1. Способ получения глимепирида формулы I

отличающийся тем, что пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII

подвергают взаимодействию с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV

где R представляет собой С ₁ -С ₅ алкил, с получением глимепирида формулы I.

2. Способ по п.1, где пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII получен путем осуществления взаимодействия транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью.

3. Способ по п.2, где используют перекристаллизованный пивалат формулы VII.

4. Способ по п.3, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, возможно из смеси растворителей, выбранных из группы, включающей C ₅ -C ₈ алифатические, циклические и ароматические углеводороды.

5. Способ по п.4, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, выбранного из группы, включающей гексан, гептан, циклогексан и толуол.

6. Способ по п.4 или 5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя с добавлением по меньшей мере одного сорастворителя, выбранного из группы, включающей C ₁ -C ₅ спирты и их эфиры с С ₁ -С ₅ кислотами, возможно с добавлением вплоть до 50% воды.

7. Способ по п.5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.

8. Способ по п.1, где пивалат формулы VII получен при взаимодействии транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью, причем указанные транс-4-метилциклогексиламин или его соль получены из перекристаллизованного пивалата формулы VII при взаимодействии его с основанием.

9. Способ по п.8, где указанный транс-4-метилциклогексиламин получен из пивалата формулы VII, перекристаллизованного из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.

10. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой метил.

11. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой этил.

12. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем повторного кипячения в толуоле.

13. Способ по п.12, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем трехкратного кипячения в толуоле.

14. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем кристаллизации из растворителя, выбранного из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиметан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид, их смеси друг с другом и смеси с добавлением ацетона, ацетонитрила или диметилформамида.

15. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре от 0 до 80шС, предпочтительно от 10 вплоть до 50шС.

16. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII

17. Глимепирид формулы I

полученный способом по пп.9-15, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,5% своего транс-изомера.

18. Глимепирид по п.17, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,7% своего транс-изомера.

 

(57) Реферат / Формула:
Способ получения глимепирида формулы I

отличающийся тем, что пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII

подвергают взаимодействию с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV

где R представляет собой С ₁ -С ₅ алкил, с получением глимепирида формулы I.

2. Способ по п.1, где пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII получен путем осуществления взаимодействия транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью.

3. Способ по п.2, где используют перекристаллизованный пивалат формулы VII.

4. Способ по п.3, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, возможно из смеси растворителей, выбранных из группы, включающей C ₅ -C ₈ алифатические, циклические и ароматические углеводороды.

5. Способ по п.4, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, выбранного из группы, включающей гексан, гептан, циклогексан и толуол.

6. Способ по п.4 или 5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя с добавлением по меньшей мере одного сорастворителя, выбранного из группы, включающей C ₁ -C ₅ спирты и их эфиры с С ₁ -С ₅ кислотами, возможно с добавлением вплоть до 50% воды.

7. Способ по п.5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.

8. Способ по п.1, где пивалат формулы VII получен при взаимодействии транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью, причем указанные транс-4-метилциклогексиламин или его соль получены из перекристаллизованного пивалата формулы VII при взаимодействии его с основанием.

9. Способ по п.8, где указанный транс-4-метилциклогексиламин получен из пивалата формулы VII, перекристаллизованного из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.

10. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой метил.

11. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой этил.

12. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем повторного кипячения в толуоле.

13. Способ по п.12, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем трехкратного кипячения в толуоле.

14. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем кристаллизации из растворителя, выбранного из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиметан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид, их смеси друг с другом и смеси с добавлением ацетона, ацетонитрила или диметилформамида.

15. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре от 0 до 80шС, предпочтительно от 10 вплоть до 50шС.

16. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII

17. Глимепирид формулы I

полученный способом по пп.9-15, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,5% своего транс-изомера.

18. Глимепирид по п.17, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,7% своего транс-изомера.

 

---

008193
Область техники
Изобретение относится к пивалату транс-4-метилциклогексиламина, его получению и использованию для производства противодиабетического лекарства глимепирида. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина является новым, до сих пор не раскрытым веществом, которое, согласно настоящему изобретению, можно предпочтительно использовать для синтеза 1-(4-(2-(3-этил-4-метил-2-оксо-3 -пирролин-1-карбоксамидо)этил)фенилсульфонил)-3-(транс-4-метилциклогексил)мочевины формулы I, известной под непатентованным наименованием "глимепирид".
и н /-\
o-vN"\ /""
(I)
Упомянутое лекарство является известным представителем противодиабетических лекарств группы сульфонамидов.
Предшествующий уровень техники
Глимепирид получают в соответствии с первым патентом ЕР 031058 (US 4379785), либо осуществляя взаимодействие 3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбокс-[2-(4-сульфамсоил-фенил)этил] амида формулы II
^-' Н
(ID
^S02NH2
с транс-4-метилциклогексилизоцианатом формулы III
"'N=C=0 (Ш)
либо проводя реакцию алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-
ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамата формулы IV
О О 4^C,N О (IV)
где R представляет собой С^Сгалкил, с транс-4-метилциклогексиламином формулы V
"'NH2 (V)
транс-4-Метилциклогексилизоцианат формулы III снова получают из транс-4-метилциклогексиламина формулы V.
Для производства глимепирида ключевым фактором является достаточная чистота транс-4-метилциклогексиламина формулы V при самом низком возможном содержании цис-изомера. Чаще всего применяется восстановление 4-метилциклогексанон-оксима формулы VI
.он
> =N (VI)
с использованием натрия в спиртах, чаще всего в этаноле (Т. Р. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R.Laster, J.A. Montgomery, J. Med. Chem. 1971, 14, 600-614). Амин, полученный этим методом, обычно содержит от 8 до 10% цис-изомера (Н. Booth, G.C. Gidley, P.R. Thornburrow, J. Chem. Soc. (B) 1971, 10471050). Дальнейшая очистка этого амина до более высокого содержания транс-изомера посредством кристаллизации его солей недостаточно подтверждена документально. В более ранней литературе описана очистка неочищенного транс-4-метилциклогексиламина путем кристаллизации его гидрохлорида, но в большинстве случаев не приведено ни выходов, ни содержания цис-изомера. Единственное достаточно подробное описание такой очистки приведено в вышеупомянутой статье (Т. Р. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R.Laster, J.A. Montgomery, J. Med. Chem. 1971, 14, 600-614), в которой описано, что ее авторы путем трехкратной кристаллизации в ацетонитриле неочищенного гидрохлорида, имеющего т. пл. 250°С, получили вещество, плавящееся при 260°С, но с выходом 27%.
Описание изобретения В данном изобретении раскрыт пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII
'NH2 " ^/-СООН (VII)
- 1 -
008193
имеющий высокое содержание транс-изомера, и его непосредственное использование в производстве глимепирида. Содержание цис-изомера обычно не превышает 0,5%, и амин, выделенный из образцов авторов изобретения, имел температуру плавления (его гидрохлорид) обычно примерно при 261°С. В задачу данного изобретения входит предложить способ производства глимепирида формулы I
при котором пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII
""NH2 " У^СООЯ (VII)
подвергают взаимодействию либо непосредственно, либо после превращения в транс-4-метилциклогексиламин или другую его соль с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV
где R представляет собой С1-С5алкил, с получением глимепирида формулы.
Другим объектом данного изобретения является пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII, имеющий высокое содержание трансизомера, который можно непосредственно использовать для производства глимепирида. В целом способ основан на неожиданном открытии того, что неочищенный транс-4-метилциклогексиламин формулы V с содержанием цис-изомера вплоть до 10% можно очистить от нежелательного цис-изомера путем превращения его в соответствующий пивалат и кристаллизации из подходящего растворителя. Другое неожиданное открытие касается того, что этот пивалат можно выгодно использовать для взаимодействия с алкил[4-(2-([(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом формулы IV, где R представляет собой С1-С5алкил, что приводит к очень высоким выходам очень чистого глимепирида.
Далее следует более подробное описание изобретения.
Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII может быть получен из транс-4-метилциклогексиламина или же из его солей путем приведения его во взаимодействие с пивалиновой кислотой или ее солью. Для этой цели можно использовать нейтрализацию - взаимодействие транс-4-метилциклогексиламина с пивалиновой кислотой, замещение соли слабой кислоты транс-4-метилциклогексиламина кислотой или двойное замещение. В данном изобретении нейтрализация предпочтительна благодаря ее относительной простоте. Однако все другие способы также приводят к эффекту очистки, описанному ниже.
Оказалось, что гидрохлорид транс-4-метилциклогексиламина, полученный посредством обычной методики, то есть восстановлением 4-метилциклогексаноноксима формулы VI натрием, разложения реакционной смеси водой и перегонки с водяным паром со сбором в соляную кислоту, который содержит вплоть до 10% цис-изомера, можно превратить в чистый пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII, имеющий высокое содержание транс-изомера, путем однократной кристаллизации или перемешивания в подходящем растворителе, последующего превращения в пивалат и дополнительной кристаллизации из подходящего растворителя. Оказалось, что подходящими растворителями для кристаллизации сырого гидрохлорида являются C1-C5 спирты, их эфиры с C1-C5 кислотами или же смеси таких двух растворителей, как безводные, так и с содержанием воды вплоть до 50%, предпочтительно вплоть до 5%. Доказано, что подходящими растворителями для очистки пивалата являются циклические C5-C8 углеводороды, причем особенно выгодно использование циклогексана, ароматических углеводородов, причем особенно выгодным является толуол, или смесей этих растворителей с добавлением других сора-створителей. В качестве сорастворителей можно использовать C1-C5 спирты, их эфиры с C1-C5 кислотами или смеси этих двух растворителей, как безводные, так и с содержанием воды вплоть до 50%, предпочтительно вплоть до 5%.
Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII с высоким содержанием транс-изомера, полученный посредством этой методики, можно превратить в основание транс-4-метилциклогексиламина или в любую его соль, используя стандартные методы, при которых не происходит изомеризация и содержание транс-изомера остается постоянным. Однако наиболее предпочтительно непосредственно использовать пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII для получения глимепирида. Эта методика аналогична использованию свободного амина, то есть алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-Ш-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамат формулы IV, где R представ
- 2 -
008193
ляет собой Q-^алкил, предпочтительно метил (R = Me) или этил (R = Et), нагревают с пивалатом транс-4-метилциклогексиламина формулы VII в подходящем растворителе, например, в толуоле или в диокса-не. При обычной методике два исходных вещества смешивают с подходящим растворителем при комнатной температуре. Что касается количества растворителя, оно может быть выбрано в широком диапазоне, так чтобы после завершения реакции и охлаждения смеси кристаллы продукта выпали в осадок с высоким выходом. Затем температуру повышают в соответствии с используемым растворителем до 40 -120°С, предпочтительно до 70 - 110°С. Полезно использовать растворитель с точкой кипения в упомянутом диапазоне, например, толуол. При такой повышенной температуре реакцию проводят в течение нескольких часов. Когда используют подходящий растворитель в соответствующем количестве, очень чистый глимепирид с высоким выходом выпадает в осадок из реакционной смеси после ее охлаждения.
Однако используемый в качестве исходного транс-4-метилциклогексиламин формулы V на воздухе легко превращается в карбонат и, кроме того, с ним трудно обращаться. С другой стороны, пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII имеет цвет от белого до слегка желтоватого, негигроскопичен, кристаллическое вещество стабильно на воздухе. В отличие от транс-4-метилциклогексиламина, пивалат не имеет типичного запаха амина.
Кроме того, в некоторых случаях достигали лучших выходов и/или более высокой чистоты неочищенного продукта. Данное изобретение, далее, относится к очистке неочищенного глимепирида. Ее можно осуществлять посредством кристаллизации из подходящего растворителя, например диоксана, тетрагидрофурана, диметоксиэтана, диметоксиметана, уксусной кислоты, диметилсульфоксида, их смеси либо смеси с добавлением ацетона, ацетонитрила, диметилформамида.
Кристаллизация из этих растворителей дает очень эффективный источник для конечной очистки неочищенного глимепирида. С другой стороны, ее недостатком является то, что нагревание в растворителе может привести в результате к гидролизу продукта, который дает сульфонамид формулы II.
Однако оказалось, что достаточно чистый продукт может быть получен посредством перемешивания неочищенного глимепирида, полученного из упомянутых промежуточных продуктов, в подходящем органическом растворителе при температуре лаборатории или слегка более высокой. Полезными растворителями для этого перемешивания являются диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон или толуол.
Когда неочищенный продукт более загрязнен, можно объединять эти два способа, то есть после кристаллизации проводят дополнительную очистку продукта путем перемешивания.
При одновременном применении очистки транс-4-метилциклогексиламина через его пивалат формулы VII и дополнительной очистки неочищенного глимепирида формулы I в соответствии с изобретением можно получить исключительно чистое противодиабетическое лекарство глимепирид с содержанием нежелательного цис-изомера ниже 0,5%, даже в том случае, когда исходный транс-4-метилциклогексиламин загрязнен его цис-формой вплоть до 10%.
Изобретение более подробно объяснено в приведенных ниже рабочих примерах. Эти примеры, которые иллюстрируют предпочтительные варианты изобретения, имеют только иллюстративный характер и ни в каком отношении не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
Раствор 1,50 кг 4-метилциклогексаноноксима (VI) в абсолютном этаноле (23,4 л) нагревали до кипения и добавляли 2,88 кг свеженарезанного натрия в небольших дозах в течение 2 ч. Затем эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 2 ч и после охлаждения ее растворяли водой (29 л). Полученную в результате смесь перегоняли с водяным паром, дистиллят собирали в смесь воды (1,8 л) и соляной кислоты (1,8 л). Полученный в результате кислотный дистиллят упаривали до сухости в испарителе. Выход составлял 1,290 г неочищенного гидрохлорида транс-4-метилциклогексиламина (73%) с содержанием транс-изомера 91%.
Неочищенный продукт дополнительно очищали, перемешивая с этилацетатом (3 л) в течение 2 ч при температуре лаборатории. После высушивания получили 1,270 г гидрохлорида транс-4-метилциклогексиламина, который растворяли в минимальном количестве воды (2 л) и подщелачивали гидроксидом натрия (530 г). После отделения верхней фазы с выделенным транс-4-метилциклогексиламином (V) нижнюю фазу встряхивали с дихлорметаном. Дихлорметан отделяли дистилляцией и остаток после дистилляции добавляли к первой отделенной фазе. Объединенные фракции транс-4-метилциклогексиламина растворяли в метаноле (3 л) и к полученному в результате раствору добавляли 858 г пивалиновой кислоты. Получили примерно 1700 г неочищенного продукта, который растворяли в гексане (8 л) в условиях кипения. Через 1 ч эту смесь охлаждали и выпавшие в осадок белые кристаллы высушивали. Выход составил 1670 г пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) (выход 66%, вычислен по исходному оксиму (VI) с 99,6% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С. Из небольшого образца, выделенного из этого образца, получили гидрохлорид, имеющий температуру плавления 261,5-262°С.
Пример 2. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили из этанола, а кристаллизацию пивалата - из смеси толуола и циклогексана 1:3, с выходом 59% пивалата
- 3 -
008193
транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,5% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-
175°С.
Пример 3. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, кристаллизацию гидрохлорида проводили из этанола и этил-ацетата, а кристаллизацию пивалата - из циклогексана, с выходом 63% пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,5% содержанием транс-изомера. Температура плавления 174-176°С.
Пример 4. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, предварительную кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили путем перемешивания с этилацетатом, содержащим 5% воды, а кристаллизацию пивала-та проводили из циклогексана, с выходом 66% пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,3% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С.
Пример 5. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили из 2-бутанона, а кристаллизацию пивалата - из смеси толуола и гептана 1:1, с выходом 53% пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,4% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С.
Пример 6. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
Из 250 г чистого гидрохлорида транс-4-метилциклогексиламина с 99,5% содержанием трансизомера выделяли транс-4-метилциклогексиламин, который превращали в пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII) по методике, описанной в примере 1. Выход составлял 322 г (90%) продукта с 99,7% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-176°С.
Пример 7. Глимепирид
41,0 г пивалата VII добавляли к перемешанной смеси 70,0 г этил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1И-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамата (IV, R = Et) в толуоле (840 мл) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до 15°С твердую фракцию высушивали и промывали холодным толуолом. Выход составлял 74,5 г (92%) неочищенного продукта с содержанием, согласно ВЭЖХ, 98,5%. Этот неочищенный продукт последовательно очищали путем трехкратного кипячения в толуоле (820 мл) в течение 3 ч с последующим охлаждением и высушиванием. Выход составлял 68,5 г глимепирида (84%) с содержанием ВЭЖХ 99,5% (99,7 % транс-изомера). Температура плавления 206-207°С.
Пример 8.
По методике, описанной в примере 1, метил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамат (IV, R = Me) использовали в качестве исходного вещества, выход 77% продукта с температурой плавления 205-206°С.
Пример 9.
В процедуре, описанной в примере 1, диоксан использовали в качестве растворителя вместо толуола; выход 76% продукта с точкой плавления 206°С. Пример 10.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид перемешивали в ацетоне, выход 87% продукта с температурой плавления 205-207°С. Пример 11.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из диоксана, выход 81% продукта с температурой плавления 205-206°С. Пример 12.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид растворяли в тетрагидрофуране, после чего осаждали пентаном; выход 73% продукта с температурой плавления 205-206°С. Пример 13.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из уксусной кислоты. Выход 76% продукта с температурой плавления 205-207°С. Пример 14.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из диметилсуль-фоксида. Выход 68% продукта с точкой плавления 205-206°С. Пример 15.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания в смеси диметилсульфоксида и ацетона при температуре лаборатории. Выход 82% продукта с температурой плавления 204-205°С.
Пример 16.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания в смеси диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре лаборатории. Выход 78% продукта с температурой плавления 206-207°С.
- 4 -
008193
Пример 17.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре 50°С. Выход 74% продукта с температурой плавления 204-206°С.
Пример 18.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания с ацетонитрилом при температуре 50°С, выход 81% продукта с температурой плавления 205-206°С.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения глимепирида формулы I
отличающийся тем, что пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII
.....NH2 ' ^СООН (VII)
подвергают взаимодействию с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-
ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV
где R представляет собой С1-С5алкил, с получением глимепирида формулы I.
2. Способ по п.1, где пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII получен путем осуществления взаимодействия транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью.
3. Способ по п.2, где используют перекристаллизованный пивалат формулы VII.
4. Способ по п.3, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, возможно из смеси растворителей, выбранных из группы, включающей C5-C8 алифатические, циклические и ароматические углеводороды.
5. Способ по п.4, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, выбранного из группы, включающей гексан, гептан, циклогексан и толуол.
6. Способ по п.4 или 5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя с добавлением по меньшей мере одного сорастворителя, выбранного из группы, включающей C1-C5 спирты и их эфиры с С1-С5 кислотами, возможно с добавлением вплоть до 50% воды.
7. Способ по п.5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.
8. Способ по п.1, где пивалат формулы VII получен при взаимодействии транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью, причем указанные транс-4-метилциклогексиламин или его соль получены из перекристаллизованного пивалата формулы VII при взаимодействии его с основанием.
9. Способ по п.8, где указанный транс-4-метилциклогексиламин получен из пивалата формулы VII, перекристаллизованного из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.
10. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой метил.
11. Способ по любому из пп.1-9, где используют соединение общей формулы IV, где R представляет собой этил.
12. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем повторного кипячения в толуоле.
13. Способ по п.12, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем трехкратного кипячения в толуоле.
14. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем кристаллизации из растворителя, выбранного из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиметан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид, их смеси друг с другом и смеси с добавлением ацетона, ацетонитрила или диметилформамида.
- 5 -
008193
15. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно от 10 вплоть до 50°С.
16. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII
.....NH2 ¦ ^СООН (VII)
17. Глимепирид формулы I
(I)
полученный способом по пп.9-15, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,5% своего транс-изомера.
18. Глимепирид по п.17, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,7% своего трансизомера.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 6 -