EA 008171B1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/008171 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/008171 Полный текст описания EA200401218 20030319 Регистрационный номер и дата заявки IS6315 20020319 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IS2003/000013 Номер международной заявки (PCT) WO2003/077929 20030925 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [eab] EAB20702 Номер бюллетеня [RU] ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФОЗИНОПРИЛ Название документа A61K 31/675, A61K 47/14, A61K 9/20, A61P 9/12 Индексы МПК [IS] Эйёлфссон Рейнар Сведения об авторах [IS] АКТАВИС ГРУП ХФ Сведения о патентообладателях [IS] АКТАВИС ГРУП ХФ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000008171b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1 до 25% фозиноприла или его соли, отличающаяся тем, что в качестве смазочного материала содержит дибегенат глицерина.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит натриевую соль фозиноприла.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% дибегената глицерина.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в дозированной форме, такой как таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она изготовлена посредством мокрой грануляции.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 30 до 85 мас.% наполнителя и от 0,5 до 5 мас.% дезинтегратора, такого как сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно 5 мас.% фозиноприла натрия; приблизительно 2 мас.% смазочного материала, содержащего приблизительно от 50 до 100 мас.% ди- и трибегената глицерина, приблизительно от 50 до 70 мас.% моногидрата лактозы; приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2 мас.% сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 0,5 до 50 мас.% фармацевтически активного компонента, выбранного из группы, включающей диуретики, в частности, гидрохлоротиазид; средства от кашля, включая декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, носкапин, карбетопентана цитрат, хлофедианола гидрохлорид; антигистаминные средства, включая хлорфенирамина малеат, фениндамина тартрат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат и фенилтолоксамина цитрат; противоотечные средства, включая фенилэфедрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин; и алкалоиды, такие как кодеина фосфат, кодеина сульфат и морфий.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мас.% гидрохлоротиазида.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1 до 25% фозиноприла или его соли, отличающаяся тем, что в качестве смазочного материала содержит дибегенат глицерина.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит натриевую соль фозиноприла.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% дибегената глицерина.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в дозированной форме, такой как таблетки.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она изготовлена посредством мокрой грануляции.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 30 до 85 мас.% наполнителя и от 0,5 до 5 мас.% дезинтегратора, такого как сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно 5 мас.% фозиноприла натрия; приблизительно 2 мас.% смазочного материала, содержащего приблизительно от 50 до 100 мас.% ди- и трибегената глицерина, приблизительно от 50 до 70 мас.% моногидрата лактозы; приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2 мас.% сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 0,5 до 50 мас.% фармацевтически активного компонента, выбранного из группы, включающей диуретики, в частности, гидрохлоротиазид; средства от кашля, включая декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, носкапин, карбетопентана цитрат, хлофедианола гидрохлорид; антигистаминные средства, включая хлорфенирамина малеат, фениндамина тартрат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат и фенилтолоксамина цитрат; противоотечные средства, включая фенилэфедрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин; и алкалоиды, такие как кодеина фосфат, кодеина сульфат и морфий.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мас.% гидрохлоротиазида.

 


008171
Область техники
Настоящее изобретение принадлежит к фармацевтической области, подробнее - к усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей пролекарство ингибитора АПФ фозиноприл.
Предшествующий уровень техники
Фозиноприл является сложным эфиром фозиноприлата - пролекарства ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Соединение может быть использовано в качестве антигипертензивно-го средства. Его способность к ингибированию АПФ и, соответственно, к понижению кровяного давления раскрыта в патенте США 4337201. Соединение (натриевая соль, которая является обычно используемой лекарственной формой) определено химически как Ь-пролин-4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]натрия, транс-, см. формулу (I)
(I)
Пролекарство преобразуется in vivo в активный компонент посредством гидролиза диэфирной связи боковой цепи. Фозиноприл натрия характеризуется относительно низкой объемной плотностью, проявляет низкую текучесть и прилипает к металлическим поверхностям во время таблетирования. Фозино-прил таблетировался посредством процесса мокрой грануляции с использованием стеарата магния в качестве смазочного материала (лубриканта). Таблетки, изготовленные из такой смеси, имеют низкую стабильность, чувствительны к влаге и требуют использования защитной упаковки для значительного срока хранения.
Патент США 5006344 предлагает применять стеарилфумарат натрия или гидрогенизированное растительное масло вместо стеарата магния для увеличения стабильности таблеток фозиноприла. Однако в этом источнике информации не обсуждается, чем два выделенных смазочных материала лучше стеарата магния, и не предлагаются другие возможные смазочные материалы. Предполагается, что деградация фозиноприла в композиции со стеаратом магния является следствием воздействия иона магния (Thakur, А. В. et al. Pharm. Res. 10(6) 800-809 (1993)).
Сущность изобретения
В настоящий момент было обнаружено, что таблетки фозиноприла натрия, содержащие дибегенат глицерина в качестве смазочного материала, имеют превосходную стабильность. Применение дибегената глицерина в композиции, содержащей фозиноприл, имеет ряд преимуществ по сравнению с другими смазочными материалами, используемыми в композициях прототипа. В отличие от солей жирных кислот и производных жирных кислот, включающих стеарат магния или стеарилфумарат натрия, дибегенат глицерина является нейтральным, не содержащим металл соединением.
В отличие от гидрогенизированного растительного масла дибегенат глицерина является химически четко определенным веществом и может быть получен с хорошо определенным размером частицы.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, включающую в интервале от приблизительно 1 до 25% фозиноприла или его соли, композиция характеризуется содержанием дибегената глицерина в интервале от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящая фармацевтическая композиция является особенно полезной в виде таблеток, однако, в соответствии с изобретением, предусматривается, что композиция может быть представлена в форме капсул, саше, таблеток в виде капсул, или других твердых форм дозировки. Указанная композиция содержит в интервале приблизительно от 1 до 25% фозиноприла или его соли, предпочтительно натриевой соли, например, приблизительно 1-10%, в частности, приблизительно 1-5%. Фармацевтическая композиция характеризуется содержанием дибегената глицерина в интервале от приблизительно 0,25 до приблизительно 5%, в таком интервале как приблизительно 0,5-5% или приблизительно 1-5%, например, в интервале приблизительно 1-2,5%, в частности, приблизительно 1% и приблизительно 2% или приблизительно 2,5% дибегената глицерина. Все используемые здесь процентные значения относятся к массовым процентам, если не указано иное.
Дибегенат глицерина может быть получен этерификацией глицерина с бегеновой кислотой (С 22:0 жирная кислота). В промышленном масштабе продукт поставляется фирмой "Gattefosse s. а." под торговым наименованием "Compritol 888 АТО". Компритол (Compritol) характеризуется композицией жирных кислот с более чем 83% бегеновой кислоты, 40-60% жирных кислот в форме диэфиров (диглицеридов) и 21-35% в форме триэфиров (триглицеридов). Соответственно, полезный вариант осуществления изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую смазочный материал в вышеупомянутом количестве, в частности, в интервале приблизительно 50-100 мас.% глицерина ди- и трибегената, в таком
- 1 -
008171
интервале как приблизительно 55-95 мас.%, включая диапазон приблизительно 70-80 мас.%. Такая фармацевтическая композиция, содержащая смазочный материал, как правило, ограничивается дибегенатом глицерина и трибегенатом глицерина в интервале соотношений от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно дополнительно содержит традиционные носители, такие как наполнители, дезинтеграторы и связывающие вещества. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит наполнитель в интервале от 30 до 85%, который может быть одним из многочисленных веществ, как правило, известных в данной области, таких как, например, сахарид (лактоза или маннит) или микрокристаллическая целлюлоза, или их смесь; и дополнительно может содержать агент, вызывающий дезинтеграцию в интервале от 0,5 до 5 мас.%, такой как сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза (NaCMC), сшитый поливинилпироллидон или их смесь. Соответствующие связывающие вещества включают повидон (2-пирролидинон), гидроксипропилцеллюло-зу, пептизированный крахмал, желатин или их смесь. Фармацевтическая композиция, в большинстве случаев, может дополнительно содержать другие носители, совместимые с активными ингредиентами, такие как пигменты, красители, заменители сахара, вещества, корригирующие вкус лекарственного средства, и тому подобные.
Для производства таблеток может быть применено непосредственное уплотнение (сжатие) или процесс мокрой грануляции; последний, в настоящее время, является предпочтительным.
В некоторых формах осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит в интервале приблизительно от 0,5 до 50 мас.% фармацевтически активного компонента, выбранного из группы, включающей диуретики, включая гидрохлоротиазид; средства от кашля, включая декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, носкапин, карбетопентана цитрат, хлофе-дианола гидрохлорид; антигистаминные средства, включая хлорфенирамина малеат, фениндамина тар-трат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат и фенилтолоксамина цитрат; противоотечные средства, включая фенилэфедрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин и алкалоиды, такие как кодеина фосфат, кодеина сульфат и морфий.
Нижеследующие неограничивающие примеры более детально иллюстрируют предпочтительное исполнение настоящего изобретения и его преимущества.
Примеры
Пример 1.
В процессе мокрой грануляции с получением 5, 10 и 20 мг таблеток фозиноприла натрия (таблетки массой 100, 200, 200 мг соответственно) были объединены следующие компоненты:
Фозиноприл натрия
5,0 мг
10,0 мг
20,0 мг
Лактозы моногидрат
59 мг
118 мг
108 мг
Крахмал, пептизированный (крахмал 1500)
12 мг
24 мг
24 мг
Сшитая (NaCMC) (кроскармеллоза натрия)
2 мг
4 мг
4 мг
Очищенная вода
q.s.
q.s.
q.s.
Микрокристаллическая целлюлоза
20 мг
40 мг
40 мг
Дибегенат глицерина*
2 мг
4 мг
4 мг
*Compritol(tm) 888 АТО, Gattefossсё s. а., Франция Пример 2.
Стабильность таблеток, приготовленных в примере 1, и лекарства, имеющегося на рынке ("продаваемое лекарство"), была протестирована при 40°С за один месяц. Гидролиз фозиноприла в фозинопри-лат анализировался и измерялся как относительная величина исходного количества фозиноприла.
Исследование (анализ)
Фозиноприлат
Таблетки из Примера 1
4,9 мг
1,7%
Продаваемое лекарство**
4,9 мг
2,6%
**Dynacil(tm) - таблетки фозиноприла натрия 5 мг, содержащие в качестве лубриканта стеарилфу-марат натрия.
Пример по настоящему изобретению демонстрирует необычайно хорошую стабильность таблеток фозиноприла натрия. Пример 3.
В процессе мокрой грануляции с получением таблеток, содержащих 10 мг фозиноприла натрия и 12,5 мг гидрохлоротиазида (таблетка массой 200 мг), были объединены следующие компоненты:
- 2 -
008171
Фозиноприл натрия
10,0 мг
Гидрохлоротиазид
12,5 мг
Лактозы моногидрат
105,5 мг
Крахмал пептизированный
24 мг
Сшитая (NaCMC)
4 мг
Очищенная вода
q.s.
Микрокристаллическая целлюлоза
40 мг
Дибегенат глицерина
4 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 1 до 25% фозиноприла или его соли, отличающаяся тем, что в качестве смазочного материала содержит дибегенат глицерина.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит натриевую соль фо-зиноприла.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от приблизительно 0,25 до приблизительно 5% дибегената глицерина.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в дозированной форме, такой как таблетки.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она изготовлена посредством мокрой грануляции.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 30 до 85 мас.% наполнителя и от 0,5 до 5 мас.% дезинтегратора, такого как сшитая натрийкарбоксиметил-целлюлоза.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит приблизительно 5 мас.% фозиноприла натрия; приблизительно 2 мас.% смазочного материала, содержащего приблизительно от 50 до 100 мас.% ди- и трибегената глицерина, приблизительно от 50 до 70 мас.% моногидрата лактозы; приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 2 мас.% сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит от 0,5 до 50 мас.% фармацевтически активного компонента, выбранного из группы, включающей диуретики, в частности, гидрохлоротиазид; средства от кашля, включая декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, носкапин, карбетопентана цитрат, хлофедианола гидрохлорид; антигистаминные средства, включая хлорфенирамина малеат, фениндамина тартрат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат и фенилтолоксамина цитрат; противоотечные средства, включая фенилэфедрина гидрохлорид, фенилпро-паноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин; и алкалоиды, такие как кодеина фосфат, кодеина сульфат и морфий.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мас.% гидрохлоротиазида.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 3 -