1. Соединение, соответствующее формуле (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой либо группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, а

R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R ₁ представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O-, или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси, в форме основания, соли присоединения кислоты/гидрата или сольвата.

3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R ₂ представляет собой либо группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой

R ₃ представляет собой атом водорода, а

R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что n представляет собой 2 или 3, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата и

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

7. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

включающий стадию превращения карбаматного эфира общей формулы (Ia)

в которой R ₁ , R ₃ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), и R ₅ представляет собой метильную или этильную группу, в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы R ₄ NH ₂ , в которой R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы (Ia), в которой R ₅ представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы R ₄ NH ₂ , в которой R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I).

8. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число, варьирующее от 1 до 3;

включающий стадию превращения производного оксазолидиндиона общей формулы (VI)

в которой R ₁ , R ₃ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), в соединение общей формулы (I) путем аминолиза посредством амина общей формулы R ₄ NH ₂ , где R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I).

9. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3; включающий стадию превращения амина общей формулы (II),

в которой

R ₁ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с помощью карбоната общей формулы (III)

в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R ₂ является таким, как определено в общей формуле (I).

10. Соединение, соответствующее общей формуле (Ia)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R ₅ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу, и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

11. Соединение, соответствующее общей формуле (VI)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

12. Соединение, соответствующее общей формуле (III)

в которой

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, а R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу; и

U представляет собой атом водорода или нитрогруппу

13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, в качестве лекарства.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемые ферментом FAAH (амидогидролаза жирных кислот).

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологических состояний, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.

 

(57) Реферат / Формула:
Соединение, соответствующее формуле (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой либо группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, а

R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R ₁ представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O-, или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси, в форме основания, соли присоединения кислоты/гидрата или сольвата.

3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R ₂ представляет собой либо группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой

R ₃ представляет собой атом водорода, а

R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что n представляет собой 2 или 3, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

4-хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранное из

2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата и

2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;

в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.

7. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;

включающий стадию превращения карбаматного эфира общей формулы (Ia)

в которой R ₁ , R ₃ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), и R ₅ представляет собой метильную или этильную группу, в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы R ₄ NH ₂ , в которой R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы (Ia), в которой R ₅ представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы R ₄ NH ₂ , в которой R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I).

8. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число, варьирующее от 1 до 3;

включающий стадию превращения производного оксазолидиндиона общей формулы (VI)

в которой R ₁ , R ₃ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), в соединение общей формулы (I) путем аминолиза посредством амина общей формулы R ₄ NH ₂ , где R ₄ является таким, как определено в общей формуле (I).

9. Способ получения соединения формулы (I)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил-O- или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, a R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,

либо 2,2,2-трифторэтильную группу,

либо (имидазол-2-ил)метильную группу,

либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,

либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил или трифторметокси; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3; включающий стадию превращения амина общей формулы (II),

в которой

R ₁ и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с помощью карбоната общей формулы (III)

в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R ₂ является таким, как определено в общей формуле (I).

10. Соединение, соответствующее общей формуле (Ia)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси или (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R ₅ представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу, и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

11. Соединение, соответствующее общей формуле (VI)

в которой

R ₁ представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С ₁ -С ₃ )алкил, (С ₁ -С ₃ )алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил(С ₁ -С ₃ )алкокси;

R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу; и

n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.

12. Соединение, соответствующее общей формуле (III)

в которой

R ₂ представляет собой группу общей формулы CHR ₃ CONHR ₄ , в которой R ₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, а R ₄ представляет собой атом водорода или (С ₁ -С ₃ )алкильную, (С ₃ -С ₅ )циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу; и

U представляет собой атом водорода или нитрогруппу

13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты.

14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, в качестве лекарства.

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемые ферментом FAAH (амидогидролаза жирных кислот).

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологических состояний, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.

 

---

008218
Изобретение относится к производным 1,3-диоксан-2-ил-алкилкарбаматов, их получению и применению их в терапии.
Соединения по изобретению соответствуют общей формуле (I)
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О- или (С3-С6)-циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой
R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу, либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,
либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
Соединения общей формулы (I) могут содержать один или более асимметричных атомов углерода. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров.
Соединения общей формулы (I) могут также существовать в форме цис- или транс-стереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения являются частью изобретения.
Такие соли преимущественно получают с использованием фармацевтически приемлемых кислот, однако соли других кислот, которые используются, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также являются частью изобретения. Соединения общей формулы (I) могут быть в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или более чем одной молекулой воды или растворителя. Такие гидраты и сольваты также являются частью изобретения.
Соединения, сходные с соединениями по изобретению, у которых R2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу, были описаны как противосудорожные средства в документах ЕР 0461958 и FR 2714056.
иметь от 1 до 3 атомов углерода;
термин "алкил" означает прямую или разветвленную насыщенную алифатическую группу, например, (С1-С3)алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную углеродную цепь из 1-3 атомов углерода, в частности метил, этил, пропил или изопропил;
термин "циклоалкил" означает циклическую алкильную группу, например, (С3-С5)циклоалкильная группа представляет собой циклическую углеродную цепь из 3-5 атомов углерода, в частности цикло-пропил, циклобутил или циклопентил;
термин "алкокси" означает алкилоксигруппу, содержащую линейную или разветвленную насыщенную алифатическую цепь;
термин "атом галогена" означает фтор, хлор, бром или йод.
Среди соединений общей формулы (I) могут быть упомянуты предпочтительные соединения, которые определены следующим образом:
R1 представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-О- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси; и/или
R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода, и
R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную, или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу,
в которой
может
- 1 -
008218
либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и/или n представляет собой 2 или 3.
Соединения, в которых R1, R2 и n являются такими, как определено выше, являются особенно предпочтительными .
В качестве примеров предпочтительных соединений могут быть указаны следующие соединения: 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамат; 2,2,2-трифторэтил-транс-3 -[5-(нафталин-1 -ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; фенил-транс-3 -[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3 -[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкар-бамат;
2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2,2,2-трифторэтил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; фенил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил] пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропил-карбамат;
4-хлорфенил-транс-3-[5 -(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкар-бамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3 -диоксан-2-ил]пропил-карбамат;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил-карбамат;
2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
фенил-транс-3-[5-(7-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамат;
фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат;
2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными способами, проиллюстрированным следующими схемами.
Так, способ получения (схема 1) состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), в которой R1 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R2 является таким, как определено в общей формуле (I), в растворителе, например толуоле или дихлорэтане, при температуре от 0°С до 80°С.
Схема 1
Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены в соответствии с любым способом, описанным в литературе, например посредством взаимодействия спирта общей формулы HOR2 с фенил- или 4-
- 2 -
008218
нитрофенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтила-мин.
Соединения общей формулы (I), для которых R2 более конкретно представляет собой возможно замещенную фенильную группу (Ar), могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (III), как он определен выше, с арилхлорформиатом общей формулы (IIIa) в растворителе, таком как ди-хлорметан или дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтила-мин, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя.
X А (Ша)
ci-^o
Согласно схеме 2 соединения общей формулы (I), для которых R2 более конкретно представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, могут быть получены путем взаимодействия амина общей формулы (II), как определено выше, с диоксидом углерода в присутствии основания, такого как карбонат цезия, и агента фазового переноса, такого как йодид тетра-н-бутиламмония, в растворителе, таком как ^^диметилформамид или N-метилпирролидон, а затем с галогенацетамидом общей формулы (IV), в которой V представляет собой атом хлора, брома или йода, и R3 и R4 являются такими, как определено выше в общей формуле (I).
Схема 2
-*- (I)
Вариант (схема 3) получения соединений общей формулы (I), в которой R2 более конкретно представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, состоит во взаимодействии амина общей формулы (II), как он определен выше, с карбонатом общей формулы (IIIb), в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, R3 является таким, как определено в общей формуле (I), и R5 представляет собой метильную или этильную группу.
Полученный таким образом карбаматный эфир общей формулы (!а) затем превращают в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы R4NH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы (!а), в которой R5 представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы R4NH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I). Реакцию ами-нолиза можно проводить в растворителе, таком как метанол, или смеси растворителей, например метанола и тетрагидрофурана. Реакцию сочетания можно проводить в соответствии с любым из известных в литературе способов, например с использованием изобутилхлорформиата в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин.
Схема 3
(I)
Карбонаты общей формулы (IIIb) могут быть получены аналогично получению карбонатов общей формулы (III).
- 3 -
008218
Другой вариант (схема 4) получения соединений общей формулы (I), в которой R2 более конкретно представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, состоит во взаимодействии производного общей формулы (На), в которой Z представляет собой гидроксильную, мезилатную или тозилатную группу, либо атом хлора, брома или йода, a R1 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с оксазолидиндионом общей формулы (V), в которой R3 является таким, как определено в общей формуле (I), с получением производного оксазолидиндиона общей структуры (VI). В том случае, когда Z представляет собой гидроксильную группу, реакцию можно проводить в соответствии с условиями Мицуно-бу (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28), например путем воздействия диэтил- или диизопропилазодикарбок-силатом в присутствии трифенилфосфина. В том случае, когда Z представляет собой атом хлора, брома или йода, либо мезилатную или тозилатную группу, реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид, при температуре от 0°С до температуры флегмы растворителя. Полученное таким образом производное оксазолидиндиона общей формулы (VI) затем превращают в вещество общей формулы (I) аминолизом посредством амина общей формулы R4NH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I).
Схема 4 О
(Па)
(VI)
(I)
Амины общей формулы (II) могут быть получены согласно способам получения, описанным в заявках на патент ЕР 0461958, WO 97/20836 и WO 98/55474, возможно адаптированным согласно методикам, известным специалистам в данной области.
Соединения общих формул (На), (IIIa), (IV) и (V), а также амины R4NH2, в том случае, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описаны в литературе, или же могут быть получены согласно способам, которые описаны здесь или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы 0л), в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), a R5 представляет собой атом водорода либо метильную или этильную группу, и соединения общей формулы (VI), в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), являются новыми и также являются частью изобретения. Их используют в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).
Последующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют изобретение. Микроанализы, ИК и ЯМР спектры, и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография, совмещенная с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.
Указанные в скобках в заголовках примеров номера соответствуют номерам в 1-ой колонке последующей таблицы.
Пример 1. (Соединение № 61) 2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метокси-нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
1.1. Этил-[(феноксикарбонил)окси]ацетат.
13,5 мл (105,6 ммоль) фенилхлорформиата добавляют по каплям при температуре окружающей среды к раствору 10 г (96,15 ммоль) этилгликолята и 27 мл (192,3 ммоль) триэтиламина в 20 мл толуола, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшуюся соль отделяют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Получают 20 г маслянистого продукта, который используют без дополнительных процедур на следующем этапе.
1.2. Этил-транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]карбонил]окси] ацетат.
Раствор 10 г (33 ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропанамина и 8,9 г (39,8 ммоль) этил[(феноксикарбонил)окси]ацетата, полученного на этапе 1.1, в 500 мл толуола нагревают в течение 12 ч при 50°С. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и отделяют
- 4 -
008218
нерастворимый материал фильтрацией, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в смесь дихлорметана и воды, водную фазу отделяют и экстрагируют три раза дихлорметаном, а объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (20/80). В итоге получают 7 г чистого продукта в виде масла, которое кристаллизуется. Температура плавления: 74-76°С.
1.3. транс-[[[[3-[5-(6-Метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]-амино]карбонил]окси] уксусная кислота.
40 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия добавляют по каплям к раствору 4 г (9,27 ммоль) этил-транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]карбонил]окси]ацетата, полученного на этапе 1.2, в 40 мл диметоксиэтана и смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в минимальном количестве воды, добавляют 1н. соляную кислоту до тех пор, пока не получают рН 4, водную фазу экстрагируют три раза дихлорметаном, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, и проводят концентрирование при пониженном давлении. Получают 3 г кислоты.
Температура плавления: 114-116°С.
1.4. 2-(Циклопропиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]про-
пилкарбамат.
Раствор 0,169 г (1,24 ммоль) изобутилхлорформиата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 0,5 г (1,24 ммоль) транс-[[[[3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил]амино]карбонил]окси]уксусной кислоты, полученной на этапе 1.3, и 0,65 мл (3,70 ммоль) ^^диизопропилэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденного до примерно -20°С, поддерживая в то же время температуру реакционной среды ниже -15°С. При этой температуре перемешивание продолжают в течение 1 ч, затем медленно добавляют раствор 0,078 г (1,36 ммоль) циклопропиламина в 5 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивание при -15°С в течение 1 ч и затем при 20°С в течение 10 ч. Осуществляют концентрирование при пониженном давлении, остаток переносят в смесь этилацета-та и воды, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, проводят концентрирование при пониженном давлении и твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. В итоге получают 0,258 г чистого продукта.
Температура плавления: 176°С.
1Н ЯМР: (CDCl3) 8 (м.д.) 8.10 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (d, 1Н); 7.15 (dd, 1Н); 7.05 (d, 1Н); 6.20 (широкий m, 1Н); 5.05 (широкий m, 1Н); 4.70 (t, 1Н); 4.55 (s, 2Н); 4.35 (m, 2Н); 3.95-3.90 (m, 6Н); 3.30 (m, 2Н); 2.75 (m, 1Н); 1,75 (m, 4Н); 0.80 (m, 2Н); 0.55 (m, 2Н).
Пример 2. (Соединение № 49) 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
20 г (66 ммоль) транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил] пропанамина, 64 г (198 ммоль) карбоната цезия и 73,14 г (198 ммоль) йодида тетра-н-бутиламмония в виде суспензии в 400 мл ^^диметилформамида вводят в инертной атмосфере в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л. При интенсивном перемешивании через суспензию в течение 2 ч пропускают поток диоксида углерода. Затем по каплям добавляют 18,5 (198 ммоль) хлорацетамида в растворе в 70 мл ^^диметилформамида, поддерживают прохождение потока диоксида углерода в течение 5 ч и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение ночи. Соли отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в смесь этилацетата и воды, органическую фазу отделяют и промывают 0,1 н. водным раствором соляной кислоты, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и метанола (95/5) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6,5 г чистого продукта
Температура плавления: 148-150°С.
1Н ЯМР: (ДМСО) 8 (м.д.) 8.15 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (m, 4Н); 7.15 (широкий m, 1Н); 4.75 (t, 1H); 4.35 (s, 2H); 4.25 (dd, 2H); 3.95 (dd, 2Н); 3.90 (s+m, 4Н); 3,05 (m, 2Н); 1.60 (m,
4Н).
Пример 3. (Соединение № 3) 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-фенил-1,3-диоксан-2-ил]этил-карбамат.
3.1. Этил-транс-[[[[2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил)этил]амино]карбонил]-окси]ацетат. Используют способ из Примера 1.2. Из 1 г (4,8 ммоль) транс-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-
ил)этанамина и 1,1 г (4,8 ммоль) этил[(феноксикарбонил)окси]ацетата получают 0,740 г сложного эфира в форме масла.
3.2. 2-(Метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-(5-фенил-1,3-диоксан-2-ил]этил карбамат.
3,3 мл (6,7 ммоль) раствора метиламина (2М в тетрагидрофуране) по каплям добавляют к раствору 0,70 г (2,1 ммоль) этил-транс-[[[[2-[5-фенил-1,3-диоксан-2-ил)этил]амино]карбонил]окси]ацетата, полу
- 5 -
008218
ченного на этапе 3.1, в 4 мл метанола и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Концентрирование выполняют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и метанола (90/10). Полученное масло растирают в диизо-пропиловом эфире и получают 0,450 г чистого продукта. Температура плавления: 89°С.
1Н ЯМР: (CDCl3) 8 (м.д.) 7.35-7.20 (m, 3H); 7.15 (dd, 2H); 6.15 (широкий m, 1Н); 5.45 (широкий m, 1Н); 4.75 (t, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.20 (dd, 2H); 3.80 (dd, 2H); 3.40 (m, 2Н); 3.20 (m, 1Н); 2.85 (d, 3Н); 1.90 (m,
2Н).
Пример 4. (Соединение № 63) 1Н-Имидазол-2-илметил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
4.1. Фенил-(1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)метил карбонат.
Процесс осуществляют, как описано в примере 1.1. Из 3 г (8,80 ммоль) 1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-метанола (J. Het. Chem., (1995), 32, 903-906) и 1,1 мл (8,80 ммоль) фенилхлорформиата получают 3,9 г продукта, который без обработки используют на следующем этапе.
4.2. (1 -Трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил)метил-транс-3 -[5-(6-метоксинафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
Процесс осуществляют, как описано в примере 1.2. Из 2,5 г (8,28 ммоль) транс-3-[5-(6-метокси-нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропанамина и 3,8 г (8,28 ммоль) фенил-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил)метилкарбоната, полученного на этапе 4.1, получают 3,2 г твердого вещества в аморфной форме.
4.3. 1Н-Имидазол-2-илметил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарба-
мат.
Раствор 0,6 мл (2,83 ммоль) трифторуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям при температуре окружающей среды к раствору 1,9 г (2,83 ммоль) (1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)метил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата, полученного на этапе 4.2, в 150 мл дихлорметана, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Концентрирование осуществляют при пониженном давлении, остаток переносят в дихлорметан и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана, метанола и водного аммиака (98/2/0,2). В итоге после перекристаллизации из этилацетата получают 0,820 г чистого продукта.
Температура плавления: 130-132°С.
1Н ЯМР: (CDCl3) 8 (м.д.) 10.0 (широкий m, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.15 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.00 (s, 2H); 5.15 (m+s, 3H); 4.70 (t, 1Н); 4.30 (m, 2Н); 3.95-3.90 (m, 6Н); 3.30 (m, 2Н); 1.85 (m, 4Н).
Пример 5. (Соединение № 46) 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
5.1. транс-3-[5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-1-пропанол. 0,75 мл (10 ммоль) 2,3-дигидрофурана, а затем 0,25 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты (37%), добавляют к раствору 1,18 г (5 ммоль) 2-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-пропандиола в 10 мл диоксана. Смесь оставляют взаимодействовать в течение ночи при температуре окружающей среды и затем добавляют 5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч и затем разводят в смеси 25 мл воды и 50 мл дихлорметана. Смесь разделяют после отстаивания и экстрагируют водную фазу 50 мл дихлорметана. Органические фазы промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и проводят концентрирование при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикаге-ле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата сначала в соотношении 70/30, а затем 60/40. В итоге после перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 0,557 г продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления: 127-129°С.
5.2. транс-3-[5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилметансульфонат.
Раствор 0,256 г (2,23 ммоль) мезилхлорида в 2 мл дихлорметана добавляют по каплям в инертной атмосфере к раствору 0,530 г (1,72 ммоль) транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-1-пропанола, полученного на этапе 5.1, и 0,48 мл (3,45 ммоль) триэтиламина в 8 мл дихлорметана, охлажденного до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют 25 мл воды и 50 мл дихлорметана. Смесь разделяют после отстаивания, и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорме-тана. Органические фазы промывают 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и получают 0,66 г продукта в форме белого твердого вещества, которое используют без обработки на следующем этапе.
5.3. транс-3-[3-(5-(4-Хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил)пропил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион.
- 6 -
008218
Смесь 0,660 г (1,71 ммоль) транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилметансульфо-ната, полученного на этапе 5.2, 0,208 г (2,05 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem., 1991, 34, 1542-1543) и 0,396 г (3,43 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 10 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение ночи в инертной атмосфере. Остаток переносят в 100 мл этилацетата и 25 мл воды. Разделение проводят после отстаивания. Органическую фазу промывают 25 мл воды и затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Водные фазы повторно экстрагируют 50 мл этил-ацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этил-ацетата сначала в соотношении 70/30, а затем 60/40, с получением 0,483 г продукта в форме белого твердого вещества.
Температура плавления: 125-127°С.
5.4. 2-Амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,470 г (1,20 ммоль) транс-3-[3-(5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил)пропил]-1,3-оксазоли-дина-2,4-диона, полученного на этапе 5.3, растворяют в 3,5 мл тетрагидрофурана и добавляют 7 мл 7н. раствора водного аммиака в метаноле. Смесь оставляют взаимодействовать в течение ночи при температуре окружающей среды, затем выпаривают до сухости и проводят перекристаллизацию из смеси изо-пропанола и диизопропилового эфира с получением 0,388 г продукта в форме белых кристаллов.
Температура плавления: 176-178°С.
ЖХ-МС: М+Н = 407.
1Н ЯМР: (ДМСО) 8 (м.д.): 8.35 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 7.8 (m, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.25 (m, 2Н); 7.15 (s, 1Н); 4.75 (t, 1Н); 4.3 (s, 2Н); 4.2 (m, 2Н); 4.0 - 3.9 (m, 3H); 3.05 (t, 2Н); 1.65 (m, 2Н); 1.6 (m, 2Н).
Пример 6. (Соединение № 67). 4-Хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,205 г (0,60 ммоль) транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропил-амина добавляют небольшими порциями при температуре окружающей среды к раствору 0,110 мл (0,78 ммоль) 4-хлорфенилхлорформиата и 0,205 мл (1,2 ммоль) ^^диизопропилэтиламина в 6 мл дихлорме-тана. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем промывают 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фазы разделяют и органическую фазу фильтруют через воронку с гидрофобным пористым стеклом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата 80/20. После промывки в 5 мл диизопропилового эфира получают 0,176 г белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 496.
Температура плавления: 159-162°С.
1Н ЯМР: (CDCl3) 8 (м.д.): 8.10 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7,45 - 7.20 (m, 4H); 7,20 - 7.00 (m, 4Н); 5.30 (широкий m, 1Н); 4.75 (t, 1H); 4.35 (dd, 2H); 4.10 - 3.80 (m, 5Н); 3.50 - 3.25 (m, 2Н); 1.95 -1.70 (m, 4Н); 1.45 -1.20 (m, 1Н); 0.80 - 0.65 (m, 2Н); 0.50 - 0.30 (m, 2Н).
Пример 7. (Соединение № 68) 2,2,2-Трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамат.
0,075 мл (1,01 ммоль) 2,2,2-трифторэтанола добавляют по каплям при температуре окружающей среды к суспензии 0,205 г (1,01 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата и 0,555 г (2,02 ммоль) N,N-диизопропилэтиламиноэтилполистирола (Ps-DIEA, 2% DVB (дивинилбензол), титр = 3,66 ммоль/г) в 7,1 мл дихлорметана. Смесь перемешивают с орбитальным встряхиванием при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смолу отфильтровывают через кассету, снабженную воронкой из пористого стекла и споласкивают 4 мл дихлорметана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом маслянистый остаток переносят в 3,5 мл 1,2-дихлорэтана. Затем последовательно добавляют 0,134 мл (0,78 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и 0,205 г (0,6 ммоль) 3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропиламина. Эту реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения проводят промывку 20 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Фазы разделяют и органическую фазу фильтруют через воронку из гидрофобного пористого стекла. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата в соотношении 80/20. После промывки в 5 мл диизопропи-лового эфира получают 0,076 г белого твердого вещества.
ЖХ-МС: М+Н = 468.
Температура плавления: 105-107°С.
1Н ЯМР: (CDCl3) 8 (м.д.): 8.15 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.25 (m, 1Н); 7.15 (d, 1Н); 7.10 (d, 1Н); 5.15 (широкий m, 1Н); 4.75 (t, 1H); 4.50 (q, 2H); 7.30 (dd, 2Н); 4.10 -3.80 (m, 5Н); 3.40 -3.20 (m, 2Н); 1.90 - 1.65 (m, 4Н); 1.45 -1.20 (m, 1Н); 0.75 -0.60 (m, 2Н); 0.50 - 0.35 (2Н).
Следующая таблица дает представление о химической структуре и физических свойствах некоторых соединений по изобретению. Соединения в таблице обладают относительной транс-конфигурацией по диоксановому кольцу, за исключением соединений № 37 и 50, которые имеют относительную цис-
- 7 -
008218
конфигурацию, и соединений № 6, 9, 11, 13, 18, 20, 21 и 43, которые представляют собой смесь цис- и транс-стереоизомеров. Все соединения в таблице находятся в форме оснований.
Таблица
(I)
М+Н
Т.пл. (°С)
фенил
CH2CONH2
172-174
фенил
CH2CONH2
116-118
фенил
CH2CONHCH3
фенил
CH2CONHCH3
116
фенил
CH2CF3
334
77-80
фенил
CH2CF3
348
83-85
фенил
фенил
328
131-134
фенил
фенил
342
100-103
фенил
2-хлорфенил
362
95-98
10.
фенил
2-хлорфенил
376
129-131
11.
фенил
4-хлорфенил
362
134-136
12.
фенил
4-хлорфенил
376
117-121
13.
фенил
4-фторфенил
346
132-134
14.
фенил
4-фторфенил
360
106-109
15.
фенил
4-метилфенил
342
112-115
16.
фенил
4-метилфенил
356
87-90
17.
фенил
2-метоксифенил
358
18.
фенил
2-метоксифенил
372
84-87
- 8 -
008218
М+Н
Т.пл. (°С)
19.
фенил
4-метоксифенил
358
130-132
20.
фенил
4-метоксифенил
372
99-101
21.
фенил
3-трифторметилфенил
396
87-90
22.
фенил
3-трифторметилфенил
410
128-131
23.
4-фторфенил
4-хлорфенил
139-141
24.
4-фторфенил
CH2CONHCH3
124-126
25.
4-фторфенил
CH2CONHCH3
150-152
26.
3-хлорфенил
4-хлорфенил
123-125
27.
3-хлорфенил
4-хлорфенил
89-91
28.
4-хлорфенил
4-хлорфенил
146-148
29.
4-хлорфенил
CH2CF3
99-101
30.
2-метоксифенил
4-хлорфенил
144-146
31.
3-метоксифенил
4-хлорфенил
116-118
32.
4-метоксифенил
4-хлорфенил
128-131
33.
3-трифторметил-
/4lAI_IM П
4-хлорфенил
116-119
34.
3-трифторметил-фенил
CH2CF3
66-67
35.
3-трифторметил-фенил
4-хлорфенил
93-96
36.
3-трифторметил-фенил
CH2CONHCH3
118-120
37.
3-трифторметил-фенил
CH2CONHCH3
82-84
38.
нафталин-1-ил
CH2CONH2
112-114
39.
нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
86-88
40.
нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
154
41.
нафталин-1-ил
CH2CF3
384
111-113
42.
нафталин-1-ил
CH2CF3
398
89-92
43.
нафталин-1-ил
СН2-бензимидазол-2-ил
432
44.
нафталин-1-ил
фенил
378
131-133
45.
нафталин-1-ил
фенил
392
125-127
46.
4-хлор-нафталин-1-ил
CH2CONH2
407
176-178
47.
4-хлор-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
190-192
- 9 -
008218
М+Н
Т.пл. (°С)
48.
6-хпор-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
182-184
49.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONH2
148-150
50.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONH2
144-147
51.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
194-196
52.
6-метокси-нафталин-1-ил
4-хлорфенил
133-136
53.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CF3
142-144
54.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
136-138
55.
6-метокси-нафталин-1-ил
4-хлорфенил
iza-101
56.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CF3
93-95
57.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
128-130
58.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH2CH3
170-172
6-М6Т0КСИ-
нафталин-1-ил
ОГЦОПз]0^1ЧП^/ПЗ
л с л 1 ОН
60.
6-метокси-нафталин-1-ил
СН2СОМНСН2-пиридин-4-ил
152
61.
6-метокси-нафталин-1-ил
СНгСОМН-циклопропил
176
62.
6-метокси-нафталин-1-ил
CH2CF3
111
w IVIW 1 wiwri
нафталин-1-ил
<~Ч-1__1Л11"1> 1 ПО^Г"П_0_|* п
wi i^~riiviri^4"*;4jj i^t-_ru 1
1 \J\J~ 1
64.
6-метокси-нафталин-1-ил
СНг-бензимидазол-2-ил
175-176
65.
6-метокси-нафталин-1-ил
фенил
128
66.
6-циклопропил-метоксинафта-
ЛИН-1-ИЛ
CH2CONH2
137-139
67.
6-циклопропил-метоксинафта-
ЛИН-1-ИЛ
4-хлорфенил
496
159-162
68.
6-циклопропил-метоксинафта-
ЛИН-1-ИЛ
CH2CF3
468
105-107
- 10 -
008218
М+Н
Т.пл. (°С)
69.
6-фенилметокси-нафталин-1-ил
CH2CONH2
154-156
70.
6-гидрокси-нафталин-1-ил
CH2CONH2
166-170
71.
6-гидрокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
140-148
72.
7-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONH2
156-158
73.
7-метокси-нафталин-1-ил
CH2CONHCH3
144-146
74.
7-метокси-нафталин-1-ил
CH2CF3
428
93-96
75.
7-метокси-нафталин-1-ил
фенил
422
151-153
76.
нафталин-2-ил
фенил
392
130-131
77.
нафталин-2-ил
CH2CONHCH3
144-146
78.
нафталин-2-ил
CH2CF3
398
130-132
Соединения по изобретению являлись объектом фармакологических исследований, имевших целью определение ингибиторного эффекта этих соединений в отношении фермента FAAH (fatty acid amido hydrolase, амидогидролаза жирных кислот).
Ингибиторная активность была продемонстрирована в радиоферментном анализе, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламин [1-3Н]) анандамида [этаноламин 1-3Н] посредством FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 и Journal of Pharmacology and Experimented Theraupeutics (1997), 283, 729-734). Мозг мышей (без мозжечка) удаляют и хранят при -80°С. Мембранные гомогенаты готовят непосредственно перед использованием путем гомогенизации тканей с помощью Polytron в 10 мМ Tris-HCl буфере (рН 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота). Затем проводят ферментативную реакцию в 70 мкл буфера, содержащего бычий сывороточный альбумин без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавляют тестируемые соединения в различных концентрациях, анандамид [этаноламин 1-3Н] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разведенный до 10 мкМ немеченым радиоактивным изотопом анандамидом, и мембранный препарат (400 мкг замороженной ткани на один анализ). Спустя 15 мин при 25°С ферментативную реакцию останавливают добавлением 140 мкл смеси хлороформа и метанола (2:1). Смесь перемешивают в течение 10 минут и затем центрифугируют 15 мин при 3500g. Радиоактивность аликвоты (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-3Н], подсчитывают посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика.
В этих условиях наиболее активные соединения по изобретению демонстрируют значения IC50 (концентрация, которая ингибирует на 50% контрольную ферментативную активность FAAH) в диапазоне от 0,005 до 1 мкм.
Соответственно очевидно, что соединения по изобретению обладают ингибиторной активностью в отношении фермента FAAH.
Активность соединений по изобретению in vivo оценивали в тесте на аналгезию.
Внутрибрюшинное (в.б.) введение ФБХ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в растворе 0,9% NaCl, содержащем 5% этанола) самцам мышей OF1 массой 25-30 г вызывает абдоминальные подергивания, в среднем 30 изгибаний или сокращений в течение периода 5-15 мин после инъекции. Тестируемые соединения вводят перорально или в.б. в суспензии в 0,5% Tween 80 за 30, 60 или 120 минут до введения ФБХ. В этих условиях наиболее эффективные соединения по изобретению снижают количество подергиваний, вызванных ФБХ, на 50-70% в диапазоне доз от 1 до 30 мг/кг.
Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов или эфиров различных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтанол-амин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноил-глицерин. Эти производные проявляют различные фармакологические активности путем взаимодействия, среди прочего, с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами. Соединения по изобретению блокируют данный путь деградации и увеличивают тканевой уровень этих эндогенных веществ. В этом отношении они могут быть использованы для предотвращения и лечения любого патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные каннабиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируе-мый ферментом FAAH.
В качестве примера можно упомянуть следующие заболевания и состояния:
боль, в частности, острую или хроническую боль нейрогенного типа: мигрень, невропатическая боль, включая формы, связанные с вирусом герпеса и диабетом;
- 11 -
008218
острую или хроническую боль, связанную с воспалительными заболеваниями: артритом, ревматоидным артритом, остеоартритом, спондилитом, подагрой, васкулитом, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника;
острую или хроническую периферическую боль;
головокружение, рвоту, тошноту, в частности после химиотерапии;
нарушения пищевого поведения, в частности, анорексию и кахексию различной природы;
неврологические и психиатрические патологические состояния: дрожь, дискинезию, дистонию, мышечную спастичность, обсессивно-компульсивное поведение, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любой природы и этиологии, расстройства настроения, психозы;
острые или хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альц-геймера, старческое слабоумие, хорею Гентингтона, повреждения, связанные с церебральной ишемией и черепно-мозговыми травмами;
эпилепсию;
расстройства сна, включая синдром апноэ во сне;
сердечно-сосудистые заболевания, в частности гипертензию, сердечную аритмию, артериосклероз, сердечный приступ, сердечные ишемии; почечную ишемию;
рак: доброкачественные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медуллоэпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоль сплетения, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиоиы, саркоматоз, злокачественные меланомы, шванномы);
расстойства иммунной системы, в частности аутоиммунные заболевания: псориаз, красную волчанку, заболевания соединительной ткани или коллагеновые заболевания, синдром Шегрена, анкилозирую-щий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение трансплантата, заболевания, поражающие плазмоцитарную линию;
аллергические заболевания: аллергическую реакцию немедленного и замедленного типа, аллергический ринит или конъюнктивит, контактный дерматит;
паразитарные, вирусные или бактериальные инфекционные заболевания;
СПИД, менингит;
воспалительные заболевания, в частности заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, ос-теоартрит, спондилит, подагру, васкулит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника; остеопороз;
глазные состояния: глазную гипертензию, глаукому;
легочные состояния: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астму, хронический бронхит, хроническую обструкцию дыхательных путей, эмфизему;
желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженного кишечника, воспалительные расстройства кишечника, язвы, диарею, гастроэзофагеальный рефлюкс;
недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.
Применение соединений по изобретению для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения упомянутых выше патологических состояний, является неотъемлемой частью изобретения.
Объектом изобретения также являются лекарства, которые содержат соединение формулы (I) или соль, или гидрат, или сольват соединения формулы (I), которые являются фармацевтически приемлемыми. Эти лекарства находят применение в терапии, в частности в предотвращении и лечении упомянутых выше патологических состояний.
Согласно одному из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения по изобретению или соли, или гидрата, или сольвата указанного соединения, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают из числа обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области, в зависимости от желаемой фармацевтической формы и способа введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутриоболочечного, интрана-зального, чрескожного, легочного, глазного или ректального введения активное начало формулы (I) или его возможную соль, сольват или гидрат можно вводить животным и людям для предотвращения или лечения упомянутых выше расстройств или заболеваний в виде смеси со стандартными фармацевтическими эксципиентами в разовой форме введения.
Подходящие разовые формы введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и растворы или
- 12 -
008218
суспензии для перорального применения, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеаль-ного, внутриглазного и интраназального введения и для введения при помощи ингаляции, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного или внутриоболочечного введения и формы для ректального или вагинального введения. Для местного использования соединения по изобретению можно применять в кремах, мазях или лосьонах.
В качестве примера разовая форма введения для соединения по данному изобретению может содержать следующие компоненты, мг:
^единение по изобретению 50,0 Маннит 223,75 Кроскарамелоза натрия 6,0 Кукурузный крахмал 15,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 Стеарат магния 3,0 Указанные разовые формы содержат такую дозу, которая обеспечивает ежедневное введение от 0,01 до 20 мг активного начала на кг массы тела, в зависимости от фармацевтической формы.
Могут возникнуть частные случаи, при которых подходящими являются более высокие или более низкие дозы; подобные дозы также принадлежат изобретению. Согласно обычной практике врач определяет соответствующую дозу для каждого пациента в зависимости от способа введения, массы и ответа указанного пациента.
Согласно другому своему аспекту изобретение также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, который включает введение эффективной дозы соединения по изобретению, одной из его фармацевтически приемлемых солей или сольвата, или гидрата указанного соединения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, соответствующее формуле (I)
в которой
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-O- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой
R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а
R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,
либо 2,2,2-трифторэтильную группу, либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,
либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;
в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-O-, или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси, в форме основания, соли присоединения кислоты/гидрата или сольвата.
3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой либо группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой
R3 представляет собой атом водорода, а
R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, либо 2,2,2-трифторэтильную группу,
либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил или трифторметокси, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
- 13 -
008218
4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что n представляет собой 2 или 3, в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, выбранное из
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-этилкарбамата; 2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-1 -ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; фенил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(4-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-хлорнафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-цис-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)- 1,3-диоксан-2-ил] пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 4-хлорфенил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 2,2,2-трифторэтил-транс-2-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-[(пиридил-4-ил)метиламино]-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; фенил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
4-хлорфенил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(6-циклопропилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-фенилметоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-гидроксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
фенил-транс-3-[5-(7-метоксиксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;
фенил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]-пропилкарбамата;
2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
2,2,2-трифторэтил-транс-3-[5-(нафталин-2-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата;
в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, выбранное из
2-амино-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкар-бамата;
2-(этиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(6-метоксинафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-2-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]этилкарбамата и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-транс-3-[5-(нафталин-1-ил)-1,3-диоксан-2-ил]пропилкарбамата; в форме основания, соли присоединения кислоты, гидрата или сольвата.
7. Способ получения соединения формулы (I)
в которой
- 14 -
008218
Ri представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-0- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R2 представляет собой группу общей формулы CHR3C0NHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3;
включающий стадию превращения карбаматного эфира общей формулы (Ia)
О R3
N О ]f R. Н II .0 О К ^ (1а)
в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), и R5 представляет собой метильную или этильную группу, в соединение общей формулы (I) либо путем прямого аминолиза посредством амина общей формулы RNH2, в которой R4 является таким, как определено в общей формуле (I), либо путем гидролиза до кислоты общей формулы (Ia), в которой R5 представляет собой атом водорода, с последующим сочетанием с амином общей формулы R4NH2, в которой RR является таким, как определено в общей формуле (I).
8. Способ получения соединения формулы (I)
(I)
в которой
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-0- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R2 представляет собой группу общей формулы CHR3C0NHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу, и n представляет собой число, варьирующее от 1 до 3;
включающий стадию превращения производного оксазолидиндиона общей формулы (VI)
(VI)
в которой R1, R3 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), в соединение общей формулы (I) путем аминолиза посредством амина общей формулы R4NH2, где R4 является таким, как определено в общей формуле (I).
9. Способ получения соединения формулы (I)
(I)
в которой
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил-0- или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R2 представляет собой группу общей формулы CHR3C0NHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, a R4 представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-Сз)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу,
либо 2,2,2-трифторэтильную группу,
- 15 -
008218
либо (имидазол-2-ил)метильную группу, либо (бензимидазол-2-ил)метильную группу,
либо фенильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами циано, нитро, (СгСз)алкил, (СгС3)алкокси, трифторметил или трифторметокси; и
n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3; включающий стадию превращения амина общей формулы (II),
в которой
R1 и n являются такими, как определено в общей формуле (I), с помощью карбоната общей формулы (III)
(III)
О О
в которой U представляет собой атом водорода или нитрогруппу, и R2 является таким, как определено в общей формуле (I).
10. Соединение, соответствующее общей формуле (1а)
О R,
N Н
(1а)
в которой
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-Сз)алкил, (С1-Сз)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси или (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R3 представляет собой атом водорода или метильную группу;
R5 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу, и
n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
11. Соединение, соответствующее общей формуле (VI)
(VI)
в которой
R1 представляет собой фенильную или нафталинильную группу, возможно замещенную одним(ой) или более атомами галогена или группами гидрокси, циано, нитро, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси, триф-торметил, трифторметокси, бензилокси, (С3-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси;
R3 представляет собой атом водорода или метильную группу; и
n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3.
12. Соединение, соответствующее общей формуле (III)
(III)
в которой
R2 представляет собой группу общей формулы CHR3CONHR4, в которой R3 представляет собой атом водорода или метильную группу, а RR представляет собой атом водорода или (С1-С3)алкильную, (С3-С5)циклоалкильную или (пиридин-4-ил)метильную группу; и
U представляет собой атом водорода или нитрогруппу
- 16 -
008218
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, и возможно один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты.
14. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, в качестве лекарства.
15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения патологического состояния, в которое вовлечены эндогенные кан-набиноиды и/или любой другой субстрат, метаболизируемые ферментом FAAH (амидогидролаза жирных кислот).
16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-6 в форме основания, соли, гидрата или сольвата, которые являются фармацевтически приемлемыми, для изготовления лекарства, предназначенного для предотвращения или лечения хронической боли, головокружения, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологических состояний, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, расстройств сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, паразитарных, вирусных или бактериальных инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных состояний, легочных состояний, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 17 -