EA 008169B1 20070427 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2007\TIT_PDF/008169 Титульный лист описания [PDF] EAPO2007/PDF/008169 Полный текст описания EA200400026 20020611 Регистрационный номер и дата заявки US60/297,460 20010611 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2002/018548 Номер международной заявки (PCT) WO2002/100845 20021219 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [eab] EAB20702 Номер бюллетеня [RU] ИНГИБИТОРЫ ВИЧ-ПРОТЕАЗЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ И ВЕЩЕСТВА ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА Название документа C07D277/06, A61K 31/425, C07D417/12, C07D403/12, C07D207/16, A61P 31/18 Индексы МПК [US] Кэнон-Кох Стэйси С., Александр Терез Н., Барвиан Марк, Болтон Гари, Бойер Фредрик Е., Берк Бенджамин Дж., Холлер Тод, Джеуэлл Таня М., Прасад Джосиула Вара, Кусера Дэвид Дж., Мачак Джефф, Митчелл Леннерт Дж., Мерфи Син Т., Райх Зигфрид Х., Скалицкий Дональд Дж., Тэтлок Джон Х., Варни Майкл Д., Вирджил Скотт С., Уорлэнд Стефен Т., Мелник Майкл, Линтон Мария А., Уэббер Стефен Е. Сведения об авторах [US] АГУРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] АГУРОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000008169b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Соединение формулы (I) и все его возможные стереоизомеры

где R 1 означает фенил, где указанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C 1 -C 6 алкила, галогена или гидроксила;

R 2 означает C 2 -C 6 алкенильную или C 2 -C 6 алкинильную группу, которые являются линейными или разветвленными, и где указанные алкенильная или алкинильная группы являются замещенными или незамещенными одним или более атомом галогена;

R 2 ' означает Н;

X означает где R x означает Н;

Z означает S, SO или SO 2 ;

R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ' каждый означает Н; и

R 6 и R 7 каждый является метилом;

или его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемый сольват.

2. Соединение по п.1 общей формулы (I)

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

3. Соединение по п.1 общей формулы

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

4. Соединение по п.1 общей формулы

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит, или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

5. Соединение по п.1, где R 2 означает C 2 -C 6 алкенильную группу.

6. Соединение по п.1, где R 2 означает C 2 -C 6 алкинильную группу.

7. Соединение, выбираемое из

и их пролекарств, фармацевтически активных метаболитов и фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

11. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

13. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

14. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

16. Соединение по п.1, где Z является S.

 


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Соединение формулы (I) и все его возможные стереоизомеры

где R 1 означает фенил, где указанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из C 1 -C 6 алкила, галогена или гидроксила;

R 2 означает C 2 -C 6 алкенильную или C 2 -C 6 алкинильную группу, которые являются линейными или разветвленными, и где указанные алкенильная или алкинильная группы являются замещенными или незамещенными одним или более атомом галогена;

R 2 ' означает Н;

X означает где R x означает Н;

Z означает S, SO или SO 2 ;

R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ' каждый означает Н; и

R 6 и R 7 каждый является метилом;

или его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемый сольват.

2. Соединение по п.1 общей формулы (I)

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

3. Соединение по п.1 общей формулы

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

4. Соединение по п.1 общей формулы

где значения радикалов R 1 , R 2 , R 2 ', X, R x , Z, R 3 , R 4 , R 5 , R 8 и R 8 ', R 6 и R 7 определены в п.1;

или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит, или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.

5. Соединение по п.1, где R 2 означает C 2 -C 6 алкенильную группу.

6. Соединение по п.1, где R 2 означает C 2 -C 6 алкинильную группу.

7. Соединение, выбираемое из

и их пролекарств, фармацевтически активных метаболитов и фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

8. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

9. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

10. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

11. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

13. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

14. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

16. Соединение по п.1, где Z является S.

 


008169
Изобретение относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы, и к применению таких соединений в качестве противовирусных средств для лечения ВИЧ-инфицированных людей. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к промежуточным продуктам, пригодным для их получения.
Синдром приобретенного иммунного дефицита человека (СПИД) вызывает постепенное разрушение иммунной системы организма, а также постепенную деградацию центральной и периферической нервных систем. После его первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и в настоящее время достиг размеров эпидемии в относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к обнаружению ответственного фактора, человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HLTV-III), в настоящее время обычно называемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ.
ВИЧ является членом класса вирусов, известных как ретровирусы. Ретровирусный геном состоит из РНК, которая путем обратной транскрипции превращается в ДНК. Эта ретровирусная ДНК затем постоянно интегрирует в хромосому клеток-хозяев и за счет использования репликативных процессов в клетках-хозяевах продуцирует новые ретровирусные частицы и продвигает инфекцию в другие клетки. Обнаружено, что ВИЧ обладает особым сродством к человеческому Т-4-лимфоциту, который играет важную роль в иммунной системе организма. ВИЧ-инфекция этих лейкоцитов уменьшает популяцию этих белых кровяных клеток. В конечном счете, иммунная система оказывается неоперативной и неэффективной против различных, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами заболеваний, таких как, в числе других, пневмоцитная пневмония Carini, саркома Капоши и рак лимфатической системы.
В общем и целом, точный механизм образования и действия ВИЧ не выяснен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в контролировании заболевания. Например, лекарственное средство азидотимидин (AZT) найдено эффективным для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома ВИЧ, обусловливая, таким образом, меру контроля, хотя нет лечения для пациентов, пораженных СПИДом. Продолжается поиск лекарственных средств, с помощью которых можно лечить или, по меньшей мере, усовершенствовать меру контроля смертельного вируса иммунодефицита человека.
Ретровирусная репликация обычно играет главную роль в посттрансляционном процессинге полипротеинов. Этот процессинг достигается за счет вирусно кодированного фермента ВИЧ-протеазы. Это приводит к зрелым полипептидам, которые потом, вероятно, способствуют образованию и функционированию инфицированного вируса. Если этот молекулярный процессинг ликвидируют, тогда прекращается обычное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы ВИЧ-протеазы могут действовать как средства против ВИЧ.
ВИЧ-протеаза представляет собой один из продуктов трансляции из генофонда ВИЧ-структурных протеинов. Эта ретровирусная протеаза специфически расщепляет другие структурные полипептиды на дискретных сайтах при выделении вновь активированных структурных протеинов и ферментов, представляя, таким образом, репликационно-компетентный вирион. По существу, ингибирование ВИЧ-протеазы с помощью эффективных в этом отношении соединений может предотвращать провирусную интеграцию инфицированных Т-лимфоцитов во время ранней фазы жизненного цикла ВИЧ-1, а также ингибировать вирусный протеолитический процессинг во время его последней стадии. Кроме того, ингибиторы протеазы могут обладать преимуществами, являясь более легко доступными, имея более длительный срок существования в вирусе и меньшую токсичность, чем обычно доступные лекарственные средства, возможно благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе.
Ингибиторы в отношении ВИЧ-протеаз описаны, например, в патентах США 5962640 и 5932550, патенте Австралии 705193, заявке на патент Канады 2179935, заявке на Европейский патент 0751145 и заявке на патент Японии 100867489. Другие, относящиеся к ВИЧ-протеазе ингибиторы описаны K. Yo-shimura et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680 (1999); и Т. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 17891802 (1999).
Существующее лечение ВИЧ-инфицированных людей с помощью ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений привело к появлению мутантных вирусов, обладающих протеазами, которые резистентны к ингибирующему воздействию этих соединений. Таким образом, для того, чтобы быть эффективными, новые ингибиторы ВИЧ-протеазы должны быть эффективными не только против штаммов дикого типа ВИЧ, но и также должны проявлять эффективность против вновь появляющихся мутантных штаммов, резистентных к коммерчески доступным ингибиторам протеазы. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах, мишенью которых является ВИЧ-протеаза, как в случае дикого типа, так и также в случае мутантных штаммов ВИЧ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям формулы (I)
- 1 -
008169
где R1 означает пяти- или шестичленную моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где
карбоциклическая или гетероциклическая группа является насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной и не замещена или замещена одним или более пригодными заместителями;
R2 означает замещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;
R2' означает H или замещенную или незамещенную (С1-С4)-алкильную группу;
"о,
X означает ' где Rx означает Н или один или более пригодных заместителей;
Z означает S, О, SO, S02, СН2 или CFH;
R3 означает Н или замещенную или незамещенную (Q-CzO-алкильную группу; R4, R5, R6 и R7, независимо, выбирают из Н или (C1-C6)-алкильной группы; и
R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, (C1-C4)-алифатической группы или (C1-C4)-галогензамещенной алифатической группы;
где любые из вышеуказанных замещенных алкильных, алкенильных или алкинильных групп замещены одним или более пригодными заместителями,
при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетеро-циклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома, когда R2 означает замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу; или
при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из галогена или кетогруппы; или
при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более пригодными заместителями, другими, чем галоген или метил.
Настоящее изобретение относится к указанным ниже соединениям формулы (I) и их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые ингибируют протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2), а также мутантные штаммы ВИЧ. Эти соединения пригодны для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека и лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы индивидуально или в сочетании с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть превращены в пролекарства путем дериватизации согласно обычным способам. Раскрыты способы лечения СПИДа, способы лечения ВИЧ-инфекции и способы ин-гибирования ВИЧ-протеазы.
Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты его осуществления
В соответствии с используемым в уровне техники условным обозначением обозначение / т- в структурных формулах, приводимых в данном контексте, используют для изображения связи, которая представляет собой место присоединения остатка или заместителя к ядру или структуре основной цепи. Термин "алифатический", который используют в настоящем контексте, означает насыщенный или
- 2 -
008169
ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Имеется в виду, что термин "алифатический" охватывает алкильные, алкенильные и алкинильные группы.
Термин "алкил", который используют в настоящем контексте, означает с линейной или разветвленной цепью, насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные ал-кильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, метил (Me), этил (Et), пропил, изопро-пил, бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобные. Термин "низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода.
Термин "алкенил" означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более двойных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные алкенильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этенил, пропенил, бутенил, аллил, пентенил и тому подобные.
Термин "алкинил" означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более тройных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Алкинильная группа также может содержать одну или более двойных углерод-углеродных связей. Типичные алкинильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этинил, бутинил, пропинил (пропаргил), изопропинил, пен-тинил, гексинил и тому подобные.
Термин "карбоциклический" означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую углеводородную группу, содержащую 3-14 атомов углерода, которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "карбоциклический" понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные углеводородные группы, как, например, циклоалкильные, цикло-алкенильные и арильные группы. Под термином "карбоциклический" также понимают би- и трицикличе-ские углеводородные группы, которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные карбоциклы включают, например, дигидроарены (например, инданил) или тетрагид-роарены (например, тетрагидронафталин), где любое одно или более мест насыщения могут встречаться в любой части кольца карбоцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трицик-лической карбоциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении карбоцикла. Под термином "карбоциклически-алифатическая" группа понимают алифатические группы, включающие карбоциклический заместитель (например, фенилметил-(бензил), фенилэтил-, циклопропилметил- и т.д.), где карбоциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть независимо замещены одним или более пригодными заместителями.
Термин "циклоалкил" означает группу, включающую неароматический моноциклический, бицик-лический или трициклический углеводород, содержащий 3-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца с 3-8 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы:
Термин "циклоалкенил" означает группу, включающую неароматический моноциклический, би-циклический или трициклический углеводород, содержащий 4-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные моноциклические циклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами углерода, такие как циклопентенил, циклопентадиенил, цик-логексенил, циклогептенил и т.п. Иллюстративные примеры циклоалкенильных групп включают следующие группы:
008169
Термин "арил" означает группу, включающую ароматический, одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 6-18 атомами углерода в цикле, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие группы:
Термин "карбоциклический" также охватывает смешанные би- и трициклические циклоал-кил/циклоалкенил/арил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трициклических групп включают следующие группы:
00. СО СО. СЮ
Понятно, что связывание или замещение любой бициклической или трициклической карбоцикличе-ской или гетероциклической группы, описанной в настоящем контексте, может происходить в любом пригодном положении в любом цикле.
Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических карбоцикличе-ских группах включают:
где R' представляет собой любой пригодный заместитель.
Термин "гетероциклический" означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую группу с 3-18 атомами в цикле, которая включает 1-5 гетероа-томов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "гетероциклический" понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные, содержащие гете-роатом циклические группы, как, например, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные и гетероа-рильные группы. Под термином "гетероциклический" также понимают би- и трициклические группы, которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные гетероциклы включают, например, дигидрогетероарены (например, дигидроиндол) или тетрагидрогетероарены (например, тетрагидрохинолин), где любое одно или более мест насыщения могут находиться в любой части кольца гетероцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трициклической гетероциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении гетероцикла (т.е. где нет препятствия в том, чтобы заместитель или изменяемая группа могла быть связана с содержащий гетероатом частью би- или трициклической гетероциклической группы). Под термином "гетероциклически-алифатическая группа" понимают алифатические группы с гетероциклическим заместителем (например, пиридилметил-, тиазолилметил-, тетрагид-рофуранилметил- и т.д.), где гетероциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть
- 4 -
008169
независимо замещены одним или более пригодными заместителями.
Термин "гетероциклоалкил" означает группу, включающую насыщенный одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 3-18 атомами в цикле, который включает 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничивают, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицик-ло[3,3,1]нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]-гептил, 1,5,9-триазациклододецил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают следующие группы:
где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I), и связь, изображае-""^^
мая как означает связывание с той или другой стороной бициклической части (т.е. эндо или
экзо).
Термин "гетероциклоалкенил", используемый в настоящем контексте, означает неароматический, одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 4-18 атомов в цикле, который может включать 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и который содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную или углерод-гетероатомную связь. Типичные моноциклические гетероциклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами в цикле. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают, но не исчерпывающим образом, дигидрофурил, дигидропиранил, изоксазолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают следующие группы:
- 5 -
008169
где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I).
Термин "гетероарил" означает группу, включающую ароматический одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-18 атомами в цикле, включающий 1-5 гетероато-мов, выбираемых из азота, кислорода и серы, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "гетероарил", который используют в настоящем контексте, также понимают N-оксидное производное (или N-оксидные производные, если гетероариль-ная группа содержит более чем один атом азота, так что может образовываться более чем одно N-оксидное производное) азотсодержащих гетероарильных групп, описанных в настоящем контексте. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, но на исчерпывающим образом, тиенил, пир-ролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пирази-нил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[Ъ]тиенил, нафтор^-^тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохино-лил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксиалинил, хинзолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акриди-нил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил.
Иллюстративные примеры N-оксидньгх производных гетероарильных групп включают, но не исчерпывающим образом, пиридил-^оксид, пиразинил-^оксид, пиримидинил-^оксид, пиридазинил-N-оксид, триазинил-^оксид, изохинолил-№оксид и хинолил-^оксид. Дальнейшие примеры гетероариль-ных групп включают следующие группы:
- 6 -
008169
где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I).
Термин "гетероциклический" также охватывает смешанные би- и трициклические гетероциклоал-кил/гетероциклоалкенил/гетероарил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трицикличе-ских гетероциклических групп включают следующие группы:
- 7 -
008169
Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических гетероциклических группах включают:
где R означает любой пригодный заместитель.
В соединениях согласно настоящему изобретению алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из фенила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, гало-геналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалке-нилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилок-сигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруп-пы, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбони-ла, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, алкинилкарбони-локсигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбони-локсигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилокси-группы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокето-группы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкиниламиногруппы, циклоалкила-миногруппы, циклоалкениламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероцик-лоалкениламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкени-ламинокарбонила, алкиниламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, циклоалкениламиногруппы, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероциклоалкенилкарбонила, гетероарила-минокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалки
- 8 -
008169
ламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкар-бониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкил-карбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкил-тиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкил-сульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкил-тиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкиниль-ных, арильных, циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена.
Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкиль-ные, гетероциклоалкенильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила (за исключением для алкила), галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы.
В соединениях согласно настоящему изобретению карбоциклические или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцик-лоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гид-роксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкиленди-оксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилокси-группы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруп-пы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, ал-килкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруп-пы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбо-нила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоал-килкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалки-ламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкила-миногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоал-киламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гете-роариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсуль-фенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбони-ламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтио-карбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетеро-циклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруп-пы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркапто-группы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, присутствующих в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена. Предпочтительные "пригодные заместители" включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероа-рил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогенал-килтиогруппы или арилтиогруппы.
Например, в соединениях согласно настоящему изобретению замещенная фенильная группа или замещенная фенильная часть радикала R2 может включать по меньшей мере один заместитель (другой, чем галоген или метил), выбираемый из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкокси-алкила, алкилкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкил-тиоалкила, арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алки-нилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилок-сигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гете-роциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбони-ла, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилокси-группы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероари
- 9 -
008169
локсикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалки-локсикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гете-роариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, арила-минокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбони-ла, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоал-киламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбони-ламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбо-ниламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбо-ниламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфони-ламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероа-рилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкиль-ных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена.
Предпочтительные "пригодные заместители" включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилокси-группу, циклоалкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламино-группы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркапто-группы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы.
Если заместители сами несовместимы со способами синтеза согласно настоящему изобретению, они могут быть защищены с помощью пригодной защитной группы, которая стабильна в реакционных условиях этих способов. Защитная группа может быть удалена в пригодном месте реакционной последовательности способа для получения желательного промежуточного или целевого соединения. Пригодные защитные группы и способы введения и удаления защитных групп в случае различных заместителей, для которьгх используют такие пригодные защитные группы, хорошо известны специалисту; примеры таких групп можно найти в руководстве Т. Greene и P. Wuts "Защитные группы в химическом синтезе" (3-е изд.), John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999), которое полностью включено в описание в качестве ссылки. В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран, чтобы быть реакционноспособным в реакционных условиях, используемых в способах согласно настоящему изобретению. При этих обстоятельствах, в реакционных условиях выбранный заместитель превращается в другой заместитель, который либо пригоден в случае промежуточного соединения согласно способам настоящего изобретения, либо он представляет собой желательный заместитель в целевом соединении.
В соединениях согласно настоящему изобретению R2 и R2', независимо друг от друга или взятые вместе, могут быть пригодной защитной группой для азота. Как указано выше, защитные для азота группы хорошо известны в уровне техники и может быть использована любая, защитная для азота группа, которая пригодна в случае способов получения соединений согласно настоящему изобретению или может быть пригодна в случае ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению. Типичные защищающие азот группы включают алкильную, замещенную алкильную, карбаматную, карбамидную, амидную, имидную, енаминную, сульфенильную, сульфонильную, нитро-, нитрозо-, оксидную, фосфинильную, фосфорильную, силильную, металлоорганическую группу, группы бориновой и бороновой кислот. Примеры каждой из этих групп, способы защиты азотсодержащих частей в случае использования этих групп и способы удаления этих групп из азотсодержащих частей соединения раскрыты в руководстве Т. Greene и P. Wuts, см. выше. Предпочтительно, когда R2 и/или R2', независимо, являются пригодными для защиты азота группами, пригодные заместители R2 и R2' включают, но не ограничиваются, карбаматные защитные группы, такие как алкилоксикарбонил (например, Во^ трет-бутилоксикарбонил) и арилоксикарбонил (например, Cbz: бензилоксикарбонил или FMOC: флуорен-9-метилоксикарбонил), алкилоксикарбонилы (например, метилоксикарбонил), алкил или арилкарбонил, замещенный алкил, особенно арилалкил (например, тритил (трифенилметил), бензил и замещенный бензил), и тому подобные. Когда R2 и R2', взятые вместе, представляют собой пригодную для защиты азота группу, пригодные R2/R2' -заместители включают фталимидную группу и стабазную группу (1,2-бис(диалкилсилил)этилен).
Термины "галоген" и "гало" означают хлор, фтор, бром или иод в качестве заместителей. Под термином "гетероцикл" понимают гетероарильную или гетероциклоалкильную группу. Под термином " ацил" понимают радикал -C(O)-R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под термином "ацилоксигруппа" понимают радикал -OC(O)-R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гете-роциклоалкил или гетероарил. Под термином "тиоацил" понимают радикал -C(S)-R, где R означает замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под терми
- 10 -
008169
ном "сульфонил" понимают бирадикал -SO2-. Под термином "сульфенил" понимают бирадикал -SO-. Под термином "сульфогруппа" понимают радикал -SO2H. Под термином "гидроксигруппа" понимают радикал -ОН. Под термином "амин" или "аминогруппа" понимают радикал -NH2. Под термином "алкиламино-группа" понимают радикал -NHRa, где Ra представляет собой алкил. Под термином "диалкиламиногруп-па" понимают радикал -NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, означает алкил, и имеется в виду, что эта группа включает гетероциклоалкильные группы, где Ra и Rb, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, включающее азот, входящий в состав аминогруппы. Под термином "алкоксигруппа" понимают радикал -ORa, где Ra представляет собой алкил. Типичные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и тому подобные. Термин "низшие алкоксигруппы" охватывает алкиль-ные остатки с 1-4 атомами углерода. Под термином "алкоксикарбонил" понимают радикал -C(O)ORa, где Ra представляет собой алкил. Под термином "алкилсульфонил" понимают радикал -SO2Ra, где Ra означает алкил. Под термином "алкилендиоксигруппа" понимают двухвалентный радикал -ORaO-, который связан с соседними атомами (например, соседними атомами в фенильном или нафтильном кольце), где Ra означает низшую алкильную группу. Под термином "алкиламинокарбонил" понимают радикал -C(O)NHRa, где Ra означает алкил. Под термином "диалкиламинокарбонил" понимают радикал -C(O)NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, означают алкил. Под термином "меркаптогруппа" понимают радикал -SH. Под термином "алкилтиогруппа" понимают радикал -SRa, где Ra представляет собой алкил. Под термином "карбоксигруппа" понимают радикал -С(О)ОН. Под термином "кетогруппа" или "оксогруппа" понимают дирадикал =O. Под термином "тиокетогруппа" понимают дирадикал =S. Под термином "карбамоил" понимают радикал -C(O)NH2. Под термином "циклоалкилалкил" понимают радикал -алкилциклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в группах -СН2-циклогексан или -СН2-циклогексен. Под термином "арилалкил" понимают радикал -алкиларил, где алкил и арил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в бензильной группе. Под термином "аминокарбонилалкил" понимают радикал -алкил-C(O)NH2, обладающий расположением связей, как в группе -СН2СН2С(0)№12.
Под термином "алкиламинокарбонилалкил" понимают радикал -алкил-C(O)NHRa, где Ra означает алкил, обладающий расположением связей, как в группе -СН2СН2С(О)№1СН3. Под термином "алкилкар-бонил-аминоалкил" понимают радикал -алкил-МНС(О)-алкил, обладающий расположением связей, как в группе -СН2№1С(О)СН3. Под термином "диалкиламинокарбонилалкил" понимают радикал -алкил-C(O)NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой алкил. Под термином "арилоксигруппа" понимают радикал -ORc, где Rc означает арил. Под термином "гетероарилоксигруппа" понимают радикал -ORd, где Rd означает гетероарил. Под термином "арилтиогруппа" понимают радикал -SRc, где Rc представляет собой арил. Под термином "гетероарилтиогруппа" понимают радикал -SRd, где Rd представляет собой гетероарил.
Если соединение согласно изобретению является основанием, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным из уровня техники, включающим обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота; аминокислота, такая как аспарагино-вая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота; сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфокислота; или т. п.
Если соединение согласно изобретению представляет собой кислоту, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным в уровне техники, включающим обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный); гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла; или т. п.
Иллюстративные примеры пригодных солей включают органические соли, происходящие от аминокислот, таких как глицин или аргинин; аммиака; первичных, вторичных и третичных аминов; и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин; а также неорганические соли, происходящие от натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Также могут быть описаны специфические варианты соединений согласно настоящему изобретению, включающие подпадающие под формулу (I) соединения. Например, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеприведенной формулы (I), где
R1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную, гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная цик-лоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероа-рильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкок-сигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруп
- 11 -
008169
пы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоал-коксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкени-лалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероа-рилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, кетогруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруп-пы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероа-рильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;
R2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную алкенильную или замещенную или незамещенную алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкиниль-ная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и
где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидрокси-ла, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкокси-группы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетеро-циклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гете-роарилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, ал-килсульфенила, арилсульфенила, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероа-рилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, циклоалкильных, цикло-алкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкил-тиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом;
X означает где Rx означает Н или один или более заместителей, независимо выби-
раемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алки-лендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкил-тиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
Z означает S, О, SO, SO2, CH2 или CFH;
R3 означает Н;
R4, R5, R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила; и
R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и три-галогенметила;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам или фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно более специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
R1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофура-нил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогенал-кила, галогена и гидроксила;
R2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную (С1-С6)-алкенильную или замещенную или незамещенную (С1-С6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и
где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из цианогруппы, галогена и алкиламиногруппы;
R2' означает Н, метил или этил;
- 12 -
008169
X означает где Rx означает Н, галоген или алкоксигруппу;
Z означает S, О, СН2 или CFH;
R3, R4, R5, R8 и R8', каждый, означают Н; и
R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно предпочтительным специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
R1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогена или гидроксила;
R2 означает (С1-С6)-алкенильную или (С1-С6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и
где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа не замещена или замещена одним или более атомами галогена в качестве заместителей;
R2' означает Н;
X означает * где Rx означает Н;
Z означает S;
R3, R4, R5, R8 и R8', каждый, означают Н; и
R6 и R7, каждый, означают метил; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), где
R1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную, гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная цик-лоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероа-рильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкок-сигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруп-пы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоал-коксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкени-лалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероа-рилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, замещена одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламино-группы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруп-пы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;
R2 означает замещенную фенильную, замещенную фенилалкильную, замещенную или незамещенную фенилалкенильную или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;
где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной фенилалкиль-ной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы является линейной или разветвленной цепью;
R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом;
X означает " где Rx означает Н или один или более заместителей, независимо выби
- 13 -
008169
раемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алки-лендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкил-тиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
Z означает S, О, SO, SO2, CH2 или CFH;
R3 означает Н;
R4, R5, R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила; и
R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и три-галогенметила;
при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетеро-циклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома; или
при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из атомов галогена или кетогруппы; или
при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, другими, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместители независимо выбирают из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкоксиалкила, ал-килкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкилтиоалкила, арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, циа-ногруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалке-нилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкокси-группы, гетероциклоалкеноксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, ал-килкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруп-пы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбо-нила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоал-килкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кетогруппы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкилами-ногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламино-группы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкила-минокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, цикло-алкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероарила-минотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламино-группы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбони-ламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоал-килтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арил-сульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любые из алкиль-ных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, не замещены или замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкок-сигруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Если фенильная группа или фенильная часть радикала R2 содержит более чем один заместитель, то заместители могут быть одинаковыми или разными и могут быть независимо выбраны из вышеуказанных заместителей.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), где
R1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофура-нил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогенал-кила, галогена и гидроксила;
R2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью;
R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен гидроксилом;
- 14 -
008169
X означает * где Rx означает Н, галоген или алкоксигруппу;
Z означает S, О, СН2 или CFH;
R3, R4, R5, R8 и R8', каждый, означают Н; и
R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила;
при условии, что R1 выбирают из изоксазолила, пиразолила, тиазолила или тетрагидропиридазини-ла, где вышеуказанный изоксазолил, пиразолил, тиазолил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила, когда R2 означает замещенную или незамещенную фенилалкильную группу; или
при условии, что R1 выбирают из фенила, пирролила, пирролидинила, изоксазолила, пиразолила, тиазолила, тетрагидрофуранила, фуранила, тиенила или тетрагидропиридазинила, когда R2 означает замещенную фенилалкильную группу и вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фе-нилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из галогеналкила, аминогруппы, гидро-ксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила и алкилтиогруппы; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), где
R1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из метила, галогена или гидроксила;
R2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью;
где вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из трифторметила, аминогруппы, гидроксила, (С1-С4)-алкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дифторалкилендиоксигруппы, циклопропилметоксигруппы, диметиламиногруп-пы, метансульфонила и метилтиогруппы;
R2' означает Н, метил или этил;
X означает где Rx означает Н;
Z означает S или О; и
R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R8', каждый, означают Н;
или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам.
Все соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр и могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров (например, индивидуальные энан-тиомеры или индивидуальные диастереомеры), любой смеси стереоизомеров (например, любая смесь энантиомеров или диастереомеров) или их рацемической смеси. Имеется в виду, что все эти индивидуальные стереоизомеры, смеси и рацематы входят в общий объем настоящего изобретения. Имеется в виду, что в случае идентифицированных согласно настоящему изобретению соединений в виде индивидуальных стереоизомеров описываются соединения, находящиеся в форме, которая содержит по меньшей мере 90% одного стереоизомера каждого хирального центра, имеющегося в соединениях. Там, где стереохимия хиральных атомов углерода, имеющихся в проиллюстрированных в настоящем контексте химических структурах, не указана, подразумевается, что химическая структура охватывает соединения, содержащие любой стереоизомер каждого хирального центра, имеющегося в соединении. Предпочтительно, однако, соединения согласно изобретению используют в оптически чистой, то есть стереоизо-мерно чистой, форме или по существу оптически чистой (по существу стереоизомерно чистой) форме. Термин "стереоизомерная" чистота (или "оптическая" чистота), который используют в настоящем контексте, относится к "энантиомерной" чистоте и/или "диастереомерной" чистоте соединения. Соединения, которые по существу являются энантиомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера
- 15 -
008169
и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в энантиомере. Соединения, которые по существу являются диастереомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в диастереомере, и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра. Более предпочтительно, по существу энантиомерно и диастереомерно чистые соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере 97,5% одного изомера и в высшей степени предпочтительно содержат по меньшей мере 99% одного изомера каждого хирального центра в соединении. Термин "рацемический" или "рацемическая смесь" относится к смеси равных количеств энантиомеров, которая охватывает смеси энантиомеров и смеси энантиомерных диастереомеров. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в стереоизомерно чистой (т. е. энантиомерно и/или диастереомер-но чистой) или по существу стереоизомерно чистой (т.е. по существу энантиомерно и/или диастереомер-но чистой) форме. Такие соединения могут быть получены синтетическим путем в соответствии с методиками, описанными в настоящем контексте, при использовании оптически чистых или по существу оптически чистых веществ. Альтернативно, эти соединения могут быть получены путем расщепления/разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, при использовании обычных методов. Типичные методы, которые могут быть использованы для расщепления/разделения стереоизомер-ных смесей, включают хроматографию и кристаллизацию/перекристаллизацию. Другие пригодные методы можно найти в руководстве J. Jacques и др. "Энантиомеры, рацематы и разделения", 1981 г., John Wiley & Sons, Нью-Йорк, NY, раскрытие которого включено в настоящее описание путем ссылки.
В настоящем контексте описаны предпочтительные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению.
Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, где стереогенные центры (хиральные атомы углерода) имеют следующую указанную стереохимию:
Более предпочтительно, по меньшей мере два из стереогенных центров имеют следующую указанную стереохимию:
Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают:
- 16 -
- 17 -
- 18 -
008169
- 19 -
008169
- 20 -
008169
- 21 -
008169
и их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые соли и соль-ваты.
Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II), которые пригодны для синтеза некоторых соединений формулы (I):
20а 20Ь 200
^(Дм-Д-ОН ^O^N-^OH /^О^М-Г^ОН
ЧА* Ч*** s> -*c
20d 20с 20f
Ингибирующие ВИЧ-протеазу соединения согласно настоящему изобретению включают их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, соединения формулы (I), их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически активные метаболиты и сольваты проявляют ингиби-рующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую K по меньшей мере 100 нМ, EC5o по меньшей мере 10 мМ или 1С50 по меньшей мере 10 мМ. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую K по меньшей мере 10 нМ, EC50 по меньшей мере 1 мМ или IC50 по меньшей мере 1 мМ. Более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность против мутант-ных штаммов ВИЧ, соответствующую K по меньшей мере 100 нМ, ЕС50 по меньшей мере 10 мМ или IC50 по меньшей мере 10 мМ. Еще более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую протеазу активность против мутантных штаммов, соответствующую K по меньшей мере 10 нМ, EC50 по меньшей мере 1 мМ или IC50 по меньшей мере 1 мМ.
Под термином "пролекарство" понимают соединение, которое в физиологических условиях или путем сольволиза или метаболически превращается в определенное соединение, которое является фармацевтически активным. Пролекарство может представлять собой производное одного из соединений согласно настоящему изобретению, содержащее остаток, такой как, например, -CO2R, -PO(OR)2 или -C=NR, который может быть расщеплен в физиологических условиях или путем сольволиза. Может быть использован любой пригодный заместитель R, который дает фармацевтически приемлемый продукт сольволиза или расщепления. Пролекарство, содержащее такой остаток, может быть получено согласно обычным методикам путем обработки соединения согласно настоящему изобретению, содержащего, например, амидогруппу, карбоксиловую кислоту или гидроксильный остаток, с помощью пригодного реагента. Под выражением "фармацевтически активный метаболит" понимают фармакологически активное
- 22 -
008169
соединение, образующееся за счет метаболизма в организме из определенного соединения. Пролекарства и активные метаболиты соединений согласно настоящему изобретению вышеуказанных формул могут быть определены при использовании известных из уровня техники способов, например, путем исследований метаболизма. См., например, "Design of Prodrugs" (под ред. Bundgaard), 1985, Elsevier Publishers В. V., Амстердам, Нидерланды. Ниже приводится пример пролекарства, которое может быть превращено в соединение согласно настоящему изобретению в физиологических условиях путем сольволиза или метаболически:
Под выражением "фармацевтически приемлемая соль" понимают соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и которая не является нежелательной биологически или другим образом. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, ди-гидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, дека-ноаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, ма-лонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фтала-ты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лакта-ты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты (мезилаты), пропансульфонаты, нафта-лин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Под термином "сольват" понимают фармацевтически приемлемый сольват определенного соединения, который сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения согласно изобретению в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином. В случае соединений, солей или сольватов, которые являются твердыми, специалисту понятно, что соединения согласно изобретению, соли и сольваты могут существовать в различных кристаллических формах, все из которых входят в объем настоящего изобретения и указанные формулы.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности ВИЧ-протеазы, включающему контактирование протеазы с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, фармацевтически активным метаболитом или сольватом. Например, активность ВИЧ-протеазы может быть ингибирована в тканях млекопитающих путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, фармацевтически активного метаболита или сольвата. Более предпочтительно, способ согласно настоящему изобретению направлен на ингибирование активности ВИЧ-протеазы. Под терминами "обработка" или " лечение" понимают, по меньшей мере, облегчение вызванного болезнью состояния у млекопитающего, такого как человек, которое облегчается за счет ингибирования активности ВИЧ-протеаз. Способы лечения для облегчения вызванного болезнью состояния включают использование соединений согласно настоящему изобретению любым обычным приемлемым образом, например, в качестве профилактики. Активность предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве ингибиторов активности ВИЧ-протеазы может быть определена любым из известных специалисту пригодных методов, включающих тестирования in vivo и in vitro. В настоящем контексте описаны примеры пригодных тестирований для измерений активности. Введение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых проле-карств, солей, активных метаболитов и сольватов может быть осуществлено согласно любому из обычно общепринятых способов введения, доступных специалисту. Иллюстративные примеры пригодных способов введения включают пероральный, назальный, парентеральный, локальный, трансдермальный и ректальный.
Предлагаемое согласно изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват может быть введено в виде фармацевтической композиции в любой фармацевтической форме, признаваемой специалистом как пригодная. Пригодные фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные готовые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли. Фармацевтические композиции согласно изобретению также могут включать пригодные эксципиен-ты, разбавители, наполнители и носители, а также другие фармацевтически активные агенты, в зависимости от предназначенного использования или способа введения. Приемлемые способы получения пригодных лекарственных форм фармацевтических композиций могут быть обычно определены специалистом. Например, фармацевтические композиции могут быть получены следуя обычным, используемым фармацевтом способом, включающим стадии, такие как смешение, гранулирование и прессование, если
- 23 -
008169
необходимо, для форм в виде таблеток, или смешение, наполнение и растворение ингредиентов соответствующим образом, получая желательные продукты для перорального, парентерального, локального, интравагинального, интраназального, внутрибронхиального, внутриглазного, внутриушного и/или ректального введения.
Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования ВИЧ-протеазы фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или для лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса тоже входят в объем настоящего изобретения, также как способ ингибиро-вания ВИЧ-протеазы и способ лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса. Дополнительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемого из:
1) противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства;
2) дезинфицирующего средства и
3) иммуномодулятора.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, как описаное выше, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧ-протеазы, (b) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или (с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению, как описанные выше, в сочетании с одним или более средствами для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемыми из противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства, дезинфицирующего средства и иммуномодулятора, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧ-протеазы, (b) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или (с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса, причем вышеуказанное лекарственное средство включает эффективное количество ингибирующего ВИЧ-протеазу соединения и эффективное количество одного или более терапевтических агентов.
В фармацевтических композициях могут быть использованы твердые иди жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или эксципиенты. Представляемые в качестве иллюстрации твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, терра-алба, сахарозу, тальк, желатин, пектин, акацию, стеарат магния и стеариновую кислоту. Представляемые в качестве иллюстрации жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Носитель или разбавитель может включать пригодное для пролонгированного высвобождения вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском. Когда используют жидкий носитель, композиция может находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции (например, раствор) или неводной или водной жидкой суспензии. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество активного соединения (то есть соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата) и предпочтительно составлена в виде одной или более фармацевтических разовых доз. Выбранная доза может быть введена млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в лечении, обусловленном ингибированием активности ВИЧ-протеазы, путем любого известного или пригодного способа введения дозы, включающего введение локально (например, в виде мази или крема), перорально, ректально (например, в виде суппозитория), парентерально (путем инъекции) или длительно путем внутривагинальной, интраназальной, внутрибронхиальной, внутриушной или внутриглазной инфузии. Под выражением "терапевтически эффективная доза" понимают количество предлагаемого согласно изобретению средства, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в нем, является достаточным для эффективного лечения вызванных болезнью состояний, облегчаемых за счет ингибирования активности одного или более вариантов ВИЧ-протеазы. Количество определенного соединения согласно изобретению, которое должно быть терапевтически эффективным, может изменяться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, вызванное болезнью состояние и его тяжесть, индивидуальность млекопитающего, нуждающегося в нем, причем количество может быть обычно определено врачами.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для получения и осуществления тестирований путем скрининга для противовирусных соединений. Например, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для выделения ферментных мутантов, которые являются превосходными "инструментами" скрининга для более сильнодействующих противовирусных соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных в отношении ВИЧ-протеазы средств, например, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения являются коммерческими продуктами, рекламируемыми для указанных целей.
- 24 -
008169
Общие способы синтеза
Предлагаемые согласно изобретению соединения предпочтительно получали способами согласно настоящему изобретению, включающими представленные ниже общие способы. Когда стереохимия не указана в химических структурах, может быть использован любой стереоцентр. Также использовали следующие сокращения: Вое (трет-бутоксикарбонил); Ас (ацетил); Cbz (бензилоксикарбонил); DMB (2,4-диметоксибензил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); TBDPS (трет-бутилдифенилсилил); Ms (метансуль-фонат); Ts (толуолсульфонат); Bn (бензил) и Tr (трифенилметил).
Все реакции проводили в герметизированных прокладками (мембранами) колбах при слегка повышенном давлении аргона, если не указано ничего другого. Все коммерчески доступные реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от их соответствующих поставщиков, за следующими исключениями: тетрагидрофуран (ТГФ) до использования перегоняли над натрийбензо-фенонкетилом. Дихлорметан (CH2Cl2) до использования перегоняли над гидридом кальция. Флэш-хроматографию осуществляли при использовании силикагеля 60 (фирма Merck; номер по каталогу 9385). 1Н-ЯМР-спектры регистрировали при 300 МГц при использовании спектрофотометра Varian UNITY plus 300. Химические сдвиги указывали в м.д. (миллионные доли) (5) в направлении уменьшения поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и константы взаимодействия представляли в герцах. Спектры инфракрасного поглощения регистрировали при использовании спектрометра Перкин-Элмер 1600 серии FTIR. Элементные анализы осуществляли с помощью Atlantic Microlab., Inc., Norcross, GA. Температуры плавления не корректировали.
Все варианты аминов Р2', указанные в общих способах А-Е, описанных в настоящем контексте ниже, были либо приобретены и использованы непосредственно, либо синтезированы, как следует из приводимого ниже контекста.
Способ А.
Типичная методика восстановления кетонов в спирты
1,00 г (7,34 ммоль) 6,7-Дигидро-4-(5Н)-бензофуранона (1) растворяют в 55 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры 0°С и порциями добавляют 0,31 г (8,08 ммоль) NaBH4. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0°С, после чего метанол выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и сливают в водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилаце-тата. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая 1,01 г (99%, в виде смеси изомеров) соединения 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (50% этилацетат/гексаны): 0,53.
Способ В.
Типичная методика восстановления кислот в спирты
1 2
20,0 г (0,200 моль) Тиглиновой кислоты растворяют в 80 мл диэтилового эфира и в течение 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляют к суспензии 15,0 г (0,417 моль) LiAlH4 в 80 мл диэтилового эфира и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч смесь охлаждают до температуры 0°С и постепенно прекращают реакцию путем добавления 15 мл воды, 15 мл 15% раствора NaOH и 15 мл воды. Реакционную смесь фильтруют для удаления гранулированного осадка и тщательно промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают последовательно с помощью 1 н. соляной кислоты, водного насыщенного раствора NaHCO3 и рассола. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 12,8 г (74%) (Е)-2-метилбут-2-ен-1-ола
(2).
Способ С.
Типичная методика алкилирования фенолоспиртов
HO^Woh____-^^о^-
0,500 г (4,03 ммоль) 3-Гидроксибензилового спирта (1) растворяют в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре. Добавляют 0,900 мл (12,1 ммоль) этилбромида и 2,78 г (20,1 ммоль) тонкоиз
- 25 -
008169
мельченного К2С03 и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем диметилформамид удаляют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этил-ацетатом. Органические слои промывают с помощью 10 мл рассола и пропускают через небольшой слой Na2SO4. Растворители удаляют в вакууме, получая 0,55 г (90%) спирта 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (40% этилацетат/гексаны): 0,69. Способ D.
Типичная методика превращения спиртов в амины
1,23 г (8,08 ммоль) 3-Этоксифенилметанола (1) растворяют в 10 мл СН2С12 при комнатной температуре и добавляют 2,67 мл (9,70 ммоль) дифенилфосфорилазида и 1,45 мл (9,70 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Смесь перемешивают в течение 5 ч, затем CH2Cl2 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой Na2S04 и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета, которое непосредственно вводят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 10% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,43 г (84%) азида 2 в виде бесцветного масла. Rf (30% этил-ацетата/гексаны): 0,79.
1,19 г (6,71 ммоль) 1-Азидометил-3-этоксибензола (2) растворяют в 15 мл метанола и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 30 мин при давлении 40 пси (2,76 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 0,88 г (88%) амина 3 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакциях связывания без дальнейшей очистки.
Способ Е.
Типичная методика превращения спиртов в бромиды
Вт- ^ 1 2
1,00 г (11,6 ммоль) цис-2-Пентен-1-ола (1) и 3,85 г (13,9 ммоль) тетрабромида углерода растворяют в 75 мл CH2Cl2. Смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют раствор 3,65 мл (13,9 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл CH2Cl2. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. СН2С12 удаляют в вакууме и сырой остаток непосредственно вносят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 20% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,53 г (88%) бромида 2 в виде бесцветного летучего масла. Rf (30% этилацетата/гексаны): 0,89.
Способ F.
Типичная методика превращения бромидов в амины
Br-^Y^4 -*~ (BOCbN^V^--TFA-HzN^Y^
I 2 3
Смесь 3,00 г (20,1 ммоль) бромида 1, 4,8 г (22 ммоль) ди-трет-бутилиминодикарбоксилата и 3,10 г (80,4 ммоль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Путем концентрирования в вакууме получают масло желтого цвета, которое после очистки путем флэш-хроматографии (градиент гексаны - 5% этилацетата/гексаны) приводит к получению 2,0 г (35%) защищенного амина 2 в виде прозрачного масла.
Смесь 2,0 г (7,0 ммоль) ди-Вос-амина 2, 2,7 мл (35 ммоль) трифторуксусной кислоты и 40 мл дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая соль (Е)-2-метилбут-2-ениламина трифторуксусной кислоты (ТФУК)(3).
Способ G.
Типичная методика восстановления ароматических нитрогрупп путем гидрирования (ВОС^^у^ ^ (BOC)2N'^Q|-NH?
- 26 -
008169
2,04 г (5,79 ммоль) Соединения 1 растворяют в 20 мл этилацетата и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 4 ч при давлении 45 пси (3,1 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 1,65 г (88%) анилина 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакции ацетили-рования без дальнейшей очистки.
Способ Н.
Типичная методика ацетилирования анилинов
1 2
1,65 г (5,12 ммоль) Анилина 1 растворяют в 25 мл CH2Cl2 при комнатной температуре. Добавляют 0,48 г (6,14 ммоль) ацетилхлорида и 0,79 г (6,14 ммоль) ]ЧГ,1М-диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. CH2Cl2 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и 5%-ным раствором KHSO4 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл водного насыщенного рствора NaHCO3, 10 мл рассола и сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, получая масло оранжевого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (50% этилацетат/гексаны): 0,42.
Способ I.
Типичная методика восстановления альдегидов в амины
1 2 з
758 мг (10,7 ммоль) Гидроксиламингидрохлорида и 2,16 мл пиридина добавляют к раствору 2,00 г (10,7 ммоль) 2,2-дифтор-5-формилбензодиоксола (1) в 10 мл метанола. Спустя 18 ч метанол удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой, с 10 мас.% на объем CuSO4, и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме. Гидроксиимин очищают путем колоночной хроматографии при использовании смеси 20% этилацета-та/гексаны, получая 1,37 г (выход: 64%) твердого вещества белого цвета. Имин затем подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида, как описано выше, получая амин 3.
Следующие амины синтезируют согласно соответствующим номерам примеров.
Пример А26.
Амин получают путем алкилирования 3-гидроксибензилового спирта с помощью этилбромида, как описывается выше в способе С, с последующим превращением спирта в амин, как описывается выше в способе D, с получением целевого амина.
Пример А43.
Амин получают, как описывается выше в случае примера А43, при использовании пропилбромида в качестве алкилирующего агента. Пример АЗЗ.
Амин получают путем замещения бромид-аниона в 3-нитро-бензилбромиде с помощью ди-ВОС-амина, как описывается выше в способе F. Восстановление нитрогруппы в анилин (способ G, см. выше) с последующим ацетилированием (способ Н, см. выше) и удалением ВОС (способ F, см. выше) приводят к целевому амину.
Пример A36, Пример A37 и Пример А40.
- 27 -
008169
W - ^CF3 HjN'--- HjN'
Амины получают путем превращения соответствующих первичных спиртов, как описывается выше в способе Е. Замещение бромид-аниона с помощью ди-ВОС-амина и удаление защитной группы с помощью ТФУК (способ F, см. выше) приводят к целевым аминам.
Пример A3 9.
Амин получают из 3-диметиламинобензилового спирта, как описывается выше в способе D. Пример A3 4.
Амин получают путем восстановления соответствующего сложного метилового эфира в первичный спирт (Wipf, J. Org. Chem., 59, 4875-4876 (1994)). Превращение в бромид (способ Е, см. выше) с последующим замещением с помощью ди-ВОС-амина и удалением защитной группы (способ F, см. выше) приводят к целевому амину.
Пример A3 5.
Амин получают из соответствующей карбоновой кислоты. Восстановление кислоты, как описывается выше в способе В, с последующим замещением бромид-анионом, как описывается выше в способе Е, приводят к первичному бромиду. Превращение бромида в первичный амин осуществляют согласно методике, описанной выше в способе F.
Пример А42.
Амин получают из 3-бензилоксибензилового спирта. Превращение в азид и восстановление как азида, так и бензильной защитной группы осуществляют согласно способу D, как описано выше, при более длительном времени гидрирования. Пример А44.
Амин получают путем восстановления 2-цианофенола с помощью LiAlH4 (S.M. Ludeman и др., J.
Med. Chem., 18, 1252-1253 (1975)).
Пример А50.
Амин получают путем реакции конденсации о-толуальдегида с 2-аминоэтанолом с последующим восстановлением с помощью боргидрида натрия (Tetrahedron Assym., 8, 2367-2374 (1997)). Пример А48.
Амин получают из соответствующего альдегида путем восстановительного аминирования согласно методике, описанной в способе I выше. Пример А7.
- 28 -
008169
Амин получают путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида (Arch. Pharm., 320, 647-654 (1987)). Пример А49.
Амин получают из тиазолидина следующим образом. 1,0 мл (4,2 ммоль) Дифенилхлорфосфата, затем 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина добавляют к охлажденному до температуры 0°С раствору 1,0 г (3,8 ммоль) BOC-DMTA (1) в 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина и 0,25 мл (4,2 ммоль) этаноламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяют между 1н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло (2) бледно-желтого цвета. Масло перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре с 2 мл тионилхлорида. Смесь концентрируют в вакууме и остаточное масло распределяют между 1 н. раствором NaOH и этилацетатом. Органический слой экстрагируют 2 раза по 20 мл 1н. соляной кислотой. Объединенные водные слои подщелачивают с помощью 1 н. раствора NaOH и затем экстрагируют 3 раза по 60 мл этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 0,39 г (55%) (2-хлорэтил)амида (Е1)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (3) в виде прозрачного масла.
Следующие амины получают как описано:
HzW^ НгЫ^^ На-
пример А31 Пример А32 Пример А38
Вышеуказанные амины получают согласно H.J. Carlsen, J. Heterocycle Chem., 34, 797-806 (1997).
Пример А41
Вышеуказанный амин получают согласно P.M. O'Brien, J. Med. Chem., 37, 1810-1822 (1994).
Пример A7
Вышеуказанный амин получают согласно G. Weinheim, Arch. Pharm., 320, 647-654 (1987). Общий способ А.
Синтез соединений общей структуры 5 осуществляют следующим образом. ВОС-защищенную тиа-золидинкарбоновую кислоту 1 вводят во взаимодействие с необходимыми аминами 2, получая аминоа-миды 3 при использовании двухстадийного способа. Способ включает обработку 1 с помощью 2 в присутствии либо дифенилхлорфосфата, либо HATU, с последующим воздействием метансульфокислоты. Конечные соединения 5 получают путем опосредованного дициклогексилкарбодиимидом связывания 3 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем
- 29 -
008169
флэш-хроматографии, либо путем препаративной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ).
Альтернативный подход к получению соединения общей структуры 5 следующий. Сложный эфир тиазолидина 6 вводят во взаимодействие с кислотой 7 в условиях реакции с использованием карбодии-мида, приводящее в результате к продукту 8, который превращают в кислоту 9 путем мягкого гидролиза под действием основания. Кислоту 9 комбинируют с различными аминами при использовании дифенил-фосфорилазида с последующим расщеплением ацетата Р2, получая конечные соединения 5. Продукты очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
Специфический способ А.
Пример А1.
(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил] -5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают следующим образом.
0,3 г (1,15 ммоль) 3-трет-Бутилового эфира (Я)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты 1 растворяют в 3 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,26 мл (1,26 ммоль) дифе-нилхлорфосфата, затем 0,18 мл (1,26 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и обрабатывают с помощью 0,19 г (1,26 ммоль) (8)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 5 мл 1н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением масла светло-желтого цвета. Полученное в результате сырое масло растворяют в 5 мл этил-ацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 0,36 мл (5,32 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 5 мл 5% раствора карбоната натрия, затем экстрагируют с помощью 10 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая соединение 3а в виде масла
- 30 -
008169
желтого цвета. 0,34 г (1,15 ммоль) Масла желтого цвета 3а растворяют в 12 мл этилацетата. Добавляют 0,40 г АМВ-АНРВА 4, затем 0,15 г (1,09 ммоль) N-гидроксибензотриазола (HOBt). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют 0,24 г (1,15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 6 мл этилацетата. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 10 мл 1н. соляной кислоты, 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное ^^дихлоруретаном). N^-Дихлоруретан удаляют с помощью флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в гексанах), получая твердое вещество белого цвета, которое растворяют в 2 мл метанола и обрабатывают с помощью 0,26 мл (1,1 ммоль) 4н. раствора НС1 в 1,4-диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением остатка, который очищают путем флэш-хроматографии (60% этилацетата в гексанах), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета: т.пл .=125-126°С; ИК-спектр (см-1): 3320, 2932, 1704, 1644, 1530, 1454, 1361, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-06), 5 (м.д.): 9,36 (с,1Н), 8,28 (д, J=8,6, 1Н), 8,21 (д, J=8,8, 1H), 7,35-6,91 (м, 10Н), 6,76 (д, J=8,0, 1H), 6,54 (д, J=7,5 1H), 5,34 (д, J=6,0, 1H), 5,13 (д, J=9,0, 1H), 5,02 (д, J=9,0, 1H), 4,60-4,30 (м, 4Н), 2,812,68 (м, 4Н), 1,81 (с, 3Н), 1,78-1,60 (м, 4Н), 1,48 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Анализ для Cз4Hз9NзO5S•1,5Н2O: рассчитано, %: С 64,95; Н 6,73; N 6,68; найдено, %: С 64,88; Н 6,31; N 6,18.
3-Метоксибензиламид (R)-3-((2S,3R)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=108-110°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3310, 2965, 1644, 1586, 1531, 1455, 1359, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-ОД 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,40 (т, J=6,0, 1Н), 8,09 (д, J=8,1, 1Н), 7,31-6,52 (м, 12Н), 5,49 (д, J=6,0, 1H), 5,12 (д, J=9,3, 1H), 5,00 (д, J=9,3, 1H), 4,44-4,35 (м, 3Н), 4,42 (с, 1Н), 4,09 (дд, J=15,0, 6,0, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,34 (с, 3н); Анализ для C32H37N3O6S•0,75Н2О: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; N 6,94; найдено, %: С 63,60; Н 6,23; N
6,80.
Соединения следующих примеров получают с помощью специфического способа, указанного выше, используя необходимый амин 2.
2-Метоксибензиламид ^)-3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фе-нилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=123-125°С; ИК-спектр (см-1): 3318, 2965, 1644, 1525, 1495, 1464, 1286, 1246, 1120, 1030; 1Н-ЯМР (ДМСО-06), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,26 (т, J=5,9, 1Н), 8,14 (д, J=8,0, 1Н), 7,39-7,13 (м, 6Н), 6,95-6,76 (м, 5Н), 6,53 (д, J=7,5, 1Н), 5,49 (д, J=6,0, 1Н), 5,13 (д, J=9,0, 1Н), 5,01 (д, J=9,0, 1Н), 4,47 (с,1н), 4,41-4,16 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Анализ для C32H37N3O6S•0,75Н2О: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; N 6,94; найдено, %: С 63,68; Н
6,20; N 6,54.
3-Трифторметилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Пример А2.
Пример A3.
Пример А4.
- 31 -
008169
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=108-110°С; ИК-спектр (см-1): 3308, 3065, 1646, 1540, 1456, 1362, 1329, 1284, 1165, 1125, 1074; 1Н-ЯМР (ДМт-06), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,56 (т, J=6,0, 1Н), 8,12 (д, J=8,2, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,60-7,47 (м, 3Н), 7,28-7,13 (м, 5Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,77 (д, J=8,0, 1Н), 6,53 (д, J=7,5, 1Н), 5,45 (д, J=6,0, 1Н), 5,14 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,53-4,41 (м, 4Н), 4,22 (дд, J=16,0, 6,0, 1Н), 2,86-2,66 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); Анализ для C32H34F3N3O5S: рассчитано, %: С 61,04; Н 5,44; N 6,67; найдено, %: С 61,03; Н 5,56; N 6,51.
Пример А5.
Фтортрифторметилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-06), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,69 (т, J=5,6, 1Н), 8,12-6,56 (м, 11Н), 5,50 (д, J=6,0, 1Н), 5,22 (д, J=9,3, 1Н), 5,06 (д, J=9,3, 1Н), 4,60-4,36 (м, 5Н), 4,50 (с, 1Н), 2,89-2,67 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для C32H33N3O5SF4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; S 4,95; найдено, %: С 59,06; Н 5,31; N 6,22; S 4,66.
Пример А6.
4-Метоксибензиламид (R)-3-((2S,3 S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но} -4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3335, 2920, 1641, 1516, 1463, 1374, 1285; 1249; 1172; 1118; 1Н-HMP (ДМСО-06), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,37 (т, J=5,5, 1Н), 8,12 (д, J=8,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 7Н), 6,94 (т, J=7,7, 1Н), 6,84-6,79 (м, 3Н), 6,54 (д, J=7,0, 1Н), 5,48 (д, J=6,6, 1Н), 5,12 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,49-4,42 (м, 3Н), 4,32 (дд, J=6,2, 14,8, 6, 1Н), 4,09 (дд, J=14,8, 5,3, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,87-2,68 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H37N3O6SNa (M+Na)+: 614,2301; найдено: 614,2305; Анализ для C32H37N3O6S-0,75H2O: рассчитано, %: С 63,50; Н 6,41; N 6,94; найдено, %: С 63,65; Н 6,43; N 6,74.
Пример А7.
Метил-(2-метилбензил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты _
1Н-ЯМР (ДМСО-Б6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (т, J=7,98, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 9Н), 6,93 (т, J=7,9, 1Н), 6,78 (д, J=7,7, 1Н), 6,53 (д, J=7,1, 1Н), 5,58 (д, J=6,8, 1н), 5,45 (д, J=7,0, 1Н), 5,12 (дд, J=7,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31 (м, 6Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ для C33H39N3O5S-0,37H2O: рассчитано, %: С 66,45; Н 6,72; N 7,15; найдено, %: С 66,34; Н 7,28; N 7,45.
Пример А8.
Метил-(3-метилтиофен-2-илметил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество или KBr; см-1): 3150, 3000, 2942, 2187, 1712, 1600, 1567, 1505; 1Н-ЯМР
- 32 -
008169
(ДМСО-4), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (т, J=7,98, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, J=7,9, 1Н), 6,78 (д, J=7,7, 1Н), 6,53 (д, J=7,1, 1Н), 5,45 (д, J=7,0, 1Н), 5,12 (дд, J=7,8, 8,2, 1Н), 4,51-4,31 (м, 4Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ для C30H35N3O5S2: рассчитано, %: С 61,94; Н 6,06; N 7,22; найдено, %: С 62,38; Н 6,23; N 7,17. Пример А9.
4-Трифторметилбензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3343, 2931, 1543, 1530, 1454, 1326, 1122; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,57 (т, J=5,0, 1Н), 8,15 (д, J=8,4, 1Н), 7,59 (д, J=8,2, 2Н), 7,50 (д, J=8,2, 2Н), 7,28-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, J=7,5, 1Н), 6,77 (д, J=7,7, 1Н), 6,54 (д, J=7,3, 1Н), 5,50 (с уш, 1Н), 5,15 (д, J=9,2, 1Н), 5,02 (д, J=9,2, 1Н), 4,47-4,21 (м, 5Н), 2,85-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H34F3N3O5SNa (M+Na)+: 652,2063; найдено: 652,2044; Анализ для C32H34F3N3O5S0,25H2O: рассчитано, %: С 60,60; Н 5,48; N 6,63; найдено, %: С 60,50; Н 5,29; N 6,48.
Пример А10.
(2-оксо-2-Фенилэтил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,36 (т, J=4,8, 1Н), 8,15 (д, J=8,1, 1Н), 7,98 (д, J=7,4, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,32-7,11 (м, 6Н), 6,93 (т, J=7,9, 1н), 6,76 (д, J=7,9, 1Н), 6,54 (д, J=7,5, 1Н), 5,42 (д, J=6,4, 1Н), 5,08 (д, J=9,3, 1Н), 5,02 (д, J=9,0, 1Н), 4,78-4,30 (м, 5Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 1,81 (с, 3н), 1,57 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H35N3O6SNa (M+Na)+: 612,2139; найдено: 612,2141.
Пример A11.
3-Фтор-4-трифторметилбензиламид 3-(2-гидрокси-3 -{[1 -(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]
амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДMCO-d6), 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,62 (т, J=5,9, 1Н), 8,09-6,54 (м, 11Н), 5,45 (с уш, 1Н), 5,18 (д, J=9,2, 1Н), 5,03 (д, J=9,2, 1Н), 4,55-4,00 (м, 5Н), 4,45 (с, 1Н), 2,86-2,49 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для C32H33N3O4SF4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; S 4,95; найдено, %: С 59,14; Н 5,29; N 6,21; S 4,67.
Пример А12.
2-Трифторметил-4-фторбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР ^MCO-d6), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,65 (т, J=5,9, 1Н), 8,12-6,54 (м, 11Н), 5,45 (д, J=6,9, 1Н), 5,18 (д, J=9,2, 1Н), 5,05 (д, J=9,2, 1Н), 4,59-4,34 (м, 5Н), 4,50 (с, 1Н), 2,85-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н); Анализ для C32H33N3O5SF4: рассчитано, %: С 59,34; Н 5,14; N 6,49; S 4,95; найдено, %: С
- 33 -
008169
59,26; Н 5,35; N 6,23; S 4,69. Пример 13.
4-Метансульфонилбензамид 3-[2-гидрокси-3 -(3 -гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСОч16), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,37 (т, J=5,5, 1Н), 8,12 (д, 1Н, J=8,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 7Н), 6,94 (т, 1Н, J=7,7, 1Н), 6,84-6,79 (м, 3Н), 6,54 (д, 1Н, J=7,3, 1н), 5,48 (д, J=6,6, 1Н), 5,12 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, 1Н, J=9,2, 1Н), 4,49-4,42 (м, 3Н), 4,32 (дд, J=14,8, 6,2, 1Н), 4,09 (дд, 1Н, J=14,8, 5,3, 1Н), 3,47 (с, 3Н), 2,87-2,68 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Анализ для C32H37N3O7S2: рассчитано, %: С 60,07; Н 5,83; N 6,57; найдено, %: С 60,25; Н 6,13; N 6,74.
Пример А14.
Аллиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4-
фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3342, 2966, 1637, 1531, 1460, 1366, 1284, 1108; 1Н-ЯМР (ДЫШ-d6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, J=7,9, 1Н), 6,78 (д, J=7,7, 1Н), 6,53 (д, J=7,0, 1Н), 5,82-5,70 (м, 1Н), 5,46 (д, J=6,6, 1Н), 5,23-4,97 (м, 4Н), 4,40 (м, 3Н), 3,81-3,59 (м, 2Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C27H33N3O5SNa (M+Na)+: 534,2039; найдено: 534,2062; Анализ для C27H33N3O5S: рассчитано, %: С 63,38; Н 6,50; N 8,21; найдено, %: С 63,68; Н 6,57; N 8,29.
Пример А15.
4-Диметиламинобензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3331, 2931, 1643, 1519, 1455, 1349, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСОч16), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 8,12 (д, J=7,1, 1Н), 7,38-6,92 (м, 8Н), 6,78 (т, J=7,9, 1Н), 6,60 (д, J=8,6, 1Н), 6,55 (д, J=7,3, 1Н), 6,42 (д, J=8,2, 1Н), 5,46 (д, J=6,0, 1н), 5,11 (д, J=9,3, 1Н), 5,00 (д, J=9,3, 1Н), 4,45 (м, 3Н), 4,25 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,87-2,73 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,48 (с, 3н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C33H40N4O5SNa (M+Na)+: 627,2612; найдено: 627,2607.
Пример А16.
4-Аминобензиламид (R)-3-((2S,3 S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество бледно-желтого цвета; т.пл.=107-109°С; ИК-спектр (см-1): 3378, 2919, 1631, 1518,
- 34 -
008169
1453, 1382, 1281; 1121; 1Н-ЯМР (ДМСО-cd,), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,21 (т, J=6,0, 1Н), 7,40-7,10 (м, 6Н), 8,12 (д, J=8,1, 1H), 6,92 (д, J=8,4, 2Н), 6,77 (д, J=7,2, 1H), 6,54 (д, J=7,2, 1Н), 6,44 (д, J=8,4, 2H), 5,44 (д, J=6,0, 1Н), 5,10 (д, J=9,2, 1H), 4,99 (д, J=9,2, 1H), 4,90 (с, 2Н), 4,50-4,32 (м, 3н), 4,22-3,93 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,81 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,31 (с, 3H); Анализ для C31H36N4O5S0,25H2O: рассчитано, %: С 64,06; Н 6,33; N 9,64; найдено, %: С 64,17; Н 6,38; N 9,60. Пример А17.
Проп-2-иниламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбута-ноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
^-ЯМР (ДМСО-cd,), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,38 (т, J=5,5, 1Н), 8,08 (д, J=8,3, 1Н), 7,35-6,53 (м, 8Н), 5,46 (д, J=6,6, 1Н), 5,10 (д, J=9,2, 1H), 5,02 (д, J=9,2, 1H), 4,44-4,40 (м, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,85 (м, 3H), 3,08 (д, J=2,5, 1H), 2,88-2,68 (м, 2Н), 1,82 (с, 3H), 1,51 (с, 3н), 1,37 (с, 3H); Анализ для C27H31N3O5S: рассчитано, %: С 63,63; Н 6,13; N 8,24; S 6,29; найдено, %: С 63,50; Н 6,33; N 7,81; S 5,68.
Пример А18.
(2-Метилсульфанилфенил) амид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-do), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,41 (т, J=5,7, 1Н), 8,10 (д, J=8,3, 1H), 8,09-6,54 (м, 12Н), 5,46 (д, J=6,6, 1Н), 5,14 (д, J=9,2, 1н), 5,04 (д, J=9,2, 1Н), 4,50-4,02 (м, 4Н), 4,50 (с, 1Н), 2,89-2,69 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 1,84 (с, 3н), 1,53 (с, 3н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для C32H37N3O5S2: рассчитано, %: С 63,24; Н 6,14; N 6,91; найдено, %: С 63,01; Н 6,30; N 6,53.
Пример А19.
Фенетиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-do), 5 (м.д.): 9,41 (с, 1Н), 8,38 (т, J=4,8, 1Н), 8,16 (д, J=8,1, 1Н), 8,01 (д, J=7,4, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,32-7,11 (м, 6Н), 6,93 (т, J=7,9, 1Н), 6,76 (д, J=7,9 1Н), 6,54 (д, J=7,5, 1Н), 5,42 (д, J=6,4, 1Н), 5,10 (д, J=9,3, 1Н), 5,05 (д, J=9,0, 1Н), 4,80-4,32 (м, 5Н), 2,84-2,66 (м, 4Н), 1,80 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н); Анализ для C32H37N3O5S: рассчитано, %: С 66,76; Н 6,48; N 7,30; найдено, %: С 66,50;
Н 6,56; N 7,23.
Пример А20.
(^)-1-Фенилэтил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=114-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3306, 2971, 1643, 1531, 1451, 1372, 1284, 1211, 1107; 1Н-ЯМР (ДМСО-dd,), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,45 (д, J=8,2, 1Н), 8,19 (д, J=8,2, 1Н), 7,32-7,18 (м, 10Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,76 (д, J=8,1, 1Н), 6,54 (д, J=7,5, 1Н), 5,36 (д, J=7,2, 1Н), 5,08 (д, J=9,7, 1Н), 5,01 (д, J=9,7 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 4,48 (с, 1Н), 4,45-4,30 (м, 1Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,36 (д, J=7,2, 3Н), 1,30 (д, J=7,0, 3Н); Анализ для C32H37N3O5S•0,25H2О:
- 35 -
008169
рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,30; Н 6,56; N 6,89. Пример А21.
(^)-1-Фенилэтил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=114-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3299, 1643, 1583, 1520, 1454, 1377, 1284, 1104; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,36 (д, J=8,2, 1Н), 8,15 (д, J=8,2, 1Н), 7,44-7,13 (м, 10Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,75 (д, J=8,1, 1Н), 6,52 (д, J=6,7, 1Н), 5,38 (д, J=6,9, 1Н), 5,15 (д, J=9,7, 1Н), 4,99 (д, J=9,7, 1Н), 5,28-4,74 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,49-4,35 (м, 2Н), 2,80-2,60 (м, 2Н), 1,79 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,34 (д, J=7,0, 3Н); Анализ для C32H37N3O5S0,25H2O: рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,38; Н 6,52; N 7,30.
Пример А22.
(Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)мета-ноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество или KBr; см-1): 3302, 2922, 2351, 2333, 1768, 1750, 1646, 1537; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,13 (д, J=7,9, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,99-6,77 (м, 4Н), 6,78 (д, J=7,7, 1Н), 5,93 (д, J=7,1, 2Н), 5,15 (д, J=7,0, 1н), 5,08 (д, J=7,8, 1Н), 4,43 (д, J=9,32, 2Н), 4,34 (м, 2Н), 4,12 (д, J=6,18, 1Н), 4,08 (д, J=6,08, 1Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 2,55 (с, 1Н), 1,81 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для C32H35N3O7S•0,65ТФУК•1,0H2O: рассчитано, %: С 57,31; Н 5,44; N 6,02; найдено, %: С
57,58; Н 5,47; N 5,85.
Пример А23.
Аллилметиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3380, 2943, 1637, 1460, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,4, 1Н), 7,34-7,15 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,5, 1Н), 6,77 (д, J=7,7, 1Н), 6,53 (д, J=7,5, 1Н), 5,99 (м, 1Н), 5,70-5,65 (м, 1Н), 5,49-5,00 (м, 5Н), 4,30-3,85 (м, 4Н), 3,08 (с, 3Н), 2,78-2,65 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C28H35N3O5SNa (M+Na)+: 548,2190; найдено: 548,2178.
Пример А24.
Фтортрифторметилбензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)мета-ноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,32 (т, J=6,0, 1Н), 8,20 (д, J=8,4, 1Н), 7,70-7,56 (м, 3Н), 7,37 (д, J=6,9, 2Н), 7,27 (д, J=7,5, 2Н), 7,18 (т, J=7,4, 1Н), 6,97 (д, J=7,0, 1Н), 6,79 (д, J=7,0, 1Н), 6,58 (д, J=6,6, 1Н), 5,15 (д, J=9,0, 1Н), 5,02 (д, J=9,0, 1Н), 4,60-4,48 (м, 3Н), 4,48-4,32 (м, 2Н), 2,88-2,65 (м, 2Н), 1,83 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H33N3O5SF4Na (M+Na)+: 670,1969; найдено: 670,1999; Анализ
- 36 -
008169
для C32H33N3O5SF4•1H2О•0,3ТФУК: рассчитано, %: С 55,94; Н 5,08; N 6,00; найдено, %: С 55,74; Н 4,98; N 5,94.
Пример А25.
3-Трифторметоксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метано-ил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=102-105°С; ИК-спектр (см-1): 3306, 2966, 1644, 1586, 1520, 1216, 1166; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,53 (т, J=6,0, 1Н), 8,12 (д, J=8,1, 1Н), 7,40-7,13 (м, 9Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,77 (д, J=8,2, 1н), 6,54 (д, J=7,7, 1Н), 5,48 (д, J=6,4, 1Н), 5,13 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,46-3,97 (м, 5Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); Анализ для C32H34F3N3O6S-0,25H2O: рассчитано, %: С 59,11; Н 5,35; N 6,46; найдено, %: С 58,91; Н 5,40; N 6,30.
Пример А26.
3-Этоксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=105-107°С; ИК-спектр (см-1): 3322, 3063, 2978, 1643, 1585, 1538, 1454, 1354, 1265, 1159, 1050; 1Н-ЯМР (ДМга-с16), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,40 (т, J=5,6, 1Н), 8,11 (д, J=8,2, 1Н), 7,30-6,70 (м, 11Н), 6,53 (д, J=7,5, 2Н), 5,48 (д, J=5,9, 1Н), 5,11 (д, J=8,9, 1Н), 5,00 (д, J=8,9, 1Н), 4,50-4,20 (м, 4Н), 4,07 (дд, J=15,0, 5,3, 1Н), 3,94 (дд, J=14,0, 6,9, 2Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 1,25 (т, J=6,9, 3Н); Анализ для C33H39N3O6S^0,75 H2O: рассчитано, %: С 64,01; Н 6,59; N 6,79; найдено, %: С 63,89; Н 6,27; N 6,44.
Пример А27.
Метилпроп-2-иниламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3378, 1643, 1461, 1279, 1108; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,21 (д, J=9,2, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,7, 1Н), 6,78 (д, J=8,1, 1Н), 6,52 (д, J=7,0, 1Н), 5,45 (д, J=6,8, 1Н), 5,16 (д, J=9,2, 1Н), 5,02 (д, J=9,2, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,47-4,13 (с, 3Н), 4,03-3,92 (м, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,88 (с, 1Н), 2,79-2,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для C28H33N3O5S-0,6 H2O: рассчитано, %: С 62,95; Н 6,45; N 7,86; найдено, %: С 62,95; Н 6,39; N 7,69.
Пример А28.
(2-Метилаллил) амид (R)-3-((2S,3 S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,18-7,79 (м, 2Н), 7,39-7,12 (м, 5Н), 6,92 (т, J=8,1, 1Н), 6,75 (д, J=8,1, 1Н), 6,53 (д, J=7,0, 1Н), 5,09 (д, J=9,2, 1Н), 4,96 (д, J=9,2, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,40 (уш с, 2Н), 3,81-3,49 (м, 4Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 1,82 (с, 3н), 1,63 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Анализ для C28H35N3O5S: рассчитано, %: С 63,97; Н 6,71; N 7,99; найдено, %: С 63,85; Н 6,92; N 7,65.
- 37 -
008169
Пример А29.
3-Аминобензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
и и
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3401, 2943, 1643, 1525, 1461, 1373; 1Н-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,28 (т, J=8,0, 1Н), 8,12 (д, J=8,9, 1Н), 7,33-6,37 (м, 12Н), 5,45 (д, J=7,0, 1H), 5,10 (д, J=8,9, 1H), 4,99 (д, J=8,9, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,30-3,90 (м, 2Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,06 (с, 2Н), 1,81 (с, 3H), 1,48 (с, 3H), 1,33 (с, 3H); Анализ для C31H36N4O5S-0,5 H2O: рассчитано, %: С 63,57; Н 6,37; N 9,57; найдено, %: С 63,59; Н 6,38; N 9,58.
Пример A30.
Цианометиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1H-ЯMP (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 7,42-7,19 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,9, 1H), 6,81 (д, J=7,9, 1H), 6,62 (д, J=7,9, 1H), 5,22 (д, J=9,7, 1H), 5,05 (д, J=9,7, 1Н), 4,61-4,36 (м, 4Н), 3,012,71 (м, 4Н), 1,84 (с, 3H), 1,47 (с, 3н), 1,34 (с, 3н); Анализ для C26H30N4O5S: рассчитано, %: С 61,16; Н 5,92; N 10,97; найдено, %: С 61,24; Н 6,14; N 10,62.
Пример А31.
(2)-Бут-2-ениламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,35 (м, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,15-6,98 (м, 6Н), 6,77 (д, J=7,7, 1H), 6,68 (д, J=7,5, 1H), 5,60-5,33 (м, 3H), 5,18 (д, J=9,2, 1H), 5,02 (д, J=9,2, 1Н), 4,52-4,39 (м, 3н), 3,793,68 (м, 2Н), 2,92-2,62 (м, 2Н), 1,80 (с, 3н), 1,61 (д, J=6,9, 3H), 1,51 (с, 3H), 1,38 (с, 3H); Анализ для C28H35N3O5S: рассчитано, %: С 63,97; Н 6,71; N 7,99; найдено, %: С 63,73; Н 6,75; N 7,83.
Пример A32.
(3-Метилбут-2-енил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метано-ил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,33 (с, 1Н), 8,19 (д, J=8,6, 1Н), 7,96 (уш с, 1Н), 7,39-7,18 (м, 5Н), 6,91 (т, J=7,6, 1Н), 6,79 (д, J=7,9, 1Н), 6,55 (д, J=7,1, 1Н), 5,41 (м уш, 1Н), 5,21 (м, 2Н), 5,02 (д, J=9,1, 1Н), 4,574,37 (м, 3Н), 3,79-3,61 (м, 2Н), 2,90-2,71 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,63 (с, 6Н), 1,52 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н); Анализ для C29H37N3O5S: рассчитано, %: С 64,54; Н 6,91; N 7,79; найдено, %: С 64,75; Н 6,82; N 7,43.
Пример А33.
3-Ацетиламинобензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 38 -
008169
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=145-147°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3378, 2919, 1637, 1514, 1461, 1361; 1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,87 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,45-8,40 (м, 1Н), 8,12 (д, J=7,9, 1Н), 7,49-6,91 (м, 10Н), 6,77 (д, J=7,9, 1Н), 6,55 (д, J=7,9, 1Н), 5,49 (д, J=7,0, 1Н), 5,10 (д, J=9,3, 1Н), 5,00 (д, J=9,3, 1Н), 4,44-3,95 (м, 5Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,32 (с, 3н); Анализ для ^Н^КА^^Н^О: рассчитано, %: С 61,38; Н 6,40; N 8,68; найдено, %: С 61,49; Н 6,14; N
8,35.
Пример A34.
(^)-2-Метилбут-2-енил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,4, 1Н), 8,00 (т, J=5,3, 1Н), 7,36-7,13 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,7, 1Н), 6,77 (д, J=8,1, 1Н), 6,53 (д, J=7,3, 1Н), 5,37 (д, J=5,7, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 5,12 (д, J=9,0, 1Н), 5,00 (д, J=9,0, 1Н), 4,48-4,39 (м, 3Н), 3,71 (д, J=3,7, 2Н), 2,82-2,65 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,61 (м, 6Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H37N3O5SNa (M+Na)+: 562,2346; найдено: 562,2360; Анализ для C29H37N3O5S: рассчитано, %: С 64,54; Н 6,91; N 7,79; найдено, %: С 64,33; Н 6,92; N 7,60.
Пример A35.
((Е)-2-Метилбут-2-енил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,2, 1Н), 7,96 (т, J=5,5, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,7, 1Н), 6,77 (д, J=8,1, 1Н), 6,53 (д, J=7,3, 1Н), 5,44 (д, J=6,6, 1Н), 5,34 (д, J=6,6, 1Н), 5,10 (д, J=9,0, 1Н), 4,98 (д, J=9,1, 1Н), 4,47-4,36 (м, 3Н), 3,71 (дд, J=14,7, 6,6, 1Н), 3,46 (дд, J=14,5, 4,8, 1Н), 2,852,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3H), 1,50 (м, 9Н), 1,35 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H37N3O5SNa (M+Na)+: 562,2346; найдено: 562,2220.
Пример A36.
(Е)-Пент-2-ениламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=113-115°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3315, 2964, 1643, 1584, 1530, 1454, 1371, 1283, 1104, 969; 1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,2, 1Н), 8,02 (т, J=5,6, 1Н), 7,33-7,13 (м, 5Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, J=8,2, 1Н), 6,52 (д, J=7,5, 1Н), 5,66-5,56 (м, 1Н), 5,43 (д, J=6,8, 1Н), 5,38-5,31 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,9, 1Н), 4,99 (д, J=8,9, 1Н), 4,47-4,39 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 3,72-3,53 (м, 2Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3н), 0,87 (т, J=7,3, 3Н); Анализ для C29H37N3O5S0,5H2O: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; N 7,66; найдено, %: С 63,30;
Н 7,00; N 7,28.
Пример A37.
- 39 -
008169
^)-Пент-2-ениламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=112-113°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3320, 2965, 1659, 1643, 1538, 1455, 1372, 1285, 1210, 1105, 1048; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,11 (д, J=7,9, 1Н), 8,03 (т, J=5,3, 1Н), 7,35-7,13 (м, 5Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, J=8,1, 1Н), 6,53 (д, J=7,3, 1Н), 5,42 (д, J=6,7, 1Н), 5,37-5,35 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 5,09 (д, J=9,2, 1Н), 4,99 (д, J=9,2, 1Н), 4,45-4,38 (м, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 3,80-3,62 (м, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н), 0,90 (т, J=7,5, 3Н); Анализ для C29H37N3O5S0,5H2O: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; N 7,66; найдено, %: С 63,60; Н 6,92; N 7,48.
Пример A38.
(Е)-Бут-2-ениламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,19 (м уш, 1Н), 8,03 (м уш, 1Н), 7,40-7,16 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,1, 1Н), 6,79 (д, J=7,7, 1Н), 6,55 (д, J=7,5, 1Н), 5,64-5,31 (м, 3Н), 5,19 (д, J=9,2, 1Н), 5,02 (д, J=9,2, 1Н), 4,55-4,38 (м, 3Н), 3,80-3,69 (м, 2Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,61 (с уш, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для C28H35N3O5S: рассчитано, %: С 63,73; Н 7,07; N 7,96; найдено, %: С 63,41; Н 7,23; N 7,71.
Пример A39.
3-Диметиламинобензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=105-106°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 2219, 2966, 1732, 1644, 1585, 1531, 1494, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,33 (т, J=6,1, 1Н), 8,08 (д, J=8,1, 1Н), 7,32-6,52 (м, 12Н), 5,54 (д, J=6,0, 1Н), 5,10 (д, J=9,2, 2Н), 4,99 (д, J=9,2, 1Н), 4,43-4,31 (м, 4Н), 4,03 (дд, J=15,3, 5,3, 1Н), 2,84 (с, 6Н), 2,84-2,67 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Анализ для C33H40N4O5S0,1H2O: рассчитано, %: С 65,35; Н 6,68; N 9,24; найдено, %: С 65,49; Н 6,67;
N 9,30.
Пример А40.
((Е)-4,4,4-Трифторбут-2-енил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)ме-таноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Пена белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3332, 1661, 1641, 1584, 1531, 1443, 1280, 1119; 1Н-ЯМР (ДМCO-d6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,32 (т, J=5,6, 1Н), 8,15 (д, J=8,4, 1Н), 7,35-7,12 (м, 5Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,77 (д, J=7,3, 1Н), 6,52 (д, J=1,3, 1Н), 6,49-6,40 (м, 1Н), 6,08-6,00 (м, 1Н), 5,49 (д, J=6,4, 1Н), 5,15 (д, J=9,2, 1Н), 5,01 (д, J=9,2, 1н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 4,10-3,90 (м, 1Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н);
Анализ для C28H32F3N3O5S: рассчитано, %: С 58,02; Н 5,56; N 7,25; найдено, %: С 58,37; Н 5,70; N
- 40 -
008169
6,91.
Пример А41.
(1-Циано-1,1-диметилметил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)мета-ноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДMCO-d6), 5 (м.д.): 9,39 (с, 1Н), 8,31-8,12 (м, 2Н), 7,38-7,17 (м, 5Н), 6,97 (т, J=7,3, 1Н), 6,79 (д, J=7,7, 1Н), 6,59 (д, J=7,4, 1Н), 5,41 (м уш, 1Н), 5,21 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,58-4,35 (м, 3Н), 2,85-2,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,62 (с, 6Н), 1,47 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н); Анализ для C28H34N4O5S: рассчитано, %: С 62,43; Н 6,36; N 10,40; найдено, %: С 62,12; Н 6,55; N 10,13.
Пример А42.
3-Гидроксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,35 (т, J=5,9, 1Н), 8,11 (д, J=8,1, 1Н), 7,337,15 (м, 5Н), 7,04 (д, J=7,7, 1Н), 6,94 (т, J=7,9, 1Н), 6,77 (д, J=8,1, 1Н), 6,70-6,54 (м, 4Н), 5,49 (с уш, 1Н), 5,11 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,3, 1Н), 4,43 (м, 3Н), 4,27 (дд, J=15,2, 6,0, 1Н), 4,07 (дд, J=15,0, 5,5, 1Н), 2,88-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Анализ для C31H35N3O6SH2O: рассчитано, %: С 62,50; Н 6,26; N 7,05; найдено, %: С 62,66; Н 6,19; N 6,83.
Пример А43.
3-Пропоксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Пена белого цвета; ИК-спектр (см-1): 3319, 2966, 1644, 1585, 1531, 1454, 1373, 1264, 1047; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,40 (т, J=5,8, 1Н), 8,10 (д, J=8,4, 1Н), 7,31-6,71 (м, 11Н), 6,53 (д, J=7,3, 1Н), 5,46 (д, J=6,4, 1Н), 5,12 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,50-4,20 (м, 4Н), 4,11-3,83 (м, 3н), 2,902,62 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,72-1,60 (м, 2Н), 1,49 (с, 3н), 1,34 (с, 3Н), 0,92 (т, J=7,3, 3Н); Анализ для C34H41N3O6S0,25H2O: рассчитано, %: С 65,42; Н 6,70; N 6,73; найдено, %: С 65,49; Н 6,67; N 6,70.
Пример А44.
2-Гидроксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]ами-но}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,50 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,33 (т, J=5,5, 1Н), 8,14 (д, J=8,2, 1Н), 7,327,12 (м, 6Н), 7,04-6,91 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 6,68 (т, J=7,5, 1Н), 6,54 (д, J=7,5, 1Н), 5,46 (д, J=6,6, 1Н), 5,13 (д, J=9,2, 1Н), 5,01 (д, J=9,3, 1Н), 4,47 (м, 3Н), 4,28-4,19 (м, 2Н), 2,86-2,67 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C31H36N3O6S (M+H)+: 578,2325; найдено: 578,2325.
Пример А45.
(3,3,3-Трифторпропил)амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 41 -
008169
1Н-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,20 (т, J=5,5, 1Н), 8,13 (д, J=8,2, 1Н), 7,34-7,13 (м, 5Н), 6,93 (т, J=7,7, 1Н), 6,76 (д, J=8,1, 1Н), 6,08 (д, J=7,5, 1Н), 5,44 (д, J=6,8, 1Н), 5,10 (д, J=9,2, 1Н), 5,05 (д, J=9,2, 1Н), 4,48-4,38 (м, 2Н), 4,35 (с, 1Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,44-2,35 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C27H33N3O5SF3 (М+Н)+: 568,2093; найдено: 568,2118.
Пример А46.
Метилпропиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=108-110°С; ИК-спектр (см-1): 3325, 2964, 1637, 1522, 1456, 1372, 1284; 1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,22 (д, J=8,6, 1Н), 7,34-7,12 (м, 5Н), 6,96-6,90 (м, 1Н), 6,77-6,75 (м, 1Н), 6,53-6,50 (м, 1Н), 5,46 (д, J=6,4, 1Н), 5,18-4,70 (м, 3Н), 4,48-4,20 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 2,90-2,50 (м, 2Н), 1,80 (с, 3Н), 1,80-1,77 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,56-1,36 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н), 0,79 (т, J=7,5, 3Н); Анализ для C28H37N3O5S1,0H2O: рассчитано, %: С 61,63; Н 7,20; N 7,60; найдено, %: С 62,03; Н 6,93; N 7,33.
Пример А47.
4-Трифторметоксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)мета-ноил] амино } -4-фенилбутаноил)-5,5 -диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,51 (т, J=5,9, 1Н), 8,13 (д, J=7,3, 1Н), 7,39 (д, J=8,6, 1Н), 7,32-7,10 (м, 8Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, J=8,2, 1Н), 6,53 (д, J=7,3, 1Н), 5,49 (д, J=6,6, 1Н), 5,14 (д, J=9,3, 1Н), 5,00 (д, J=9,3, 1Н), 4,49-4,47 (м, 4Н), 4,17 (дд, J=15,0, 5,7, 1Н), 2,902,64 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H35N3O6F3S (М+Н)+: 646,2199; найдено: 646,2184.
Пример А48.
(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид ^)-3-(ДО^)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино } -4-фенилбутаноил)-5,5 -диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,55 (т, J=5,8, 1Н), 8,14 (д, J=8,4, 1Н), 7,29-7,11 (м, 8Н), 6,94 (т, J=7,8, 1Н), 6,77 (д, J=7,9, 1Н), 6,54 (д, J=7,4, 1Н), 5,58 (д, J=8,2, 1Н), 5,17 (д, J=9,2, 1Н), 5,02 (д, J=9,2, 1Н), 4,49-4,39 (м, 3Н), 4,43 (с, 1Н), 4,21 (дд, J=5,4, 15,3, 3Н), 2,83 (м, 1Н), 2,71 (дд, J=13,5, 10,7, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H34F2N3O7S (М+Н)+: 642,2086; найдено: 642,2099; Анализ для C32H33F2N3O7S: рассчитано, %: С 59,90; Н 5,18; N 6,55; найдено, %: С 60,01; Н 5,27; N 6,29.
Пример А49.
(2-Хлорэтил)амид (R)-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбути-рил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 42 -
008169
1Н-ЯМР (ДМСО-ck), 5 (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,31 (т, 1Н, J=5,5), 8,17 (д, 1Н, J=8,4), 7,37-7,16 (м, 5Н), 6,96 (т, 1Н, J=7,9), 6,79 (д, 1Н, J=8,1), 6,55 (д, 1Н, J=7,5), 5,47 (д, 1Н, J=6,8), 5,11 (д, 1Н, J=9,3), 5,03 (д, 1Н, J=9,3), 4,50-4,45 (м, 2Н), 4,41 (с, 1Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,46-3,34 (м, 2Н), 2,86-2,69 (м, 2Н), 1,82 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для C26H33N3O5SCI (М+Н)+: 534,1829; найденная: 534,1841.
Пример А50.
(2-Гидроксиэтил)-(2-метилбензил) амид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфе-нил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,38 (с, 1Н), 8,29 (д, J=8,4, 1Н), 7,42-6,87 (м, 10Н), 6,78 (д, J=7,1, 1Н), 6,55 (д, J=6,8, 1Н), 5,44 (д, J=6,8, 1Н), 5,26 (д, J=10,0, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 5,04 (д, J=9,2, 1Н), 4,82-4,67 (м, 2Н), 4,55-4,24 (м, 3Н), 3,67 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C34H42N3O6S (М+Н)+: 620,2794; найдено: 620,2798; Анализ для C34H41N3O6S1H2O: рассчитано, %: С 64,03; Н 6,80; N 6,59; найдено, %: С 63,66; Н 6,40; N 6,59.
Пример А51.
Метил (2-этилбензил) амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСОМ6), 5 (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,45 (т, J=7,99, 1Н), 8,10 (д, J=8,1, 1Н), 7,41-6,91 (м, 12Н), 6,62 (д, J=7,8, 1Н), 5,41 (д, J=6,8, 1Н),. 5,12 (дд, J=8,1, 7,8, 1Н), 4,44-4,35 (м, 3Н), 4,42 (с, 1Н), 2,91-2,67 (м, 2Н), 2,54-2,21 (кв, J=6,89, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,88 (с, 3н), 1,56 (т, J=6,90, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C34H41N3O5S-0,75 H2O): рассчитано, %: С 62,34; Н 6,43; N 6,23; найдено, %: С 62,72; Н 6,52; N 5,97; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 604,2845; найдено: 604,2845.
Пример А52.
(2-Метиламиноэтил) амид 3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР ^MCO-d6), 5 (м.д.): 9,40 (с, 1Н), 8,45-8,01 (м, 1Н), 7,417,13 (м, 12Н), 6,98 (т, J=7,8, 1Н), 6,78 (д, J=6,85, 1Н), 6,55 (д, J=6,99, 1Н), 5,41 (м, 1Н), 5,12-4,98 (м, 2Н), 4,44-4,35 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,91-2,67 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,66 (кв, J=8,2, 4Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C27H36N4O5S-0,50H2O): рассчитано, %: С 60,31; Н 6,94; N 10,42; найдено, %: С 60,59; Н 6,50; N 8,08; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 556,2771; найдено: 556,2770.
Общий способ В.
- 43 -
008169
Амиды общей структуры 3 (синтезированные таким же образом, как в разделе "Способы А") вводят во взаимодействие с ВОС-защищенной кислотой 15 и подвергают воздействию метансульфокислоты, получая амины 16. Подвергая амины 16 описанным реакционным условиям получают ряд амидов 17 и мочевин 19.
Синтез аминов общего типа 16.
16а
Целевое соединение получают следующим образом: 1,95 г (7,47 ммоль) 3-трет-бутилового эфира (Я)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты 1 растворяют в 25 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 1,71 мл (8,23 ммоль) дифенилхлорфосфата, затем 1,14 мл (8,23 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и обрабатывают с помощью 0,8 г (8,23 ммоль) (8)-циклогекс-2-ениламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 25 мл 1 н. соляной кислоты и 30 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая масло желтого цвета. Полученное в результате масло в количестве 2,54 г (7,47 ммоль) растворяют в 30 мл этилацетата и затем охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 2,27 мл (33,62 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 30 мл 10% раствора Na2CO3, затем экстрагируют с помощью 30 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета 3. 1,86 г (7,74 ммоль) Полученного масла желтого цвета растворяют в 77 мл этилацетата. Добавляют 2,29 г (7,74 ммоль) ВОС-АНРВА 4, затем 1,05 г (7,74 ммоль) N-гидроксибензотриазола (HOBt). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленнно добавляют 1,60 г (7,74 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в 30 мл этилацетата. Смесь оставляют постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 40 мл 1 н. соляной кислоты, 40 мл насыщенного раствора NaHCO3, 40 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное NN-дихлоруретаном). N,N-Дихлоруретан удаляют путем флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в гексанах), получая 4 г (7,73 ммоль) твердого вещества белого цвета, которое растворяют в 30 мл этилацетата и затем охлаждают до температуры 0°С. Добавляют 2,35 мл (34,76 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и реакцию прекращают с помощью 35 мл 10% раствора Na2CO3 после чего
- 44 -
008169
экстрагируют с помощью 30 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая вещество, которое перекристаллизовывают из 60% этилацетата в гексанах, получая 2,41 г (80%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 8 (м.д.): 8,21 (д, J=8,1, 1H), 7,31-7,17 (м, 5Н), 5,80 (д, J=5,6, 1Н), 5,52-5,48 (м, 2Н), 5,30-5,25 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,26 (с, 1Н), 4,21-4,00 (м, 3Н), 3,15-2,70 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 2Н), 2,001,00 (м, 4Н), 1,49 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); Анализ для C22H31N3O3S: рассчитано, %: С 63,28; Н 7,48; N 10,06; найдено, %: С 63,40; Н 7,20; N 9,98.
Следующие амины a-h получают путем вышеуказанного специфического способа при использовании необходимого амина.
16а
^-ЯМР (ДМСО-ё6), 8 (м.д.): 8,36 (т, J=6,0, 1H), 7,36-7,14 (м, 5Н), 5,70 (м, 1Н), 5,34 (с уш, 1Н), 5,12 (д, J=17,0, 1H), 4,96-4,88 (м, 3H), 4,34 (с, 1Н), 4,10 (д, J=7,0, 1H), 3,80-3,55 (м, 2Н), 3,06 (д, J=13,0, 1H), 2,87 (т, J=9,0, 1H), 2,38 (дд, J=13,0, 10,0, 1Н), 1,52 (с, 3H), 1,33 (с, 3H).
16b
16с
^-ЯМР (ДМСО-ё6), 8 (м.д.): 8,69 (т, J=5,3, 1Н), 7,34-7,14 (м, 5Н), 5,34 (с уш, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,29 (с, 1Н), 4,08 (д, J=7,0, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,07 (дд, J=13,4, 2,5, 1Н), 2,96 (т, J=2,6, 1Н), 2,88 (ддд, J=9,8, 8,0, 2,8, 1Н), 2,37 (дд, J=13,2, 9,9, 1H, 1,50 (с, 3H), 1,32 (с, 3H).
16d
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 8 (м.д.): 8,13 (т, J=5,4, 1Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 5,28 (д, J=8,1, 1Н), 4,79 (м, 2Н), 4,27 (с, 1Н), 4,07 (т, J=7,1, 1Н), 3,10-2,71 (м, 4Н), 2,37 (дд, J=13,2, 9,9, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (м, 2Н), 1,33 (с, 3Н), 0,77 (т, J=7,4, 3Н).
16е
Полученный выход: 84%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении,
- 45 -
008169
m/z): 461, 463 (М+Н). 16f
Полученный выход: 93%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении,
m/z): 464 (М+Н).
16g
Полученный выход: 86%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении,
m/z): 496 (М+Н).
16h
Полученный выход: 87%; масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении)
(m/z+): 458.
Синтез конечных продуктов общего типа 17 из соединений 16a-h, общие способы Получение амида.
К раствору кислоты, амина 16 и N-гидроксибензотриазола (HOBt) в дихлорметане добавляют EDC и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве воды. Раствор промывают 2 раза насыщенным раствором NH4Cl или 0,5н. соляной кислотой, 2 раза насыщенным раствором NaHCO3, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Получение карбамида #1.
Соответствующий амин и изоцианат (1,1-1,2 экв.) вводят в дихлорметан и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота (от 1,5 ч до в течение ночи). Растворитель затем удаляют в вакууме и полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Получение карбамида #2.
Соответствующий амин растворяют в дихлорметане и обрабатывают диизопропилэтиламином (1,5 экв.) и фосгеном (1 экв.; 20% раствор в толуоле) при температуре -78°С. Полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры и обрабатывают амином общей структуры 16. Полученный в результате остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле или препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт.
Специфический синтез карбамидов
Пример В1.
2-Метилбензиламид 3-(2-гидрокси-3 -{[1-(3-гидроксипирролидинил)метаноил]амино}-4-фенилбута-ноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 46 -
008169
0,21 г (2,40 ммоль) (К)-пирролидин-Э-ола растворяют в 15 мл безводного дихлорметана и охлаждают до температуры -78°С в атмосфере аргона при перемешивании с помощью магнитной мешалки. К этому раствору добавляют 0,63 мл (3,63 ммоль) диизопропилэтиламина, затем фосген в виде 20%-ного раствора в толуоле (1,2 мл, 2,40 ммоль). Полученный в результате раствор желтого цвета перемешивают в течение 20 мин при температуре -78°С, затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Раствор концентрируют и остаток снова растворяют в 5 мл безводного дихлорметана и 5 мл тетрагидрофу-рана. К этому раствору добавляют 0,31 мл (1,81 ммоль) диизопропилэтиламина, затем соединение 16с. Полученный в результате раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре 23°С, затем разбавляют с помощью 50 мл этилацетата. Смесь промывают последовательно 1 раз с помощью 50 мл 10% лимонной кислоты, 1 раз с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO3, 1 раз с помощью 50 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают путем флэш-хроматографии (5% метанола в этилацетате), получая 0,12 г (18%) целевого соединения в виде белой пены.
1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 8,38 (т, J=5,7, 1H), 7,34-7,09 (м, 10Н), 5,99 (д, J=8,3, 1H), 5,04 (д, J=9,5, 1Н), 4,96 (д, J=9,5, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,22-3,83 (м, 4Н), 3,29-3,04 (м, 3H), 2,77-2,70 (м, 2Н), 2,28 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,82-1,69 (м, 2Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H38N4O5SNa (M+Na)+: 577,2455; найдено: 577,2440; Анализ для C29H38N4O5S2H2O: рассчитано, %: С 58,96; Н 7,17; N 9,48; S 5,43; найдено, %: С 58,90; Н 6,40; N 9,23; S 5,24.
Соединения следующих примеров получают согласно соответствующему вышеуказанному специфическому способу при использовании необходимого фрагмента Р2.
Пример В2.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=82-84°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3313, 2967, 1656, 1538, 1454, 1372, 1283, 1211, 1108, 916; ^-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 8,91 (д, J=8,6 1H), 8,67 (д, J=2,0, 1H), 8,35 (т, J=5,0, 1H), 7,31-7,08 (м, 9Н), 7,03 (д, J=2,0, 1Н), 5,63 (д, J=6,9, 1Н), 5,02 (д, J=8,6, 1Н), 4,97 (д, J=8,6, 1Н), 4,60-4,30 (м, 4Н), 4,14-4,00 (м, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,23 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,28 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C28H32N4O5SNa (M+Na)+: 559,1986; найдено: 559,1994; Анализ для C28H32N4O5S•0,5Н2O: рассчитано, %: С 61,63; Н 6,10; N 10,27; найдено, %: С 61,40; Н 5,91; N 9,97.
Пример В3.
{(1S,2S)-1-Бензид-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид изоксазол-3-карбоновой кислоты
O-N ОН ^^^Х^
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3436, 1643, 1537, 1425, 1378; 1Н-ЯМР (ДМСО-ё6), 5 (м.д.): 9,03 (с, 1Н), 8,66 (д, J=8,7, 1H), 8,32 (т, J=5,3, 1H), 7,30-7,11 (м, 9Н), 6,79 (с, 1Н), 5,67 (д, J=6,8, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 4,47-4,32 (м, 4Н), 4,09 (дд, J=15,0, 5,0, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,24 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,34 (м, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C28H32N4O5SNa (M+Na)+: 559,1986; найдено: 559,1980. Пример В4.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-
- 47 -
008169
оксопропил}амид 5-хлоризоксазол-З-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3320, 2969, 1657, 1547, 1434, 1372, 1266; ^-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,74 (д, J=8,2, 1H), 8,29 (т, J=5,5, 1H), 7,28-7,08 (м, 9Н), 6,90 (с, 1Н), 5,72 (д, J=7,1, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 4,44 (м, 3H), 4,32 (дд, J=15,2, 6,0 1Н), 4,09 (дд, J=15,2, 4,6, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,83 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,33 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C28H31N4O5SClNa (M+Na)+: 593,1596; найдено: 593,1569.
Пример В5.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-тиофен-2-илметаноил)амино]бутано-ил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=98-101°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3416, 1644, 1538, 1455, 1372, 1291, 1107; ^-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 8,56 (д, J=8,0, 1H), 8,38 (т, J=4,8, 1H), 7,85 (д, J=3,5, 1H), 7,69 (д, J=4,8, 1H), 7,36-7,08 (м, 10Н), 5,38 (д, J=7,2, 1H), 5,10 (д, J=8,8, 1H), 4,98 (д, J=8;8, 1Н), 4,54-4,20 (м, 5Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H33N3O4S2Na (M+Na)+: 574,1805; найдено: 574,1818; Анализ для C29H33N3O4S2-0,75H2O: рассчитано, %: С 61,62; Н 6,15; N 7,43;
найдено, %: С 61,31; Н 5,97; N 7,28.
Пример В6.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-тиофен-3-илметаноил)амино]бутано-ил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=98-100°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3312, 3086, 2966, 1644, 1538, 1455, 1372, 1286, 1109; 1Н-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 8,42-8,34 (м, 2Н), 8,14 (м, 1Н), 7,547,06 (м, 11Н), 5,74 (д, J=9,3, 1Н), 5,35 (д, J=6,8, 1Н), 4,99 (д, J=9,3, 1Н), 4,53 (д, J=3,0, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,42 (дд, J=15,0, 7,0, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,15 (дд, J=15,0, 5,0, 1Н), 2,90-2,70 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3H), 1,35 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29HззNзО4S2Na (M+Na)+: 574,1805; найдено: 574,1789; Анализ для C29H33N3O4S2T H2O: рассчитано, %: С 61,14; Н 6,19; N 7,38; найдено, %: С 60,74; Н 5,90; N 7,15.
Пример В7.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-4-фенил-3-[((S)-1-тетрагидрофуран-2-илметаноил) амино]бутаноил} -5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; т.пл.=82-84°С; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3314, 2969, 1651, 1531, 1456, 1372, 1109, 1071; 1Н-ЯМР (ДМСО-оС6), 5 (м.д.): 8,35 (т, J=6,0, 1Н), 7,60 (д, J=9,2, 1Н), 7,31-7,09 (м, 9Н), 5,45 (д, J=6,8, 1Н), 4,97 (д, J=9,5, 1Н), 4,93 (д, J=9,5, 1Н), 4,46 (с, 1Н), 4,41-4,07 (м, 4Н), 3,77-3,65 (м, 3Н), 2,78-2,64 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,00-1,80 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44-1,38 (м, 2Н), 1,34 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчи
- 48 -
008169
тано для C29H37N3O5SNa (M+Na)+: 562,2346; найдено: 562,2345; Анализ для C29H37N3O5S-0,5H_2O: рассчитано, %: С 63,48; Н 6,98; N 7,66; найдено, %: С 63,61; Н 6,85; N 7,58. Пример В 8.
2-Метилбензиламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидроксипирролидинил)метаноил]амино}-4-фенилбу-таноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-06), 5 (м.д.): 8,38 (т, J=5,5, 1Н), 7,34-7,09 (м, 10Н), 5,99 (д, J=8,2, 1Н), 5,04 (д, J=9,5, 1Н), 4,96 (д, J=9,5, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 3Н), 4,35-4,16 (м, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 3,29-3,04 (м, 3Н), 2,78-2,70 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,83-1,65 (м, 2Н), 1,52 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H38N4O5SNa (M+Na)+: 577,2455; найдено: 577,2473; Анализ для C29H38N4O5S2H2O: рассчитано, %: С 58,96; N 9,48; найдено, %: С 58,68; N 9,11.
Пример В9.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-4-фенил-3-[((R)-1-тетрагидрофуран-2-илметаноил) амино]бутаноил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3324, 2959, 2873, 1724, 1651, 1526, 1455, 1372, 1289, 1073; 1Н-ЯМР (ДМСО-06), 5 (м.д.): 8,35 (т, J=4,9, 1Н), 7,77 (д, J=8,9, 1Н), 7,52-7,09 (м, 9Н), 5,51 (д, J=6,6, 1Н), 4,97-4,89 (м, 2Н), 4,52-3,66 (м, 8Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99-1,63 (м, 4Н), 1,48 (с, 3H), 1,33 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C29H37N3O5SNa (M+Na)+: 562,2346; найдено: 562,2366; Анализ для C29H37N3O5S0,25H2O: рассчитано, %: С 64,01; Н 6,95; N 7,72; найдено, %: С 64,20; Н 6,90; N 7,82.
Пример В10.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 92%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-06), 5 (м.д.): 8,38 (т, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,04-7,35 (м, 10Н), 5,52 (д, 1Н), 5,09 (д, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,5 (с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 4,17 (дд, 1Н), 2,87 (дд, 1Н), 2,7 (кв, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,35 (с, 3н); ИК-спектр (кВг, см-1): 3313, 1643, 1521, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 565 (М+Н), 519, 265; Анализ для C30H36N4O5S0,69H2O: рассчитано, %: С 62,43; Н 6,53; N 9,71; найдено, %: С 63,81; Н 6,43; N 9,92; ВЭЖХ: Rf (мин): 20,167; чистота: 98%.
Пример В11.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты
Полученный выход: 80%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-06), 5 (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,0-7,35 (м, 10Н), 5,48 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,4 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,14 (дд, 1Н), 2,78 (д, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); ИК-спектр (кВг, см-1): 3310, 1641,
- 49 -
008169
1534, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 581 (М+Н), 317, 265, 259; Анализ для C30H36N4O4S2•0,39H2О: рассчитано, %: С 61,30; Н 6,31; N 9,53; найдено, %: С 62,04; Н 6,25; N 9,65; ВЭЖХ: Rf (мин): 19,613; чистота: 98%. Пример В12.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1H-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенил-бутирил} -5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 82%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,35-7,04 (м, 10Н), 6,78 (с, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,38 (дд, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 2,8 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3324, 1639, 1538, 735; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 549 (М+Н), 503, 382, 285; Анализ для C30H36N4O4S2,44H2O: рассчитано, %: С 60,80; Н 6,95; N 9,45; найдено, %: С 65,67; Н 6,61; N 10,21; ВЭЖХ: Rf (мин): 20,745; чистота: 100%.
Пример В13.
2-Метилбензиламид (R)-3-{(2S,3S)-3-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-карбонил)амино]-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 68%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМШ-с16), 5 (м.д.): 8,30 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,31-7,04 (м, 10Н), 6,30 (с, 1Н), 5,48 (д, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,30-4,48 (м, 4Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 2,74 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3313, 1645, 1532, 744; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 564 (М+Н), 300, 272; Анализ для C30H37N5O4S0,5H2O: рассчитано, %: С 62,86; Н 6,69; N 12,22; найдено, %: С 63,92; Н 6,62; N 12,42; ВЭЖХ: Rf (мин): 19,724; чистота: 100%.
Пример В14.
2-Метилбензиламид 3-{(S)-3-[(5-хлор-1,3-диметил-1H-пиразол-4-карбонил)амино]-2-гидрокси-4-фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 92%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМШ-с16), 5 (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,30-7,0 (м, 10Н), 5,44 (д, 1Н), 4,96 (кв, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,13 (дд, 1Н), 2,74 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,26 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3438, 3313, 1693, 1649, 1513, 1372, 754; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 598 (М+Н), 334, 276, 174; Анализ для C30H36N5O4SCl0,17H2O: рассчитано, %: С 59,93; Н 6,09; N 11,65; найдено, %: С 60,24; Н 6,07; N 11,71; ВЭЖХ: Rf (мин): 19,829; чистота: 100%.
Пример В15.
{(S)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 2-амино-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
NH2
Полученный выход: 42%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,48 (уш с, 1Н), 8,35 (уш с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,35-7,04 (м, 9Н), 6,91 (с, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 4,96 (кв, 2Н), 4,48-4,0 (м, 5Н), 2,96 (м, 2Н), 2,22 (2, 3Н), 2,130 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3307, 1625, 1495; Масс-спектрометрия
- 50 -
008169
(химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 582 (М+Н), 442, 318; Анализ для C29H35N5O4S2Cl: рассчитано, %: С 60,13; Н 6,5; N 10,82; найдено, %: С 59,87; Н 6,06; N 12,04; ВЭЖХ: Rf
(мин): 17,981; чистота: 98%.
Пример В16.
2-Метилбензиламид 3-[2-гидрокси-3-(2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазо-лидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 76%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,31 (т, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,32-7,04 (м, 13Н), 5,48 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,0 (д, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,38 (дд, 2Н), 4,09 (дд, 1Н), 2,83 (д, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3309, 1641, 1520, 742; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 560 (М+Н), 514, 296, 265; Анализ для C32H37N3O4S-0,64H2O: рассчитано, %: С 67,40; Н 6,59; N 7,37; найдено, %: С 68,79; Н 6,49; N 7,52; ВЭЖХ: Rf (мин): 21,024; чистота: 98%.
Пример В17.
2-Метилбензиламид 3-[3-(2,3-диметилбензоиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиа-золидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 72%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 8,33 (т, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,35-6,83 (м, 12Н), 5,48 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 4,48-4,30 (м, 4Н), 4,09 (дд, 1Н), 2,84 (д, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3307, 1640, 1515, 743; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 574 (М+Н), 528, 310, 265; Анализ для C33H39N3O4S-0,54H2O: рассчитано, %: С 68,05; Н 6,76; N 7,21; найдено, %: С 69,20; Н 6,76; N 7,34; ВЭЖХ: Rf (мин): 21,449; чистота: 99%.
Пример В18.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил} амид 6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Полученный выход: 67%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 8,35 (т, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,30-7,0 (м, 10Н), 5,6 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,30 (м, 3Н), 4,17 (дд, 1Н), 2,78 (д, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,48 (с, 3н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3306, 1650, 1521, 742; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 566 (М+Н), 520, 265; Анализ для C29H35N5O5S-0,7H2O: рассчитано, %: С 60,23; Н 6,34; N 12,11; найдено, %: С 61,57; Н 6,24; N 12,38; ВЭЖХ: Rf (мин): 18,455; чистота: 97%.
Пример В19.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил} амид 2,4-диметил-5-оксо-2,5-дигидроизоксазол-3-карбоновой кислоты
- 51 -
008169
Полученный выход: 73%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМО^), 5 (м.д.): 8,91 (д, 1Н), 8,35 (т, 1Н), 7,30-7,04 (м, 9Н), 5,70 (д, 1Н), 5,0 (д, 2Н), 4,44 (с+м, 3Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,13 (дд, 1Н), 2,91 (с+м, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ИК-спектр (КВг, см-1): 3325, 2932, 1729, 1649, 1527, 742; Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 581 (М+Н), 539, 493, 225; Анализ для C30H36N4O6S: рассчитано, %: С 62,29; Н 5,61; N 9,19; найдено, %: С 62,05; Н 6,25; N 9,65; ВЭЖХ: Rf (мин): 19,638; чистота: 100%.
Пример В20.
Аллиламид (R)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2,4-диметилфенил)метаноил]амино}-4-фенил бутаноил) -5,5 - диметилтиазо ли дин-4 -кар боновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-(С6), 5 (м.д.): 8,23 (с, 1Н), 8,10-8,03 (м, 2Н), 7,33-7,12 (м, 5Н), 6,85 (д, J=7,7, 1Н), 6,51 (д, J=7,7, 1Н), 5,82-5,70 (м, 1Н), 5,44 (д, J=6,8, 1Н), 5,22-4,97 (м, 4Н), 4,50-4,30 (м, 3Н), 3,84-3,60 (м, 2Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C28H36N3O5S (М+Н)+: 526,2376; найдено: 526,2380; Анализ для ^^N^^•0,210^: рассчитано, %: С 62,19; Н 6,47; N 7,66; найдено, %: С 62,27; Н 6,78; N 7,26.
Пример В21.
Проп-2-иниламид 3-(2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2,4-диметилфенил)метаноил]амино}-4-фенил-бутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 8,40 (т, J=5,4, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,2, 1Н), 7,35-6,52 (м, 7Н), 5,44 (д, J=6,8, 1Н), 5,10 (д, J=9,1, 1Н), 5,02 (д, J=9,1, 1Н), 4,46-4,40 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,86 (с уш, 2Н), 3,08 (т, J=1,8, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C28H34N3O5S (М+Н)+: 524,2219; найдено: 524,2219; Анализ для C28^N3O5S0,5H2O: рассчитано, %: С 63,13; Н 6,43; N 7,89; S 6,02; найдено, %: С 62,80; Н 6,64; N 7,71; S 5,69.
Пример В22.
2-Хлорбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 50%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДMCO-d6), 5 (м.д.): 6,40-7,40 (м, 11Н), 6,00 (м, 1Н), 4,20-5,20 (м, 7Н), 3,71, 3,54 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 1,32 (д, J=2,1 Гц, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 570 (М+Н).
Пример В23.
{1-Бензил-3-[4-(2-хлорбензилкарбамоил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопро-пил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 55%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-С6), 5 (м.д.): 7,00-7,40 (м, 9Н), 4,36-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,34, 2,25 (с, 3Н), 2,18, 2,12 (с, 3Н), 1,56 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 1,35 (д, J=6,2 Гц, 3Н);
- 52 -
008169
Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 586 (М+Н); Анализ для C29H33ClN4O5S-0,42H2O: рассчитано, %: С 58,77; Н 5,75; N 9,45; найдено, %: С 58,37; Н 5,73; N 9,19. Пример В24.
2,6-Дифторбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 75%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО^), 5 (м.д.): 6,40-7,40 (м, 10Н), 6,00 (м, 1Н), 4,20-5,20 (м, 7Н), 3,64, 3,61 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52, 1,49 (с, 3Н), 1,33, 1,29 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 571 (М+Н); Анализ для C29H32F2N4O4S: рассчитано, %: С 61,04; Н 5,65; N 9,82; найдено, %: С 60,86; Н 5,94; N 9,71.
Пример В25.
{1-Бензил-3-[4-(2,6-дифторбензилкарбамоил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 75%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМт^), 5 (м.д.): 6,60-7,40 (м, 8Н), 4,26-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,32, 2,28 (с, 3Н), 2,16, 2,13 (с, 3Н), 1,56, 1,53 (с, 3Н), 1,37, 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 587 (М+Н); Анализ для C29H32F2N4O5S: рассчитано, %: С 59,37; Н 5,50; N 9,55; найдено, %: С 59,12; Н 5,88; N 9,50.
Пример В26.
2-Трифторметилбензиламид 3-{2-гидрокси-3-[(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)амино]-4-фенилбутирил}-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 83%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМШ-С6), 5 (м.д.): 6,40-7,60 (м, 11Н), 6,00 (м, 1Н), 4,20-5,20 (м, 7Н), 3,70, 3,54 (с, 3Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 1,52 (с, 3Н), 1,36, 1,29 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 619 (М+Н); Анализ для C30H33F3N4O4S: рассчитано, %: С 59,79; Н 5,52; N 9,30; найдено, %: С 59,42; Н 5,55; N 9,06.
Пример В27.
{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-трифторметилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 93%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-С6), 5 (м.д.): 7,05-7,60 (м, 9Н), 4,36-5,08 (м, 7Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,30, 2,21 (с, 3Н), 2,15, 2,05 (с, 3Н), 1,54, 1,52 (с, 3Н), 1,39, 1,32 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z): 619 (М+Н); Анализ для C30H33F3N4O5S: рассчитано, %: С 58,24; Н 5,38; N 9,06; найдено, %: С 57,87; Н 5,68; N 9,02.
Пример В28.
N-[(1S,2S)-3-(4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1-бензил-2-гидрокси-3-оксопропил]никотинамид
- 53 -
008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-с^), 5 (м.д.): 8,81 (д, J=8,6, 1), 8,77 (д, J=6,2, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,32-7,12 (м, 7Н), 5,78 (м, 1Н), 5,18 (м, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (м, 4Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C26Hз2N4O4S•0,5H2О•0,5 ТФУК): рассчитано, %: С 57,65; Н 6,36; N 10,19; найдено, %: С 57,73; Н 5,91; N 10,15; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 483,2075; найдено: 497,2066.
Пример В29.
2-Метилбензиламид 3-[2-гидрокси-3-(4-метокси-2-метилбензиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Полученный выход: 56%; 1Н-ЯМР (400 МГц; ДМСО-с^), 5 (м.д.): 8,32 (т, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,33-7,27 (м, 3Н), 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,15-7,08 (м, 5Н), 6,69 (д, 2Н), 5,46 (д, 1Н), 5,13 (д, 1Н), 4,99 (д, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,41-4,36 (м, 2Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,84-2,81 (м, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,24 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Масс-спектрометрия (химическая ионизация при атмосферном давлении, m/z+): 326, 590 (М+Н); ВЭЖХ: Rf (мин): 21,26; чистота: 100%; Анализ для C33H39N3O5S0,4H2O: рассчитано, %: С 66,40; Н 6,72; N 7,04; найдено, %: С 66,38; Н 6,71; N 6,94.
Пример В30.
Пропиламид (R)-3-{(2S,3S)-2-гидрокси-4-фенил-3-[(1-о-толилметаноил)амино]бутаноил}-5,5-диме-тилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (чистое вещество; см-1): 3318, 2964, 1642, 1530, 1445, 1372; 1Н-ЯМР (ДМШ-с16), 5 (м.д.): 8,21 (д, J=8,4, 1Н), 7,90 (т, J=5,6, 1Н), 7,35-7,07 (м, 9Н), 5,45 (д, J=6,8, 1Н), 5,09 (д, J=9,2, 1Н), 5,00 (д, J=9,2, 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 4,37 (с, 1Н), 3,01 (кв, J=6,9, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,44-1,35 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н), 0,82 (т, J=7,5, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C27H36N3O4S (М+Н)+: 498,2424; найдено: 498,2427.
Пример В31.
Пропиламид (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбу-таноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 8,34 (д, J=8,1, 1Н), 7,91 (т, J=5,9, 1Н), 7,40-7,10 (м, 7Н), 6,93 (д, J=6,9, 1Н), 5,51 (д, J=6,2, 1Н), 5,08 (д, J=8,8, 1Н), 5,50 (д, J=8,8, 1Н), 4,50-4,39 (м, 2Н), 4,38 (с, 1Н), 3,00 (дд, J=12,3, 5,9, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,40-1,34 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н), 0,82 (т, J=7,7, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C27H35N3O4FS (М+Н)+: 516,2332; найдено: 516,2339.
Пример В32.
3-Метоксибензиламид (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 54 -
008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 8,43 (т, J=5,9, 1Н), 8,34 (д, J=8,1, 1Н), 7,31-6,72 (м, 12Н), 5,57 (д, J=6,8, 1Н), 5,12 (д, J=9,3, 1Н), 5,01 (д, J=9,3, 1Н), 4,50-4,30 (м, 4.Н), 4,12 (дд, J=15,7, 5,9, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,95-2,62 (м, 2Н), 1,90 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H37N3O5SF (М+Н)+: 594,2434; найдено: 594,2438.
Пример В33.
Аллиламид (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбута-ноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 8,34 (д, J=8,3, 1Н), 8,10 (т, J=5,7, 1Н), 7,40-6,90 (м, 8Н), 5,81-5,69 (м, 1Н), 5,54 (д, J=6,6, 1Н), 5,30-4,90 (м, 4Н), 4,50-4,35 (м, 3Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 2,90-2,60 (м, 2Н), 1,89 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C27H33N3O4SF (М+Н)+: 514,2182; найдено: 514,2176.
Пример В34.
Аллиламид 3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,35-7,17 (м, 5Н), 6,60 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,74 (м, 1Н), 5,41 (уш с, 1Н), 5,20 (дд, J=12,2, 1,6, 1Н), 5,11 (д, J=9,2, 1Н), 5,02 (дд, J=10,2, 1,5, 1Н), 5,00 (д, J=9,1, 1Н), 4,46-4,37 (м, 3Н), 3,79 (ддд, J=15,9, 5,5, 5,3, 1Н), 3,63 (ддд, J=15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,82 (дд, J=13,9, 0,3, 1Н), 2,71 (дд, J=13,6, 10,7, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для C28H35N4O5S•0,3H2О: рассчитано, %: С 63,32; Н 6,76; N 7,91; найдено, %: С 63,35; Н 6,70; N 7,71.
Пример В35.
Аллиламид 3-[(2S,3S)-3-(5-фтор-3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДMCO-d6), 5 (м.д.): 9,94 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,2, 1Н), 8,10 (т, J=5,6, 1Н), 7,33-7,17 (м, 5Н), 6,58 (дд, J=10,6, 2,5, 1Н), 6,32 (дд, J=8,8, 2,5, 1Н), 5,78 (м, 1Н), 5,54 (уш с, 1Н), 5,21 (дд, J=17,2, 1,7, 1Н), 5,10 (д, J=9,1, 1Н), 5,03 (дд, J=10,2, 1,5, 1Н), 5,01 (д, J=9,1, 1Н), 4,50-4,42 (м, 3Н), 3,78 (ддд, J=15,9, 5,4, 5,4, 1Н), 3,63 (ддд, J=15,9, 5,4, 5,3, 1Н), 2,84 (дд, J=14,5, 3,3, 1Н), 2,70 (дд, J=13,5, 10,3, 1Н), 1,75 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н); Анализ для C27H32FN3O5S03H2O: рассчитано, %: С 60,61; Н 6,14; N 7,85; найдено, %: С 60,63; Н 6,08; N 8,07.
Пример В36.
2-Метилбензиламид (R)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
- 55 -
008169
1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 8,85-8,35 (м, 2Н), 7,38-6,90 (м, 12Н), 5,55 (д, J=5,9, 1Н), 5,12 (д, J=9,2, 1Н), 5,01 (д, J=9,2, 1Н), 4,58-4,32 (м, 4Н), 4,10 (дд, J=15,0, 4,6, 1Н), 2,92-2,62 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,90 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H37N3O4FS (М+Н)+: 578,2489; найдено: 578,2486; Анализ для Cз2Hз6NзO4FS•0,2СHзСООС2H5 (EtOAc): рассчитано, %: С 66,17; Н 6,37; N 7,06; найдено, %: С 66,30; Н 6,54; N 6,74.
Пример В37.
2-Метилбензиламид (R)-3-((2S,3 S)-3-{[1 -(4-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино }-2-гидрокси-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 8,40-8,30 (м, 2Н), 7,35-6,90 (м, 12Н), 5,53 (д, J=6,8, 1Н), 5,13 (д, J=9,0, 1Н), 5,00 (д, J=9,0, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 4,47-4,45 (м, 2Н), 4,38 (дд, J=15,0, 5,9, 1Н), 4,10 (дд, J=15,0, 4,8, 1Н), 2,90-2,62 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C32H37N3O4SF (М+Н)+: 578,2463; найдено: 578,2489.
Пример В38.
3-[(1S,2S)-3-((R)-4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1-бензил-2-гидрокси-3-оксопропилкарбамоил]-2-метилфениловый эфир никотиновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 9,26 (дд, J=2,0, 0,9, 1Н), 8,90 (дд, J=5,6, 2,0, 1Н), 8,47 (дт, J=7,9, 2,0, 1Н), 8,40 (д, J=8,2, 1Н), 8,1 (т, J=5,7, 1Н), 7,65 (ддд, J=7,9, 5,6, 0,9, 1Н), 7,407,10 (м, 8Н), 5,82-5,68 (м, 1Н), 5,6 (д, J=6,2, 1Н), 5,30-4,90 (м, 4Н), 4,50-4,40 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,00-2,60 (м, 2Н), 1,85 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н).
Пример В39.
2-Метилбензиламид (R)-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(4-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбути-рил] -5,5 - диметилтиазо лидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО), 5 (м.д.): 9,55 (с, 1Н), 8,32 (т, J=4,9, 1Н), 8,00 (д, J=8,4, 1Н), 7,36-7,00 (м, 10Н), 6,54-6,48 (м, 2Н), 5,44 (д, J=6,6, 1Н), 5,13 (д, J=9,2, 1Н), 4,99 (д, J=9,2, 1Н), 4,50-4,32 (м, 4Н), 4,11 (дд, J=15,0, 4,8, 1Н), 3,50-2,80 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); Анализ для C32H37N3O5S0,25H2O: рассчитано, %: С 66,24; Н 6,51; N 7,24; найдено, %: С 66,25; Н
6,55; N 7,35.
Пример В40.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил} амид 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты
- 56 -
008169
1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 8,44 (д, 1Н, J=5,6), 8,36 (д, 1Н, J=9,3), 7,69-7,49 (т, 1Н, J=7,7), 7,34-7,06 (м, 10Н), 6,61 (д, 1Н, J=8,4), 6,27 (уш с, 2Н), 5,47 (д, 1Н, J=7,1), 5,00 (м, 2Н), 4,54-4,43 (м, 2Н), 4,50 (с, 1Н), 4,38 (дд, 1Н, J=6,4, 15,2), 4,19 (дд, J=4,6, 14,7), 2,87-2,65 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для C30H36N5O4S (М+Н)+: 562,2488; найденная: 562,2493.
Пример В41.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил} -2,3 -дихлоризоникотинамид
1Н-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,89 (д, 1Н, J=8,42), 8,40 (т, 1Н, J=5,5), 8,38 (д, 1Н, J=4,8), 7,30-7,08 (м, 10Н), 5,58 (д, 1Н, J=7,3), 5,07 (д, 1Н, J=8,8), 5,00 (д, 1Н J=8,8), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,43-4,36 (м, 2Н), 4,16 (дд, 1Н, J=5,1, 15,0), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,71-2,63 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35с (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для C30H33N4O4SCl2 (М+Н)+: 615,1600; найденная: 615,1581; Анализ для C30H32N4O4SCI2: рассчитано, %: С 58,54; Н 5,24; N 9,10; найдено, %: С 58,48; Н 5,10; N 8,80.
Пример В42.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[(R)-5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил } -3 -хлоризоникотинамид
1Н-ЯМР (ДMCO-d6), 5 (м.д.): 8,82 (д, 1Н, J=8,6), 8,62 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н, J=4,9), 8,39 (д, 1Н, J=5,1), 7,29-7,09 (м, 10Н), 5,54 (д, 1Н, J=7,1), 5,09 (д, 1Н, J=9,0), 4,99 (д, 1Н, J=9,0), 4,56-4,49 (м, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 4,44-4,37 (м, 2Н), 4,15 (дд, 1Н, J=5,1, 15,0), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,74-2,65 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35с (с, 3Н); Точная масса, рассчитанная для C30H33N4O4SCl (М)+: 581,1989; найденная: 581,1983.
Пример В43.
2-Метилбензиламид (R)-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенил-бутирил] -5,5 - диметилтиазо лидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,24 (с, 1Н), 8,31 (т, J=5,6, 1Н), 8,10 (д, J=8,2, 1Н), 7,34-7,09 (м, 9Н), 6,60 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 5,42 (уш с, 1Н), 5,14 (д, J=9,1, 1Н), 5,01 (д, J=9,1, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,50-4,37 (м, 3Н), 4,11 (дд, J=15,1, 4,7, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 1,77 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано для C33H40N3O5S (М+Н)+: 590,2689; найдено: 590,2676; Анализ для C33H39N3O5SA3H2O: рассчитано, %: С 66,60; Н 6,71; N 7,06; найдено, %: С 66,65; Н 6,69; N 7,05.
Пример В44.
N-{(1S,2S)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}-2-метилникотинамид
- 57 -
008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 8,53-8,33 (м, 2Н), 7,47 (д, J=7,82, 1Н), 7,38-7,10 (м, 12Н), 5,62 (д, J=7,94, 1Н), 5,18 (дд, J=9,6, 7,6, 2Н), 4,43-4,37 (м, 3Н), 4,17 (дд, J=7,81, 6,99, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,49 (с, 3н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C31H36N4O4S•1,0H2О•1,0CH3CN): рассчитано, %: С 63,95; Н 6,67; N 11,30; найдено, %: С 63,94; Н 6,75; N 11,26; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 561,2544; найдено: 561,2556.
Пример В45.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид пиридин-2-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМШ^6), 5 (м.д.): 8,89 (д, J=7,86), 8,66 (д, J=4,2, 1Н), 8,39 (т, J=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, J=7,28, 1Н), 5,03 (дд, J=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, J=7,5, 1Н), 4,35 (д, J=7,5, 1Н), 4,21 (д, J=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C30H34N4O4S•0,1H2О•0,1СH3СООС2H5 (EtOAc)): рассчитано, %: С 65,52; Н 6,33; N 10,05; найдено, %: С 65,78; Н 6,69; N 9,66; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 547,2380; найдено: 547,2373.
Пример В46.
{(1S,2S)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}амид пиридин-2,5-гидроксикарбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 8,89 (д, J=7,9, 1Н), 8,66 (д, J=4,2, 1Н), 8,39 (т, J=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, J=7,2, 1Н), 5,03 (дд, J=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, J=7,5, 1Н), 4,35 (д, J=7,5, 1Н), 4,21 (д, J=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (CзoHз4N4O5S•0,5H2О•0,5СHзСООС2H5 (EtOAc)): рассчитано, %: С 62,29; Н 6,42; N 9,91; найдено, %: С 62,53; Н 6,84; N 10,10; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 563,2325; найдено: 563,2328.
Пример В47.
N-{(1S,2S)-1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}никотинамид
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 8,89 (д, J=7,9, 1Н), 8,66 (д, J=4,2, 1Н), 8,39 (т, J=6,54, 1Н), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, J=7,3, 1Н), 5,03 (дд, J=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3Н), 4,40 (д, J=7,5, 1Н), 4,35 (д, J=7,5, 1Н), 4,21 (д, J=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3н), 1,49 (с, 3Н), 1,34 (с, 3Н); Анализ (C30H34N4O4S•0,5H2О•0,5CH3CN): рассчитано, %: С 64,61; Н 6,39; N 10,94; найдено, %: С 65,02; Н 6,58; N 10,90; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 547,2372; найдено: 547,2379.
Пример В48.
008169
N-{(1S,2S)-1 -Бензил-3 -[5,5-диметил-4-(2-метилбензилкарбамоил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил}никотинамид
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-ёб), 8 (м.д.): 8,89 (д, J=7,9, 1H), 8,66 (д, J=4,2, 1H), 8,39 (т, J=6,54, 1H), 7,89 (м, 2Н), 7,32-7,12 (м, 9Н), 5,68 (д, J=7,28, 1H), 5,03 (дд, J=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3H), 4,40 (д, J=7,5, 1H), 4,35 (д, J=7,5, 1Н), 4,21 (д, J=6,7, 1Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,34 (с, 3H); Анализ (С30Н34^0^-1,3Н2о): рассчитано, %: С 61,42; Н 6,32; N 9,49; найдено, %: С 61,64; Н 6,17; N 9,12; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 563,2326; найдено: 563,2328.
Пример В49.
N-[(1S,2S)-3-(4-Аллилкарбамоил-5,5-диметилтиазолидин-3-ил)-1 -бензил-2-гидрокси-3 -оксопропил]-2-метилникотинамид
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-с16), 8 (м.д.): 8,58 (м, 1Н), 8,29 (д, J=7,54, 1H), 7,78 (д, J=7,88, 2H), 7,32-7,12 (м, 7Н), 5,78 (м, 1Н), 5,18 (дд, J=9,7, 8,3, 2Н), 4,56 (м, 3H), 4,40 (м, 4Н), 2,87-2,67 (м, 2Н), 2,25 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 1,34 (с, 3H); Анализ (С26Н32^0^0,5Н2О0,5ТФУК): рассчитано, %: С 57,68; Н 6,66; N 8,31; найдено, %: С 57,66; Н 6,18; N 8,77; Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением), m/z: рассчитано: 497,2232; найдено: 497,2223.
Общие способы С.
20 2 23
Синтез соединений с общей структурой 24 осуществляют следующим образом.
ВОС-Защищенные карбоновые кислоты 20a-f вводят в реакцию сочетания с необходимыми аминами 2, получая аминоамиды 23, при использовании двухстадийного способа. Способ включает обработку соединения 20 соединением 2 в присутствии либо дифенилхлорфосфата, либо 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорида (EDCI), затем подвергая воздействию НС1 или метан-сульфокислоты. Конечные соединения 24 получают путем опосредованной дициклогексилкарбодиими-дом реакции сочетания соединений 23 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
- 59 -
008169
Дополнительный общий способ С.
31 30
Синтез соединений общей структуры 31 (где Р2 не является 2-метил-3-гидроксибензамидом) осуществляют следующим образом.
Аминоамиды общей структуры 23 вводят в реакцию сочетания с ВОС-защищенным по кислотной группе промежуточным соединением 15 в условиях сочетания в присутствии дициклогексилкарбодии-мида. Из полученного промежуточного соединения 29 в кислых условиях удаляют защитную группу, получая амин общей структуры 30. Конечные соединения получают путем модификации амина 30 с помощью способов, описанных в разделе "Общие способы В", получая амиды Р2 и карбамиды.
Способы, используемые для синтеза соединений с вариациями Р1.
Сочетание в присутствии EDCI.
К раствору кислоты, амина и N-гидроксибензотриазола в дихлорметане добавляют EDCI и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и небольшом количестве воды. Раствор промывают 2 раза насыщенным раствором NH4Cl, 2 раза насыщенным раствором NaHCO3, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Сочетание в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
Приготовляют раствор кислоты, амина и N-гидроксибензотриазола в этилацетате. К раствору затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида в этилацетате при температуре 0°С и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают 1 раз насыщенным раствором NH4Cl, 1 раз насыщенным раствором NaHCO3, 1 раз рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы ВОС с помощью 4н. HCl.
К раствору ВОС-амина в диоксане добавляют 4н. раствор HCl в диоксане и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор сливают в насыщенный раствор NaHCO3 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы ВОС с помощью CH3SO3H.
К раствору ВОС-амина в этилацетате при температуре 0°С добавляют метансульфокислоту и раствор перемешивают в течение 3-6 ч при комнатной температуре. Раствор охлаждают до температуры 0°С и для "гашения" кислоты добавляют достаточное количество насыщенного раствора NaHCO3. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором NaHCO3 и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт используют без дальнейшей очистки, если не указано ничего другого.
Удаление защитной группы из фенолацетата с помощью KCN.
Раствор фенолацетата и KCN в этаноле нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем флэш-хроматографии, элюируя с помощью 0-5% метанола в дихлорметане, если не указано ничего другого.
Удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью NaOCH3/СН3ОН - удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью 0,5н. раствора NaOC^/СН^Н.
Раствор фенолацетата в этилацетате и метаноле охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом.
- 60 -
008169
Затем по каплям добавляют 0,5н. раствор NaOCJ-13/метанол и после этого перемешивают при температуре 0°С в течение 1,5-2 ч. После добавления дополнительного количества этилацетата по каплям добавляют 15н. раствор HCl (4,5 экв.). Фазы разделяют и органическую фазу промывают с помощью 2,5%-ного водного раствора Na2CO3, затем с помощью смеси 0,1н. HCl/рассол (в соотношении 2:1), потом рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный в результате остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле для получения целевого продукта, если не указано ничего другого.
Удаление защитной для фенола ацетильной группы с помощью HCl/СН3ОН.
К раствору фенолацетата в метаноле добавляют 4н. раствор HCl в диоксане и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 4 ч. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают путем флэш-хроматографии, элюируя с помощью 0-5% метанола в дихлорметане, если не указано ничего другого.
Фрагменты общей структуры 20.
| О О I о о
У V
F f 20Ь 20с
^0А№-Ич)Н ^O^N-t^OH. ^сЛм-^ОН
V V-* VC
20с 20d 20е 20Г
Исходный структурный элемент ВОС-карбоновых кислот 20a-f
ВОС-Кислоты 20а и 20b получают согласно методике L. Demange, A. Menez, С. Dugave, Tet. Lett., 39, 1169 (1998).
ВОС-Кислоты 20с, 20d, 20e и 20f получают согласно методике D. Karanewsky et al., J. Med. Chem., 33, 1459 (1990).
Специфический способ С. Пример С1.
2-Метилбензиламид (S)-4,4-дифтор-1-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
F F
Целевое соединение получают согласно общим способам при использовании 0,96 г (3,8 ммоль) соответствующей ВОС-замещенной пирролидиновой кислоты, 0,57 мл (4,6 ммоль) о-метилбензиламина, 0,62 г (4,6 ммоль) N-гидроксибензотриазола, 0,88 г (4,6 ммоль) EDCI, 50 мл дихлорметана. Получают 1,35 г (3,8 ммоль) сырого ВОС-амида (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 355, 255). ВОС-группу удаляют согласно общему способу удаления ВОС-группы с помощью 5 мл 4н. раствора HCl в 1,4-диоксане. В результате получают аминоамид общей структуры 23. Полученный выход: 0,79 г (71%; 2 стадии).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ck), 5 (м.д.): 9,02 (т, 1Н), 7,24-7,14 (м, 4Н), 4,55 (т, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,30 (дд, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,27 (с, 3H); 19F-HMP (376 МГц, ДМСО-ck), 5 (м.д.): -95,3 (дк, J=235, 15 Гц, 1F); -96,5 (дк, J=235, 12 Гц, 1F); масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 255.
100 мг (0,34 ммоль) Аминоамида 23 вводят в реакцию сочетания с 140 мг (0,38 ммоль) карбоновой кислоты 4 согласно вышеуказанному общему способу сочетания в присутствии дициклогексилкарбо-диимида. Используют 51 мг (0,38 ммоль) N-гидроксибензотриазола, 78 мг (0,38 ммоль) дициклогексил-карбодиимида, 50 мкл (0,36 ммоль) триэтиламина, 10 мл дихлорметана. Сырой продукт очищают путем хроматографии, элюируя с помощью дихлорметана с 10% ацетона. Полученный выход: 0,13 г (63%). Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 608. Это вещество подвергают общим условиям удаления защитной для фенола ацетильной группы из фенолацетата (130 мг, 0,21 ммоль) при использовании KCN (1 мг, 15 мкмоль) и этанола (10 мл). Сырой продукт осаждают из диэтилового эфира и содержащей этилацетат смеси гексанов при температуре -78° С. Полученный вы
- 61 -
008169
ход: 0,10 г (84%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dj), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,36 (т, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,32-7,09 (м, 9Н), 6,93 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 5,49 (д, 1Н), 4,66 (дд, 1Н), 4,34-4,15 (м, 6Н), 2,85-2,67 (м, 3H), 2,40 (м, 1Н), 2,22 (с, 3H), 1,79 (с, 3H); 19F-ЯMP (376 МГц, ДМСО-ёД 5 (м.д.): -98,7 (м, 2F); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 566; ВЭЖХ: чистота: 100%; Rf (мин.): 19,01; Анализ для C31H33N3O5F2•0,3Н2O: рассчитано: С 65,21; Н 5,93; N 7,36; найдено: С 65,11; Н 5,90; N 7,17.
Пример С2.
2-Метилбензиламид (2S,4R)-4-фтор-1-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Выделенное вещество подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата с гексанами в соотношении 50:50, затем этилацетатом, смесью этилацетата с гексанами в соотношении 4:1, получая целевое соединение.
^-ЯМР (400 МГц, #MCO-d6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 7,15-7,07 (м, 3H), 6,94 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 5,51+5,38 (уш с+уш с, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,45 (дд, 1Н), 4,35-4,27 (м, 2Н), 4,21-4,09 (м, 3H), 3,94-3,91+3,84-3,81 (м+м, 1Н), 2,69 (д, 2Н), 2,23 (с, 3H), 2,19-2,01 (м, 1 Н), 1,83 (с, 3H); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 548; ВЭЖХ: Rf (мин): 18,72; чистота: 96%; Анализ для C31H34N3O5F•0,3Н2О: рассчитано: С 67,33; Н 6,31; N 7,60; найдено: С 67,37; Н 6,25; N 7,35.
Пример С3.
2-Метилбензиламид (2S,4S)-4-фтор-1-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4-фенилбутирил]пирролидин-2-карбоновой кислоты
Выделенное вещество подвергают флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацета-та с гексанами в соотношении 50:50, затем этилацетатом, получая целевое соединение.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 7,29 (д, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 3H), 6,90 (т, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 5,55 (д, 1Н), 5,45+5,32 (уш с+уш с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,29-4,40 (м, 5Н), 2,98 (т, 1Н), 2,73 (т, 1Н), 2,32-2,21 (м, 2Н), 2,19 (с, 3H), 1,78 (с, 3H); Масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении (m/z+): 548; ВЭЖХ: Rf (мин): 18,21; чистота: 99%; Анализ для C31H34N3O5F-0,5H2O: рассчитано: С 66,89; Н 6,34; N 7,55; найдено: С 66,85; Н 6,22; N 7,41.
Пример С4.
2-Метилбензиламид (S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3 -{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино }-4-фенилбутаноил)оксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,80 (дд, J=8,8, 4,8, 1Н), 8,30 (т, J=5,5, 1H), 8,12 (д, J=8,6, 1Н), 7,30-7,13 (м, 9Н), 6,96 (т, J=7,9, 1H), 6,76 (д, J=7,9, 1H), 6,55 (д, J=7,2, 1H), 5,74 (д, J=8,8, 1H), 5,31 (д, J=3,8, 1H), 5,23 (д, J=4,2, 1H), 4,49 (дд, J=6,6, 6,5, 1Н), 4,33-4,11 (м, 5Н), 2,94-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, 3H), 1,78 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C30H34N3O6 (М+Н)+: 532,2448; найдено: 532,2450.
Пример С5.
2-Метилбензиламид (4S,5R)-3-((2S,3 S)-2-гидрокси-3-{[1-(3 -гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5-метилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
- 62 -
008169
Твердое вещество белого цвета; ^-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 8,38 (с, 1Н), 8,51 (т, J=6,0 1H), 8,15 (д, J=8,4, 1H), 7,33-7,13 (м, 9Н), 6,96 (т, J=7,7, 1H), 6,79 (д, J=8,2, 1H), 6,58 (д, J=7,3, 1H), 5,69 (д, J=5,7, 1H), 5,50 (д, J=4,6, 1H), 5,10 (д, J=4,8, 1Н), 4,39-4,22 (м, 4Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 2,27 (с, 3H), 1,82 (с, 3H), 1,37 (д, J=5,9, 1Н); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C31H36N3O6 (М+Н)+: 546,2604; найдено: 546,2495.
Пример С6.
2-Метилбензиламид (S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-df,), 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,32 (т, J=5,8, 1H), 8,11 (J=9,0, 1H), 7,31-7,10 (м, 9Н), 6,93 (т, J=7,9, 1H), 6,76 (д, J=8,1, 1H), 6,55 (д, J=6,5, 1H), 5,73 (д, J=4,0, 1H), 5,46 (д, J=4,1, 1H), 5,23 (д, J=3,9, 1Н), 4,39-4,32 (м, 2Н), 4,18 (м, 3H), 2,92 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,27 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,18 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C32H38N3O6 (М+Н)+: 560,2761; найдено: 560,2759; Анализ для C32H37^O6-0,5H2O: рассчитано: С 67,59; Н 6,74; N 7,39; найдено: С 67,74; Н 6,75; N 7,16.
Пример С7.
Пропиламид (S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
1Н-ЯМР (ДМСО^), 5 (м.д.): 9,37 (с, 1Н), 8,12 (д, J=9,3, 1Н), 7,93 (т, J=5,6, 1Н), 7,34-7,18 (м, 5Н), 6,96 (т, J=8,1, 1Н), 6,79 (д, J=8,1, 1H), 6,56 (д, J=7,1, 1H), 5,73 (д, J=6,2, 1Н), 5,44 (д, J=4,0, 1Н), 5,24 (д, J=3,8, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,11 (с, 1Н), 3,10-2,92 (м, 3H), 2,75-2,66 (м, 1Н), 1,80 (с, 3H), 1,461,39 (м, 2Н), 1,31 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 0,86 (т, J=7,2, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C27H36N3O6 (М+Н)+: 498,2604; найдено:
498,2590.
Пример С8.
2-Метилбензиламид (4S,5S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино } -4-фенилбутаноил)-5-метилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,26 (т, J=5,5, 1H), 8,09 (д, J=8,8, 1H), 7,30-7,08 (м, 9Н), 6,93 (т, J=7,7, 1H), 6,76 (д, J=7,9, 1H), 6,56 (д, J=7,5, 1H), 5,72 (д, J=6,4, 1H), 5,55 (д, J=3,7, 1H), 5,08 (д, J=3,8, 1H), 4,40-4,33 (м, 3H), 4,26-4,11 (м, 3H), 3,10-2,89 (м, 1Н), 2,78-2,67 (м, 1 Н), 2,26 (с, 3H), 1,78 (с, 3H), 1,15 (д, J=6,2, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C31H36N3O6 (M+H)+: 546,2604; найдено: 546,2592.
Пример С9.
5-Фтор-2-метилбензиламид (S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил] амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
- 63 -
008169
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-с1б), 5 (м.д.): 9,35 (с, 1Н), 8,41 (т, J=5,6, 1H), 8,12 (д, J=8,9, 1H), 7,28-7,08 (м, 8Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,76 (д, J=8,1, 1H), 6,55 (д, J=7,2, 1H), 5,78 (д, J=6,1, 1H), 5,47 (д, J=3,8, 1H), 5,24 (д, J=3,8, 1Н), 4,40-4,25 (м, 2Н), 4,20-4,10 (м, 3H), 3,00-2,60 (м, 2Н), 2,22 (с, 3H), 1,77 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,19 (с, 3H); Анализ для C32H36N3O6F: рассчитано: С 66,54; Н 6,28; N 7,27; найдено: С 66,37; Н 6,20; N 7,21.
Пример С10.
Цианометиламид (S)-3-((2S,3S)-2-гидрокси-3-{[1-(3-гидрокси-2-метилфенил)метаноил]амино}-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМСО-с^), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,72 (т, J=5,3, 1H), 8,11 (д, J=9,0, 1H), 7,29-7,16 (м, 5Н), 6,94 (т, J=7,7, 1H), 6,76 (д, J=8,1, 1H), 6,50 (д, J=7,5, 1H), 5,85 (д, J=6,0, 1H), 5,49 (д, J=4,0, 1H), 5,23 (д, J=3,9, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,18-4,12 (м, 3H), 4,11 (с, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 1,76 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,19 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C26H31N4O6 (М+Н)+: 495,2244; найдено: 495,2239.
Пример С11.
2-Метилбензиламид (S)-3-((2S,3S)-3-{[1-(3-фтор-2-метилфенил)метаноил]амино}-2-гидрокси-4-фенилбутаноил)-5,5-диметилоксазолидин-4-карбоновой кислоты
^-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 8,34 (м, 2Н), 7,30-7,13 (м, 11Н), 6,95 (д, J=7,1, 1H), 5,82 (д, J=6,4, 1H), 5,45 (д, J=3,9, 1Н), 5,23 (д, J=4,0, 1Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 4,18-4,15 (м, 3H), 2,96 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,26 (с, 3H), 1,87 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,18 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C32H37N3OF (М+Н)+: 562,2717; найдено: 562,2713.
Общие способы D.
Синтез соединений с общей структурой 27 осуществляют следующим образом. ВОС-защищенную тиазолидинкарбоновую кислоту 1 превращают в аминокетоны 26 с помощью необходимых реактивов Гриньяра 25 в присутствии оксалилхлорида. Конечные соединения 27 получают
- 64 -
008169
путем опосредованного дициклогексилкарбодиимидом сочетания соединений 26 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р2. Конечные соединения очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
Специфический способ D.
Пример D1.
N-[(1S,2S)-1-Бензил-3-((R)-5,5-диметил-4-пент-4-еноилтиазолидин-3-ил)-2-гидрокси-3-оксопро-пил]-3-гидрокси-2-метилбензамид
Целевое соединение получают следующим образом. 1,0 г (3,80 ммоль) 3-трет-Бутилового эфира ^)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты растворяют в 10 мл бензола и при перемешивании с помощью магнитной мешалки охлаждают до температуры 0°С. Добавляют две капли диметилформа-мида с последующим добавлением по каплям 0,33 мл (3,80 ммоль) оксалилхлорида. После прекращения выделения газа раствор концентрируют с получением остатка желто-красного цвета. Вещество растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и при перемешивании с помощью магнитной мешалки охлаждают до температуры -78°С. В течение 10 мин по каплям добавляют 7,7 мл (3,80 ммоль) 3-бутенилмагнийбромида в качестве реактива Гриньяра. Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, затем при температуре -55°С в течение 30 мин. Реакцию прекращают при температуре -55°С с помощью 3 мл насыщенного раствора NH4Cl и затем смесь сливают в 50 мл воды. Смесь экстрагируют 2 раза по 50 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 1 раз с помощью 100 мл рассола, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт представляет собой аминокетон 26, который имеет достаточную чистоту для использования на последующей стадии. 0,24 г (1,15 ммоль) Прозрачного масла растворяют в 10 мл этилацетата. Добавляют 0,40 г (1,09 ммоль) АМВ-АНРВА 4, затем 0,15 г (1,09 ммоль) N-гидроксибензотриазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют 0,24 г (1,15 ммоль) дициклогексилкарбодиимида в виде раствора в этилацетате (6 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат промывают с помощью 10 мл 1 н. соляной кислоты, 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, 10 мл рассола, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырое твердое вещество белого цвета (загрязненное N^-дихлоруретаном (DCU)). N^-Дихлоруретан удаляют путем флэш-хроматографии (от 30 до 50% этилацетата в смеси гексанов), получая твердое вещество белого цвета, которое растворяют в 2 мл метанола и обрабатывают с помощью 4н. раствора HCl в 1,4-диоксане (0,26 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 раз с помощью 25 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая остаток, который очищают путем флэш-хроматографии (60% этилацетата в смеси гексанов), получая целевое соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета. ^-ЯМР (ДМСО-с16), 5 (м.д.): 9,36 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,1, 1Н), 7,35-7,14 (м, 5Н), 6,96 (т, J=7,5, 1H), 6,78 (д, J=8,2, 1Н), 6,52 (д, J=7,5, 1Н), 5,815,69 (м, 2Н), 5,32 (д, J=9,7, 1Н), 5,11-5,91 (м, 3H), 4,40 (м, 3H), 2,89-2,61 (м, 4Н), 2,37-2,14 (м, 2Н), 1,81 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,30 (с, 3H); Анализ для C28H34N2O5S: рассчитано: С 65,86; Н 6,71; N 5,49; найдено: С 65,52; Н 6,55; N 5,81.
Соединения следующих примеров синтезируют согласно вышеуказанному специфическому способу при использовании соответствующего реактива Гриньяра для получения целевого соединения. Пример D2.
N-{1-Бензил-3-[5,5-диметил-4-(4,4,4-трифторбутаноил)тиазолидин-3-ил]-2-гидрокси-3-оксопропил } -3 -гидрокси-2-метил бензамид
^-ЯМР (ДМСО-сС6), 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, J=8,6), 7,29-6,49 (м, 8Н), 5,88 (д, 1Н, J=6,1), 5,33 (д, 1Н, J=9,5), 5,10 (д, 1Н, J=9,5), 4,56 (с уш, 3H), 2,98-2,57 (м, 6Н), 1,74 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,30 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C27H32N2O5SF3 (М+Н)+: 553,1984; найдено: 553,1984; Анализ для C27H31N2O5SF3•0,5Н2О: рассчитано:
- 65 -
008169
С 58,59; Н 5,66; N 5,06; S 5,79; найдено: С 58,96; Н 6,02; N 5,58; S 5,33. Пример D3.
N-{1-Бензил-2-гидрокси-3-[4-(4-метоксибутаноил)-5,5-диметилтиазолидин-3-ил]-3-оксопропил}-3-гидрокси-2-метилбензамид
^-ЯМР (ДМСО-ёД 5 (м.д.): 9,34 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н, J=8,2), 7,32-6,51 (м, 8Н), 5,56 (д, 1Н, J=7,8), 5,26 (д, 1Н, J=9,5), 5,08 (д, 1Н, J=9,5), 4,45-4,38 (м, 2Н), 4,36 (с, 1Н), 3,15 (с, 3H), 2,93-2,61 (м, 2Н), 1,871,00 (м, 6Н), 1,80 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,36 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C28H37N2O6S (М+Н)+: 529,2165; найдено: 529,2372; Анализ для C28H36N2O6S•0,5Н2O: рассчитано: С 62,55; Н 6,94; N 5,21; S 5,96; найдено: С 62,89; Н 7,32; N 5,96;
S 5,59.
Пример D4.
Аллиламид (R)-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2,5-диметилбензоиламино)-4-фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты
ly н он у <н
Твердое вещество белого цвета; 1Н-ЯМР (ДМС(М6), 5 (м.д.): 9,23 (с, 1Н), 8,09 (м, 2Н), 7,35-7,17 (м,
5Н), 6,60 (с, 1 Н), 6,37 (с, 1 Н), 5,82-5,68 (м, 1 Н), 5,41 (уш с, 1 Н), 5,20 (дд, 1 Н, J=1,6, 17,2), 5,11 (д, 1 Н,
J=9,2), 5,02 (дд, 1Н J=1,5, 10,2), 5,00 (д, 1Н, J=9,1), 4,46-4,37 (м, 3H), 3,79 (ддд, 1Н, J=5,3, 5,5, 15,9), 3,63
(ддд, 1 Н, J=5,4, 5,3, 15,9), 2,82 (дд, 1 Н, J=0,3, 13,9), 2,71 (дд, 1 Н, J=10,7, 13,6) 2,16 (с, 3H), 1,76 (с, 3H),
1,51 (с, 3H), 1,36 (с, 3H); Масс-спектрометрия высокого разрешения (ионизация электронным распылением) m/z: рассчитано для C28H36N3O5S (М+Н)+: 526,6670; найдено: 526,2376; Анализ для C28H35N3O5S•0,3Н2O: рассчитано: С 63,32; Н 6,7 6; N 7,91; найдено: С 63,35; Н 6,70; N 7,71.
Комбинационный химический подход к ингибиторам Р2' ВИЧ-протеазы Общий способ Е.
Схема I
- 66 -
008169
Комбинационный структурный блок 8 получают нижеследующим образом. ВОС-защищенную тиа-золидинкарбоновую кислоту 1 обрабатывают аллилбромидом в присутствии NaHCO3, получая ВОС-защищенный сложный аллиловый эфир тиазолидина 2. Удаление ВОС-защитной группы из ВОС-защищенного сложного аллилового эфира 2 осуществляют с помощью раствора газообразного HCl в этилацетате, получая гидрохлорид амина сложного аллилового эфира тиазолидина 3, который обрабатывают триэтиламином и вводят в реакцию сочетания с соединением 4 в присутствии N-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида, получая предшественник структурного блока 5. Удаление защитной группы из структурного блока 5 с помощью 4н. раствора HCl приводит к образованию фенола 6. Введение структурного блока 6 в гранулы активированного сшитого полистирола-трифенилметилхлорида 7 осуществляют нижеследующим образом. Сшитый полистиролтрифенилмета-нол активируют до трифенилметилхлорида 7 путем обработки с помощью 20% ацетилхлорида в безводном дихлорметане при комнатной температуре.
Трифенилметилхлоридсодержащие гранулы комбинирют с фенолом 6 в присутствии основания Хенига в безводном дихлорметане, получая нагруженные субстратом гранулы полистирола 8. Промежуточные продукты очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ.
Синтез комбинационной библиотеки ВИЧ-протеазы осуществляют следующим образом. Сложный аллиловый эфир отщепляют путем обработки Pd[P(C6H5^4 и N-метилморфолином в безводном тетра-гидрофуране, получая карбоксилат 9, который обрабатывают пентафторфенолом, пентафторфенолтриф-торметилацетатом и пиридином в диметилформамиде, получая сложный пентафторэфир 10. Сложный пентафторэфир 10 обрабатывают с помощью различных первичных аминов в формате 96-луночного планшета, получая амиды 12. Конечные продукты отщепляют от полистирола путем обработки с помощью ТФУК, получая продукты 13. Каждый продукт анализируют путем масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хроматографией (LCMS) или ВЭЖХ. В следующей таблице представлены соединения, синтезированные этим комбинационным способом.
Схема II
- 67 -
008169
Таблица 1
Ожидаемая
масса
(LCMS)
Найденная масса
Ингибпрова-пия
. 529
552(Na*)
528
529(МН1
591
614(Ма*)
555
578(Na*)
635
658(Na*)
656
656(MhT)
575
598 СН, NH,
541
564 529
552(Na*)
- 68 -
008169
Схема 3
Твердофазный синтез ингибиторов ВИЧ-протеаз (аналоги AG 1776)
3. TFA/CHjCtz
Твердофазный комбинационный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы осуществляют согласно IRORI Directed Sorting Technology (направленная сортинг-технология). Коммерчески доступную 4-формил-3-метоксифеноксиметилполистирольную смолу 1а (PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) или 4-формил-3,5-диметоксифеноксиметилполистирольную смолу 1b (PL-FDMP-смола, Polymer Laboratories) вводят в отдельные миниемкости (Minikans).
Стадия А.
Восстановительное аминирование с помощью аминов Р2'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости (MiniKans), добавляют дихлорметан (3 мл/миниемкость). Добавляют соответствующий первичный амин Р2' (3 экв.), триацетоксиборгидрид натрия (5 экв.) и уксусную кислоту (3 экв.) и смеси помещают в атмосферу аргона, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч при периодическом вентилировании, затем оставляют реагировать в течение ночи. В случае смолы 1 а фильтраты сливают и миниемкости промывают дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, 3 раза метанолом и 4 раза дихлорметаном. В случае смолы 1b осуществляют последовательную промывку дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, диметилформамидом, 3 раза смесью 1М раствора NaOH и диметилформамида (в соотношении 1:5), 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном. Миниемкости высушивают в вакууме и используют на стадии
Стадия В.
Пептидное связывание с аминокислотами
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости, добавляют диметилформамид (3 мл/миниемкость). Добавляют FMOC-защищенную аминокислоту (2,5 экв.) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) (3 экв.) и перемешивают до растворения, затем добавляют 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC) (3 экв.). Сосуды помещают в атмосферу аргона и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтраты сливают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном и 2 раза диметилформамидом. Ми-ниемкости непосредственно используют на стадии С.
Стадия С.
Удаление FMOC-защитной группы
Содержимое сосуда с миниемкостями в диметилформамиде с 25% пиперидина с полным реакционным объемом 3 мл/миниемкость перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 45 мин. Фильтрат удаляют и реакцию повторяют. Миниемкости отфильтровывают и промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом и непосредственно используют на стадии D.
Стадия D.
Пептидное связывание с FMOC-APNS
- 69 -
008169
В колбу с миниемкостями в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют FMOC-аллофенилнорстатин (APNS) (3 экв.). После растворения добавляют НОАТ (3,5 экв.) и DIC (3,5 экв.). Смесь помещают в атмосферу аргона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом. Удаление FMOC-защитной группы осуществляют как в случае стадии С и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии Е или F.
Стадия Е.
Пептидное связывание с кислотами Р2
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют соответствующую кислоту Р2 (3 экв.), НОВТ-гидрат (4 экв.) и (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимидгидрохлорид (EDAC) (3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования, миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии G.
Стадия F.
Расщепление и процессинг ВИЧ-аналогов
Отдельные миникости сортируют на держателях для расщепления и добавляют раствор 25% ТФУК в дихлорметане (3 мл/миниемкость). Держатели перемешивают в течение 1,5 ч. Отдельные фильтраты и использованный для промывок дихлорметан объединяют, концентрируют и очищают путем ВЭЖХ, получая конечные соединения.
Таблица 2
- 70 -
- 71 -
008169
- 72 -
008169
ниJ*?
Схема 3
Твердофазный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы
ОМв
IP,'-***
N88H(0Acb
FMOC-N
1"(R"H) 1Ь (P-ОМв)
оОф ZCKC/HOAT
1. пиперидин ZPrCQtH EDAOHOBT
3.TFA/CHjCb
1. пиперидин
2.0Ю/НОАТ Ph
FMOCv
Экспериментальное осуществление синтеза согласно схеме 3 Твердофазный комбинационный синтез ингибиторов ВИЧ-протеазы осуществляют согласно IRORI Directed Sorting Technology (направленная сортинг-технология). Коммерчески доступную 4-формил-3-метоксифеноксиметилполистирольную смолу 1а (PS-MB-CHO, Argonaut Technologies) или 4-формил-3,5-диметоксифеноксиметилполистирольную смолу 1b (PL-FDMP-смола, Polymer Laboratories) вводят в отдельные миниемкости (Minikans). Стадия А.
Восстановительное аминирование с помощью аминов Р2'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости (MiniKans), добавляют дихлорметан (3 мл/миниемкость). Добавляют соответствующий первичный амин Р2' (3 экв.), триацетоксиборгидрид
- 73 -
008169
натрия (5 экв.) и уксусную кислоту (3 экв.) и смеси помещают в атмосферу аргона, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч при периодическом вентилировании, затем оставляют реагировать в течение ночи. В случае смолы 1 а фильтраты сливают и миниемкости промывают дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, 3 раза метанолом и 4 раза дихлорметаном. В случае смолы 1b осуществляют последовательную промывку дихлорметаном, 2 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном, 3 раза смесью триэтиламина и дихлорметана (в соотношении 1:3), 2 раза дихлорметаном, диметилформамидом, 3 раза смесью 1М раствора NaOH и диметилформамида (в соотношении 1:5), 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном. Миниемкости высушивают в вакууме и используют на стадии
Стадия В.
Пептидное связывание с аминокислотами P1'
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости, добавляют диметилформамид (3 мл/миниемкость). Добавляют FMOC-защищенную аминокислоту (2,5 экв.) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) (3 экв.) и перемешивают до растворения, затем добавляют 1,3-диизопропилкарбодиимид (DIC) (3 экв.). Сосуды помещают в атмосферу аргона и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтраты сливают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 2 раза дихлорметаном и 2 раза диметилформамидом. Ми-ниемкости непосредственно используют на стадии С.
Стадия С.
Удаление FMOC-защитной группы
Содержимое сосуда с миниемкостями в диметилформамиде с 25% пиперидина с полным реакционным объемом 3 мл/миниемкость перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 45 мин. Фильтрат удаляют и проведение реакции повторяют. Миниемкости отфильтровывают и промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом и непосредственно используют на стадии D.
Стадия D.
Пептидное связывание с FMOC-APNS
В колбу с миниемкостями в диметилформамиде (3 мл/миниемкость) добавляют FMOC-аллофенилнорстатин (APNS) (3 экв.). После растворения добавляют НОАТ (3,5 экв.) и DIC (3,5 экв.). Смесь помещают в атмосферу аргона и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном и диметилформамидом. Удаление FMOC-защитной группы осуществляют как в случае стадии С и миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 2 раза метанолом, 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии Е или F.
Стадия Е.
Пептидное связывание с кислотами Р2
В отдельные колбы, содержащие сортированные миниемкости в диметилформамиде (3 мл/миниемкость), добавляют соответствующую кислоту Р2 (3 экв.), НОВТ-гидрат (4 экв.) и (3-(диметиламино)пропил)этилкарбодиимидгидрохлорид (EDAC) (3,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрования, миниемкости промывают 3 раза диметилформамидом, 3 раза метанолом и 3 раза дихлорметаном, высушивают в вакууме и используют на стадии G.
Стадия F.
Расщепление и процессинг ВИЧ-аналогов
Отдельные миниемкости сортируют на держателях для расщепления и добавляют раствор 25% ТФУК в дихлорметане (3 мл/миниемкость). Держатели перемешивают в течение 1,5 ч. Отдельные фильтраты и использованный для промывок дихлорметан объединяют, концентрируют и очищают путем ВЭЖХ, получая конечные соединения.
- 74 -
008169
Таблица 3
- 75 -
008169
- 76 -
008169
Биологическая оценка
Клетки и вирусы
Линии Т-клеток, CEM-SS, и МТ-2, и вирусы ВИЧ-1 RF и ВИЧ-1 NL4-3 (pNL4-3) были получены из
- 77 -
008169
Национального института здоровья (СПИД; программа: Исследование и стандартные реагенты; Bethesda, MD). ВИЧ-1 NL4-3 (I84V/L90M) получали из клинического штамма, который проявлял резистентность к ингибитору протеазы, связанную с замещениями 184V и L90M, путем клонирования фрагмента, ампли-фицированного с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой, на единственных Age I и Spe I сайтах рестрикции pNL4-3.
Тестирования ингибирования цитопатического эффекта (СРЕ)
Способность соединений защищать клетки против ВИЧ-инфекции определяли по способу восстановления красителя МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолийбромид), по существу, как описано (см. R. Pauwels, J. Balzarini, M. Baba, R. Snoeck, D. Schols, P. Herdewijn, J. Desmyter and E. De Clercq, "Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds", J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988); и O.S.Weislow, R. Kiser, D.L. Fine, J. Bader, R.H. Shoemaker и M.R. Boyd "New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity", J. Natl Cancer Inst., 81, 577-586 (1989)). Указанные клетки инфицировали с помощью тестируемого вируса при значении "moi" 0,025-0,819 или инфицировали ложно с помощью одной среды и добавляли по 2х104 клеток на лунку в 96-луночные планшеты, содержащие полулогарифмические разведения тестируемых соединений. Спустя шесть дней в лунки добавляли 50 мкл ХТТ (1 мг/мл ХТТ-тетразолия, 0,02 нМ феназинметосульфата) и планшет снова инкубировали в течение 4 ч. Жизнеспособность, как определяли по количеству продуцированного ХТТ-формазана, определяли количественно спектрофотометрически по адсорбции при 450 нм. Данные CPE-тестирований выражали в виде процента продуцированного в обработанных соединением клетках формазана по сравнению с формазаном, продуцированным в лунках с неинфицированными, не обработанными соединением клетками. Приводящую к 50% эффекту концентрацию (ЕС50) рассчитывали как концентрацию соединения, которая вызывает повышение в процентах продуцирования формазана в инфицированных, обработанных соединением клетках, по сравнению с 50% такового, продуцируемого неинфицированными, не обработанными соединением клетками. Концентрацию, вызывающую 50% цитотоксичности (CC50), рассчитывали как концентрацию соединения, которая снижает процент формазана, продуцируемого в неинфици-рованных, обработанных соединением клетках, по сравнению с 50% такового, продуцируемого в неин-фицированных, не обработанных соединением клетках. Терапевтический индекс рассчитывали путем деления цитотоксичности (CC50) на противовирусную активность (EC50).
Тесты на чувствительность
Соединения тестировали согласно тестам на фенотипическую чувствительность в Virologic Inc. (см. CJ. Petropoulos, NT. Parkin, K.L. Limoli, Y.S. Lie, T. Wrin, W. Huang, H. Tian, D. Smith, G.A. Winslow, D.J. Capon, J.M. Whitcomb "A novel phenotypic drug susceptibility assay for human immunodeficiency virus type 1", Antimicrob. Agents Chemother., 44 (4), 920-928 (2000)) или при использовании теста, описанного в настоящем контексте. Клетки МТ-2 инфицировали с помощью либо ВИЧ-1 NL4-3, либо ВИЧ-1 NL4-3 (I84V/L90M) и инкубировали в присутствии последовательных полулогарифмических разведений тестируемых соединений. Спустя три дня культуральные супернатанты собирали и тестировали в отношении продуцирования вируса в виде р24, определяемого путем твердофазного иммуноферментного анализа. Процент ингибирования рассчитывали в виде концентрации р24 в обработанных соединениями образцах по сравнению с инфицированными, не обработанными соединениями контрольными образцами. Инги-бирование вирусной репликации определяли путем измерения снижения в ВИЧ р24, находящегося в культуральном супернатанте, используя набор "Beckman-Coulter p24 HIV-1 Аg EIA" и следуя приложенному протоколу. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре для прочтения микропланшетов MRX (Dynex Technologies). EC50 рассчитывали как концентрацию соединения, которая вызывает повышение продуцирования р24 инфицированными, обработанными соединением клетками, по сравнению с 50% такового, продуцируемого инфицированными, не обработанными соединением клетками.
RET-Тестирование протеазы ВИЧ-1
Значения Ki для ингибиторов протеазы ВИЧ-1 определяли, используя тест переноса резонансной энергии (RET). Для этого теста использовали мутантную форму этого фермента (Q7S), так как она более устойчива против автопротеолиза, чем протеин дикого типа. Этот протеин сначала частично очищали в виде внутриклеточных телец из клеточного лизата. Затем его солюбилизировали в 8 М мочевине и пропускали через колонку с Q-сефарозой (Pharmacia) для дальнейшей очистки. Для восстановления складчатости этого протеина, содержащие Q7S образцы подвергали диализу в буферном растворе 50 мМ фосфата натрия, рН=7,0, 50 мМ NaCl, 10 мМ дитиотреитола и 10% глицерина.
Для определения активности и значений Ki использовали коммерчески доступный пептидный субстрат (Molecular Probes, номер по каталогу #Н-2930) RE(EDANS)SQNYPIVQK(DABCYL)R. Этот пептид
количественно расщепляли с помощью протеазы ВИЧ-1 по связи Туr-Pro. Флуорофор EDANS абсорбирует при 340 нм и эмиттирует при 490 нм. Реакцию осуществляли в 96-луночном планшете в полном объеме 100 мкл и проводили в течение 12 мин при температуре 37°С в стабильных условиях с концентрацией 5 мкМ субстрата и 2 нМ активного димерного фермента. Указанное в литературе значение Km для этого субстрата и фермента составляет 103±8 мкМ (см. Matayoshi и др., "Novel Fluorogenic Substrates for Assaying Retroviral Proteases by Resonance Energy Transfer", Science, 247, 954 (1990)). Буфером для
- 78 -
008169
этой реакции является раствор 0,1М ацетата натрия, рН=4,8, 1 М NaCl, 1 мМ этилендиаминтетрауксус-ной кислоты, 5 мМ дитиотреитола, 10% диметилсульфоксида и 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина. Кривые ингибирования строили, используя уравнение "сильной связи" Моррисона.
Пример №
Ave. Kj (нМ)
Ave СРЕ ЕС* (мМ)
ECowwICtt (мМ)
1.7
037
4.1
0.591
0.433
0.22
0.036
0.49
0.104
0.832
0.23
0.036
0.565
А10
> 1
0.93
А12
1.7
1.09
А13
44.1
> 1
А14
0.44
0.052
0.071*
А15
10.9
0.13
А16
0.63
0.134
А17
< 0.1
0.045
0.102*
А18
0.38
0.193
А19
0.442
А20
0.13
0.037
0.147*
А21
1.9
0.717
А22
032
0.061
0.226*
А23
0.65
0.072
А24
0.18
0.104
0.831
А25
5.8
0248
А26
038
0.119
0.321*
А27
0.62
0.072
- 79 -
008169
А28
< 0.1
0.041
А29
< 0.1
0.117
А30
1.1
0.507
0.829*
А31
< 0.1
0.041
А32
< 0.1
0.045
0.486
АЗЗ
< 0.1
0377
А34
< 0.1
0.036
А35
< 0.1
0.017
0.063
А36
039
0319
А37
0.13
0.161
A3S
0.17
0.078
0.401
А39
027
0367
А40
0275
А41
1.6
0327
А42
0.23
0.126
0307
А43
035
0361
А44
0.14
0.022
0.472
А45
031
0.165
А46
031
0.091
0.79
А47
1.8)3
А48
0.19
0.417
А49
0.13
А50
036
0224
А51
0.667
А52
0.905
0.78
0369
0.409
031
0.095
0.405*
1.7
0351
1.6
0308
1.6
0.589
1.9
0.68
0352
В10
< 0.1
1.1
В11
1.175
1.716*
В12
0.45
1398
В13
194(2164 нМ
В14
3.7
3.054
В15
1.086
В1б
< 0.1
0398
1.754
В17
0.42
0.534
1379
В18
029
0.457
В19
< 0.1
0.124
1369
В20
0.427
- 80 -
008169
В21
4.6
0398
В22
1.8
1.613
В23
0.42
1.42
В24
2316
В25
2.7
1.794
В26
2.9
1.712
В27
В28
153
В29
0.12
1256
ВЗО
1.1
1227
В31
1316
В32
4.9
ВЗЗ
1286
В34
В35
ВЗб
< 0.1
0.615
В37
0.11
0.736
В38
В39
0.16
В40
1396
В41
0.15
В42
0.73
В43
В44
0.76
0.629
В45
19.7
В4б
1*7 *
В47
6.9
В48
> 33
В49
172
038
0.627
0.427
< 0.1
0.164
1.475
7.9
026
0.447
034
0233
1.1
1.562
<0.01
0.052
0.601
0.162
1.954
0.7
0.016
1.954
* Данные IC50 (мМ) определяли в Virologic Inc против вируса 46I,84V, 90 M.
- 81 -
008169
Следующие соединения были получены согласно описанным в настоящем контексте методикам и проявили значительную активность.
Молекулярная структура
ЕС"
Молекулярная структура
ЕС.,
щс^> Г 5 сн, ^
209
1700
СН, 0 / О О
0.1
0.053
АХАХ J ".^
0.75
Г• f Г f ? Г*
" сн,
0.1
0.072
о. ч
TVN •хх^ ^
ЧУ °" ЧЛсн,
1.5
0.076
Ч*** он Ч/Чн,
0.2
0.113
Р. гСГ
сн, о / о -y-N
0.73
0.141
о о
0.36
0.144
СН, О / О 0.24
0.158
си, о fa %**
0.26
0.207
0.17
0.289
р о f &f
0.11
0.334
- 82 -
008169
- 83 -
008169
12.1
10.5
3.2
p. ?
17.3
3.303
16.8
3.745
13.1
0.1
4.132
0.1
l JUL У ^
24.6
4.951
о / о
new on > -s •
55.8
214
Тогда как изобретение описано с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления и специфических примеров, специалисту известно, что могут быть произведены различные замены и модификации путем обычного экспериментирования, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Таким образом, изобретение нужно понимать не как ограниченное вышеприведенным подробным описанием, а как определенное прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) и все его возможные стереоизомеры
где R1 означает фенил, где указанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, галогена или гидроксила;
R2 означает С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, которые являются линейными или разветвленными, и где указанные алкенильная или алкинильная группы являются замещенными или незамещенными одним или более атомом галогена;
R2' означает Н;
- 84 -
008169
X означает ' • где Rx означает Н;
Z означает S, SO или SO2; R3, R4, R5, R8 и R8' каждый означает Н; и R6 и R7 каждый является метилом; или его пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемый сольват.
2. Соединение по п.1 общей формулы (I) _
где значения радикалов R1, R2, R2', X, Rx, Z, R3, R4, R5, R8 и R8', R6 и R7 определены в п.1;
или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль
или сольват.
3. Соединение по п.1 общей формулы
^ 1 о \J-*r
где значения радикалов R1, R2, R2', X, Rx, Z, R3, R4, R5, R8 и R8', R6 и R7 определены в п.1;
или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически активная(ный) соль
или сольват.
4. Соединение по п.1 общей формулы
где значения радикалов R1, R2, R2', X, Rx, Z, R3, R4, R5, R8 и R8', R6 и R7 определены в п.1;
или его пролекарство, фармацевтически активный метаболит, или фармацевтически активная(ный) соль или сольват.
5. Соединение по п.1, где R2 означает С2-С6алкенильную группу.
6. Соединение по п.1, где R2 означает С2-С6алкинильную группу.
7. Соединение, выбираемое из
- 85 -
008169
и их пролекарств, фармацевтически активных метаболитов и фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 9. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 10. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
- 87 -
008169
11. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 12. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 13. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 14. Соединение по п.1, имеющее формулу
НО.
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 15. Соединение по п.1, имеющее формулу
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 16. Соединение по п.1, где Z является S.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 88 -