1. Способ получения соединения формулы I

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ диклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и Q выбран из группы, включающей

заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше для соединения формулы I значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, С ₁ -C ₄ алкилокси-С ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением промежуточного соединения формулы IV

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ , R ¹² и R ¹³ имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы ее отщепляют под действием восстановителя,

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением следующего промежуточного соединения формулы V

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, a R ¹⁹ обозначает -СООН или при использовании в качестве реагента формулы III малоната и мягких условий гидролиза R ¹⁹ дополнительно может обозначать группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ имеет указанные выше в этом пункте значения,

(г) промежуточную карбоновую кислоту или ее промежуточный эфир формулы V восстанавливают до спирта формулы VI

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, и (д) спирт формулы VI подвергают конденсации с реагентом формулы

с получением конечного продукта формулы I.

2. Способ получения соединения формулы IV

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод, или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением соединения формулы IV.

3. Способ получения соединения формулы V

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, О, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R ¹⁹ обозначает -СООН или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил),

с получением промежуточного соединения формулы IV

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ , R ¹² и R ¹³ имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы (когда R ¹³ в соединении формулы III представляет собой группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ или -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ ) ее отщепляют под действием восстановителя и

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением соединения формулы V.

4. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют малонат, а в качестве лиганда используют трет-Bu ₃ P или ферроценилфосфин.

5. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют заменитель малоната, а в качестве лиганда используют трет-Bu ₃ P, ферроценилфосфин или триарилфосфин.

6. Способ по п.5, в котором в качестве лиганда используют PPh ₃ , o-Tol ₃ Р, п-Tol ₃ P или о-Fur ₃ Р.

7. Соединение формулы IV

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил).

8. Соединение формулы V

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, О, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R ¹⁹ обозначает -СООН или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил.

 

(57) Реферат / Формула:
Способ получения соединения формулы I

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ диклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и Q выбран из группы, включающей

заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше для соединения формулы I значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, С ₁ -C ₄ алкилокси-С ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением промежуточного соединения формулы IV

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ , R ¹² и R ¹³ имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы ее отщепляют под действием восстановителя,

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением следующего промежуточного соединения формулы V

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, a R ¹⁹ обозначает -СООН или при использовании в качестве реагента формулы III малоната и мягких условий гидролиза R ¹⁹ дополнительно может обозначать группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ имеет указанные выше в этом пункте значения,

(г) промежуточную карбоновую кислоту или ее промежуточный эфир формулы V восстанавливают до спирта формулы VI

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, и (д) спирт формулы VI подвергают конденсации с реагентом формулы

с получением конечного продукта формулы I.

2. Способ получения соединения формулы IV

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод, или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -С ₄ алкильную группу, C ₁ -С ₄ алкилокси-C ₁ -С ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением соединения формулы IV.

3. Способ получения соединения формулы V

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, О, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R ¹⁹ обозначает -СООН или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, заключающийся в том, что

(а) исходное соединение формулы II

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ и R ¹¹ имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO ₂ F и -OSO ₂ (CF ₂ ) _n CF ₃ , где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III

в которой

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил),

с получением промежуточного соединения формулы IV

в которой R ² , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ , R ¹² и R ¹³ имеют указанные выше в этом пункте значения,

(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы (когда R ¹³ в соединении формулы III представляет собой группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ или -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ ) ее отщепляют под действием восстановителя и

(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением соединения формулы V.

4. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют малонат, а в качестве лиганда используют трет-Bu ₃ P или ферроценилфосфин.

5. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют заменитель малоната, а в качестве лиганда используют трет-Bu ₃ P, ферроценилфосфин или триарилфосфин.

6. Способ по п.5, в котором в качестве лиганда используют PPh ₃ , o-Tol ₃ Р, п-Tol ₃ P или о-Fur ₃ Р.

7. Соединение формулы IV

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, Cl, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,

R ¹² обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, и

R ¹³ обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR ¹⁵ (где R ¹⁵ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO ₂ R ¹⁶ (где R ¹⁶ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR ¹⁷ ) ₂ (где R ¹⁷ представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR ¹⁸ (где R ¹⁸ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил).

8. Соединение формулы V

в которой

R ² выбран из группы, включающей Н, F, О, C ₁ -C ₄ алкил, C ₃ -C ₄ циклоалкил и CF ₃ ,

R ⁴ обозначает Н или Me,

R ⁵ обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R ⁴ и R ⁵ одновременно не обозначают Me и, если R ⁴ обозначает Me, то R ⁵ не может обозначать Et,

R ¹¹ обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и

R ¹⁹ обозначает -СООН или группу формулы -COOR ¹⁴ , где R ¹⁴ представляет собой C ₁ -C ₄ алкильную группу, C ₁ -C ₄ алкилокси-C ₁ -C ₄ алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил.

 

---

008149
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения некоторых ненуклеозидных ингибиторов ревертазы и к новым промежуточным соединениям для их синтеза.
Предпосылки создания изобретения
Заболевание, известное как синдром приобретенного имммунодефицита (СПИД), вызывается вирусом имммунодефицита человека (ВИЧ), в частности штаммом, известным как ВИЧ-1. Необходимым условием репликации ВИЧ клеткой-хозяином является встраивание информации, содержащейся в вирусном геноме, в ДНК клетки-хозяина. Однако ВИЧ является ретровирусом, и поэтому его генетическая информация представлена в виде РНК. По этой причине в цикле репликации ВИЧ требуется стадия транскрипции вирусного генома (РНК) в ДНК. Транскрипция вирусной РНК в ДНК катализируется ферментом, который соответственно получил название "обратная транскриптаза" ("ревертаза"). Вирион ВИЧ наряду с вирусной РНК содержит также копию ревертазы.
Ревертаза выполняет три известные ферментативные функции. Так, в частности, ревертаза выполняет функцию РНК-зависимой ДНК-полимеразы, рибонуклеазы и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Выполняя функцию РНК-зависимой ДНК-полимеразы, ревертаза обеспечивает транскрипцию вирусной РНК с получением ее копии в виде однонитевой ДНК. Выполняя функцию рибонуклеазы, ревертаза катализирует расщепление исходной вирусной РНК и обеспечивает отделение ДНК сразу же после ее синтеза от исходной РНК. И, наконец, выполняя функцию ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, ревертаза катализирует образование второй, комплементарной нити ДНК с использованием в качестве матрицы первой нити ДНК. Обе эти нити или цепи образуют двунитевую ДНК, которая встраивается в геном клетки-хозяина посредством другого фермента, называемого интегразой.
Соединения, которые ингибируют ферментативные функции ревертазы ВИЧ-1, подавляют репликацию ВИЧ-1 в инфицированных им клетках. Подобные соединения могут использоваться для профилактики или лечения вызванной ВИЧ-1 инфекции у человека, о чем свидетельствуют данные исследований известных ингибиторов ревертазы, в качестве примера которых можно назвать 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2',3'-дидезоксиинозин (ddl), 2',3'-дидезоксицитидин (ddC), d4T, 3TC, невирапин, делавирдин, эфавиренц и абакавир и которые тем самым хорошо зарекомендовали себя как пригодные для лечения ВИЧ-инфекции лекарственных веществ.
При применении ингибиторов ревертазы при лечении ВИЧ-инфекции вирус, как и при любой противовирусной терапии, в конечном итоге становится менее чувствительным к соответствующему лекарственному веществу. Такая резистентность (пониженная чувствительность) к подобным лекарственным веществам является результатом мутаций, происходящих в ревертазной единице гена pol. К настоящему времени охарактеризовано несколько подобных мутантных штаммов ВИЧ, резистентность которых к известным терапевтическим средствам обусловлена мутациями в кодирующем ревертазу гене. К числу некоторых наиболее часто встречающихся в клинической практике мутантов относятся мутант Y181C, у которого тирозин Y в положении кодона 181 заменен в результате мутации на остаток цистеина С, и мутант K103N, у которого лизин K в положении 103 заменен на аспаргин N. К другим мутантам, которые появляются с возрастающей частотой при лечении известными противовирусными средствами, относятся мутанты с одиночными заменами V106A, G190A, Y188C и P236L и мутанты с двойными заменами K103N/Y181C, K013N/P225H, K103N/V108I и K103N/L100I.
Ожидается, что при продолжающемся применении противовирусных средств для терапии ВИЧ-инфекции количество вновь появляющихся резистентных штаммов будет возрастать. По этой причине сохраняется необходимость в новых ингибиторах ревертазы, обладающих иными механизмами действия, направленным против различных мутантных штаммов ВИЧ.
Особое значение в контексте настоящего изобретения имеют ингибиторы ревертазы ВИЧ, описанные в патенте US 6420359. Все эти соединения, которые относятся к семейству дипиридо[3,2-b:2',3'-е] [1,4]диазепин-6-онов, несущих 2-(хинолинил)оксиэтильную или 2-(1-оксидохинолинил)оксиэтильную группу в положении 8, обладают более высокой активностью в отношении некоторых клинически важных мутантных штаммов ВИЧ-1. В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача разработать альтернативный способ получения соединений, описанных в патенте US 6420359.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предлагается усовершенствованный способ получения соединений общей формулы I
в которой
R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, ^^алкал, C3-C4циклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
- 1 -
008149
R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et, R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и Q выбран из группы, включающей
а также их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа синтеза в качестве исходного используют соединение формулы II
(И)
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше для соединения формулы I значения, а X обозначает хлор, иод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10. Методы получения исходных соединений формулы II, в которой X обозначает бром, описаны в US 6420359. Соединения, в которых X имеет отличные от брома значения, можно получать аналогичными методами, очевидными для специалистов в данной области.
Согласно изобретению предпочтительно использовать соединение формулы II, в которой X обозначает бром.
Исходное соединение формулы II сначала подвергают катализируемой палладием реакции сочетания путем арилирования малоната или его "заменителя" формулы III
в которой
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой ^^^кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой ^^^кильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой ^^^кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил).
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать "заменитель" малоната формулы III
в которой
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой Q-C^-кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой ^-^алк^ьную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой ^^^кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пи-ридил, имидазол или бензил).
Реакцию между соединениями формул II и III проводят в органическом растворителе, в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания. В качестве примера пригодных для применения в этих целях растворителей можно назвать, но не ограничиваясь только ими, толуол, этилбензол, ксилол, диметилформамид (ДМФ), ^^диметилацетамид (ДМА), N-метилпирро-лидон (N-МП), диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ), среди которых предпочтителен толуол. В качестве палладиевого катализатора фактически можно использовать любой палладиевый катализатор, такой, например, как Pd(OAc)2, PdCl2, Pd2dba3 и Pd на угле, среди которых предпочтителен Pd(OAc)2. В качестве примера пригодных для применения в указанных выше целях оснований можно назвать гидриды металлов, такие, например, как NaH, алкоксиды металлов, такие, например, как трет-BuOK, трет-BuONa и Na
- 2 -
008149
трет-амилат, карбонаты металлов, такие, например, как Na2CO3, K2CO3 и Cs2CO3, среди которых предпочтителен NaH, и фосфаты металлов, такие, например, как K3P04. Если реагентом формулы III служит малонат (соединения, в которых R12 и R13 оба обозначают карбоксилатные группы), то в качестве соответствующих лигандов могут использоваться трет-Bi^P, один из лигандов, описанных в патенте US 6307087, или ферроценилфосфин, такой как описанный в US 6057456 и US 6072073. Если же реагент формулы III не является малонатом, а представляет собой его "заменитель" (соединение, в котором R12 и R13 оба не обозначают карбоксилатные группы), то в этом случае помимо упомянутых выше лигандов дополнительно можно также использовать триарилфосфин, в качестве не ограничивающих примеров которого можно назвать PPh3, o-Tol3P, n-Tol3P и о-Fur^P. Среди таких лигандов предпочтителен PPh3.
Реакцию предпочтительно проводить при повышенной температуре, более предпочтительно при температуре в интервале от примерно 50 до 150°С.
В результате описанной выше реакции сочетания соединений формул II и III получают промежуточное соединение формулы IV
в которой R2, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют указанные выше значения.
Выделение промежуточного соединения формулы IV перед его использованием на следующей стадии процесса в принципе является не обязательной стадией. Согласно изобретению было установлено, что вполне приемлемо проводить реакцию по методу синтеза в одном реакционном сосуде без выделения промежуточного соединения формулы IV. Если промежуточное соединение формулы IV не выделяют, а в качестве сильного основания используют гидрид металла, такой как NaH, некоторое количество которого остается неизрасходованным в реакционной смеси, то подобное основание перед переходом к следующей стадии целесообразно быстро "гасить" добавлением такого агента, как изопропиловый спирт.
Если промежуточное соединение формулы IV содержит серу или фосфор (когда в использовавшемся реагенте формулы III R13 представляет собой группу формулы -SO2R15 или -P(O)(OR16)2), то на следующей стадии процесса серо- или фосфорсодержащую группу отщепляют под действием восстановителя. Методы такого восстановительного отщепления известны специалистам в данной области. Так, например, отщеплять серо- или фосфорсодержащую группу можно за счет использования никеля Ренея или за счет реакции с растворимыми соединениями металлов.
Затем промежуточное соединение формулы IV либо после предварительного восстановительного отщепления серо- или фосфорсодержащей группы, либо непосредственно, если это промежуточное соединение формулы IV не содержит серу или фосфор, подвергают гидролизу с получением следующего промежуточного соединения формулы V
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше значения, a R19 обозначает -СООН или при использовании в качестве реагента формулы III малоната и мягких условий гидролиза R19 дополнительно может обозначать группу формулы -COOR14, где R14 имеет указанные выше значения. Гидролиз можно проводить в соответствии с традиционной методикой, хорошо известной специалистам в данной области. Так, например, гидролиз можно проводить с использованием водного основания, такого как NaOH, предпочтительно при комнатной или более высокой температуре.
Промежуточные соединения формул IV и V являются новыми и в соответствии с этим составляют еще один объект настоящего изобретения.
Перед проведением следующей стадии сначала предпочтительно выделять промежуточное соединение формулы V.
После этого промежуточную карбоновую кислоту или ее промежуточный эфир формулы V восстанавливают до спирта формулы VI
(V),
008149
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше значения. Подобное восстановление проводят традиционным методом, хорошо известным специалистам в данной области. Вне зависимости от того, является ли промежуточное соединение формулы V кислотой или ее эфиром, восстановление можно проводить с использованием боранов, боргидридов либо иных гидридов металлов или растворимых соединений металлов в качестве восстановителей, при этом в случае кислот предпочтительно использовать бораны, а в случае эфиров предпочтительно использовать боргидриды. При использовании борана его предпочтительно получать in situ из боргидрида, такого как боргидрид натрия, и электрофильного реагента, такого, например, как HCl.
На завершающей стадии спирт формулы VI превращают в конечный продукт формулы I путем конденсации с реагентом формулы
Подобную конденсацию можно проводить по методу, описанному в US 6420359. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах.
Пример 1. Арилирование малононитрила с получением соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, a R12 и R13 обозначают CN.
В колбу загружали 10,0 г трициклического бромида (соединения формулы II, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а X обозначает Br; 30 ммолей, 1 экв.), 0,95 г трифе-нилфосфина (3,6 ммоля, 0,12 экв.), 0,55 г Pd2dba3 (0,6 ммоля, 0,04 экв.) и 40 мл 1,4-диоксана. К этой смеси затем в течение 15 мин порциями добавляли 2,16 г гидрида натрия (90 ммолей, 3 экв.), а затем 40 мл 1,4-диоксана. После этого добавляли раствор 2,57 г малононитрила (39 ммолей, 1,3 экв.) в 5 мл 1,4-диоксана и смесь нагревали до 90°С. По истечении 18 ч смесь охлаждали до комнатной температуы и реакцию прекращали осторожным добавлением 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После этого значение рН реакционной смеси устанавливали на 6 с помощью 1н. НО и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический раствор сушили (сульфат магния) и растворители удаляли в вакууме с получением 7,03 г (73%) продукта в виде коричневого масла. Данные ЯМР- и МС-анализа подтверждали получение целевого продукта (соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а R12 и R13 обозначают CN).
Пример 2. Арилирование диэтилмалоната с получением соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, a R12 и R13 обозначают CO2Et.
500-миллилитровую двугорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, парциальным конденсатором горячего орошения и термопарой, в течение 20 мин продували аргоном, после чего в нее загружали 404 мг Pd(OAc)2 (1,80 ммоля, 0.03 экв.), 1,08 г 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (3,60 ммоля, 0,06 экв.) и 20,0 г трициклического бромида (соединения формулы II, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а X обозначает Br; 60,0 ммолей, 1 экв.). К этой смеси в инертизированной (продутой инертным газом) колбе затем добавляли 25,5 г K3P04 (120 ммолей, 2 экв.), 100 мл PhMe и 13,8 мл диэтилмалоната (90,0 ммолей, 1,5 экв.). Перемешиваемую суспензию после этого помещали в масляную баню и в течение 24 ч кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота до израсходования бромида по данным ЖХВР. Далее реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (150 мл) и добавляли толуол (50 мл). После этого смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре до растворения всего твердого вещества. Затем двухфазный раствор переносили в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали толуолом (50 мл). Объединенные органические слои фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме с получением вязкого масла, которое упаривали досуха, получая оранжевое твердое вещество. После хроматографии на силикагеле (с использованием смеси EtOAc/гексан в соотношении 1:1) получили 20,5 г чистого аддукта малоната (соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, a R12 и R13 обозначают CO2Et) (83%) в виде бесцветного твердого вещества.
U 122-123°C.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCb): 5 = 8,38 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,19 (dd, J=1,5, 4,6 Гц, 1Н), 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=1,5, 8,0 Гц, 1Н), 7,09 (dd, J=4,7, 8,0 Гц, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,20 (m, 6H), 3,49 (s, 3H), 1,25 (t, J
= 7,1 Гц, 9Н).
13С-ЯМР (100 МГц, CDCb): 5 = 167,30 (s), 167,23 (s), 159,31 (s), 154,50 (s), 151,18 (d), 144,34 (d), 141,93 (d), 131,63 (s), 130,74 (d), 123,52 (s), 120,57 (s), 119,78 (d), 62,17 (t), 54,80 (d), 41,24 (t), 37,30 (q),
13,96 (q), 13,58 (q).
Элементный анализ: рассчитано для C21H24N4O5: С 61,15, Н 5,87, N 13,58; обнаружено: С 61,14, Н
5,66, N 13,51.
Пример 3. Арилирование изопропилдианоацетата с получением соединения формулs V, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, a R19 обозначает CO2H.
- 4 -
008149
В продутый инертным газом реактор объемом 800 л загружали 12,0 кг 60%-ного NaH в масле (300 молей, 2,5 экв.), 0,27 кг Pd(OAc)2 (1,2 моля, 0,01 экв.), 1,26 кг PPh3 (4,8 моля, 0,04 экв.) и 40 кг трицикли-ческого бромида (соединения формулы II, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а X обозначает Br; 120 молей, 1 экв.). Затем реактор вновь продували инертным газом, после чего в него загружали 70 кг PhMe и смесь нагревали до 60°С. К этой смеси затем в течение 2 ч с помощью дозирующего насоса с постоянным расходом добавляли раствор 17,4 л цианоизопропилацетата (138 молей, 1,15 экв.) в 20 л PhMe (при проведении этой операции следует соблюдать осторожность в связи с выделением газообразного H2). Далее содержимое реактора нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч. По истечении этого промежутка времени ЖХВР-анализ аликвотно-го количества показал завершение процесса арилирования до соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, R12 обозначает CN, a R13 обозначает CO2-изо-Pr. Затем смесь охлаждали до 35°С и реакцию прекращали добавлением 19 кг изопропанола (308 молей, 2,6 экв.) в течение 20 мин (при проведении этой операции следует соблюдать осторожность в связи с выделением газообразного H2). После этого добавляли 438 кг 1-молярного раствора NaOH (417 молей, 3,5 экв.), смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 8 ч. По истечении этого промежутка времени ЖХВР-анализ аликвотного количества показал завершение процесса гидролиза до требуемой карбоновой кислоты. Далее смесь охлаждали до 25°С и фазы разделяли. Верхнюю фазу направляли в отход, а нижнюю водную фазу возвращали в реактор. Затем в реактор загружали 218 кг ЕЮАс и смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего фазам давали разделиться. Нижнюю водную фазу вновь возвращали в реактор и охлаждали до 10°С. К этой смеси затем медленно добавляли 6н. H2SO4, непрерывно контролируя значение рН до достижения им конечной величины, равной 3,3, для чего потребовалось израсходовать 1,33 кг раствора H2SO4. Образовавшуюся суспензию затем нагревали до 25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. После этого содержимое реактора центрифугировали и дважды промывали 40 кг H2O. Твердое вещество затем сушили в полном вакууме при 40°С до достигавшего предела чувствительности измерительной аппаратуры остаточного влагосодержания менее 1% с получением 36,0 кг карбоновой кислоты (соединения формулы V, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, a R19 обозначает CO2H; 96%) в виде беловатого твердого вещества.
U 226-228°C.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО): 5 = 12,47 (s, 1Н), 8,32 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 8,20 (dd, J=4,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (m, J=4,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,08 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 1,17 (t, 1=7,0Гц, 3Н).
13С-ЯМР (125 МГц, ДМСО): 5 = 172,22 (s), 166,26 (s), 157,47 (s), 153,96 (s), 151,32 (d), 144,06 (d), 141,59 (d), 131,72 (d), 131,14 (s), 126,01 (s), 120,28 (d), 120,12 (s), 40,45 (t), 36,74 (q), 36,34 (t), 13,42 (q).
Элементный анализ: рассчитано для Cl6H16N4O3: С 61,53, Н 5,16, N 17,94; обнаружено: С 61,28, Н 4,94, N 17,56.
Пример 4. Арилирование метилфенилсульфонилацетата с получением соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, R12 обозначает CO2Me, a R13 обозначает SO2Ph.
В колбу загружали 165 мг Pd2dba3 (0,18 ммоля, 0,02 экв.), 577 мг трифенилфосфина (2,2 ммоля, 0,12 экв.) и 45 мл 1,4-диоксана. После 15-минутного перемешивания в атмосфере инертного газа порциями добавляли 647 мг NaH (27 ммолей, 3 экв.). Далее к этой смеси добавляли 3,00 г трициклического бромида (соединения формулы II, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а X обозначает Br; 9,00 ммолей, 1 экв.), а затем 2,50 г (11.7 ммоля, 1.3 экв.) метилфенилсульфонилацетата. После этого смесь нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 18 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и реакцию прекращали добавлением 0,5 мл H2O. Диоксан удаляли в вакууме с получением сырого продукта в виде серого твердого вещества с выходом 3,5 г (около 90%). Данные ЯМР- и МС-анализа подтверждали получение целевого продукта арилирования (соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, R12 обозначает Ш2Ме, a R13 обозначает SO2PI1).
Пример 5. Арилирование диэтилфосфонилацетонитрила с получением соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, R12 обозначает CN, a R13 обозначает P(O)(OEt)2. 2 4
В колбу загружали 1,00 г трициклического бромида (соединения формулы II, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, а X обозначает Br; 3,00 ммоля, 1 экв.), 55 мг Pd2dba3 (0,06 ммоля, 0,02 экв.), 95 мг трифенилфосфина (0,36 ммоля, 0,12 экв.) и 0,69 г диэтилфосфонилацето-нитрила (3,90 ммоля, 1,3 экв.). Далее к этой смеси добавляли 15 мл 1,4-диоксана, а затем 216 мг NaH (9,00 ммолей, 3 экв.). Полученную смесь после этого нагревали до 70°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию прекращали осторожным добавлением 25 мл H2O и затем добавляли 20 мл дихлорметана. После этого значение рН устанавливали на 2,5 с помощью 1н. водной HCl и разбавляли добавлением дополнительного количества H2O
- 5 -
008149
(25 мл) и дихлорметана (25 мл). По завершении этой операции фазы разделяли и органическую фазу концентрировали с получением коричневого масла. Это масло затем растирали с 10 мл трет-бутилметилового эфира с получением выпавшего в осадок продукта, который отфильтровывали, получая 0,95 г продукта в виде беловатого твердого вещества. Данные ЯМР- и МС-анализа подтверждали получение целевого продукта арилирования (соединения формулы IV, в которой R2 и R4 обозначают Н, R5 обозначает Me, R11 обозначает этил, R12 обозначает CN, a R13 обозначает P(O)(OEt)2).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения соединения формулы I
в которой
R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, ^-^алкал, C3-C4диклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,
R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и Q выбран из группы, включающей
заключающийся в том, что
(а) исходное соединение формулы II
(И),
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше для соединения формулы I значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III
R13 (Ш),
в которой
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой Q-G^-кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой Q-G^-кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, Сг^алкилокси-Сг^алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением промежуточного соединения формулы IV
(IV),
в которой R2, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют указанные выше в этом пункте значения,
(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы ее отщепляют под действием восстановителя,
- 6 -
008149
(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением следующего промежуточного соединения формулы V
(V),
пУ I
R R11
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, a R19 обозначает -СООН или при использовании в качестве реагента формулы III малоната и мягких условий гидролиза R19 дополнительно может обозначать группу формулы -COOR14, где R14 имеет указанные выше в этом пункте значения,
(г) промежуточную карбоновую кислоту или ее промежуточный эфир формулы V восстанавливают до спирта формулы VI
ОН (VI),
^ J
2 4 5 11
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, и (д) спирт формулы VI подвергают конденсации с реагентом формулы
с получением конечного продукта формулы I.
2. Способ получения соединения формулы IV (IV),
в которой
R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, С1-С4алкил, С3-С4циклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
R5 обозначает Н, Me или Et при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,
R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пири-дил, имидазол или бензил, и
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой Q-G^-кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R (где R16 представляет собой ^^^кильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой ^^^кильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), заключающийся в том, что
(а) исходное соединение формулы II
4 R\ 0 I-
(II),
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод, или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III
- 7 -
008149
в которой
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой кильную группу, C1-С4алкилокси-C1-С4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, а
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой кильную группу, C1-С4алкилокси-C1-С4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-С4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-С4алкильную группу, C1-С4алкилокси-C1-С4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), с получением соединения формулы IV.
3. Способ получения соединения формулы V
в которой
R2 выбран из группы, включающей Н, F, О, ^-^алкил, C3-C4циклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,
R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и
R19 обозначает -СООН или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил, заключающийся в том, что
(а) исходное соединение формулы II
в которой R2, R4, R5 и R11 имеют указанные выше в этом пункте значения, а X обозначает хлор, йод или бром либо фторсульфонатный остаток, выбранный из группы, включающей -OSO2F и -OSO2(CF2)nCF3, где n представляет собой целое число в интервале от 0 и 10, подвергают в органическом растворителе в присутствии палладиевого катализатора, приемлемого лиганда и сильного основания взаимодействию с малонатом или его заменителем формулы III
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-^алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пири-дил, имидазол или бензил, а
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-^алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил),
с получением промежуточного соединения формулы IV
(V),
в которой
в которой R2, R4, R5, R11, R12 и R13 имеют указанные выше в этом пункте значения,
- 8 -
008149
(б) при наличии в промежуточном соединении формулы IV серо- или фосфорсодержащей группы (когда R13 в соединении формулы III представляет собой группу формулы -SO2R16 или -P(O)(OR17)2) ее отщепляют под действием восстановителя и
(в) промежуточное соединение формулы IV подвергают гидролизу с получением соединения формулы V.
4. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют малонат, а в качестве ли-ганда используют трет-Вш3Р или ферроценилфосфин.
5. Способ по п.3, в котором в качестве реагента формулы III используют заменитель малоната, а в качестве лиганда используют трет-Вш3Р, ферроценилфосфин или триарилфосфин.
6. Способ по п.5, в котором в качестве лиганда используют PPh3, o-Tol3F, п-То13Р или о-Fui^P.
7. Соединение формулы IV
в которой
R2 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, CrC^bcmi, CrC/Диклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,
R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил,
R12 обозначает цианогруппу или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой C1-^алкилыгую группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пири-дил, имидазол или бензил, и
R13 обозначает цианогруппу, группу формулы -COOR15 (где R15 представляет собой C1-^алкилыгую группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил), группу формулы -SO2R16 (где R16 представляет собой C1-C4алкильную группу, фенил, фурил, пиридил или бензил), группу формулы -P(O)(OR17)2 (где R17 представляет собой фенил, фурил или пиридил) или группу формулы -SOR18 (где R18 представляет собой C1-C4алкильную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол или бензил).
8. Соединение формулы V
R2 выбран из группы, включающей Н, F, О, ^-^алюш, C3-C4циклоалкил и CF3, R4 обозначает Н или Me,
R5 обозначает Н, Me или Et, при условии, что оба R4 и R5 одновременно не обозначают Me и, если R4 обозначает Me, то R5 не может обозначать Et,
R11 обозначает Me, Et, циклопропил, пропил, изопропил или циклобутил и
R19 обозначает -СООН или группу формулы -COOR14, где R14 представляет собой ^-^алк^ьную группу, C1-C4алкилокси-C1-C4алкильную группу, фенил, нафтил, тиофенил, фурил, пиридил, имидазол
в которой
или бензил.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 9 -