обладали одинаковыми кинетическими характеристиками высвобождения, что позволяет предположить наличие определенного синергизма между производным целлюлозы и триметазидином.
Настоящее изобретение также относится к способу получения таблетки с основой. Таблетка с основой может быть приготовлена с помощью мокрой грануляции с последующим прессованием или с помощью сухой грануляции с последующим прессованием или путем непосредственного прессования. Предпочтительным способом получения является мокрая грануляция с последующим прессованием.
Мокрую грануляция осуществляют смешением триметазидина, поливидона и разбавителя с последующим увлажнением смеси. Первая стадия позволяет создать вокруг действующего вещества гидрофильное окружение, что полезно для его растворения, и также позволяет получить максимально однородную стандартную дозу.
На второй стадии ранее полученный гранулят смешивают с производным целлюлозы. Затем к смеси добавляют замасливатель и способствующий текучести агент. Третья стадия представляет собой прессование ранее полученной замасленной смеси.
На полученную таким способом таблетку при необходимости наносят покрытие согласно общепринятым методам нанесения покрытия.
Следующие примеры даны с целью иллюстрации изобретения, не ограничивая его объем. Таблетки с основой, описанные в примерах, получают следующим способом.
Стадия А.
Смешивают триметазидин, поливидон и дигидрат вторичного кислого фосфата кальция, затем ув-лаж-няют смесь, используя достаточное количество очищенной воды, гранулируют и затем сушат гранулят. Стадия Б.
Смешивают гранулят, полученный на стадии А, с гидроксипропилметилцеллюлозой. Стадия В.
Замасливают смесь, полученную на стадии Б, стеаратом магния и коллоидной двуокисью кремния. Стадия Г.
Прессуют замасленную смесь, полученную на стадии В, на роторной таблетирующей машине таким образом, чтобы получить таблетки, имеющие твердость примерно от 40 до 160Н, которую оценивают путем разламывания таблетки по диаметру.
Пример 1. Композиции различных таблеток с основой, содержащих различные количества триметазидина.
Таблица 1
_Состав стандартной дозы для 3 типов таблеток_
Соединение
Количество (мг)
дигидрохлорид триметазидина
гидроксипропилметилцеллюлоза
112
поливидон
13,3
8,7
8,7
дигидрат гидроортофосфата кальция
85,9
80,9
стеарат магния
2,2
безводная коллоидная двуокись кремния
0,5
0,4
0,4
Общая масса таблетки
280
200
200
- 2 -
008223
Пример 2.
В примере 2 показано, что различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы (ГМПЦ) не оказывают влияния на кинетику растворения таблетки.
Таблица 2
_Состав стандартной дозы/различные количества ГМПЦ_
Соединение
Количество (мг)
дигидрохлорид триметазидина
гадроксипропилметилцеллюлоза
поливидон
10,1
7,3
дигидрат гидроортофосфата кальция
99,5
62,3
стеарат магния
безводная коллоидная двуокись кремния
0,4
0,4
Общая масса таблетки
200
200
В табл. 3 приведены данные о количестве высвободившегося соединения (в процентах) в зависимости от времени для композиций F4 и F5.
Таблица 3
_Кинетика высвобождения___
Время (ч)
Количество высвободившегося соединения (%)
Пример 3.
В примере 3 показано, что различные сорта гидроксипропилметилцеллюлозы не оказывают влияния на кинетику растворения таблетки.
Таблица 4
_Композиция/различные сорта ГМПЦ_
Соединение
Количество (мг)
дигидрохлорид триметазидина
гадроксипропилметилцеллюлоза 4000 сП
гадроксипропилметилцеллюлоза 100 сП
гадроксипропилметилцеллюлоза 100000 сП
поливидон
8,7
8,7
8,7
дигидрат гидроортофосфата кальция
80,9
80,9
80,9
стеарат магния
безводная коллоидная двуокись кремния
0,4
0,4
0,4
В табл. 5 приведены данные о количестве высвободившегося соединения (в процентах) в зависимости от времени для композиций F3, F6 и F7.
- 3 -
008223
Таблица 5
Кинетика высвобождения__
Время (ч)
Количество высвободившегося соединения (%)
Пример 4. Изучение кинетических характеристик в плазме.
Кинетические характеристики в плазме изучали после введения композиции F3 таблетки с основой, описанной в примере 1, 12 взрослым добровольцам.
Введение поводили в течение 4 дней, исходя из нормы 2 таблетки в день.
Кинетические характеристики в плазме для таблетки, включающей композицию F3, сравнивали с характеристиками таблетки с очень быстрым высвобождением (IR), которую вводили в течение 4 дней, исходя из нормы 3 таблетки в день.
Таблетка с очень быстрым высвобождением (IR) имеет следующий состав стандартной дозы, мг:
Дигидрохлорид триметазидина 20
Кукурузный крахмал 26
Маннит 34
Поливидон 4
Стеарат магния 1
Тальк 5
Усредненные концентрации в плазме представлены на чертеже ниже.
Из чертежа ясно видно, что F3-фopмa позволяет обеспечивать пролонгированное высвобождение триметазидина, сохраняя большой пик в плазме при каждом введении.
Уровень в плазме после каждого введения близок к 90 мкг/л и очень заметно отличается от пика, полученного для IR-формы. К концу 24-часового периода уровень в плазме превышает 40 мкг/л, в то время как для композиции с очень быстрым высвобождением он составляет только примерно 25 мкг/л.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что пролонгированное высвобождение контролируют с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащейся в матрице.
2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что процентное содержание гидроксипропилметилцеллюло-зы находится в диапазоне от 25 до 50% в пересчете на общую массу таблетки.
3. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество, разбавитель, замасливатель и способствующий текучести агент.
4. Таблетка по п.3, отличающаяся тем, что связующее вещество представляет собой поливидон.
5. Таблетка по п.4, отличающаяся тем, что процентное содержание поливидона находится в диапазоне от 3 до 12% в пересчете на общую массу таблетки.
6. Таблетка по любому из пп.3, 4 или 5, отличающаяся тем, что разбавитель представляет собой ди-гидрат гидроортофосфата кальция.
7. Таблетка по п.6, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрата гидроортофосфата кальция находится в диапазоне от 25 до 75% в пересчете на общую массу таблетки.
8. Таблетка по любому из пп.3, 4, 5, 6 или 7, отличающаяся тем, что замасливатель представляет собой стеарат магния, а способствующий текучести агент представляет собой безводную коллоидную двуокись кремния.
9. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что триметазидин находится в форме дигидрохлорида.
10. Таблетка по п.9, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидрохлорида триметазидина находится в диапазоне от 15 до 30% в пересчете на общую массу таблетки.
11. Таблетка по любому из пп.9 или 10, отличающаяся тем, что процентное содержание дигидро-хлорида триметазидина составляет 17,5% в пересчете на общую массу таблетки.
12. Таблетка по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что она содержит 35 мг дигидрохлорида триметазидина, 74 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, 8,7 мг поливидона, 80,9 мг дигидрата гидроор-тофосфата кальция, 1 мг стеарата магния и 0,4 мг безводной коллоидной двуокиси кремния.
- 4 -
008223
13. Способ приготовления таблетки с основой по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что осуществляют мокрую грануляцию смешением триметазидина, поливидона и разбавителя и затем
увлажняют смесь,
полученный гранулят смешивают с гидроксипропилметилцеллюлозой, затем добавляют замасливатель и способствующий текучести агент, затем прессуют полученную выше смесь.
14. Применение таблетки с основой по любому из пп.1-12 для профилактического лечения грудной жабы, хориоретинальных нарушений и для лечения вертиго сосудистого происхождения.
Кинетические характеристики в плазме триметазидина Средние концентрации триметазидина (в мкг/л) после орального введения Б3-формы и IR-формы
12 здоровым добровольцам
Концентрация
в плазме JJ^
(мкг/л) 100-,
80-
60-
40-
20-
-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I-I
0 73 75 77 79 82 85 87 90 96
Время (ч)
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 5 -