1. Композиция для местного применения, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармацевтически приемлемом неводном носителе, который включает по меньшей мере одно углеводородное соединение.

2. Композиция для местного применения по п.1, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 50 мас.%.

3. Композиция для местного применения по п.1 или 2, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 15 мас.%.

4. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация метронидазола составляет примерно 10 мас.%.

5. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает смесь по меньшей мере двух полутвердых, насыщенных углеводородных соединений.

6. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает белый вазелин (по Фармакопее США).

7. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного стероида.

8. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного анальгетического средства.

9. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антимикробного средства.

10. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного вещества, которое или содействует целостности кожи, или ингибирует разрушение кожи.

11. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного противовоспалительного средства.

12. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения против диареи.

13. Композиция для местного применения по п.1, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации примерно 10 мас.% в белом вазелине (по Фармакопее США).

14. Композиция для местного применения по п.13, состоящая по существу из метронидазола в концентрации примерно 10 мас.%, в белом вазелине (по Фармакопее США).

15. Применение композиции, включающей метронидазол или его фармакологически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармакологически приемлемом неводном носителе, для лечения организма человека или животного.

16. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области.

17. Применение по п.16, где заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, перианальной болезни Крона, лучевого проктита, идиопатического проктоколита и воспаления кармана.

18. Применение по п.16 для лечения аноректальных или перианальных язв или кожных дефектов.

19. Применение по п.16 для лечения перианальных инфекционных или воспалительных процессов.

20. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения отека после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.

21. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для устранения уплотнения и грануляции ткани после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.

22. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

23. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения воспаления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

24. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для ускорения заживления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

25. Применение по любому из пп.20-24, где хирургическая операция выбрана из геморроидэктомии, фистулотомии, фиссурэктомии, сфинктеротомии, сфинктеропластики или разреза и дренажа абсцесса.

26. Применение по любому из пп.20-25, где хирургической операцией является геморроидэктомия.

27. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли, вызванной заболеваниями ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианальной области.

28. Способ лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианальной области тела человека или животного, включающий нанесение терапевтически эффективного количества композиции для местного применения по п.1 на пораженную область тела.

29. Способ лечения по п.28, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, отека, уплотнения и грануляции ткани, аноректальной и перианальных язв, и перианальных инфекционных или воспалительных процессов.

30. Способ лечения по п.29, в котором боль, воспаление, отек или уплотнение и грануляция является следствием хирургической операции на ободочной кишке, на прямой кишке, аноректальной и перианальной области тела человека или животного.

31. Способ лечения по любому из пп.28-30, в котором композиция для местного применения является композицией, определенной в любом из пп.2-14.

 

(57) Реферат / Формула:
Композиция для местного применения, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармацевтически приемлемом неводном носителе, который включает по меньшей мере одно углеводородное соединение.

2. Композиция для местного применения по п.1, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 50 мас.%.

3. Композиция для местного применения по п.1 или 2, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 15 мас.%.

4. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация метронидазола составляет примерно 10 мас.%.

5. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает смесь по меньшей мере двух полутвердых, насыщенных углеводородных соединений.

6. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает белый вазелин (по Фармакопее США).

7. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного стероида.

8. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного анальгетического средства.

9. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антимикробного средства.

10. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного вещества, которое или содействует целостности кожи, или ингибирует разрушение кожи.

11. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного противовоспалительного средства.

12. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения против диареи.

13. Композиция для местного применения по п.1, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации примерно 10 мас.% в белом вазелине (по Фармакопее США).

14. Композиция для местного применения по п.13, состоящая по существу из метронидазола в концентрации примерно 10 мас.%, в белом вазелине (по Фармакопее США).

15. Применение композиции, включающей метронидазол или его фармакологически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармакологически приемлемом неводном носителе, для лечения организма человека или животного.

16. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области.

17. Применение по п.16, где заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, перианальной болезни Крона, лучевого проктита, идиопатического проктоколита и воспаления кармана.

18. Применение по п.16 для лечения аноректальных или перианальных язв или кожных дефектов.

19. Применение по п.16 для лечения перианальных инфекционных или воспалительных процессов.

20. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения отека после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.

21. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для устранения уплотнения и грануляции ткани после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.

22. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

23. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения воспаления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

24. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для ускорения заживления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.

25. Применение по любому из пп.20-24, где хирургическая операция выбрана из геморроидэктомии, фистулотомии, фиссурэктомии, сфинктеротомии, сфинктеропластики или разреза и дренажа абсцесса.

26. Применение по любому из пп.20-25, где хирургической операцией является геморроидэктомия.

27. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли, вызванной заболеваниями ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианальной области.

28. Способ лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианальной области тела человека или животного, включающий нанесение терапевтически эффективного количества композиции для местного применения по п.1 на пораженную область тела.

29. Способ лечения по п.28, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, отека, уплотнения и грануляции ткани, аноректальной и перианальных язв, и перианальных инфекционных или воспалительных процессов.

30. Способ лечения по п.29, в котором боль, воспаление, отек или уплотнение и грануляция является следствием хирургической операции на ободочной кишке, на прямой кишке, аноректальной и перианальной области тела человека или животного.

31. Способ лечения по любому из пп.28-30, в котором композиция для местного применения является композицией, определенной в любом из пп.2-14.

 

---

008150
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности местной композиции, включающей метронидазол или его фармакологически приемлемое производное. Термин "метрони-дазол" следует понимать как включающий его фармакологически приемлемые производные, если из контекста не очевидно иное.
Метронидазол (или "флагил") представляет собой синтетический антибиотик против бактерий и простейших, имеющий формулу 2-метил-5-нитроимидазол-1-этанол. Данный антибиотик использовался в течение многих лет в форме для перорального или внутривенного введения для лечения воспалительных заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, заднего прохода и перианальной области. Перораль-ный метронидазол традиционно использовался для лечения воспалительных кишечных заболеваний (включая болезнь Крона и язвенный колит), идиопатического проктоколита или радиационный проктита. Кроме того, пероральная форма используется для лечения воспалительных заболеваний перианальной области или анального канала, таких как трещины заднего прохода, свищи, абсцессы, язвы или послеоперационные раны. Метронидазол также применяется в форме для внутривенного введения для лечения системного сепсиса в результате нескольких воспалительных заболеваний ободочной и прямой кишки.
Метронидазол обладает не только антибактериальными свойствами, но также противовоспалительными свойствами, которые менее понятны. Этот препарат применяется за его противовоспалительные свойства при лечении нескольких кожных заболеваний.
Метронидазол часто связан с рядом серьезных побочных эффектов и в его пероральной, и во внутривенной формах. Они включают проявления со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, металлический вкус во рту или воспаление ротовой полости. Могут возникнуть серьезные неврологические эффекты, которые обычно проявляются в виде онемения или покалывания в конечностях. Данные неврологические побочные эффекты могут быть изнуряющими, они часто являются необратимыми и вызывают необходимость прекращения применения метронидазола. Также часто встречаются серьезные гематологические, сердечно-сосудистые или почечные осложнения, и они могут представлять угрозу для жизни. Кроме того, избыточный рост оппортунистических организмов, таких как Candida, может возникнуть в результате перорального или внутривенного лечения метронидазолом. Кроме того, пероральный метронидазол может взаимодействовать неблагоприятным образом с другими лекарственными средствами, такими как пероральные антикоагулянты (например, кумадин), которые могут вызвать потенциально фатальное кровотечение.
Ранее метронидазол применяли местно по поводу ряда кожных заболеваний (например, розовых угрей) или в виде местного влагалищного препарата при лечении влагалищных инфекций (например, трихомонад). Данные препараты содержатся в среде, содержащей спирт, что привело бы к жжению и ожогу при применении в перианальной области или в анальном канале. Насколько известно, нет описания непосредственного внесения метронидазола в прямую кишку или дистальный отдел ободочной кишки (как, например, суппозитории, пены или клизмы) при лечении воспалительных заболеваний, и нет ни одного такого коммерчески доступного препарата метронидазола.
Поэтому целью предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения является введение метронидазола для лечения определенных заболеваний дистального отдела желудочно-кишечного тракта, избегая указанных нежелательных побочных эффектов.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предоставляется композиция для местного применения, включающая метронидазол или его фармакологически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармакологически приемлемом неводном носителе. Концентрация метронидазола составляет предпочтительно от примерно 5 до примерно 50 мас.%, предпочтительнее от примерно 5 до примерно 15 мас.%, а наиболее предпочтительно примерно 10 мас.%. Концентрации основаны на общей массе композиции.
Носитель представляет собой предпочтительно органический носитель и типично включает по меньшей мере одно углеводородное соединение. Предпочтительно носитель включает смесь по меньшей мере двух полутвердых насыщенных углеводородных соединений. Примером подходящего носителя является белый вазелин (по Фармакопее США), также известный как белый мягкий парафин (по Британской Фармакопее). Другие подходящие носители включают окись цинка, вазелин(tm), аквафор (комбинация минерального масла, цересин и ланолин вазелина), ланолин или носитель на нефтяной основе.
Композиция может состоять, по существу, из метронидазола и носителя. Однако терапевтическое количество по меньшей мере одного другого средства можно добавить к композиции для повышения ее эффективности. Дополнительные средства, которые можно добавить, включают стероиды, например гидрокортизон или его фармацевтически приемлемое производное, анальгетические средства, предпочтительно из класса амидов или сложных эфиров, такие как прамоксин или бензокаин, антимикробные средства (антибактериальные или противовирусные), например ципрокфлоксацин, амоксициллинклаву-лоновая кислота, эритромицин, тетрациклин, клиндамицин или доксициклин, вещества, которые или содействуют целостности кожи, или ингибируют разрушение кожи, например витамин Е, алоэ, окись цинка или другой барьерный крем, противовоспалительные средства, например нестероидное противовоспалительное средство, выбранное из аминосалициловой кислоты, ибупрофена, сулиндака, пироксикама или дифлунизала, и соединения против диареи, такие как соль висмута. Дополнительные или добавляемые
- 1 -
008150
антибиотические или противовирусные лекарственные средства могут дополнить антибактериальный спектр активности метронидазола (против грамположительных, грамотрицательных, аэробных или анаэробных бактерий, против вирусов).
Композиция для местного применения представлена предпочтительно в форме, подходящей для непосредственного внесения в ободочную кишку, прямую кишку, аноректальную область, перианальную область или анальный канал. Подходящие формы включают клизму, суппозиторий, мазь, лосьон, гель, пену или крем. Предпочтительные формы включают мазь или клизму. Формы в виде мази, лосьона, геля или крема можно применять для лечения заболеваний, поражающих перианальную область и анорек-тальную область, включая перианальную болезнь Крона и состояния, возникающие после геморроидэк-томии. Формы в виде суппозитории, пены или клизмы можно применять для лечения заболеваний, поражающих ободочную или прямую кишку, включая воспалительные кишечные заболевания (болезнь Крона или язвенный колит), лучевой проктит, идиопатический проктоколит или послеоперационное воспаление кармана в хирургически сконструированном J-образном кармане подвздошной кишки. Примеры подходящих носителей для композиций, вводимых с помощью клизмы, включают, но не ограничиваются, хлорид натрия и 1% метилцеллюлозу; пропиленгликоль и 2% гель метилцеллюлозы; глицерин, 2% гель метилцеллюлозы (удерживающая клизма); основание С, глицерин, зеленое мыло; силикагель (мик-ронизированный), 2% гель метилцеллюлозы; 2% гель метилцеллюлозы и очищенную воду; хлорид натрия, очищенную воду, гидроокись натрия; ксантановую смолу, очищенную воду, 2% гель метилцеллю-лозы; карбопол, ксантановую смолу; метоцел 1%, полисорбат.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предоставляется композиция для местного применения, включающая метронидазол или его фармакологически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармакологически приемлемом неводном носителе для применения при лечении организма человека или животного.
Автор изобретения не только обнаружил, что композицию можно применять при лечении заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области, но также, что композиция способствует выздоровлению пациента после операций на дистальном отделе желудочно-кишечного тракта путем облегчения боли, уменьшения воспаления и отека, содействия заживлению раны и устранения уплотнения и грануляции.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метрони-дазола или его фармакологически приемлемого производного при изготовлении лекарственного средства для местного применения с целью облегчения боли, вызванной заболеваниями ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метро-нидазола или его фармакологически приемлемого производного при изготовлении лекарственного средства для облегчения боли после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, анорек-тальной и перианальной области.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метронида-зола или его фармакологически приемлемого производного при изготовлении лекарственного средства для местного применения для уменьшения воспаления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.
В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метрони-дазола или его фармакологически приемлемого производного при изготовлении лекарственного средства для содействия заживлению после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, анорек-тальной и перианальной области.
В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метро-нидазола или его фармакологически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для уменьшения отека после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, анорек-тальной и перианальной области.
В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метро-нидазола или его фармакологически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для устранения уплотнения и грануляции ткани после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.
Оказывается, что композиция для местного применения особенно эффективна, когда хирургическая операция представляет собой операцию на аноректальной области. Примеры операций, при которых оказывает содействие композиция для местного применения, включают геморроидэктомию, фистулотомию, фиссурэктомию, сфинктеротомию, сфинктеропластику или разрез и дренаж абсцесса. Изобретение особенно эффективно после геморроидэктомии.
В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метрони-дазола или его фармакологически приемлемого производного при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области. Примеры подлежащих лечению заболеваний включают воспалительное кишечное заболевание, язвенный колит, перианальную болезнь Крона, радиационный проктит, идиопатический проктоколит или воспале
- 2 -
008150
ние кармана.
В соответствии с десятым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метрони-дазола или его фармакологически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для лечения аноректальньгх или перианальных язв или кожных дефектов. Язвы могут представлять собой инфекционные или воспалительные язвы, и они могут быть вызваны ВИЧ или радиацией. Язвы могут представлять собой эрозивные язвы в результате хронической диареи или аноректального недержания кала. Язвы могут быть связаны с воспалительным заболеванием кишечника.
В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего изобретения предоставляется применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного для изготовления лекарственного средства для лечения перианальных инфекционных или воспалительных процессов. Примеры таких процессов включают перианальный абсцесс, трещину заднего прохода, гидраденит, пилонидальный абсцесс или синус.
Лекарственное средство может иметь любой или все признаки композиции для местного применения первого аспекта в любой соответствующей комбинации.
Изобретение также охватывает способы лечения указанных выше состояний и показаний с использованием композиции для местного применения первого аспекта настоящего изобретения. Доза метро-нидазола для каждого применения составляет предпочтительно от примерно 125 до примерно 1250 мг, предпочтительнее от примерно 125 до примерно 375 мг, а наиболее предпочтительно примерно 250 мг. Наиболее предпочтительная доза основана на одном нанесении 2,5 см3 мази, содержащей 10 мас.% мет-ронидазола. Композицию обычно наносят от 2 до 4 раз/день, а предпочтительно 3 раза/день.
Не желая быть связанным с какой-либо определенной теорией, автор изобретения полагает, что применение метронидазола в местной форме непосредственным нанесением на пораженную заболеванием или другим образом пораженную область приводит к первичному местному эффекту. Наблюдается минимальное системное всасывание, и поэтому системные побочные действия эффективно устраняются. Кроме того, более высокую дозу метронидазола можно нанести непосредственно на пораженную заболеванием или другим процессом область, увеличивая, таким образом, эффективность лекарственной терапии.
Композиции в форме геля, крема, мази, лосьона, пены или суппозитория, включающие метронида-зол, можно применять для лечения состояний в нижних частях аноректальной области, таких как периа-нальная болезнь Крона, послеоперационные разрезы, язвы, абсцессы, трещины заднего прохода или свищи. Кроме того, метронидазол можно применять в форме, пригодной для клизмы для лечения заболеваний более проксимальных отделов прямой и ободочной кишки, таких как воспалительное кишечное заболевание, лучевой проктит, идиопатический проктоколит или послеоперационное "воспаление кармана" в хирургически сконструированном J-образном кармане подвздошной кишки.
Далее следует описание настоящего изобретения только путем иллюстрации, и оно не предназначено для ограничения объема изобретения, определенного в формуле изобретения.
Пример 1. Способ получения композиции.
100 г порошка метронидазола (по Фармакопее США) смешивают с 900 г белого вазелина (по Фармакопее США) и смесь пропускают через миксер, известный как "мазевая мельница", для получения композиции, содержащей 10 мас.% метронидазола, имеющей "пушистую" текстуру.
Пример 2. После геморроидэктомии.
Исследовали 20 пациентов с геморроидальной болезнью 3 или 4 степени со значительными наружными компонентами и с анальной трещиной заднего прохода или без нее. Исключали из исследования пациентов с наличием неврологического дефицита, с синдромом хронической боли и пациентов, принимающих в настоящее время наркотические анальгетики. Все пациенты дали информированное согласие перед включением в исследование. Пациенты были подвергнуты закрытой геморроидэктомии "гармоничным скальпелем" в трех квадрантах под общей анестезией в положении лежа на животе в виде "большого складного ножа". Все операции выполнял один и тот же хирург (DNA). У пациентов, нуждающихся в фиссурэктомии и сфинктеротомии, плоское лезвие "гармоничного скальпеля" использовали для прижигания трещины заднего прохода и выполняли левую боковую внутреннюю сфинктеротомию, простирающуюся к проксимальному протяжению трещины заднего прохода.
Перед операцией проводили деление пациентов на 2 группы методом проспективной рандомизации. Рандомизацию проводили одиночным слепым методом и определяли подбрасыванием монеты. Идентичные пробирки, содержащие 10 мас.% метронидазола в инертном носителе (вазелине) в соответствии с примером 1, и пробирки, содержащие один инертный носитель (вазелин), получали в аптеке, изготавливающей лекарственные средства. Пациенты, включенные в исследование, наносили примерно 2,5 см3 композиции 10 мас.% метронидазола на участок операции 3 раза/день после ванны Ситца или теплого вымачивания. Контрольные пациенты наносили такое же количество инертного носителя 3 раза/день после ванны Ситца или теплого вымачивания. Всех пациентов снабжали стандартным наркотическим анальгетиком (гидрокодон, 10 мг перорально через каждые 4-6 ч по показаниям; выдано 25 таблеток), инструктировали принимать волокнистую добавку (Konsyl) 2 раза/день, 30 см3 минерального масла 1 раз/день и поддерживать адекватную пероральную гидратацию.
Послеоперационную боль оценивали с использованием визуальной аналоговой бальной оценки
- 3 -
008150
(VAS), которую пациент регистрировал в 1, 2, 7, 14 и 28 день. Пациенты в обеих группах оценивали уровень боли от 0 (отсутствие боли) до 10 (очень сильная боль). Количество требуемых анальгетиков (количество пилюль гидрокодона) на 24 ч также регистрировалось пациентом в 1, 2, 7, 14 и 28 день. Состояние пациентов оценивали через 2 и 4 недели после операции и заполненные данными листы собирали при посещении через 4 недели. Средние бальные оценки боли для каждой группы сравнивали с использованием суммарного критерия Вилкоксона. Требуемое количество наркотических анальгетиков в каждой группе сравнивали с использованием критерия t двух образцов.
Заживление ран оценивали через 2 недели, делая цветные цифровые фотографии высокого качества участка операции. В конце исследования 3 хирурга независимо оценивали 20 хирургических разрезов слепым методом. Разрезы распределяли по степеням на 3 различные категории: А, послеоперационный отек разреза; В, первичное заживление раны в сравнении со вторичным; и С, общее заживление ран. Для каждой категории (А, В и С) каждый из 3 хирургов распределял по ранжиру 20 фотографий, и рассчитывался средний ранжир для каждой фотографией. Таким образом, все 20 фотографий имели 3 средних ранжира для категорий А, В и С. Средние ранжиры в категориях А, В и С затем сравнивали между группой метронидазола и контрольной группой с использованием U критерия Mann-Whitney.
20 пациентов проспективно включали в исследование. 10 пациентов получали композицию 10 мас.% метронидазола, и 10 пациентов получали инертный носитель. Ни один из пациентов не выпал из наблюдения. Обе группы были сравнимы с точки зрения возраста, пола, степени геморроидального поражения и связанной с ним трещины заднего прохода. У 3 пациентов в группе метронидазола и у 4 пациентов в контрольной группе была трещина заднего прохода, и они были подвергнуты фиссурэктомии и сфинкте-ротомии в дополнение к геморроидэктомии.
Не было значимого различия в предоперационных бальных оценках боли или в бальных оценках боли на 1 и 2 день между группой метронидазола и контрольной группой. Пациенты из группы метрони-дазола испытывали значительно меньшую боль на 7 и 14 день по сравнению с пациентами в контрольной группе (соответственно Р <0,01 и Н <0,05). Не было значимого различия между группами на 28 день. Не было значимого различия потребности в анальгетиках между группой метронидазола и контрольной группой в 1 и 2 день после операции. Пациенты из группы метронидазола требовали значительно меньшее количество наркотических анальгетиков на 7 день по сравнению с контрольными пациентами (Р <0,05). Не было значимого различия между группами на 14 и 28 день.
Заживление ран в группе метронидазола было значительно лучше, чем в контролях, при ранжировке в соответствии с категорией А, послеоперационным отеком (Р <0,01) и категорией С, общим заживлением (Р <0,05). Не было различия между группами, когда разрезы ранжировали в соответствии с категорией В, первичным, в сравнении со вторичным заживлением (Р> 0,05).
Пример 3. Резистентная аноректальная болезнь Крона.
Провели проспективное пилотное исследование местного применения 10 мас.% метронидазола в соответствии с примером 1 при лечении резистентной аноректальной болезни Крона. Описаны 3 пациента: у одного пациента было подозрение на наличие заболевания при первоначальном обследовании (пациент 1), и 2 случая без подозрения были диагностированы после проведения обычной аноректальной операции. У всех 3 пациентов гистологически были идентифицированы гранулемы.
Пациент 1, 36-летний мужчина, обратился по поводу аноректального кровотечения и выделения слизи из трещины заднего прохода по передней средней линии. Была заподозрена аноректальная болезнь Крона. Обследование в условиях анестезии и колоноскопия во время операции выявили нормальный вид ободочной кишки и гранулематозную трещину заднего прохода, из которой взяли биопсию. Дополнительных процедур не проводили. Гистологическое исследование биопсии подтвердило наличие не подвергшихся творожистому некрозу гранулем. У пациента сразу начали местное лечение 10 мас.% метро-нидазола в соответствии с примером 1.
Пациентка 2, 78-летняя женщина, обратилась с ректальным кровотечением из пролабирующих внутренних геморроидальных узлов с наружными компонентами. Пациентке была проведена нормальная бариевая клизма примерно 3 года тому назад. Пациентка не реагировала на волоконные добавки и увеличивающееся потребление жидкости, и поэтому была рекомендована хирургическая геморроидэктомия. Предоперационная гибкая сигмоидоскопия не выявила болезнь Крона в прямой кишке или дистальном отделе сигмовидной кишки.
Пациентка была подвергнута закрытой геморроидэктомии в трех квадрантах по поводу внешне безвредной геморроидальной болезни. Патогистологическое исследование образцов геморроидэктомии в последующем выявило наличие не подвергшихся творожистому некрозу гранулем. После операции пациентка испытывала сильную боль в результате проведенных у нее разрезов, которые выглядели уплотненными, гранулематозными и незаживающими. Пациентке начали лечение местным применением 10 мас.% метронидазола в соответствии с примером 1, 3 раза/день с попыткой устранить боль и способствовать заживлению разрезов.
Пациентка 3, 78-летняя женщина, обратилась с ректальным кровотечением и симптомами типа трещины заднего прохода. Была отмечена трещина заднего прохода по средней линии сзади в сочетании со складкой кожи, прикрывающей наружный конец трещины заднего прохода. Пациентку лечили волок
- 4 -
008150
нистыми добавками и обильным потреблением жидкости, но после 2 недель лечения у нее не было реакции на него. Были выполнены колоноскопия во время операции и обследование в условиях анестезии, которые показали нормальный внешний вид ободочной кишки и глубокую трещину заднего прохода по средней задней линии и проходящий через сфинктер свищ в левой заднебоковой области заднего прохода. Провели электрокоагуляцию трещины заднего прохода, заднебоковая внутренняя часть сфинктера была рассечена, и через оставшуюся часть свища помещали накладку.
Патогистологическое исследование удаленной раневой ткани показало наличие не подвергнутых творожистому некрозу гранулем, согласующихся с аноректальной болезнью Крона. Пациентка испытывала сильную послеоперационную боль, связанную с уплотнением, кровотечением и отсутствием заживления участка операции. Начали лечение местным применением 10 мас.% метронидазола в соответствии с примером 1 с целью ускорить заживление и устранить боль.
Все 3 пациента испытали резкое облегчение боли в аноректальной области, и послеоперационное уплотнение и грануляционная ткань значительно рассосались в пределах 3 недель после начала местного применения метронидазола. У 2 пациенток (пациентки 2 и 3) начали пероральное применение флагила в течение короткого периода времени, но у них развилась тошнота и не было улучшения; медикаментозное лечение прекращали перед началом местного применения метронидазола. Ни один из пациентов не принимал никакие дополнительные антибиотики, противовоспалительные или подавляющие иммунитет лекарственные средства.
У пациента 1 была передняя трещина заднего прохода. Через 2 недели местного применения метро-нидазола пациент сообщил о значительном облегчении боли и уменьшении аноректального выделения. Повторное обследование в условиях анестезии было выполнено через 3 недели, и было отмечено резкое разрешение отека ткани и гранулематозной ткани. Кроме того, уменьшились гранулемы, отмеченные при первоначальной биопсии, и ни одна из них не наблюдалась в образце второй биопсии, выполненной через 3 недели после местного лечения метронидазолом.
Пациентка 2 сообщила о резком облегчении боли, и заживление разрезов у нее значительно прогрессировало после 2 недель местного лечения метронидазолом. Через 4 недели у пациентки не было симптомов поражения аноректальной области.
Аналогичным образом, пациентка 3 испытала резкое облегчение боли в пределах 2-недельного лечения местным применением метронидазола, и значительно улучшился внешний вид разрезов. Через 4 недели наблюдалось разрешение грануляционной ткани и уплотнения, и поэтому накладку удаляли. Через 6 недель разрезы заживали, не было признаков наличия стойкого свища, и у пациентов не было симптомов со стороны аноректальной области.
Ни один из пациентов не испытывал побочных эффектов в связи с местным лечением метронидазо-лом. У 2 пациенток (пациенток 2 и 3) развилось небольшое покраснение и блеск кожи вокруг заднего прохода, который привел к побочным симптомам.
Следует понимать, что изобретение не ограничено описанными выше деталями со ссылками на предпочтительные варианты реализации, но что многочисленные модификации и изменения могут быть внесены без отхода от сущности и объема изобретения, определенного в следующей формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Композиция для местного применения, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармацевтически приемлемом неводном носителе, который включает по меньшей мере одно углеводородное соединение.
2. Композиция для местного применения по п.1, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 50 мас.%.
3. Композиция для местного применения по п.1 или 2, в которой концентрация метронидазола составляет от примерно 5 до примерно 15 мас.%.
4. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация метронидазола составляет примерно 10 мас.%.
5. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает смесь по меньшей мере двух полутвердых, насыщенных углеводородных соединений.
6. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, в которой носитель включает белый вазелин (по Фармакопее США).
7. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного стероида.
8. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного анальгетического средства.
9. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного антимикробного средства.
- 5 -
008150
10. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного вещества, которое или содействует целостности кожи, или ингибирует разрушение кожи.
11. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного противовоспалительного средства.
12. Композиция для местного применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения против диареи.
13. Композиция для местного применения по п.1, включающая метронидазол или его фармацевтически приемлемое производное в концентрации примерно 10 мас.% в белом вазелине (по Фармакопее
США).
14. Композиция для местного применения по п.13, состоящая по существу из метронидазола в концентрации примерно 10 мас.%, в белом вазелине (по Фармакопее США).
15. Применение композиции, включающей метронидазол или его фармакологически приемлемое производное в концентрации по меньшей мере примерно 5 мас.% в фармакологически приемлемом неводном носителе, для лечения организма человека или животного.
16. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной и перианальной области.
17. Применение по п.16, где заболевание выбрано из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, перианальной болезни Крона, лучевого проктита, идиопатического проктоколита и воспаления кармана.
18. Применение по п.16 для лечения аноректальных или перианальных язв или кожных дефектов.
19. Применение по п.16 для лечения перианальных инфекционных или воспалительных процессов.
20. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения отека после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианальной области.
21. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для устранения уплотнения и грануляции ткани после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной и перианаль-ной области.
22. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.
23. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для уменьшения воспаления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.
24. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для ускорения заживления после хирургической операции на ободочной кишке, прямой кишке, аноректальной или перианальной области.
25. Применение по любому из пп.20-24, где хирургическая операция выбрана из геморроидэктомии, фистулотомии, фиссурэктомии, сфинктеротомии, сфинктеропластики или разреза и дренажа абсцесса.
26. Применение по любому из пп.20-25, где хирургической операцией является геморроидэктомия.
27. Применение метронидазола или его фармакологически приемлемого производного в форме неводного лекарственного средства для местного применения для облегчения боли, вызванной заболеваниями ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианальной области.
28. Способ лечения заболеваний ободочной кишки, прямой кишки, аноректальной или перианаль-ной области тела человека или животного, включающий нанесение терапевтически эффективного количества композиции для местного применения по п.1 на пораженную область тела.
29. Способ лечения по п.28, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, воспаления, отека, уплотнения и грануляции ткани, аноректальной и перианальных язв, и перианальных инфекционных или воспалительных процессов.
30. Способ лечения по п.29, в котором боль, воспаление, отек или уплотнение и грануляция является следствием хирургической операции на ободочной кишке, на прямой кишке, аноректальной и периа-нальной области тела человека или животного.
31. Способ лечения по любому из пп.28-30, в котором композиция для местного применения является композицией, определенной в любом из пп.2-14.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 6 -