EA 008141B1 20070427

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000008141b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

1. Способ получения малеата амлодипина, включающий взаимодействие амлодипина или его кислотно-аддитивной соли в кислой среде с малеиновой кислотой.

2. Способ по п.1, согласно которому амлодипин или его соль добавляют к эквивалентному количеству или молярному избытку малеиновой кислоты.

3. Способ по п.1 или 2, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.

4. Способ по п.3, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 0,2 мас.% аспартата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.

5. Способ получения малеиновой соли амлодипина, содержащий менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина, где амлодипин приводят в контакт, непрерывно или периодически, с раствором или с суспензией малеиновой кислоты при контролировании значения рН с получением при этом раствора, причем значение рН этого раствора не превышает 6,5; и выделяют из раствора малеат амлодипина в виде твердого вещества.

6. Способ по п.5, согласно которому источник амлодипина выбирают из группы, состоящей из неочищенного амлодипина, полученного в результате синтеза амлодипина; очищенного амлодипина в виде свободного основания; и кислотно-аддитивной соли амлодипина, отличной от малеата.

7. Способ по п.5 или 6, согласно которому указанный источник амлодипина находится в виде твердого вещества или растворен в растворителе.

8. Способ очистки, включающий кристаллизацию или осаждение малеата амлодипина из его раствора, согласно которому указанный раствор включает избыток малеиновой кислоты.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:
Способ получения малеата амлодипина, включающий взаимодействие амлодипина или его кислотно-аддитивной соли в кислой среде с малеиновой кислотой.

008141
Настоящее изобретение относится к способу получения малеата амлодипина с высокой степенью чистоты.
Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) могут быть полезны при лечении состояний, связанных с сердечной деятельностью, таких как стенокардия и/или гипертензия. Как известно, производные дикарбоксилатдигидропиридина обладают активностью в отношении блокирования кальциевых каналов. Например, в патенте ЕР 089167 и соответствующем ему патенте США 4572909 раскрыт класс 2-амино-3,5-дикарбоксилатных производных дигидропиридина, которые могут применяться как блокаторы кальциевых каналов. В этих патентах указывается, что одним из наиболее предпочтительных соединений является 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин. Это соединение, которое в настоящее время общеизвестно как амлодипин, имеет следующую формулу:
Амлодипин обладает хорошей биодоступностью и продолжительным периодом полураспада в организме. Несмотря на то, что в указанных патентах сообщается, что пригодным для использования является целый ряд солей - продуктов присоединения кислоты, установлено, что соль малеиновой кислоты является наиболее предпочтительной аддитивной солью. В примерах 9, 11, 12 и 22, приведенных в ЕР 89167, а также в J. Med. Chem. 29, 1698 (1986), раскрыто получение малеата амлодипина (при молярном соотношении обоих компонентов, составляющем 1:1) посредством растворения реакционной смеси, содержащей полученное in situ неочищенное основание амлодипина в этилацетате или этаноле, с последующим добавлением твердой малеиновой кислоты, при этом малеиновая соль амлодипина выпадает в осадок. Полученную соль затем выделяют посредством фильтрации и перекристаллизовывают из этил-ацетата или смеси ацетон/этилацетат, в соотношении 1:1.
Однако для коммерчески выпускаемого продукта на основе амлодипина (NORVASC от фирмы Pfizer) используют безилат амлодипина (бензолсульфонат), а не малеат амлодипина. Действительно, в более позднем патенте ЕР 244944 и соответствующем ему патенте США 4879303 указывается, что соль-безилат обладает некоторыми преимуществами над известными солями, включая подходящие свойства для приготовления композиций. По-видимому, при использовании малеата амлодипина возникают сложности при приготовлении таблеток, а также проблемы, связанные со стабильностью, что вызвало переключение разработок на безилат. (См. "Review of Original NDA" в NDA № 19-787 от 10.10.1990, доступно от FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США)) в соответствии с Законом о свободе информации). Данные/причины, связанные с переработкой в таблетки и стабильностью, в информации, доступной от FDA, не раскрываются.
Настоящее изобретение относится к получению малеата амлодипина высокой чистоты, который не был раскрыт ранее, и к способу сохранения такой чистоты при выпуске продукции. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу, который включает взаимодействие амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли с малеиновой кислотой в кислой среде с получением при этом продукта - ма-леата амлодипина. В частности, способ относится к изготовлению малеиновой соли амлодипина, по существу, не содержащей аспартата амлодипина, который включает следующие стадии: (а) либо (1) - добавление, непрерывное или периодически, источника амлодипина к раствору или суспензии малеиновой кислоты с получением при этом раствора, в котором относительное молярное соотношение малеиновой кислоты и добавленного амлодипина составляет по меньшей мере 1,01:1, либо (2) - контактирование, непрерывно или периодически, источника амлодипина с раствором или суспензией малеиновой кислоты при контролировании рН с получением при этом раствора, причем значение рН раствора не превышает 6,5; и (b) выделение малеата амлодипина в виде твердого вещества из раствора. Дополнительно настоящее изобретение относится к способу очистки малеата амлодипина, который включает кристаллизацию или осаждение малеата амлодипина из раствора, в котором он находится, причем указанный раствор включает избыток малеиновой кислоты.
На фиг. 1 представлен ИК-спектр (инфракрасный спектр) для вещества согласно примеру 1.
На фиг. 2 представлена диаграмма ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) для вещества согласно примеру 1.
На фиг. 3 представлена дифрактограмма рентгеновских лучей для вещества согласно примеру 1.
Хотя способ превращения амлодипина, находящегося в виде свободного основания, в малеиновую соль амлодипина по существу довольно прост, в настоящее время обнаружено, что общеизвестные методики получения малеата амлодипина могут привести к образованию значительного количества побочно
008141
го продукта, представленного формулой (1)
.соон
Н3СО.
•соон
о о
Соединение формулы (1), которое далее указывается как аспартат амлодипина, является побочным продуктом, совместно присутствующим только в малеиновых солях амлодипина, поскольку оно образуется по реакции Михаэля путем присоединения аминогруппы амлодипина к двойной связи малеиновой кислоты.
В настоящее время обнаружено, что в соответствии с методикой получения, описанной в указанных выше патентах и в литературе, в лабораторных условиях может образовываться незначительное количество аспартата амлодипина, однако, при получении в промышленных условиях, а именно, при повышенной температуре, которая необходима для полного завершения реакции и получения малеата амлодипина в оптимальной кристаллической форме, вполне вероятно значительное увеличение количества образующегося побочного продукта аспартата амлодипина.
Присутствие побочного продукта в каком-либо веществе, предназначенном для введения в качестве терапевтического средства пациенту - человеку, в большинстве случаев нежелательно. Удаление побочных продуктов и примесей может привести к более высокой стоимости продукта и снижению выхода вследствие потерь вещества на стадии очистки. Таким образом, выгодно получать необходимый продукт, насколько это возможно, сразу же с как можно меньшим количеством побочных продуктов и примесей.
Настоящее изобретение основывается на обнаружении того факта, что малеат амлодипина может быть получен, по существу, свободным от аспартата амлодипина при тщательном выборе условий реакции. А именно, было обнаружено, что значение рН реакционной смеси при образовании малеата амлоди-пина должно находиться в пределах значений, соответствующих кислой среде. Способ получения ма-леиновой соли амлодипина, по существу, не содержащей аспартата амлодипина, включает реакцию ам-лодипина с малеиновой кислотой, причем реакционная среда, по существу, является кислой, что является основным аспектом изобретения.
В соответствии с этим согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается способ, включающий добавление исходного вещества, содержащего амлодипин (в настоящем описании обозначается как "источник амлодипина"), к раствору малеиновой кислоты таким образом, чтобы в реакционной смеси малеиновая кислота находилась в избытке по отношению к амлодипину; т. е. посредством добавления амлодипина в виде основания к эквимолярному или избыточному молярному количеству малеиновой кислоты, предпочтительно к избытку, в процессе реакции образования соли. Не-прореагировавшая малеиновая кислота, присутствующая при добавлении источника амлодипина, обеспечивает значение рН реакционной смеси, лежащее в кислотной области в процессе образования соли. Предпочтительно, свободное основание амлодипина или другую кислотно-аддитивную соль амлодипина добавляют в раствор или суспензию малеиновой кислоты в подходящем растворителе для образования раствора, в котором количество малеиновой кислоты превышает по меньшей мере в 1,01 раза молярное количество амлодипина, предпочтительно по меньшей мере в 1,05 раза превышает молярное количество амлодипина. После добавления, малеат амлодипина выделяют в виде твердого вещества. При проведении этого процесса амлодипиновый реагент используют в твердом состоянии или в растворе, или в суспензии, при этом реагент возможно вводить непрерывно или периодически. Подходящий минимальный избыток малеиновой кислоты составляет приблизительно 1 мол.% или более, т. е. приблизительно 1,01 мол. экв., благоприятное количество составляет приблизительно 5 мол.% и избыток может быть даже существенно более высоким, например, вплоть до 50 или 100 мол.%, т.е. до 2 мол.экв. Использование избыточного количества малеиновой кислоты выгодно для производства в промышленных масштабах, когда реальное количество вводимого амлодипина в некоторых случаях определить сложно.
Источник амлодипина можно приводить в контакт с малеиновой кислотой в растворителе при контроле значения рН, таким образом, чтобы поддерживать значение рН ниже значения 7, предпочтительно ниже 6,5, и обычно в интервале, составляющем от 4,5 до 6,5, необязательно при добавлении малеиновой кислоты непрерывно или периодически. При значении рН ниже чем 4,5 образование аспартата амлоди-пина существенно снижается, но иногда могут образоваться другие побочные продукты. Как правило, наиболее удобно, даже при контроле рН, добавлять источник амлодипина к малеиновой кислоте, как в случае первого воплощения настоящего изобретения, но, строго говоря, этого не требуется. После добавления малеат амлодипина выделяют в виде твердого вещества.
- 2 -
008141
Указанный способ контроля величины рН также полезен в том случае, когда источник амлодипина представляет собой неочищенное вещество, действительное содержание амлодипина в котором известно только приблизительно и/или также в том случае, когда источник амлодипина содержит примеси или побочные продукты, имеющие основную природу, которые также могут взаимодействовать с малеиновой кислотой. Например, неочищенный амлодипин, полученный в результате удаления защиты фтали-мидоамлодипина посредством использования избытка метиламина, может содержать следы метиламина, определить количество которого довольно затруднительно. Соответственно, рН реакционной смеси контролируют при добавлении или обработке раствора малеиновой кислоты, или суспензии, источником амлодипина и регулируют, например, посредством добавления кислоты, предпочтительно, малеиновой кислоты, при необходимости поддерживая значение рН ниже, чем 7, как описано выше.
В качестве альтернативы, значение рН возможно поддерживать в кислотной области, используя кислотно-аддитивную соль, иную, чем малеат. Необходимое лежащее в кислотной области значение рН регулируют посредством высвобождения соответствующей кислоты из такой соли в процессе образования малеата, что иллюстрирует следующее уравнение:
Амлодипин • НХ + малеиновая кислота - малеат амлодипина + НХ,
где X представляет собой анион соответствующей кислоты.
Поскольку эта реакция, по существу, является равновесным процессом, следует использовать соли амлодипина, которые более растворимы в реакционной смеси, чем малеат амлодипина. Так как малеат амлодипина выделяют из раствора, равновесие постоянно сдвигается в сторону образования дополнительного количества малеата амлодипина. Подходящими солями, являются, например, гидрохлорид ам-лодипина, метансульфонат амлодипина или бензолсульфонат амлодипина. Как правило, может быть использована любая соль, которая более растворима в используемом для проведения реакции растворителе, чем малеат амлодипина.
При осуществлении способа, являющегося предметом настоящего изобретения, для реакции с ма-леиновой кислотой могут быть использованы различные источники амлодипина. Например, можно использовать реакционную смесь, полученную после проведения заключительной стадии синтеза амлоди-пина. Такие способы известны из предшествующего уровня техники, и их заключительные стадии обычно включают снятие защиты - удаление защитной группы амина в предшественнике амлодипина, как показано на следующей схеме:
На этой схеме N-Prot представляет собой защитную группу, защищающую аминогруппу; такая группа может включать бензиламино- или фталимидогруппу (ЕР 89167), азидогруппу (ЕР 89167), трити-ламиногруппу (ЕР 599220), гексаметилентетрааминогруппу (ЕР 902016) и т. д. Другая полезная схема синтеза, предназначенная для получения амлодипина или его соли с хорошим выходом и высокой чистотой с использованием в качестве промежуточного соединения фталимидоамлодипина, описана в предварительно поданной заявке с регистрационным номером 60/258613, с датой подачи 29 декабря 2000 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, и в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809351, с датой подачи 16 марта 2001 г., озаглавленной "Способ получения амлодипина, его производных и предшественников, используемых для этого", содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
После реакции снятия защиты реакционная смесь может быть обработана в соответствии с известными способами для получения преимущественно раствора неочищенного амлодипина в подходящем растворителе. Такой раствор может быть использован в качестве источника амлодипина для получения малеата амлодипина, по существу, не содержащего аспартата амлодипина, в соответствии со способом, являющимся предметом настоящего изобретения.
Альтернативно, амлодипин в виде свободного основания, полученный в результате синтеза амло-дипина, может быть выделен в виде твердого вещества, например, с использованием способа, описанного в Int. J. Pharm. 133, 72 (1996) и свободное основание может быть использовано в неочищенном виде или после очистки. В качестве другой альтернативы, амлодипин в виде свободного основания (с его выделением или без выделения) также может быть превращен в соль, иную чем малеат, до контактирования с малеиновой кислотой. Источник амлодипина может находиться в растворенном виде в растворителе, представлять собой твердое вещество или суспензию.
Как отмечалось выше, основным ключевым моментом способа, являющегося предметом настояще
- 3 -
008141
го изобретения, является то, что источник амлодипина подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой в кислой среде. Как правило, значение рН реакционной смеси при осуществлении реакции образования соли не должно превышать приблизительно 6,5.
Для осуществления способа, являющегося предметом настоящего изобретения, могут использоваться различные растворители или системы растворителей. Предпочтительные растворители представляют собой такие растворители, в которых исходные вещества достаточно растворимы, а образующийся в результате реакции малеат амлодипина растворяется незначительно. Такие растворители включают воду, спирт, например, такой как метанол, этанол или изопропанол, сложный эфир, такой как этилацетат, кетон, такой как ацетон, нитрил, такой как ацетонитрил, простой эфир, такой как диоксан или тетрагид-рофуран, углеводород, такой как толуол, или их смеси. Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что некоторые растворители, которые было неудобно использовать в известных из предшествующего уровня техники способах, например, такие как вода, без труда могут быть использованы в соответствии с настоящим способом.
Температура взаимодействия источника амлодипина с малеиновой кислотой может изменяться в зависимости от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или системы растворителей и также может изменяться в ходе реакции. Предпочтительной является температура выше, чем 40°С, поскольку малеат амлодипина кристаллизуется из горячего раствора в виде правильных и/или крупных кристаллов. При температуре окружающей среды малеат амлодипина осаждается в виде небольших кристаллов, которые часто сложно отфильтровывать и высушить. Однако образование аспарта-та амлодипина зависит от температуры. Было обнаружено, что в случае, если малеиновую кислоту добавляют к амлодипину в виде основания, таким образом, как в способе, известном из предшествующего уровня техники, при температуре выше, чем приблизительно 40°С, образуется нежелательное количество аспартата амлодипина. Например, при добавлении малеиновой кислоты к амлодипину в виде основания в изопропаноле при 80°С может быть получен малеат амлодипина, загрязненный приблизительно 0,7% аспартата. Однако в соответствии с предпочтительными вариантами настоящего изобретения, в том случае, когда амлодипин добавляют к малеиновой кислоте, более высокую температуру возможно использовать без проблем. Это особенно выгодно в том случае, когда температура реакции превышает 40°С, например, если используют растворитель, для которого требуется более высокая температура перехода амлодипина или малеиновой кислоты в раствор, или если реакционную смесь необходимо концентрировать упариванием. Например, добавление амлодипина в виде основания к 5% молярному избытку малеи-новой кислоты в горячем изопропаноле приводит к получению малеата амлодипина, который содержит всего лишь 0,03% аспартата.
Важность использования, по существу, кислой среды, особенно в присутствии избытка малеиновой кислоты, в отношении минимизации скорости образования аспартата амлодипина, может также обнаружиться при проведении процессов очистки малеата амлодипина от других примесей посредством кристаллизации или осаждения. Повышенная температура, которая необходима для растворения малеата амлодипина в растворителе для кристаллизации или для осаждения, может также оказать влияние на образование аспартата амлодипина. Поскольку растворимость аспартата амлодипина близка в большинстве растворителей для кристаллизации, общепринятые методики кристаллизации не позволяют отделить его от малеата амлодипина, и таким образом, по иронии, кристаллизация даже приводит к "загрязнению" продукта. Однако если в кристаллизационной системе присутствует избыток малеиновой кислоты, образование аспартата амлодипина сводится к минимуму. Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу выделения малеата амлодипина в виде твердого вещества из раствора посредством осаждения или кристаллизации и характеризуется тем, что при разделении присутствует малеиновая кислота в молярном избытке от 1 до 100%, предпочтительно в молярном избытке приблизительно 5%.
Осаждение или кристаллизация малеата амлодипина из раствора, в котором присутствует избыток малеиновой кислоты, используется таким образом, как стадия очистки. Другой аспект настоящего изобретения включает получение очищенного амлодипина в виде свободного основания или в виде его солей посредством превращения осажденного или подвергнутого кристаллизации малеата амлодипина. Конкретно, после осаждения или кристаллизации из раствора, содержащего избыток малеиновой кислоты, малеат амлодипина может быть превращен в другую соль амлодипина, обладающую высокой степенью чистоты. Превращение может быть осуществлено непосредственно путем обработки малеата амло-дипина в растворе подходящей кислотой. В качестве альтернативы, превращение также может включать обработку малеата амлодипина в растворе основанием, либо органическим основанием, либо неорганическим основанием, с получением при этом амлодипина в виде свободного основания, и с последующей обработкой свободного основания, с его выделением или без выделения, необходимой кислотой с получением при этом желаемой соли амлодипина. Новая соль может быть подвергнута осаждению или другим образом выделена из растворителя. Вследствие чистоты осажденного или подвергнутого кристаллизации малеата амлодипина, он наряду с продуктами его превращения - солевыми формами и, возможно, свободным основанием - может быть получен фармацевтически приемлемого качества, по существу без какой-либо дополнительной очистки. Примеры солей, получаемых этим способом, включают бензол
- 4 -
008141
сульфонат (безилат) амлодипина и гидрохлорид амлодипина.
При использовании обычных растворителей, пригодных для кристаллизации малеата амлодипина, например, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, толуол и их смеси, необходимый избыток малеиновой кислоты должен составлять по меньшей мере 1 молярный процент и вплоть до 100 мол.%, предпочтительно от 5 до 25 мол.%. Подходящее количество малеиновой кислоты, используемое при промышленном получении, может быть определено в каждом конкретном случае посредством обычного ряда экспериментов, принимая во внимание растворитель, концентрацию и температурный режим, и используя в качестве критериев оценки выход и чистоту продукта.
В молекуле амлодипина имеется хиральный центр в 1,4-дигидропиридиновом кольце, и она существует в двух оптически активных формах. Эти две формы могут быть разделены посредством кристаллизации или хроматографии, необязательно в форме соли, например, в виде соли оптически активного основания или оптически активной кислоты, и соответственно, могут быть превращены в индивидуальные изомеры малеата амлодипина, являющиеся предметом настоящего изобретения, с использованием способов, описанных выше. Индивидуальные изомеры амлодипина или их смеси могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, индивидуальные или смешанные изомеры малеата амлодипина, по существу не содержащие аспартата амлодипина, также входят в объем настоящего изобретения.
Малеат амлодипина, по существу, не содержащий аспартата амлодипина, может быть использован в качестве блокатора кальциевых каналов, и таким образом, может применяться для лечения каких-либо состояний, связанных с сердечной деятельностью, положение при которых могло бы улучшиться при введении блокатора кальциевых каналов. В частности, малеат амлодипина, по существу, не содержащий аспартата амлодипина, может быть использован для лечения или профилактики гипертензии и/или стенокардии посредством его введения пациенту, который в этом нуждается. Конкретные формы стенокардии особенно не ограничены и, в частности, включают хроническую устойчивую стенокардию и вазос-пазматическую стенокардию (стенокардию Принцметала (Prinzmetal's)). Соединение может быть введено любым подходящим способом, включая пероральный и парентеральный. Термин "пациенты", которых предполагается подвергнуть лечению, включает человека и животных, в особенности человека и млекопитающих кроме человека.
Фармацевтическую композицию обычно приготавливают в виде единичной дозы. Единичную дозу вводят, как правило, один или два раза в день, более характерно, один раз в день. В случае трансдер-мального пластыря единичную дозу (один пластырь), как правило, накладывают по меньшей мере один раз в месяц, обычно один раз в две недели и обычно, в большинстве случаев, один раз в неделю. Эффективное количество малеата амлодипина, не содержащего аспартата амлодипина, присутствующего в единичной дозе для лечения или профилактики гипертензии или стенокардии, как правило, находится в интервале от 1 до 100 мг, обычно от 1 до 50 мг, более типично от 1 до 20 мг. В виде твердой дозированной формы для перорального введения (таблетки, капсулы и т.п.), фармацевтическая композиция обычно содержит приблизительно 1, 2,5, 5,0 или 10 мг малеата амлодипина. Для простоты во всех этих случаях указанное количество относится к соответствующему количеству амлодипина в виде свободного основания, введенному в композицию. Обычно первоначальная доза для перорального приема человеком составляет как для гипертензии, так и для стенокардии, 5 мг один раз в день при максимальной дозе 10 мг один раз в день. Маленькие, слабые или пожилые пациенты, или пациенты с печеночной недостаточностью могут начать прием с 2,5 мг один раз в день, и такая же дозировка может быть использована в том случае, когда амлодипин используют как дополнительное средство вместе с другой антигипертензион-ной терапией. Конкретные примеры фармацевтических композиций включают такие композиции, которые описаны в ЕР 244944, в соответствии с чем в качестве активного ингредиента используют малеат амлодипина, являющийся предметом настоящего изобретения.
Предпочтительные фармацевтические композиции должны иметь значение рН, находящееся в интервале от приблизительно 5,5 до 7,0, при измерении для 20% водной суспензии, что более подробно описано в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809346, с датой подачи 16 марта 2001г., озаглавленной "Фармацевтические композиции, включающие малеат амлодипина", содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки. Указанные композиции, как правило, обладают хорошей или повышенной стабильностью.
Все описанные выше фармацевтические композиции могут быть приготовлены в соответствии с известными способами и методиками. Например, таблетки могут быть изготовлены посредством сухого гранулирования/прямого прессования или классическим способом мокрого гранулирования. Обычно, таблетки изготавливают посредством смешения, введения наполнителя и прессования с получением при этом таблеток. Стадия смешения может включать мокрое гранулирование или сухое гранулирование. Аналогичным образом, капсулы могут быть получены посредством смешения ингредиентов и наполнения капсул.
Вышеуказанные композиции также могут быть использованы для уменьшения симптомов сердечной недостаточности, улучшения систолической функции левого желудочка и повышения способности переносить физическую нагрузку у пациентов с ишемической LVD и сердечной недостаточностью без
- 5 -
008141
протекающей стенокардии.
Композиции малеата амлодипина, являющиеся предметом настоящего изобретения, также могут быть использованы в медицине в сочетании с другими антигипертензионными средствами и/или средствами от стенокардии, например, в сочетании с АСЕ-ингибиторами, такими как беназеприл. Указанное сочетание может быть реализовано в виде простого комбинирования препаратов, например, при использовании капсулы, содержащей малеат амлодипина и гидрохлорид беназеприла, или посредством раздельного введения лекарственных средств, содержащих вышеуказанные средства. Аналогичным образом, малеат амлодипина возможно комбинировать с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, в частности, со статинами, например, такими как ловастин, симвастатин, аторвастатин и т. п.
При получении малеата амлодипина в качестве активного ингредиента или в случае фармацевтической композиции может быть полезно провести исследование наличия и/или количества присутствующего аспартата амлодипина для того, чтобы быть уверенным в том, что активная форма или композиция достаточно чиста и не содержит загрязнения аспартатом. Это полезно при проверке, например, эффективности выбора условий для кристаллизации при получении малеата амлодипина, по существу не содержащего аспартата амлодипина, согласно настоящему изобретению. Методика анализа аспартата ам-лодипина, используемая как стандартный метод или стандартная маркирующая композиция, описаны более подробно в поданной одновременно рассматриваемой патентной заявке США с регистрационным номером 09/809347, с датой подачи 16 марта 2001г., озаглавленной "Стандартная методика определения чистоты или стабильности малеата амлодипина и способ ее осуществления", содержание которой полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Примеры
Пример 1. Малеат амлодипина из неочищенного амлодипина. Стадия 1. Разложение фталимидоамлодипина.
В реактор А1 при перемешивании помещают 64 л 40% водного раствора метиламина и 8,0 кг фта-лимидоамлодипина. Суспензию перемешивают при 40-45°С в течение 8 ч. Затем добавляют 120 л толуола и перемешивают смесь в течение 30 мин. Затем смесь выдерживают для разделения слоев, водный слой отделяют и отбрасывают. Толуольный слой промывают, используя 40 л воды. Толуольный раствор концентрируют на роторном испарителе при 60°С до того момента, пока не начнет появляться осадок (объем приблизительно 12 л). Полученный остаток выливают в контейнер, а испаритель промывают 4 л этанола, который затем объединяют с толуольным раствором. Содержание амлодипина в растворе определяют титрованием. Результат: 6,13 кг.
Стадия 2. Получение малеата амлодипина.
1,83 кг малеиновой кислоты растворяют в 70 л этанола при 50-55°С в реакторе А2. Раствор отфильтровывают через фильтр-пресс в очищенный реактор А1. Реактор А2 и фильтр промывают, используя 7 л этанола. Температуру объединенного раствора доводят до 50-55°С.
Раствор, содержащий 6,13 кг амлодипина в виде свободного основания с предыдущей стадии, помещают в реактор А2 и добавляют 66 л этанола. Раствор загружают из реактора А2 через пресс-фильтр (под давлением азота) в перемешиваемый раствор, находящийся в реакторе А1. Реактор и фильтр промывают, используя 7 л этанола. Температура в реакторе А1 самопроизвольно повышается до 65°С (в охлаждении нет необходимости). Затем полученную смесь перемешивают и медленно охлаждают до 15-20°С. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают через нутч-фильтр, промывают на фильтре, используя 2х4 л этанола, и высушивают при температуре максимально 40°С.
Выход: 5,85 кг малеата амлодипина.
Чистота (ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография): <0,05% аспартата. Размер частиц: в среднем 80-100 мкм.
Сравнительный способ
5 кг сырого амлодипина в виде свободного основания суспендируют в 17,5 л изопропанола. Суспензию нагревают до 65°С и получают прозрачный раствор. Добавляют по частям 1,17 кг малеиновой кислоты. Повышают температуру до 70°С и опять получают прозрачный раствор. Добавляют затравочные кристаллы, и начинается кристаллизация, причем температура повышается до 72,5°С. Смесь охлаждают до 30°С в течение 1,5 ч, а затем охлаждают до 2°С в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывают и промывают, используя 3х5,8 л изопропанола, и высушивают в вакуумном шкафу при 40°С в течение 2 дней.
Выход: 4960 г.
Чистота: 0,63% аспартата амлодипина.
Пример 2. Растворяют 0,58 г малеиновой кислоты в 25 мл воды и нагревают приблизительно до 60°С. К этому раствору по частям добавляют 2,0 г амлодипина. В процессе добавления раствор приобретает желтоватую окраску, и после добавления из смеси начинает выпадать в осадок твердое вещество. Смесь слегка охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают твердое вещество. После промывки твердого вещества с использованием 5 мл воды, твердое вещество высушивают в вакуумном шкафу при 50°С в течение 24 ч, получая при этом 2,4 г (93%) белого твердого вещества.
ВЭЖХ: 0,01% аспартата амлодипина.
- 6 -
008141
ЯМР: соответствует малеату амлодипина.
Сравнительный способ
2 г амлодипина суспендируют в 25 мл воды и нагревают приблизительно до 60°С. К этой суспензии добавляют по частям 0,58 г малеиновой кислоты. Суспензия становится прозрачной (слегка желтой), и в осадок начинает выпадать твердое вещество. Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, и отфильтровывают твердое вещество. Твердое вещество промывают, используя 5 мл воды, и высушивают в вакуумном шкафу при 50°С в течение 24 ч, получая при этом 2,4 г (93%) белого твердого вещества.
ВЭЖХ: содержание аспартата составляет 0,2%.
ЯМР: малеат амлодипина + приблизительно 10% свободного основания амлодипина. Пример 3. Малеат амлодипина из гидрохлорида амлодипина.
1 г гидрохлорида амлодипина растворяют в 20 мл воды. К этому раствору добавляют 0,26 г малеи-новой кислоты и смесь перемешивают до тех пор, пока все не растворится. Через несколько минут выпадает в осадок твердое вещество, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Твердое вещество отфильтровывают через бумажный фильтр, и промывают, используя 2х5 мл воды. После высушивания в вакуумном шкафу получают 0,72 г (61%) продукта в виде белого твердого вещества.
Содержание аспартата (ВЭЖХ): 0,01%.
Пример 4. Малеат амлодипина из мезилата амлодипина.
1 г мезилата амлодипина растворяют в 42 мл воды. К этому раствору добавляют 0,23 г малеиновой кислоты, и смесь перемешивают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Через несколько минут появляется твердое вещество, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают через бумажный фильтр и промывают, используя 2х5 мл воды. После высушивания в вакуумном шкафу получают 0,73 г (70%) продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
Содержание аспартата (ВЭЖХ): 0,01%.
Пример 5. Кристаллизация малеата амлодипина.
5 г малеата амлодипина растворяют при кипячении с обратным холодильником в смеси 60 мл EtOH и 0,055 г малеиновой кислоты. Раствор охлаждают в холодильнике до 5-10°С, осадок отфильтровывают и высушивают.
Выход: 4,5 г.
ВЭЖХ (IN): 0,046% аспартата.
Способ для сравнения
20 г малеата амлодипина растворяют в 240 мл EtOH при кипячении с обратным холодильником. Раствор охлаждают до 20°С, и образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Выход: 16,3 г.
ВЭЖХ (IN): 0,67% аспартата.
Ссылочный пример. Получение аспартата амлодипина в качестве ссылочного стандарта.
16 г амлодипина и 12 г малеата амлодипина расплавляют в колбе емкостью 300 мл. Расплавленное вещество охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 300 мл дихлорметана. Полученную смесь экстрагируют, используя 300 мл 1М раствора NaOH. Органический слой отбрасывают, а водный сдой подкисляют, используя 55 мл 6М раствора Hd. Смесь экстрагируют, используя 300 мл дихлорме-тана. Слои разделяют, и органический слой высушивают над Na2SO4. Смесь упаривают до сухости, и полученное воскообразное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Полученное липкое твердое вещество высушивают в вакуумном шкафу при 40°С, получая при этом 4,7 г не совсем белого продукта.
Выход: 4,7 г (39%).
Т. пл.: 178-183°С (с разложением).
Настоящее изобретение описано, и специалисту в данной области техники будет вполне понятно, что могут быть легко осуществлены или установлены в результате практического выполнения изобретения дополнительные изменения и модификации концепций и воплощений изобретения, представленных в настоящем описании изобретения, в соответствии с сущностью изобретения и не выходя при этом за рамки объема изобретения, определенного приведенной ниже формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения малеата амлодипина, включающий взаимодействие амлодипина или его кислотно-аддитивной соли в кислой среде с малеиновой кислотой.
2. Способ по п.1, согласно которому амлодипин или его соль добавляют к эквивалентному количеству или молярному избытку малеиновой кислоты.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.
4. Способ по п.3, где указанный продукт - малеат амлодипина содержит менее чем 0,2 мас.% аспар
- 7 -
008141
тата амлодипина в расчете на количество малеата амлодипина.
5. Способ получения малеиновой соли амлодипина, содержащий менее чем 1 мас.% аспартата амлодипина, где амлодипин приводят в контакт, непрерывно или периодически, с раствором или с суспензией малеиновой кислоты при контролировании значения рН с получением при этом раствора, причем значение рН этого раствора не превышает 6,5; и выделяют из раствора малеат амлодипина в виде твердого вещества.
6. Способ по п.5, согласно которому источник амлодипина выбирают из группы, состоящей из неочищенного амлодипина, полученного в результате синтеза амлодипина; очищенного амлодипина в виде свободного основания; и кислотно-аддитивной соли амлодипина, отличной от малеата.
7. Способ по п.5 или 6, согласно которому указанный источник амлодипина находится в виде твердого вещества или растворен в растворителе.
8. Способ очистки, включающий кристаллизацию или осаждение малеата амлодипина из его раствора, согласно которому указанный раствор включает избыток малеиновой кислоты.
I :-~-1
1 - | I | I I Г I | I | I I | I I I I -у | | I I | I I I I | I I 1 I | I I I I | I I I I | I I i
Фиг. 1
- 8 -
008141
отсчет/сек
2 тэта,0
Фиг. 3
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 9 -