1. Бромисто-водородная соль морфин-6- b -D-глюкуронида (M6G.HBr).

2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество M6G.HBr вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая M6G.HBr в количестве, эффективном для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

4. Применение M6G.HBr в качестве лекарственного средства.

5. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для лечения боли.

6. Применение по п.5 для лечения боли от умеренной до тяжелой при острых или хронических заболеваниях.

7. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком.

8. Способ лечения боли, включающий введение субъекту эффективного аналгезирующего количества M6G.HBr.

9. Способ лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, включающий введение этому субъекту M6G.HBr в количестве, эффективном для ослабления нарушения дыхания.

10. Способ получения M6G.HBr, включающий:

(1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором M6G в метаноле;

(2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения M6G.HBr и

(3) выделение M6G.HBr, осажденного на стадии (2).

11. Способ по п.10, при котором растворы и растворитель имеют температуру -15шС или ниже.

12. Способ по п.10 или 11, дополнительно включающий промывку осажденного M6G.HBr для минимизации количества присутствующего органического растворителя.

13. Способ по п.12, при котором осажденный M6G.HBr промывают диэтиловым эфиром.

14. Способ по любому из пп.10-13, при котором органический растворитель на стадии (2) представляет собой 2-пропанол.

 

(57) Реферат / Формула:
Бромисто-водородная соль морфин-6- b -D-глюкуронида (M6G.HBr).

2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество M6G.HBr вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая M6G.HBr в количестве, эффективном для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

4. Применение M6G.HBr в качестве лекарственного средства.

5. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для лечения боли.

6. Применение по п.5 для лечения боли от умеренной до тяжелой при острых или хронических заболеваниях.

7. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком.

8. Способ лечения боли, включающий введение субъекту эффективного аналгезирующего количества M6G.HBr.

9. Способ лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, включающий введение этому субъекту M6G.HBr в количестве, эффективном для ослабления нарушения дыхания.

10. Способ получения M6G.HBr, включающий:

(1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором M6G в метаноле;

(2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения M6G.HBr и

(3) выделение M6G.HBr, осажденного на стадии (2).

11. Способ по п.10, при котором растворы и растворитель имеют температуру -15шС или ниже.

12. Способ по п.10 или 11, дополнительно включающий промывку осажденного M6G.HBr для минимизации количества присутствующего органического растворителя.

13. Способ по п.12, при котором осажденный M6G.HBr промывают диэтиловым эфиром.

14. Способ по любому из пп.10-13, при котором органический растворитель на стадии (2) представляет собой 2-пропанол.

 

---

008212
Данное изобретение относится к соли морфин-б-Р-Б-глюкуронида (M6G; см. фиг. 1) с повышенной стабильностью и к применению этой соли в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства.
M6G представляет собой метаболит морфина, который, как известно, является более мощным анал-гезирующим средством, чем сам морфин, и к тому же имеет меньше побочных эффектов. Способы получения M6G описаны в WO 93/03051, WO 93/05057, WO 99/58545 и WO 99/38876.
Хотя M6G в форме свободного основания стабилен при хранении при -20°С, он разлагается при хранении при комнатной температуре. На разложение указывает не только увеличение обнаруживаемых продуктов разложения, но и заметное изменение цвета соединения. Это ограничивает срок хранения M6G в форме свободного основания при температуре окружающей среды.
Теперь обнаружено, что бромисто-водородная соль M6G (M6G.HBr) необычайно стабильна по сравнению с M6G в форме свободного основания и с другими солями M6G, в частности с гидрохлоридом (M6G.HCl) и сульфатом (M6G2.H2SO4). M6G.HBr показала очень ограниченную степень разложения и отсутствие изменения цвета после хранения при комнатной температуре в течение шести лет (см. пример 1 ниже).
Согласно изобретению предложена бромисто-водородная соль M6G (M6G.HBr). Способы получения M6G.HBr описаны в примерах 2 и 3 ниже.
M6G.HBr может быть использована в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства, например для лечения острой и хронической ноцицептивной боли (такой как послеоперационная боль, боль, связанная со злокачественными и незлокачественными заболеваниями) и невропатической боли от умеренной до сильной.
M6G.HBr можно вводить любым подходящим путем, например в виде твердого препарата (например для перорального введения, сухой порошковой ингаляции), в виде препарата в форме раствора (например для внутривенного (включая инфузию для РСА (аналгезия, контролируемая пациентом)), подкожного, интраназального или сублингвального введения, или в виде трансдермального препарата (например путем простой диффузии или посредством усовершенствованных электрофоретических методов). Трансдермальное введение фармацевтически приемлемых солей M6G, образованных присоединением кислоты, описано в US 5705186.
Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество M6G.HBr вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Эффективное аналгезирующее количество M6G.HBr варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство, и от типа состояния, которое лечат. Как правило, подходящая доза для острого состояния будет меньше, чем для хронического состояния.
Подходящая доза находится в пределах 1-1000 мг/70 кг, предпочтительно 1-200 мг/70 кг, более предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при остром состоянии находится в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при хроническом состоянии находится в пределах 30-500 мг/70 кг. Дозировка для путей введения, при которых биодоступность высокая (например при внутривенном, подкожном, интраназальном, сублингвальном введении) будет ниже, чем для путей введения, при которых биодоступность низкая (например при пероральном введении).
M6G.HBr можно также применять для симптоматического лечения нарушения дыхания у пациентов с прогрессирующим раком. Можно использовать любой подходящий путь введения, но предпочтительным путем является ингаляция распыленного M6G.HBr. Эффект введения распыленного M6G.HBr описан Quigley с соавторами (в J. pain symptom Manage., Letters, Vol. 23, No.1 (2002), pages 7-9). Дозировка M6G.HBr, эффективная для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство. Подходящая доза находится в пределах 1-200 мг/70 кг, предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг.
Согласно изобретению предложен также способ получения M6G.HBr, включающий: (1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором M6G в метаноле; (2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения M6G.HBr; и (3) выделение M6G.HBr, осажденного на стадии (2).
Предпочтительно растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже. Это минимизирует образование продуктов разложения.
Предпочтительно осажденный M6G.HBr промывают до минимизации количества присутствующего органического растворителя. Например, осажденный M6G.HBr можно промыть диэтиловым эфиром.
Предпочтительным органическим растворителем является 2-пропанол.
Согласно предпочтительному способу охлажденный разбавленный раствор HBr добавляют к непрерывно перемешиваемому, охлажденному (до по меньшей мере -15°С) раствору M6G в метаноле. Затем добавляют 2-пропанол (или другой подходящий органический растворитель) и полученную суспензию
- 1 -
008212
выдерживают при температуре ниже -15°С при непрерывном перемешивании. После перемешивания суспензии полученные кристаллы отфильтровывают и промывают подходящим растворителем (например 2-пропанолом или диэтиловым эфиром) и сушат подходящим способом (например в вакууме при комнатной температуре).
Приведенные ниже примеры 1 и 2 относятся к стабильности солей M6G при комнатной температуре и к способам получения солей M6G соответственно. В табл. 1 приведены данные по стабильности протестированных солей M6G, и на фиг. 1 показана химическая структура M6G и идентифицированных продуктов разложения. Пример 3 относится к стабильности солей и M6G в форме свободного основания при 25°C/60%RH (RH - относительная влажность), 40°C/75%RH и при 60°С. В табл. 2-4 приведены данные, относящиеся к примеру 3.
Пример 1. Стабильность солей M6G при комнатной температуре через 6 лет Аналитическое исследование методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография): Образцы гидрохлорида M6G (M6G.HQ) (205-2056), сульфата M6G ^G^^SO,,) (205-2060) и бро-мисто-водородной соли M6G (M6G.HBr) (205-2059) хранили при комнатной температуре в течение почти 6 лет, а затем анализировали методом ВЭЖХ. Результаты показаны в табл. 1 вместе с результатами ВЭЖХ анализа образцов, полученных в аналогичных условиях несколькими месяцами раньше. Результаты:
M6G.HC1 (205-2056): Содержание M6G снизилось до 69% (с приблизительно 82%). Содержание HN-67002 и HN-67003 (которые являются типичными продуктами окисления) увеличились до 1,3 и 2,1% соответственно. Содержание HN-33177, синтетической примеси M6G, осталось неизменным. Однако на хроматограмме имеется 17 пиков, которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 9,2% площади.
M6G2.H2SO4 (205-2060): Содержание M6G снизилось до 63% (с приблизительно 77%). Содержание HN-67002 и HN-67003 увеличилось до 1,1 и 1,8% соответственно. Содержание HN-33177 не изменилось. Однако на хроматограмме имеется 13 пиков, которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 10,7% площади с доминирующим пиком при 23,5 мин (6,55% площади).
M6G.HBr (205-2059): Содержание M6G совсем не снизилось, а содержание HN-67002 (0,5%) и HN-67003 (0,2%) значительно ниже, чем в образцах, рассмотренных выше. На хроматограмме имеется только 4 дополнительных пика. Ни один из этих пиков не занимает больше 0,4% площади. Эти результаты лучше, чем результаты, полученные для двух других протестированных солей.
Выводы:
Бромисто-водородная соль M6G подвергается очень ограниченному разложению и не меняет цвет после хранения в течение шести лет при комнатной температуре по сравнению со свободным основанием и другими протестированными солями. Таким образом, бромисто-водородная соль M6G имеет повышенную стабильность при комнатной температуре по сравнению с гидрохлоридом M6G и сульфатом
M6G.
Пример 2. Получение бромисто-водородной соли M6G и сульфата M6G Получение Q 3169 (M6G.HBr, 304-4428):
4,99 г M6G.2H2O растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 1,16 мл HBr (48% в воде) разбавляли 0,85 мл метанола и охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору M6G. Получали прозрачный, очень вязкий, бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при -20°С, кристаллы отфильтровывали, промывали 37,5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5,61 г.
Получение Q 3195 (M6G2.H2SO4, 304-4429):
5,02 г M6G.2H2O растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 0,35 мл H2SO4 (96%) разбавляли 0,85 мл метанола, охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору M6G. Получали прозрачный, очень вязкий, бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3,5 ч при -20°С, кристаллы отфильтровывали, промывали 37,5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5,36 г.
Пример 3. Стабильность солей M6G после 1 месяца при 60°С и 3 месяцев при 25°С/относительной влажности 60% и 40°С/относительной влажности 75%
Приведенные ниже аналитические данные свидетельствуют о том, что стабильность бромисто-водородной соли выше, чем у всех других оцениваемых солей, и к тому же эта соль более стабильна, чем морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания. Данные демонстрируют, что бромисто-водородная соль стабильна при хранении при 25°C/60%RH и 40°C/75%RH в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца. Свободное основание кажется относительно стабильным в условиях хранения 25°C/60%RH через три месяца, но проявляет признаки разложения при 40°C/75%RH через 3 месяца и при 60°С через 1 месяц.
- 2 -
008212
Все другие соли проявляют какую-либо форму разложения при 25°C/60%RH и при повышенных температуре и влажности.
Соль сульфат морфин-6-глюкуронида наименее стабильна при 25°C/60%RH, тогда как гидрохлорид морфин-6-глюкуронида наименее стабилен при 40°C/75%RH, когда он показывает самый большой уровень разложения из всех солей.
Введение
Различные соли и морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания хранили при 25°C/60%RH и 40°C/75%RH в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца. Аналитическое тестирование включало:
• визуальную оценку внешнего вида
• определение содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера
• количественный анализ (мас.%) и определение родственных веществ
• определение цвета раствора УФ-спектрофотометрией (спектрофотометрический анализ в ультрафиолетовой области спектра).
Результаты, полученные для каждого теста, были использованы для оценки стабильности различных солей и свободного основания.
Методики экспериментов Материалы
Определение характеристик тестируемых образцов, описание образцов Шесть различных солей морфин-6-глюкуронида были получены из морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания: бромисто-водородная соль (HBr), сульфат (H2SO4), фосфат (Н3РO4), гидрохлорид (HCl), фумарат и малеат.
HBr соль была получена способом, описанным в примере 2. Единственное отличие заключалось в том, что после фильтрации 2-пропанольной суспензии твердое вещество затем промывали три раза ди-этиловым эфиром, после чего сушили в вакууме при комнатной температуре. Эту дополнительную стадию использовали для удаления из соли максимально возможного количества 2-пропанола.
Другие неорганические соли (сульфат, фосфат, гидрохлорид) были получены аналогичным способом, т.е. путем добавления соответствующей кислоты к охлажденной перемешиваемой суспензии мор-фин-6-глюкуронида в форме свободного основания в метаноле, растирания полученного раствора с охлажденным 2-пропанолом до образования суспензии и последующего непрерывного перемешивания при низкой температуре. После фильтрации твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем сушили при комнатной температуре при пониженном давлении.
Малеат и фумарат были получены путем добавления соответствующей кислоты при перемешивании при комнатной температуре к водному раствору морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания до полного растворения всего вещества. Затем этот раствор сушили сублимацией с получением целевого твердого вещества.
Для получения каждой соли использовали одну и ту же партию морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания. Эта партия была синтезирована и проверена для подтверждения идентичности, химической и микробиологической чистоты.
Все полученные соли были протестированы для подтверждения внешнего вида, количественного анализа образцов (мас.%) методом ВЭЖХ, подтверждения наличия корректного противоиона, содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера, анализа остаточного растворителя газовой хроматографией (ГХ) и определения цвета раствора путем измерения УФ поглощения при 420 нм, 5% раствора по массе.
- 3 -
008212
Описание солей морфин-6-глюкуронида:
Описание
Молекулярная масса
Номер партии
Бромистоводородная соль M6G МбСНВг
542,37
JCCA24B
Соль сульфат M6G (M6G)2.H2S04
1021,00
JCCA25B
Соль фосфат M6G M6G.H3PO4
559,46
JCCA26B
Соль фумарат M6G (M6G)2 фумарат
1039,00
ММ13А
Соль малеат M6G (M6Gh малеат
1039,00
ММ14А
Соль гидрохлорид M6G M6G.HCI
497,92
ММ10С
ие эталонных веществ, использованных в тестировании солей:
Эталонное вещество
Описание
Номер партии
HN-33169
M6G
401-2055
HN-33177
Синтетическая примесь
401-2052
HN-75083
Продукт разложения
401-2054
HN-75076
Продукт разложения
401-2044
HN-67003
Продукт разложения
401-2058
Сульфата морфина пентагидрат
Продукт разложения
40IK1192
Каждое тестируемое вещество до направления на проверку стабильности хранили при температуре 2-8°С. Каждое вещество подразделяли на аликвоты по 900 мг, переносили в коричневые непрозрачные пластиковые флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) и перед герметизацией продували аргоном. Подготавливали достаточное количество образцов для каждой временной точки, а также запасные образцы для каждых из условий хранения. Образцы помещали в соответствующие инкубаторы, предварительно настроенные на условия хранения 25°C/60%RH, 40°C/75%RH и 60°С.
Эталонные вещества хранили в надежно защищенных условиях при -20°С или ниже до тех пор, пока они не требовались для тестирования.
Методы
Образцы хранили для анализа согласно следующей таблице:
Условия хранения
Исходные
1 месяц
3 месяца
25°C/60%RH
40°C/75%RH
60°С
X = внешний вид, содержание воды по результатам анализа Карла Фишера, количественный анализ и родственные вещества и цвет по результатам УФ/видимой спектрофотометрии (спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области спектра).
Методики тестирования Тест на идентичность, содержание и примеси Тестирование проводили в двух повторах (2 х 25 мг) ВЭЖХ анализом, показывающим стабильность. Результаты анализа представлены для самого M6G, для безводного M6G, для вещества без растворителя и для безводного вещества без растворителя, скорректированные для солевой формы с использованием релевантного коэффициента пересчета.
- 4 -
008212
Содержание воды по результатам анализа Карла Фишера
Содержание воды определяли в двух повторах в аликвоте уравновешенного вещества (приблизительно 100 мг) с использованием титратора Tritrino 720 KFS.
Цветность по данным спектрофотометрии в видимой области спектра Готовили раствор тестируемого вещества в воде с концентрацией 5% мас./об. и измеряли поглощение при 420 нм в кварцевой кювете 1 см с использованием видимого/УФ спектрофотометра Unicam UV4.
Результаты
Результаты показаны в табл. 2-4.
Обсуждение
После хранения в течение 3 месяцев при 25°C/60%RH бромисто-водородная соль, гидрохлорид, фосфат и свободное основание остались в виде белых кристаллических твердых веществ, а другие соли показали различные степени цветности. Однако после хранения при 40°C/75%RH в течение того же периода времени все соли (за исключением бромисто-водородной) и свободное основание по внешнему виду имели признаки пожелтения. Изменение внешнего вида отражено результатами по цвету раствора, который усиливается по мере того, как желтый цвет твердого вещества становится более интенсивным.
Общая тенденция по влагосодержанию такова: чем выше влажность при хранении, тем больше вла-госодержание в образцах. Однако исключением является свободное основание, в котором влагосодержа-ние является достаточно постоянным независимо от условий хранения. Из солей самое большое изменение влагосодержания происходит у фосфата (увеличение примерно на 8% при 40°C/75%RH по сравнению с исходным).
Аналитические данные за 3 месяца указывают на некоторые интересные тенденции. Самыми стабильными веществами (на основе значений мас.%, полученных в результате количественного анализа) являются бромисто-водородная соль, свободное основание и фосфат. Следует отметить, что причиной того, что значения, полученные в результате количественного анализа фосфата, высоки на протяжении всего исследования (около 110% ± 5%), является то, что имелись некоторые проблемы при получении этой соли. Эти проблемы привели к тому, что вещество представляло собой смесь фосфат/свободное основание в соотношении приблизительно 10,8:1. Содержание малеата и фумарата снижается примерно на 10% после 3 месяцев при 40°C/75%RH по сравнению с исходными значениями. Интересно, что содержание гидрохлорида незначительно снижается после 3 месяцев хранения при 25°C/60%RH (около 6% по сравнению с исходным), однако резко снижается после 3 месяцев хранения при 40°C/75%RH (снижается приблизительно на 34% по сравнению с исходным). Фактически, это снижение больше, чем снижение, наблюдаемое для сульфата, который, как считалось только на основании данных после хранения в течение 1 месяца, является самой нестабильной солью. Низкое значение содержания, наблюдаемое после 3 месяцев хранения при 40°C/75%RH, может быть связано с разрушением кристаллической формы при высокой влажности и, в результате, с высокой степенью разложения. Это разложение отражено количеством продуктов разложения, наблюдаемых в этом образце (всего около 54,5%).
Даже после 3 месяцев хранения при 40°C/75%RH увеличения количества продуктов разложения в бромисто-водородной соли по результатам ВЭЖХ практически нет. При тех же условиях имеет место увеличение приблизительно на 3% количества продуктов разложения свободного основания. Уровни разложения сходны для фумарата и малеата и несколько ниже для фосфата. Наименее стабильными солями являются сульфат и гидрохлорид, причем при 25°C/60%RH гидрохлорид более стабилен, чем сульфат, а при 40°C/75%RH наоборот.
Выводы
Полученные результаты показывают, что бромисто-водородная соль более стабильна, чем все другие соли и свободное основание. В целом, приведенные данные предполагают следующую последовательность по стабильности:
Бромисто-водородная соль > свободное основание > > фосфат/малеат/фумарат> сульфат/гидрохлорид
- 5 -
008212
Таблица 1. Данные по стабильности солей M6G, которые хранились при температуре окружающей среды
по примеру 1
Соль
Партия
Истекшее
время
(годы)
Содержание M6G, нескорр.
Содержание 'M6G, скорр.
HN-
67002
HN-75076
Морфин
HN-75083
HN-67003
HN-
33177
Неизвестные родственные вещества (суммарная площадь %)
Гидрохлорид
2052042
82,2
88,7
...
n.d.
n.d.
<0,1
...
0,3
<0,1
2052056
69,3
74,8
1,3
n.d.
0,2
n.d.
2,1
0,2
9,2
Сульфат
2052041
77,2
93,6
n.d.
n.d.
<0,1
0,2
0,2
2052060
63,3
76,8
1,1
n.d.
0,2
n.d.
1,8
0,3
10,7
Бромисто-водородная соль
2052045
77,2
90,7
n.d.
n.d.
<0,1
0,3
<0,1
2052059
81,9
96,3
0,5
n.d.
n.d.
n.d.
0,2
0,4
1,0
Свободное основание
F12061
Нет данных
98,2
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
0,7
< 0,1
F12061
Нет данных
81,2
n.d.
n.d.
0,3
n.d.
n.d.
0,8
11,8
n.d. не обнаруживается - не исследовали
M6G нескорр. содержание, вычисленное как M6G в форме свободного основания M6G скорр. содержание, вычисленное как производное M6G = M6G нескорр. х f f = молекулярная масса (производное М6С)/молеклярная масса (M6G) Таблица 2. Внешний вид, влагосодержание и цветность по данным спектрофотометрии в видимой области
спектра: Пример 3
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Внешний вид
Влагосодержание (% масс.)
Цветность (абс. при 420 нм)
Сульфат
морфин-6-
глюкуронида
299615
Исходная
Белый кристаллический порошок
3,77
0,136
307571
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
4,28
0,244
318587
3 месяца
Бледно-желтый кристаллический порошок
5,54
0,406
307578
1 месяц
40°C/75%RH
Светло-желтый кристаллический порошок
5,93
0,430
318594
3 месяца
Светло-желтый кристаллический порошок
8,31
1,056
307585
1 месяц
60°С
Бледно-желтый кристаллический порошок
4,68
1,714
Бромистоводо-родная соль морфин-6-глюкуронида
299616
Исходная
Белый кристаллический порошок
2,38
0,029
307570
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
2,56
0,073
318588
3 месяца
Белый кристаллический порошок
3,28
0,046
307577
1 месяц
40°C/75%RH
Белый кристаллический порошок
3,19
0,064
318595
3 месяца
Белый кристаллический порошок
4,24
0,066
307584
1 месяц
60°С
Белый кристаллический порошок
1,95
0,261
Гидрохлорид
морфин-6-
глюкуронида
299617
Исходная
Белый кристаллический порошок
4,31
0,059
307565
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
5,10
0,147
318589
3 месяца
Белый кристаллический порошок
6,06
0,253
307572
1 месяц
40°C/75%RH
Светло-желтый кристаллический порошок
6,24
0,444
318596
3 месяца
Желтый кристаллический порошок
9,02
2,107
307579
1 месяц
60°C
Бледно-желтый кристаллический порошок
4,44
1,183
- 6 -
008212
Таблица 2 (продолжение)
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Внешний вид
Влагосо-держание (% массЛ
Цветность (абс. при 420 нм\
Фумарат
морфин-6-
глюкуронида
299618
Исходная
Белый кристаллический порошок
6,80
0,016
307569
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
7,26
0.034
318590
3 месяца
Бледно-желтый кристаллический порошок
8,00
0,141
307576
1 месяц
40°C/75%RH
Бледно-желтый кристаллический порошок
7,94
0,264
318597
3 месяца
Желтый кристаллический порошок
10,89
1,008
307583
1 месяц
60°С
Желтый кристаллический порошок
5,98
0.794
Малеат
морфин-6-
глюкуронида
299619
Исходная
Белый кристаллический порошок
6,14
0,017
307568
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
7,53
0.084
318591
3 месяца
Бледно-желтый кристаллический порошок
7,14
0,209
307575
1 месяц
40°C/75%RH
Бледно-желтый кристаллический порошок
7,60
0,297
318598
3 месяца
Желтый кристаллический порошок
9,24
0,879
307582
1 месяц
60°С
Желтый кристаллический порошок
5,01
0,739
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Внешний вид
Влагосо-де ржание (% масс.1
Цветность (абс. при 420 им)
Фосфат
морфин-6-
глюкуронида
299620
Исходная
Белый кристаллический порошок
3,12
0.034
307567
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
3,91
0,053
318592
3 месяца
Белый кристаллический порошок
0,098
307574
1 месяц
40°Cfi,5%RH
Светло-желтый кристаллический порошок
9,28
0,308
318599
3 месяца
Светло-желтый кристаллический порошок
11,88
0,878
307581
1 месяц
60°С
Бледно-желтый кристаллический порошок
5,12
0,787
Морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания
299622
Исходная
Белый кристаллический порошок
9,80
0,017
307566
1 месяц
25°C/60%RH
Белый кристаллический порошок
9,00
0,040
318593
3 месяца
Белый кристаллический порошок
9,53
0,132
307573
1 месяц
40°C/75%RH
Бледно-желтый кристаллический порошок
9,68
0,182
318600
3 месяца
Желтый кристаллический порошок
9,85
0,680
307580
1 месяц
60°С
Желтый кристаллический порошок
8,21
0,541
Таблица 3. Количественный анализ: Пример 3
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Содержание M6G (% масс)
Как основание
Безводное основание
Скорректированное для солевой формы
Сульфат
морфин-6-
глюкуронида
299615
Исходная
80,62
88,49
97,87
307571
1 месяц
25°C/60%RH
73,58
81,82
90,51
318587
3 месяца
69,08
77,05
85,24
307578
1 месяц
40°C/75%RH
65,04
73,67
81,50
318594
3 месяца
59.39
68,38
75,64
307585
1 месяц
60°С
57,15
63,84
70,62
Бромистоводо-родная соль морфин-6-глюкуронида
299616
Исходная
82,26
83,63
98,29
307570
1 месяц
25°C/60%RH
83,02
85,18
100,11
318588
3 месяца
84,30
86,19
101,30
307577
1 месяц
40°C/75%RH
82,40
85,09
100,01
318595
3 месяца
83,14
85,85
100,90
307584
1 месяц
60°С
82,82
84,44
99,25
Гидрохлорид
морфин-6-
глюкуронида
299617
Исходная
81,63
93,28
100,65
307565
1 месяц
25°C/60%RH
79,21
92,03
99,30
318588
3 месяца
75,48
87,71
94,64
307572
1 месяц
40°C/75%RH
69,13
81,39
87,81
318595
3 месяца
51,00
61,41
66,26
307579
1 месяц
60°C
65,73
75,78
81,76
- 7 -
008212
Таблица 3 (продолжение)
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Содержание M6G (% масс.)
Как основание
Безводное основание
Скорректированное для солевой формы
Фумарат
морфин-6-
глюкуронида
299618
Исходная
84,11
89,44
100,71
307569
1 месяц
25°C/60%RH
81,96
88,23
99,32
318590
3 месяца
81,20
87,15
98,11
307576
1 месяц
40°C/75%RH
77,62
84,17
94,76
318597
3 месяца
71,64
79,38
89,37
307583
1 месяц
60°С
77,33
82,11
92,44
Малеат
морфин-6-
глюкуронида
299619
Исходная
83,61
88,28
99,40
307568
1 месяц
25°C/60%RH
80,27
86,66
97,56
318591
3 месяца
80,04
85,11
95,81
307575
1 месяц
40°C/75%RH
77,07
83,28
93,75
318698
3 месяца
72,37
78,73
88,63
307582
1 месяц
60°С
76,46
80,36
90,47
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Содержание M6G 9% масс.О
Как основание
Безводное основание
Скорректированное для солевой формы
Фосфат
морфин-6-
глюкуронида
299620
Исходная
83,90
89,21
108,12
307567
1 месяц
25°C/60%RH
84,57
91,37
110,76
318592
3 месяца
84,25
91,16
110,50
307574
1 месяц
40°C/75%RH
80,20
92,00
111,52
318599
3 месяца
79,02
92,40
112,01
307581
1 месяц
60°С
80,69
88,33
107,08
Морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания
299622
Исходная
91,07
99.79
99,79
307566
1 месяц
25°C/60%RH
90,77
99,61
99,61
318593
3 месяца
91,84
100,27
100,27
307573
1 месяц
40°C/75%RH
89,94
99,45
99,45
318600
3 месяца
88,67
97,15
97,15
307580
1 месяц
60°С
89,31
96,18
96,18
Таблица 4. Родственные вещества: Пример 3
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Известные родственные вещества {%)
Всего известных
(%)
Всего неизвестных
{%)
Всего родственных (%)
HN-75076
Морфин
HN-67003
HN-33177
HN-75083
Сульфат
морфин-6-
глюкуронида
299615
Исходная
0,1
n.d.
0,15
0,69
0,23
1,08
0,64
1,72
307571
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
0,69
0,63
0,27
1,59
2,70
4,29
318587
3 месяца
n.d.
0,17
1,36
0,52
0,53
2,58
6,58
9,16
307578
1 месяц
40°C/75%RH
0,06
0,21
1,58
0,50
0,74
3,09
6,69
9,78
318594
3 месяца
0,04
0,37
1.72
0,23
0,58
2,75
15,23
17,98
307565
1 месяц
60°С
0,26
0,72
2,73
0,23
0,61
4,55
13,70
18,25
Бромистоводо-родная соль морфин-6-глюкуронида
299616
Исходная
n.d.
n.d.
0,04
0,72
0,10
0,86
0,08
0,94
307570
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
n.d.
0,74
0,03
-0J7_
0,07
0,84
318588
3 месяца
n.d.
n.d.
n.d.
0.77
0,04
0.81
0,12
0,93
307577
1 месяц
40°C/75%RH
0,1
n.d.
n.d.
0,05
0,80
0,00
0,80
318595
3 месяца
0,02
n.d.
n.d.
0.70
n.d.
0,72
0,00
0,72
307584
1 месяц
60°С
0,04
n.d.
0,10
0,66
0,02
0,82
0,38
1,20
Гидрохлорид
морфин-6-
глкжуронида
299617
Исходная
0,01
n.d.
0,07
0,63
0,06
0,77
0,47
1,24
307565
1 месяц
25°C/60%RH
0,04
n.d.
0,38
0,63
0,03
1,08
1,33
2,41
318589
3 месяца
n.d.
0,21
1,31
0,50
0,03
2,05
7,47
9,52
307572
1 месяц
40°C/75%RH
0,34
0,08
3,01
0,41
0,07
3,91
11,25
15,16
318595
3 месяца
1,67
1.55
3,71
0,07
0,01
7,01
51,57
58,58
307579
1 месяц
60°C
0,55
0,46
3,55
0,12
0,03
4,71
16,23
20,94
- 8 -
008212
Таблица 4 (продолжение)
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Известные родственные вещества (%)
Всего известных
(%)
Всего неизвестных (%)
Сумма родственных
(%)
HN-
75076
Морфин
HN-
67003
HN-
33177
HN-75083
Фумарат
морфин-6-
глюкуронида
299618
Исходная
n.d.
n.d.
0,04
0,77
0,05
0,86
0,09
0,95
307569
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
n.d.
0,80
0,03
0,83
0,08
0,91
318590
3 месяца
n.d.
0,07
0,26
0,75
0,10
1,18
0,72
1,90
307576
1 месяц
40°C/75%RH
0,03
0,10
0,58
0,70
0,02
1,43
1,17
2,60
318597
3 месяца
0.40
0,45
1,56
0,57
n.d.
2,98
6,09
9,07
307583
1 месяц
60°С
0,06
0,24
0,97
0,62
0,02
1,91
1,94
3,85
Малеат
морфин-6-
глюкуронида
299619
Исходная
n.d.
n.d.
0,04
0,76
0,05
0,85
0,00
0,85
307568
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
0,17
0,76
0,05
0,98
0,41
1,39
318591
3 месяца
n.d.
0,04
0,58
0,52
0,06
1,20
2,35
3,55
307575
1 месяц
40°C/75%RH
0,03
0,12
0,94
0,65
0,03
1,77
3,03
4,80
318598
3 месяца
0,40
0,43
1,68
0,50
n.d.
3,01
6,93
9,94
307582
1 месяц
60°С
0,14
0,32
1,20
0,50
0,02
2,18
3,91
6,09
Описание
Лабораторный эталон
Временная точка
Условия хранения
Известные родственные вещества (%)
Всего известных
(%)
Всего неизвестных
(%)
Всего родственных
(%)
HN-75076
Морфин
HN-67003
HN-
33177
HN-75083
Фосфат
морфин-6-
глюкуронида
299620
Исходная
n.d.
n.d.
0,04
0,75
0,07
0,86
0,00
0,86
307567
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
0,04
0,78
0,03
0,85
0,56
1,41
318592
3 месяца
0,03
0,07
0,16
0,78
0,19
1,23
1,08
2,31
307574
1 месяц
40°C/75%RH
n.d.
n.d.
0,53
0,70
0,14
1,37
2,07
3,44
318599
3 месяца
0,12
0,32
0,75
0,59
0,06
1,84
4,15
5,99
307582
1 месяц
60°С
0,03
0,18
0,90
0,70
0,27
2,08
3,35
5,43
Морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания
299622
Исходная
n.d.
n.d.
0,05
0,87
0,06
0,98
0,00
0,98
307566
1 месяц
25°C/60%RH
n.d.
n.d.
n.d.
0,88
0,05
0,93
0,07
1,00
318593
3 месяца
n.d.
n.d.
0,04
0,86
n.d.
0,90
0,52
1,42
307573
1 месяц
40°C/75%RH
n.d.
n.d.
0,05
0,85
0,03
0,93
0,34
1,27
318600
3 месяца
0,01
0,07
0,23
0,95
n.d.
1,26
3,08
4,34
307580
1 месяц
60°С
n.d.
n.d.
0,19
0,83
0,02
1,04
1,27
2,31
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Бромисто-водородная соль морфин-б-р-Б-глюкуронида (M6G.HBr).
2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество M6G.HBr вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая M6G.HBr в количестве, эффективном для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
4. Применение M6G.HBr в качестве лекарственного средства.
5. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для лечения боли.
6. Применение по п.5 для лечения боли от умеренной до тяжелой при острых или хронических заболеваниях.
7. Применение M6G.HBr в изготовлении лекарственного средства для нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком.
8. Способ лечения боли, включающий введение субъекту эффективного аналгезирующего количества M6G.HBr.
9. Способ лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, включающий введение этому субъекту M6G.HBr в количестве, эффективном для ослабления нарушения дыхания.
10. Способ получения M6G.HBr, включающий:
(1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором M6G в метаноле;
(2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения M6G.HBr и
(3) выделение M6G.HBr, осажденного на стадии (2).
11. Способ по п.10, при котором растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже.
- 9 -
008212
12. Способ по п.10 или 11, дополнительно включающий промывку осажденного M6G.HBr для минимизации количества присутствующего органического растворителя.
13. Способ по п.12, при котором осажденный M6G.HBr промывают диэтиловым эфиром.
14. Способ по любому из пп.10-13, при котором органический растворитель на стадии (2) представляет собой 2-пропанол.
Структура M6G и идентифицированных родственных веществ
Морфин-6-Р-глюкуронид (M6G) HN-33177
HN-67002 HN-67003
СН3
HN-75083
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 10 -