EA 008192B1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/008192 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/008192 Полный текст описания EA200500650 20031010 Регистрационный номер и дата заявки US60/419,051 20021016 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2003/032275 Номер международной заявки (PCT) WO2004/035575 20040429 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [eab] EAB20702 Номер бюллетеня [RU] СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S,S)-ЦИС-2-БЕНЗГИДРИЛ-3-БЕНЗИЛАМИНОХИНУКЛИДИНА Название документа C07D453/02 Индексы МПК [US] Ньюджент Томас К., Зеемайер Роберт Сведения об авторах [US] ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС, ИНК., [US] ДСМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС, ИНК., [US] ДСМ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000008192b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Способ получения (S,S)-цис-2-бензгидрил-3-бензиламинохинуклидина, предусматривающий стадии

контактирования соединения, содержащего смесь R- и S-изомеров и имеющего формулу

с эффективным количеством хиральной органической кислоты в присутствии органического растворителя и эффективного количества органической карбоновой кислоты для превращения R-изомера в кислую соль указанного S-изомера, причем указанный органический растворитель способен солюбилизировать указанное соединение, содержащее смесь R- и S-изомеров, при осаждении указанной кислой соли, а указанная органическая карбоновая кислота является отличающейся от указанной хиральной органической кислоты;

нейтрализации указанной кислой соли основанием с получением S-изомера хирального кетона формулы

и реакции указанного хирального кетона с органическим амином в присутствии кислоты Льюиса с получением соответствующего имина и восстановления указанного имина.

2. Способ по п.1, в котором это соединение присутствует в виде рацемической смеси.

3. Способ по п.1, в котором указанной кислой солью является тартратная соль (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.

4. Способ по п.1, в котором указанной хиральной органической кислотой является L-винная кислота.

5. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством указанной хиральной органической кислоты является по меньшей мере один эквивалент или более.

6. Способ по п.1, в котором указанным органическим растворителем является спирт.

7. Способ по п.5, в котором указанным спиртом является этанол.

8. Способ по п.6, в котором указанным спиртом является денатурированный спирт.

9. Способ по п.1, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота.

10. Способ по п.9, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота.

11. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством используемой органической карбоновой кислоты является по меньшей мере один эквивалент относительно указанного соединения.

12. Способ по п.1, в котором указанным основанием является бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.

13. Способ по п.1, в котором указанное основание добавляют при охлаждении для поддержания температуры ниже 25шС, пока не будет достигнут рН приблизительно 9.

14. Способ по п.1, в котором указанную нейтрализацию выполняют в присутствии двухфазной смеси растворителей.

15. Способ по п.14, в котором указанная двухфазная смесь растворителей содержит второй органический растворитель и воду.

16. Способ по п.15, в котором указанным вторым органическим растворителем является толуол, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир.

17. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль алюминия.

18. Способ по п.16, в котором указанной солью алюминия является триизопропоксид алюминия.

19. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль титана.

20. Способ по п.19, в котором указанной солью титана является тетраизопропоксид титана.

21. Способ по п.1, в котором используют по меньшей мере один эквивалент или более указанной кислоты Льюиса относительно S-изомера хирального кетона.

22. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают реакцией его с восстанавливающим агентом в присутствии благородного металла в качестве катализатора.

23. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является катализатор палладий на носителе или платина на носителе.

24. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является платина на угле.

25. Способ по п.22, в котором указанным восстанавливающим агентом является водород.

26. Способ по п.1, в котором указанным органическим амином является арилалкиламин.

27. Способ по п.26, в котором указанным арилалкиламином является бензиламин.

28. Способ по п.1, в котором указанная кислая соль образуется с выходом, большим чем 50%.

29. Способ по п.28, в котором указанный выход равен 85-90%.

30. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают сразу же после его образования.

31. Соль 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинон, причем указанная соль является, по существу, энантиомерно чистой.

32. Соль по п.31, которая является тартратной солью.

33. По существу энантиомерно чистый 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинон.

34. По существу энантиомерно чистый имин 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Способ получения (S,S)-цис-2-бензгидрил-3-бензиламинохинуклидина, предусматривающий стадии

контактирования соединения, содержащего смесь R- и S-изомеров и имеющего формулу

с эффективным количеством хиральной органической кислоты в присутствии органического растворителя и эффективного количества органической карбоновой кислоты для превращения R-изомера в кислую соль указанного S-изомера, причем указанный органический растворитель способен солюбилизировать указанное соединение, содержащее смесь R- и S-изомеров, при осаждении указанной кислой соли, а указанная органическая карбоновая кислота является отличающейся от указанной хиральной органической кислоты;

нейтрализации указанной кислой соли основанием с получением S-изомера хирального кетона формулы

и реакции указанного хирального кетона с органическим амином в присутствии кислоты Льюиса с получением соответствующего имина и восстановления указанного имина.

2. Способ по п.1, в котором это соединение присутствует в виде рацемической смеси.

3. Способ по п.1, в котором указанной кислой солью является тартратная соль (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.

4. Способ по п.1, в котором указанной хиральной органической кислотой является L-винная кислота.

5. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством указанной хиральной органической кислоты является по меньшей мере один эквивалент или более.

6. Способ по п.1, в котором указанным органическим растворителем является спирт.

7. Способ по п.5, в котором указанным спиртом является этанол.

8. Способ по п.6, в котором указанным спиртом является денатурированный спирт.

9. Способ по п.1, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота.

10. Способ по п.9, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота.

11. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством используемой органической карбоновой кислоты является по меньшей мере один эквивалент относительно указанного соединения.

12. Способ по п.1, в котором указанным основанием является бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.

13. Способ по п.1, в котором указанное основание добавляют при охлаждении для поддержания температуры ниже 25шС, пока не будет достигнут рН приблизительно 9.

14. Способ по п.1, в котором указанную нейтрализацию выполняют в присутствии двухфазной смеси растворителей.

15. Способ по п.14, в котором указанная двухфазная смесь растворителей содержит второй органический растворитель и воду.

16. Способ по п.15, в котором указанным вторым органическим растворителем является толуол, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир.

17. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль алюминия.

18. Способ по п.16, в котором указанной солью алюминия является триизопропоксид алюминия.

19. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль титана.

20. Способ по п.19, в котором указанной солью титана является тетраизопропоксид титана.

21. Способ по п.1, в котором используют по меньшей мере один эквивалент или более указанной кислоты Льюиса относительно S-изомера хирального кетона.

22. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают реакцией его с восстанавливающим агентом в присутствии благородного металла в качестве катализатора.

23. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является катализатор палладий на носителе или платина на носителе.

24. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является платина на угле.

25. Способ по п.22, в котором указанным восстанавливающим агентом является водород.

26. Способ по п.1, в котором указанным органическим амином является арилалкиламин.

27. Способ по п.26, в котором указанным арилалкиламином является бензиламин.

28. Способ по п.1, в котором указанная кислая соль образуется с выходом, большим чем 50%.

29. Способ по п.28, в котором указанный выход равен 85-90%.

30. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают сразу же после его образования.

31. Соль 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинон, причем указанная соль является, по существу, энантиомерно чистой.

32. Соль по п.31, которая является тартратной солью.

33. По существу энантиомерно чистый 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинон.

34. По существу энантиомерно чистый имин 2(S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.

 


008192
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения указанного в заголовке соединения, (S,S)-nnc-2-бензгидрил-3-бензиламинохинуклидина (4), которое является полезным промежуточным продуктом в получении оптически активных аналогов хинуклидина, используемых в качестве непептидных антагонистов вещества Р.
Уровень техники
Вещество Р является природновстречающимся ундекапептидом, принадлежащим к тахикининово-му семейству пептидов, члены которого проявляют немедленное стимулирующее действие на ткань гладких мышц. Вещество Р является фармацевтическим активным нейропептидом, который продуцируется в организме млекопитающих и имеет характерную аминокислотную последовательность, которая иллюстрируется в патенте США с номером 4680283. Из указанного в заголовке соединения могут быть получены разнообразные антагонисты вещества Р; например, в патенте США с номером 5162339 описаны антагонисты вещества Р формулы 2, где R1 обозначает метокси, а R2 независимо выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила.
Ph 2
Эти антагонисты вещества Р могут быть получены восстановительным аминированием цис-2-бензгидрил-3-аминохинуклидина 1
с использованием подходящего альдегида формулы R3CHO, где R3 обозначает производное бензальдеги-да с фенильным кольцом, замещенным R1 и R2, описанными выше. Это восстановительное аминирование может быть достигнуто с использованием различных реагентов, таких как водород, в присутствии подходящего металлического катализатора, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цинк и хлористоводородная кислота, диметилсульфид борана или муравьиная кислота, как описано, например, в WO 92/21677, WO 94/10170, WO 94/11368, WO 94/26740, WO 94/08997, WO 97/03984 и патентах США с номерами 5162339, 5721255, 5939433 и 5939434. Альтернативной стратегией является превращение 1 в 2 алкилированием подходящим электрофилом, как описано, например, в патентах США с номерами 5807867 и 5939433 и WO 92/21677. Другой альтернативной стратегией превращения 1 в 2 является аци-лирование 1 активированным производным карбоновой кислоты с последующим восстановлением полученного амида таким реагентом, как литийалюминийгидрид, как описано в WO 92/21677 и Journal of Me-dicmal Chemistry, 35, 2591 (1992).
Цис-2-бензгидрил-3-аминохинуклидин 1, который является промежуточным продуктом в образовании 2, может быть получен из 3-бензиламино-2-бензгидрилхинуклидина 4 дебензилированием с использованием газообразного водорода и катализатора. Способ получения бензиламина 4 был описан Warawa в Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975) и иллюстрирован в схеме 1. Этот способ начинается с 3-хинуклидинона 5, который может быть получен по способу Clemo et al. в Journal of the Chemical Society (London) p1241 (1939), который конденсируют с бензальдегидом с получением енона 6. Он, в свою очередь, взаимодействует с фенилмагнийхлоридом с образованием 2-бензгидрил-3-хинуклидинона 3. Восстановительное алкилирование кетона 3 бензиламином дает 4.
- 1 -
008192
Схема 1
Этот подход может быть адаптирован для получения арильных и хинуклидиновых аналогов, как описано в WO 92/20676 и патенте США с номером 5162339. Применение метоксибензиламина использовали вместо бензиламина, так как это делает возможным гидролитическое удаление с получением амина 1, а также гидрогенолиз, как описано в патентах США с номерами 5807867 и 5939433.
Пропагандируется применение 9-BBN для проведения восстановления имина, образованного реакцией бензиламина с кетоном 3, так как это максимизирует образование желаемого цис-изомера 4. Эта процедура описана в Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2591(1992).
Во всех этих примерах указанные вещества были рацемическими. Разделение энантиомеров выполняли на соединении 1, 2 или 4 с использованием классических способов разделения. Это иллюстрируется методологией, описанной, например, в патенте США с номером 5138060, где метоксифенилпроизводное 7 разделяют с получением желаемого (-)-изомера кристаллизацией рацемического 7 с использованием (-)-миндальной кислоты из этилацетата, очисткой этой соли последующей кристаллизацией из этилаце-тата и высвобождением свободного аминного продукта обработкой основанием. В родственной процедуре, N-[[2-метокси-5-(1-метилэтил)фенил]метил]-2-(дифенилметил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин разделяют с использованием (111)-(-)-10-камфорсульфоновой кислоты, как описано в WO 97/03984.
Применение D-винной кислоты было описано в патенте Японии с номером 07025874 Murakami et al. для отделения цис-3-амино-2-бензгидрилхинуклидина (1) в метаноле. Разделение диастереоизомеров промежуточного карбамата также использовали для получения 1 в виде единственного энантиомера, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 35, 2591 (1992).
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способу получения ^^)-цис-2-бензгидрил-3-бензиламинохи-нуклидина. Способ данного изобретения включает в себя контактирование соединения, содержащего смесь R- и S-изомеров и имеющего формулу
с эффективным количеством хиральной органической кислоты в присутствии органического растворителя и эффективного количества органической карбоновой кислоты для превращения R-изомера в кислую соль S-изомера. В соответствии со способом данного изобретения, используемый органический растворитель способен солюбилизировать соединение, содержащее смесь R- и S-изомеров, при осаждении этой кислой соли. Кроме того, органическая карбоновая кислота, используемая в способе данного изобретения, отличается от используемой хиральной органической кислоты.
Вышеупомянутую стадию контактирования выполняют таким образом, что имеет место динамическое кинетическое разделение. То есть стадию контактирования данного изобретения проводят с использованием реагентов и условий, которые направляют эту реакцию на образование S-изомера. В соответствии с данным изобретением, это динамическое кинетическое разделение может быть получено при использовании эффективного количества органической карбоновой кислоты для солюбилизации хинукли-динона и обеспечении кислой среды для рацемизации R-изомера в S-изомер. Предпочтительно, эта орга
- 2 -
008192
ническая карбоновая кислота не является хиральной. Предпочтительно используют по меньшей мере один эквивалент органической карбоновой кислоты и более предпочтительно используют более чем один эквивалент, относительно хинуклидинона. Подобным образом, динамическое кинетическое разделение может быть получено при использовании эффективного количества по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно более чем одного эквивалента, хиральной органической кислоты.
После стадии контактирования, полученную кислую соль нейтрализуют органическим основанием с получением S-изомера хирального кетона формулы
Затем, этот хиральный кетон взаимодействует с органическим амином в присутствии кислоты Льюиса с образованием соответствующего имина и затем этот имин восстанавливают. В соответствии с данным изобретением, для оптимального превращения используют эффективное количество кислоты Льюиса, предпочтительно по меньшей мере один эквивалент и, более предпочтительно, более чем один эквивалент. Эта реакция данного изобретения изображена в схеме 2 ниже.
В предпочтительном варианте осуществления, исходным материалом является 2-бензгидрил-3-хинуклидинон (3). В предпочтительном варианте осуществления этот способ начинается с рацемического 2-бензгидрил-3-хинуклидинона (3), полученного, как описано в способе Warawa в Journal of Medicinal Chemistry, 18, 587 (1975). При обработке L-винной кислотой предпочтительной хиральной кислотой, S-изомер 3 кристаллизовался в виде его тартратной соли с выходом 85-90%. Поскольку разделение может давать только 50% выход одного изомера, а остальная часть является нежелательным антиподом, имеет место динамическое кинетическое разделение. Таким образом, нежелательный ^)-изомер превращается в ^)-изомер в этих условиях реакции. Растворителем для кристаллизации является спирт, в котором ке-тон 3 является растворимым, причем из спиртов предпочтительным является этанол, в присутствии органической карбоновой кислоты, причем предпочтительной является уксусная кислота.
Динамическое кинетическое разделение позволяет минимизировать потери в сравнении с классическими подходами разделения, описанными в литературе, так как нежелательный антипод не должен быть выброшен.
Оптически активный кетон может быть извлечен из этой соли и использован в восстановительном алкилировании бензиламином в способе, в котором поддерживается S-стереохимия при С-2 и S-цис-стереохимия в значительной степени контролируется новой связью углерод-азот при С-3.
Способ асимметричного восстановительного алкилирования бензиламином включает в себя 1) образование промежуточного имина обработкой S-3 бензиламином в органическом растворителе в присутствии избытка слабой кислоты Льюиса, такой как триизопропоксид алюминия или тетраизопропоксид титана, с последующим восстановлением этого имина in situ газообразным водородом над катализатором, являющимся благородным металлом. Без ограничения, подходящим растворителем для этой реакции является тетрагидрофуран, а предпочтительным катализатором для гидрирования является Pt на угле.
Схема 2
Ph Ph
3 S-3 S, S-4
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Для специалистов в данной области применение этих реагентов и способов, используемых в этих рацемических рядах для получения амина 1 и его аналогов, является очевидным развитием. Данное изобретение предусматривает динамическое разделение кетона 3 образованием соли с хиральной органической кислотой. В данном контексте хиральная органическая кислота является органической карбоновой кислотой, которая имеет асимметричный центр и имеет стереоизомеры, некоторые из которых являются зеркальными отражениями один другого (энантиомерами). Эта хиральная органическая кислота является также растворимой в данном растворителе.
Используют эффективное количество хиральной органической кислоты. Предпочтительно, используют, по меньшей мере, приблизительно эквимолярное количество хиральной органической кислоты относительно хинуклидинона, хотя может быть также использовано избыточное количество хиральной органической кислоты. Предпочтительным примером является винная кислота. Используют органический растворитель, в котором растворим этот рацемический кетон, но полученная соль осаждается. При
- 3 -
008192
сутствует достаточное количество растворителя для солюбилизации хинуклидинона и различных реагентов. Предпочтительно этим органическим растворителем является спирт, причем предпочтительным спиртом является этанол и предпочтительной формой этанола является денатурированный спирт.
Для содействия образованию соли добавляют слабую органическую карбоновую кислоту. Этой органической кислотой может быть монокарбоновая кислота или поликарбоновая кислота, однако, предпочтительной кислотой является монокарбоновая кислота или дикарбоновая кислота. Особенно предпочтительной является монокарбоновая кислота. Эта карбоновая кислота включает в себя, но не ограничивается ими, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и масляную кислоту. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота.
Как описано выше, используемая органическая карбоновая кислота присутствует в количествах, достаточных для образования соли и стимуляции осаждения этой соли. Предпочтительно используют по меньшей мере один эквивалент органической карбоновой кислоты относительно хинуклидинона.
В данном контексте термин "эквивалент", когда он относится к кислоте, обозначает количество, в частности, в виде атомной массы или молей, которое содержит одну атомную массу или моль, соответственно, водорода кислоты, т.е. водорода, который взаимодействует с основанием во время нейтрализации. Например, если эта кислота является монокарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, один моль уксусной кислоты образует один моль (эквивалент) кислоты. Однако, если эта карбоновая кислота является дикарбоновой кислотой, например щавелевой кислотой, янтарной кислотой и т.п., один моль этой дикарбоновой кислоты образует 2 эквивалента кислоты.
Таким образом, если эта органическая кислота является монокарбоновой кислотой, предпочтительно использовать, по меньшей мере, приблизительно эквимолярное количество монокарбоновой кислоты относительно хинуклидинона, тогда как, если эта карбоновая кислота является дикарбоновой кислотой, предпочтительно использовать на молярной основе, по меньшей мере, приблизительно в 2 раза больше хинуклидинона относительно дикарбоновой кислоты. Однако предпочтительно использовать избыточные количества органической карбоновой кислоты.
Предпочтительно хинуклидинон, хиральную органическую кислоту и органическую карбоновую кислоту смешивают вместе приблизительно при температурах окружающей среды, хотя из можно смешивать при таких низких температурах, как 0°С, и до температуры дефлегмации растворителя. Реакции дают проходить до прекращения осаждения изомера ^)-соли, т.е. до времени, когда уже больше не наблюдают осаждения.
Не желая быть связанными с какой-либо теорией, авторы изобретения считают, что объединение хиральной органической кислоты с хинуклидиноном и органической карбоновой кислотой стимулирует динамическое кинетическое разделение. Более конкретно при этих условиях реакции не только осаждается соль S-изомера, но и нежелательный изомер превращается в соль S-изомера. Таким образом, поскольку он превращается в S-изомер, выбрасывается мало, если вообще сколько-нибудь, R-изомера в условиях реакции данного изобретения.
На второй стадии данного изобретения получают хиральный кетон S-3 из тартратной соли нейтрализацией S-изомера, например, соли S-винной кислоты. Предпочтительно эту стадию проводят в двухфазной смеси органического растворителя и воды. Подходящие органические растворители включают в себя, но не ограничиваются ими: толуол, этилацетат и метил-трет-бутиловый эфир. Предпочтительным органическим растворителем является толуол. Подходящие основания для реакции нейтрализации включают в себя, но не ограничиваются ими: бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия и гидроксид калия. В предпочтительном варианте осуществления эту соль суспендируют в двухфазной смеси растворителей и добавляют водный раствор основания при охлаждении для поддержания температуры ниже 25°С, пока не достигается рН приблизительно 9. Свободное основание оптически активного S-3 извлекают из органического слоя в виде твердого вещества.
Без ограничения, одно применение описано здесь для иллюстрации, что хиральный кетон S-3 может быть использован для получения антагонистов вещества Р и что рацемизация не происходит. Для специалистов с квалификацией в данной области другие альдегиды, восстанавливающие агенты для имина и способы удаления защитных групп могут быть рассмотрены из литературы по рацемическим соединениям. Стадия 3 этой схемы включает в себя образование имина с азотсодержащим органическим амином, таким как алкиламин, ариламин или арилалкиламин. Предпочтительно алкил содержит 1-6 атомов углерода, которые могут иметь разветвленную или прямую цепи. Примеры включают в себя метил, этил, изопропил, пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил и гексил. Термин "арил", при использовании отдельно или в комбинации, обозначает ароматическое соединение, содержащее 6, 10, 14 или 18 атомов углерода кольца и до общего числа 25 атомов углерода. Примеры включают в себя фенил, нафтил и т.п. Предпочтительным амином является бензиламин. Этот органический амин взаимодействует в присутствии слабой кислоты Льюиса in situ с образованием имина, который затем восстанавливают до соответствующего амина способами, известными специалисту с обычной квалификацией в данной области, например, восстановлением над катализатором, являющимся благородным металлом, и водородом. Этот подход позволяет избежать рацемизации во время превращения S-3 в S-4. Образование имина в присутствии кислоты Бренстеда приводило к некоторой рацемизации при С-2. Эпимеризации не на
- 4 -
008192
блюдают, если используют кислоту Льюиса для катализа образования имина и затем восстановление проводят непосредственно в полученной смеси.
Растворителями, подходящими для реакции образования имина, являются любые галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорбензол, хлорбензол, дихлорэтан, или другие инертные растворители, такие как эфирные растворители, в том числе, но не только, ТГФ, и углеводороды, в том числе, но не только, толуол. Подходящие кислоты Льюиса включают в себя триизопропоксид алюминия и тетраизопропоксид титана. Предпочтительной кислотой Льюиса является триизопропоксид алюминия. Кислота Льюиса присутствует в количествах, эффективных для образования имина. Предпочтительно этот азотсодержащий органический амин присутствует, по меньшей мере, в приблизительно эквимоляр-ных количествах относительно количества кетона S-3, но может присутствовать избыток амина. Кроме того, предпочтительно, кислота Льюиса присутствует, по меньшей мере, в каталитически эффективных количествах для содействия превращению кетона S-3 в имин. Предпочтительно, кислота Льюиса присутствует, по меньшей мере, в эквимолярных количествах относительно количества кетона S-3, в частности, если последний является ограничивающим реагентом. Полученный имин восстанавливают стандартными способами, такими как способы с использованием благородного металла в качестве катализатора и водорода. Катализаторы, являющиеся благородными металлами, включают в себя металлы платину и палладий на различных носителях. Предпочтительным катализатором является платина на угле. Например, одну стадию осуществления способа данного изобретения проводят смешиванием S-3 и бензилами-на в тетрагидрофуране в качестве растворителя и триизопропоксиде алюминия в качестве кислоты Льюиса. Предпочтительно образование имина проводят при комнатной температуре в течение трех часов. Добавляют суспензию 5% Pt/C в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении водорода 75 фунтов на квадратный дюйм в течение 15 ч. Из этой реакции выделяли оптически активный S,S-4.
Описанный выше способ данного изобретения имеет значительное преимущество над общепринятыми классическими подходами разделения. Выход стадии разделения, т.е. первой стадии контактирования, составляет более чем 50%, что является максимальным выходом, который может быть достигнут обычным разделением. Нежелательный изомер превращают в желательный изомер, который выделяют из этой смеси, при этих условиях реакции. Это приводит к увеличенной производительности и экономии расходов. Применение хинуклидинона в виде единственного энантиомера делает возможным асимметричный синтез антагонистов вещества Р в оптически чистой форме различными способами и облегчает проблемы, связанные с разделениями на более поздних стадиях. Проблемы, связанные с рацемизацией во время восстановительного аминирования, исключаются использованием кислоты Льюиса для катализа образования имина и каталитического гидрирования in situ.
Описанный здесь способ применим для получения ^^)-цис-2-бензгидрил-3-бензиламинохинукли-динона из смеси R- и S-изомеров хинуклидинона. R-изомер может присутствовать в больших количествах или vice versa. Описанный выше способ применим также к образованию указанного в заголовке соединения из рацемического 2-бензогидроил-3-хинуклидинона, который является обычным исходным материалом.
Продукт, образованный описанным выше способом, является, по существу, энантиомерно чистым, т.е., по существу, не содержащим каких-либо других стереоизомеров, т.е. продуктов RR, RS или SR. Предпочтительно он содержит менее чем 10% примеси из других стереоизомеров и более предпочтительно менее чем приблизительно 5% примеси из других стереоизомеров и даже более предпочтительно менее чем приблизительно 1% других стереоизомеров.
Образованный таким образом продукт является также предпочтительно, по существу, чистым, т. е. содержит менее чем 10% примеси и более предпочтительн, менее чем приблизительно 5% примеси. Однако, если желательно, ^^)-цис-2-бензгидрил-3-бензилшинохинуклидин, образованный таким образом, может быть дополнительно очищен способами, известными в данной области, например, хроматографией, в том числе препаративной ВЭЖХ и другой колоночной хроматографией, перекристаллизацией и т.п.
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения, и не имеется в виду никакое ограничение данного изобретения.
Пример 1. Соль L-винной кислоты (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.
Рацемический 2-бензгидрил-3-хинуклидинон (52,45 г, 180 ммоль) растворяли в денатурированном этаноле (525 мл) с уксусной кислотой (10,4 мл, 180 ммоль) и добавляли L-винную кислоту (27 г, 180 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 12 ч и затем ей давали остыть до комнатной температуры и выдерживали в течение одного часа. Твердые вещества собирали и сушили в вакууме при 40°С в течение 12 ч. Выход желаемой соли был 68,9 г, 88% от теоретического выхода.
Пример 2. (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинон (S-3).
Соль винной кислоты из предыдущего примера (69,9 г, 158 ммоль) суспендировали в толуоле (700 мл) и охлаждали на бане со смесью воды и льда при добавлении по каплям насыщенного раствора бикарбоната натрия (500 мл) при поддержании максимальной температуры 25°С. Эту прозрачную, двухфазную смесь перемешивали в течение 20 мин при 25°С и слои разделяли. Органический слой промыва
- 5 -
008192
ли водой (100 мл), слои разделяли и органические вещества сушили над сульфатом натрия. Органические вещества фильтровали и упаривали в вакууме с получением желаемого, оптически активного кетона в виде бесцветного твердого вещества, 45,66 г; выход 99%. Т. пл. 145-146°С. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8 1,86-2,00 (м, 4), 2,41-2,43 (м, 1), 2,54-2,59 (м, 2), 3,08 (т,2), 3,98 (д, 1), 4,55 (д, 1), 7,17 (м, 8), 7,38-7,41 (м, 2).
Пример 3. ^^)-2-бензгидрил-3-бензиламинохинуклидин (S,S-4). С триизопропоксидом алюминия.
В атмосфере азота, (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинон (0,50 г, 1,0 экв., 1,72 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (2 мл). Затем добавляли бензиламин (0,21 мл, 1,1 экв., 1,89 ммоль) с последующим добавлением раствора изопропоксида алюминия (0,42 г, 1,2 экв., 2,06 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. Этот раствор перемешивали в течение 3 ч. Затем к этому бесцветному раствору добавляли суспензию 5% Pt/C (0,063 г, Degussa F101RA/W, ~60% влаги) в 1 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь помещали в реактор Парра, давление повышали до 75 фунтов на квадратный дюйм Н2 и давали реагировать при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в 15 мл 2М НО с последующими фильтрованием, подщелачиванием 1 М NaOH и экcтракцией 50 мл метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ). Слой МТВЕ сушили MgSO4 с последующим удалением растворителя в вакууме с получением белого кристаллического твердого вещества. Его анализировали как цис-изомер полностью ( <2% трансизомера), энантиомерный избыток > 99% (никакого другого энантиомера не наблюдали).
С тетраизопропоксидом титана.
(2S)-Бензгидрил-3-хинуклидинон (9,00 г, 30,9 ммоль) растворяли в 75 мл безводного ТГФ. Этот раствор переносили через впускное отверстие в автоклав на 300 мл с прикрепленной головкой для гидрирования при поддержании положительного тока азота. Через то же самое впускное отверстие на головке гидрогенизатора и при перемешивании при 300 об/мин добавляли бензиламин (3,7 мл, 33,9 ммоль) с последующим добавлением изопропоксида титана (IV) (10,9 мл, 36,9 ммоль). Впускное отверстие закрывали и в автоклаве создавали давление (150 фунтов на квадратный дюйм) при перемешивании реакционной смеси при 300 об/мин. После 3,0 ч при 25°С давление понижали и при положительном токе азота при помощи шприца (с иглой 14 G) добавляли суспензию 5% Pt/C (1,13 г; 59,4% влаги) в 3 мл ТГФ через впускное отверстие. Добавляли к реакции дополнительно ТГФ (2 мл) для сохранения ожиженности катализатора. Впускное отверстие закрывали и в автоклаве создавали давление до 75 фунтов на квадратный дюйм и затем медленно вентилировали. Это повторяли три раза. Конечное давление водорода доводили до 75 фунтов на квадратный дюйм и реакционную смесь гидрировали в течение ночи (12 ч) при поддержании перемешивания при 600 об/мин. Затем сосуд вентилировали и затем создавали давление азотом (100 фунтов на квадратный дюйм) и вентилировали. В реакторе создавали давление с использованием азота и вентилировали еще три раза.
При положительном токе азота медленно добавляли 42 мл охлажденной на льду 12,4% хлористоводородной кислоты (28 мл воды + 14 мл 37% НО) и эту реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч при 25°С и 900 об/мин и затем переносили под давлением в колбу Эрленмейера на 250 мл. Гидрогенизатор загружали толуолом (50 мл) и 30 мл 10% хлористо-водородной кислоты. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин при 900 об/мин и затем под давлением переносили в колбу Эр-ленмейера. Объединенный двухфазный гетерогенный раствор фильтровали через подушку целита 1 см в вакууме для удаления катализатора Pt/C. Фильтровальный осадок промывали водной 10% НО (100 мл). Фазу прозрачного фильтрата отделяли немедленно, а органический слой удаляли и отбрасывали. При перемешивании и охлаждении добавляли 50 мл толуола и рН доводили до приблизительно 13 медленным добавлением 50% NaOH (30 мл). Двухфазную суспензию фильтровали через подушку целита 1 см для удаления солей титана. Фильтровальный осадок промывали толуолом (2х50 мл), затем слои разделяли, и слой толуола концентрировали при 80°С, пока объем толуола не уменьшался до 20 мл. Затем добавляли 40 мл н-гептана, и смесь медленно охлаждали до 10°С на протяжении 2-3 ч (0,5 г затравки (~5%) добавляли при 55°С). Осадок фильтровали, промывали 40 мл смеси толуол/н-гептан 1/6 (об./об.) и сушили в вакууме при 40°С. Выход бесцветных твердых веществ был равен 7,3 г, 61% от теоретического выхода.
1. Способ получения ^^)-цис-2-бензгидрил-3-бензилшинохинуклидина, предусматривающий стадии
контактирования соединения, содержащего смесь R- и S-изомеров и имеющего формулу
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
008192
с эффективным количеством хиральной органической кислоты в присутствии органического растворителя и эффективного количества органической карбоновой кислоты для превращения R-изомера в кислую соль указанного S-изомера, причем указанный органический растворитель способен солюбилизировать указанное соединение, содержащее смесь R- и S-изомеров, при осаждении указанной кислой соли, а указанная органическая карбоновая кислота является отличающейся от указанной хиральной органической кислоты;
нейтрализации указанной кислой соли основанием с получением S-изомера хирального кетона формулы
и реакции указанного хирального кетона с органическим амином в присутствии кислоты Льюиса с получением соответствующего имина и восстановления указанного имина.
2. Способ по п.1, в котором это соединение присутствует в виде рацемической смеси.
3. Способ по п.1, в котором указанной кислой солью является тартратная соль (2S)-бензгидрил-3-хинуклидинона.
4. Способ по п.1, в котором указанной хиральной органической кислотой является L-винная кислота.
5. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством указанной хиральной органической кислоты является по меньшей мере один эквивалент или более.
6. Способ по п.1, в котором указанным органическим растворителем является спирт.
7. Способ по п.5, в котором указанным спиртом является этанол.
8. Способ по п.6, в котором указанным спиртом является денатурированный спирт.
9. Способ по п.1, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота.
10. Способ по п.9, в котором указанной органической карбоновой кислотой является уксусная кислота.
11. Способ по п.1, в котором указанным эффективным количеством используемой органической карбоновой кислоты является по меньшей мере один эквивалент относительно указанного соединения.
12. Способ по п.1, в котором указанным основанием является бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.
13. Способ по п.1, в котором указанное основание добавляют при охлаждении для поддержания температуры ниже 25°С, пока не будет достигнут рН приблизительно 9.
14. Способ по п.1, в котором указанную нейтрализацию выполняют в присутствии двухфазной смеси растворителей.
15. Способ по п.14, в котором указанная двухфазная смесь растворителей содержит второй органический растворитель и воду.
16. Способ по п.15, в котором указанным вторым органическим растворителем является толуол, этилацетат или метил-трет-бутиловый эфир.
17. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль алюминия.
18. Способ по п.16, в котором указанной солью алюминия является триизопропоксид алюминия.
19. Способ по п.1, в котором указанной кислотой Льюиса является соль титана.
20. Способ по п.19, в котором указанной солью титана является тетраизопропоксид титана.
21. Способ по п.1, в котором используют по меньшей мере один эквивалент или более указанной кислоты Льюиса относительно S-изомера хирального кетона.
22. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают реакцией его с восстанавливающим агентом в присутствии благородного металла в качестве катализатора.
23. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является катализатор палладий на носителе или платина на носителе.
24. Способ по п.22, в котором указанным благородным металлом в качестве катализатора является платина на угле.
25. Способ по п.22, в котором указанным восстанавливающим агентом является водород.
26. Способ по п.1, в котором указанным органическим амином является арилалкиламин.
27. Способ по п.26, в котором указанным арилалкиламином является бензиламин.
28. Способ по п.1, в котором указанная кислая соль образуется с выходом, большим чем 50%.
29. Способ по п.28, в котором указанный выход равен 85-90%.
30. Способ по п.1, в котором указанный имин восстанавливают сразу же после его образования.
31. Соль 2^)-бензгидрил-3-хинуклидинон, причем указанная соль является, по существу, энантио-мерно чистой.
- 7 -
008192
32. Соль по п.31, которая является тартратной солью.
33. По существу энантиомерно чистый 2^)-бензгидрил-3-хинуклидинон.
34. По существу энантиомерно чистый имин 2^)-бензгидрил-3-хинуклидинона.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 8 -