1. Способ получения стерильных композиций в форме водных суспензий для легочного введения путем ингаляции, содержащих микронизированный кристаллический активный ингредиент, не растворимый или слабо растворимый в воде, который включает в себя следующие стадии:

1) раствор активного ингредиента в органическом растворителе приготавливают в подходящем реакторе (А);

2) указанный раствор стерилизуют путем фильтрации;

3) параллельно в турбоэмульгаторе (В) приготавливают стерильную водную фазу, содержащую подходящие эксципиенты, и переносят в подходящий реактор (С);

4) стерильный органический раствор со стадии (2) добавляют к стерильной водной фазе со стадии (3) с получением активного ингредиента в кристаллической форме, образующего таким образом стерильную суспензию;

5) удаляют органический растворитель.

2. Способ по п.1, при котором 90% частиц в суспензии, выраженных как объемный диаметр d(v, 0,9), имеют размер частиц, меньший или равный 60 мкм.

3. Способ по п.1 или 2, при котором органический раствор со стадии (2) поддерживают при температуре от 25 до 80шС.

4. Способ по любому из пп.1-3, при котором температура стерильной водной фазы со стадии (3) составляет от 5 до 50шС.

5. Способ по п.4, при котором температура составляет от 10 до 25шС.

6. Способ по любому из пп.1-5, при котором время добавления органического раствора со стадии (2) к стерильной водной фазе со стадии (3) составляет от 1 до 20 мин.

7. Способ по п.6, при котором время добавления составляет от 2 до 10 мин.

8. Способ по любому из пп.1-7, при котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, метилэтилового кетона и этилацетата.

9. Способ по п.8, при котором органический растворитель представляет собой этанол.

10. Способ по любому из пп.1-9, при котором кристаллический активный ингредиент, полученный в конце стадии (4), находится в форме гидрата.

11. Способ по любому из пп.1-10, при котором водную суспензию, полученную в конце стадии (4), подвергают влажной микронизации в гомогенизаторе высокого давления (Н) для дополнительного уменьшения размера частиц активного ингредиента.

12. Способ по п.11, при котором указанную обработку осуществляют при рабочем давлении от 100 до 1000 бар в течение одного или более циклов обработки.

13. Способ по п.11, при котором рабочее давление составляет от 150 до 800 бар.

14. Способ по любому из пп.1-13, при котором стерильная водная фаза со стадии (3) содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов, увеличивающих вязкость, стабилизирующих агентов, изотонических агентов и/или буферов.

15. Способ по п.14, при котором указанный эксципиент представляет собой увлажняющий агент, выбранный из группы, состоящей из полисорбата 20, сорбитана монолаурата и их смеси.

16. Способ по любому из пп.1-10, при котором осуществляют следующие дополнительные стадии:

а) выделяют и собирают активный ингредиент путем фильтрации в стерильных условиях;

б) уменьшают размер частиц активного ингредиента путем сухой микронизации в струйной мельнице (D), работающей в стерильных условиях;

в) переносят микронизированный активный ингредиент в турбоэмульгатор (В), в котором приготовлен предварительно стерилизованный водный раствор, содержащий подходящий эксципиент.

17. Способ по любому из пп.1-16, при котором активный ингредиент представляет собой антибиотик или кортикостероид.

18. Способ по п.17, при котором кортикостероид выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, будезонида и его эпимеров, флунизолида, мометазона фуроата, циклезонида, рофлепонида, триамцинолона ацетонида и флутиказона пропионата.

19. Фармацевтическая композиция в форме стерильной водной суспензии для легочного введения путем ингаляции, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный кристаллический беклометазона дипропионата моногидрат, где по меньшей мере 90% суспендированных частиц имеют размер частиц, меньший или равный 6 мкм.

 

(57) Реферат / Формула:
Способ получения стерильных композиций в форме водных суспензий для легочного введения путем ингаляции, содержащих микронизированный кристаллический активный ингредиент, не растворимый или слабо растворимый в воде, который включает в себя следующие стадии:

1) раствор активного ингредиента в органическом растворителе приготавливают в подходящем реакторе (А);

2) указанный раствор стерилизуют путем фильтрации;

3) параллельно в турбоэмульгаторе (В) приготавливают стерильную водную фазу, содержащую подходящие эксципиенты, и переносят в подходящий реактор (С);

4) стерильный органический раствор со стадии (2) добавляют к стерильной водной фазе со стадии (3) с получением активного ингредиента в кристаллической форме, образующего таким образом стерильную суспензию;

5) удаляют органический растворитель.

2. Способ по п.1, при котором 90% частиц в суспензии, выраженных как объемный диаметр d(v, 0,9), имеют размер частиц, меньший или равный 60 мкм.

3. Способ по п.1 или 2, при котором органический раствор со стадии (2) поддерживают при температуре от 25 до 80шС.

4. Способ по любому из пп.1-3, при котором температура стерильной водной фазы со стадии (3) составляет от 5 до 50шС.

5. Способ по п.4, при котором температура составляет от 10 до 25шС.

6. Способ по любому из пп.1-5, при котором время добавления органического раствора со стадии (2) к стерильной водной фазе со стадии (3) составляет от 1 до 20 мин.

7. Способ по п.6, при котором время добавления составляет от 2 до 10 мин.

8. Способ по любому из пп.1-7, при котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, метилэтилового кетона и этилацетата.

9. Способ по п.8, при котором органический растворитель представляет собой этанол.

10. Способ по любому из пп.1-9, при котором кристаллический активный ингредиент, полученный в конце стадии (4), находится в форме гидрата.

11. Способ по любому из пп.1-10, при котором водную суспензию, полученную в конце стадии (4), подвергают влажной микронизации в гомогенизаторе высокого давления (Н) для дополнительного уменьшения размера частиц активного ингредиента.

12. Способ по п.11, при котором указанную обработку осуществляют при рабочем давлении от 100 до 1000 бар в течение одного или более циклов обработки.

13. Способ по п.11, при котором рабочее давление составляет от 150 до 800 бар.

14. Способ по любому из пп.1-13, при котором стерильная водная фаза со стадии (3) содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов, увеличивающих вязкость, стабилизирующих агентов, изотонических агентов и/или буферов.

15. Способ по п.14, при котором указанный эксципиент представляет собой увлажняющий агент, выбранный из группы, состоящей из полисорбата 20, сорбитана монолаурата и их смеси.

16. Способ по любому из пп.1-10, при котором осуществляют следующие дополнительные стадии:

а) выделяют и собирают активный ингредиент путем фильтрации в стерильных условиях;

б) уменьшают размер частиц активного ингредиента путем сухой микронизации в струйной мельнице (D), работающей в стерильных условиях;

в) переносят микронизированный активный ингредиент в турбоэмульгатор (В), в котором приготовлен предварительно стерилизованный водный раствор, содержащий подходящий эксципиент.

17. Способ по любому из пп.1-16, при котором активный ингредиент представляет собой антибиотик или кортикостероид.

18. Способ по п.17, при котором кортикостероид выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, будезонида и его эпимеров, флунизолида, мометазона фуроата, циклезонида, рофлепонида, триамцинолона ацетонида и флутиказона пропионата.

19. Фармацевтическая композиция в форме стерильной водной суспензии для легочного введения путем ингаляции, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный кристаллический беклометазона дипропионата моногидрат, где по меньшей мере 90% суспендированных частиц имеют размер частиц, меньший или равный 6 мкм.

 

---

008122
Настоящее изобретение относится к способу получения стерильных водных суспензий на основе микронизированных кристаллических активных ингредиентов, предназначенных для доставки путем ингаляции.
Предшествующий уровень техники
Способ доставки лекарств путем ингаляции используется в течение нескольких лет и является основой для лечения расстройств, которые ограничивают дыхательный поток, таких как астма и хронический бронхит.
Преимущества ингаляции над системным путем включают в себя тот факт, что лекарство высвобождается непосредственнно в месте действия, предупреждая таким образом системные побочные эффекты и приводя к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.
Эти преимущества также были использованы при легочном введении лекарств, предназначенных для получения системного эффекта при лечении нелегочных расстройств. Лекарства, вводимые ингаляционным путем, доставляются в форме порошков с помощью порошковых ингаляторов, в виде растворов или суспензий во фторированном пропелленте с помощью герметичных дозированных ингаляторов (MDI от англ. metered dose inhalers) либо в виде водных растворов или суспензий с помощью подходящего ультразвукового или пневматического небулайзера. Эти лекарства принадлежат к различным терапевтическим классам: они представлены, в частности, лекарствами, предназначенными для лечения респираторных заболеваний, такими как, например, антибиотики, кортикостероиды, мукосекретолитики, анти-холинергетики и агонисты р2-адренергических рецепторов.
Аэрозольная терапия главным образом используется для лечения воспалительных расстройств. В данной области особое место занимают кортикостероиды, такие как беклометазона дипропионат (BDP), мометазона фуроат, флунизолид, будезонид, циклезонид и флутиказона пропионат. Эти лекарства обычно вводят в микронизированной форме в суспензии в водном носителе или в пропелленте. Лекарство вдыхают в аэрозольной форме, т.е. в форме дисперсии твердых частиц в газообразной среде. Эффективность этой формы введения зависит от размещения достаточного количества частиц в месте действия.
Если нужно достичь периферических областей дыхательных путей, таких как альвеолы, как в случае бронхолегочных препаратов, одним из наиболее важных параметров является размер частиц, который должен быть меньше или равен 5-6 мкм. Этот размер определяют путем измерения характерного эквивалентного сфере диаметра, известного как средний аэродинамический диаметр (MAD от англ. median aerodynamic diameter), который выражает способность частиц транспортироваться в суспензии в воздушном потоке. Другим широко используемым параметром является средний массовый аэродинамический диаметр (MMAD от англ. mass median aerodynamic diameter), который соответствует MAD 50% (по массе) частиц.
Частицы с большим MAD неэффективны, поскольку они осаждаются в ротоглоточной полости и таким образом не способны достичь концевых ветвей дыхательных путей. Они могут также вызывать местные побочные эффекты или могут всасываться через слизистые оболочки и вызывать системные побочные эффекты.
Частицы подходящего размера для ингаляционного лечения обычно невозможно получить путем простой кристаллизации из раствора. Для того чтобы получить высокую кристалличность и подходящую чистоту и минимизировать остаточное содержание растворителя, продукты для фармацевтического применения кристаллизуют медленно, однако при этих условиях обычно образуются частицы нестандартного размера, который превышает верхнюю границу, указанную выше. С другой стороны, для того чтобы получить мелкокристаллический осадок, процесс кристаллизации должен быть быстрым, но в этом случае очень трудно определить соответствующие параметры, такие как растворитель, концентрация, температура и время, для того чтобы получить полностью кристаллический продукт и/или избежать включения примесей в кристаллы. Поэтому продукты, предназначенные для ингаляции, в норме подвергаются микронизационной обработке. Эту обработку обычно осуществляют в струйной мельнице, состоящей из камеры круговой или другой геометрической формы (т.е. уплощенное кольцо), с боковым расширением, в которое вводят активный ингредиент, подлежащий микронизации. Текучую среду, обычно воздух или азот, вводят под высоким давлением через форсунки в дне аппарата. Твердый материал вводят в поток газа, и в результате образующейся высокой турбулентности возникает трение и столкновение между частицами и между частицами и стенками камеры, что приводит к уменьшению их размера. Центробежный классификатор (циклон) включен в аппарат для того, чтобы частицы удерживались до тех пор, пока они не достигнут желаемой степени дисперсности. Твердые материалы, особенно стероиды, перед микрони-зацией обычно содержат частицы размерами вплоть до 150 мкм. Для получения частиц подходящих размеров для легочного введения (5-6 мкм) включенные параметры (давление текучей среды, температура камеры, время добавления твердого материала и время микронизации) должны регулироваться на основе характеристик активного ингредиента (первоначальный размер и твердость кристалла). В целом, чем больше их размер и тверже кристалл, тем больше времени частицы должны оставаться в микронизаци-онной камере и/или тем выше должны быть скорость потока и давление используемой текучей среды. Микронизацию стероидов, таких как BDP, обычно проводят при давлении от 10 до 12 бар в течение примерно 30 мин.
- 1 -
008122
Однако методики микронизации имеют некоторые недостатки, включая тот факт, что процент полученных частиц, имеющих желаемый размер частиц, может быть относительно небольшим. Выход способа также может быть относительно низким (значительная потеря продукта может быть вызвана его адгезией к стенкам используемого аппарата). Другим недостатком является то, что в случае сольватиро-ванных продуктов используемые условия могут вызывать потерю растворителя с изменением в кристаллической структуре и последующим образованием полиморфных модификаций (полиморфов). Еще одной нежелательной характеристикой микронизированных продуктов является то, что поверхность полученных частиц часто в основном аморфна, так что они имеют тенденцию со временем переходить в более стабильное кристаллическое состояние, которое может отличаться от исходного. Чем жестче условия и дольше время микронизации, тем больше степень аморфности. Этот недостаток особенно существенен в случае активных ингредиентов, которые следует ресуспендировать в воде. Материалы, которые являются даже лишь частично аморфными, более склонны к поглощению влаги, чем кристаллические материалы (Hancock et al. J. Pharm. Sci. 1997, 86, 1-12), и это оказывает вредное воздействие на активные ингредиенты, химическая стабильность которых особенно чувствительна к содержанию влаги.
Другим недостатком способов микронизации является то, что они требуют высокой энергии и, следовательно, требуют защитной оболочки и других мер во избежание риска взрыва.
Другой проблемой, которая может затрагивать микронизированные продукты при приготовлении в виде суспензий, является увеличение размера частиц с течением времени в результате общей или частичной перекристаллизации небольшого количества растворенного вещества (Davis et al. Int. J. Pharm. 1, 303-314, 1978; Tiano et al. Pharm. Dev. Tech. 1, 261-268, 1996; Taylor et al. Int. J. Pharm. 153, 93-104, 1997). Такое увеличение может поставить под сомнение эффективность распыления и терапевтическую эффективность, поскольку, как указано, частицы с MAD, превышающим 5-6 мкм, не способны достигать предпочтительного места воздействия.
Явление "кристаллического роста" наблюдалось, в частности, для некоторых стероидов, таких как BDP и флунизолид. Если эти активные ингредиенты приготавливали в виде суспензии во вдыхаемых пропеллентах или водных носителях, то кристаллы росли, образуя частицы с большим распределением частиц по размеру, чем первоначально. Другим важным требованием, которому должны удовлетворять фармацевтические препараты, предназначенные для легочной доставки, является стерильность. Это требование все больше и больше рекомендуется в различных документах, касающихся качества и безопасности фармацевтических продуктов, по ряду причин, включая тот факт, что легкие являются особенно уязвимым органом человеческого организма, и многие пациенты, которые используют вдыхаемые лекарства, имеют общие проблемы со здоровьем. Современным направлением является производство препаратов для ингаляции, лишенных консервантов и бактериостатиков, поскольку в литературе сообщалось, что некоторые из веществ, обычно используемых для этой цели, могут вызывать аллергические реакции или раздражать слизистую дыхательных путей (Menendez R. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 84, 272-274, 1989; Afferty P. et al. Thorax 43, 446-450, 1988). Различные способы могут быть использованы для производства стерильных фармацевтических препаратов для ингаляции. Например, активный ингредиент может быть предварительно стерилизован путем сухого нагревания или облучения с последующим приготовлением препарата в асептических условиях, как сообщается в WO 99/25359 и WO 00/25746, или препарат может быть предварительно приготовлен и стерилизован путем обработки в автоклаве.
Однако все известные способы стерилизации водных суспензий имеют недостатки или ограничения. Например, способы предварительной стерилизации требуют последующей стадии смешивания активного ингредиента, полученного таким способом, с другими ингредиентами препарата, и приготовления конечного препарата в асептических условиях перед внесением в конечный стерильный контейнер. Стандартные обработки автоклавированием не подходят для водных суспензий термолабильных корти-костероидов (например BDP), поскольку они вызывают химическую деградацию активного ингредиента. Эти обработки могут также вызвать образование агломератов частиц активного ингредиента в суспензии, которые трудно повторно диспергировать, что в результате наносит ущерб их терапевтической эффективности. Наконец, в случае суспензий стерилизующая фильтрация является нереальной, поскольку она требует использования фильтров с размером пор, меньшим или примерно равным 0,2 мкм, что не совместимо с размером диспергированных частиц.
Различные предшествующие публикации относятся конкретно к способам получения активных ингредиентов для легочного введения в кристаллической форме путем кристаллизации из раствора в подходящем растворителе при добавлении соответствующего антирастворителя.
В GB 2107715, поданном Glaxo, приведено описание получения BDP моногидрата для применения в получении фармацевтических композиций в сухой порошковой форме. Утверждается, что BDP моногидрат может быть получен путем кристаллизации посредством медленного добавления к воде раствора BDP в смешивающемся с водой органическом растворителе, который может представлять собой этанол. После кристаллизации моногидрат может быть выделен путем, например, фильтрации и промыт и высушен стандартным способом. Беклометазона дипропионата моногидрат затем подвергают микронизации до желаемого диапазона размера частиц стандартными методами, например методом использования шаровой или струйной мельницы, или ультразвуковыми методами.
- 2 -
008122
По меньшей мере 90% (по массе) полученных частиц имеют размер менее 10 мкм и предпочтительно 2-5 мкм. Активный ингредиент затем приготавливают в виде сухого порошка в смеси со стандартными твердыми разбавителями.
Не существует учения о том, как приготовить стерильный кристаллический BDP моногидрат и/или фармацевтические композиции в форме водной суспензии для легочной доставки, где распределение частиц кристаллического активного ингредиента по размеру не меняется.
В предшествующем уровне техники BDP моногидрат использовали только для получения суспензий во фторированных пропеллентах, подлежащих доставке с помощью дозированных ингаляторов, которые не нуждаются в стерилизации (заявки на патент WO 93/15741, WO 96/32345 и WO 99/53901, поданные Glaxo). В других случаях BDP моногидрат использовали для получения водных суспензий для назального введения, которые являются нестерильными и которые, для того чтобы быть эффективными на уровне слизистой оболочки носа, обычно содержат частицы с MAD более 10-20 мкм, как предложено в инструкции FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США) "Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action" ("Исследования биодоступности и биоэквивалентности назальных аэрозолей для местного воздействия"), опубликованной в июне 1999 г.
В WO 90/03782, поданной Upjohn Company, приведено описание способа получения тонко измельченных твердых веществ, который включает в себя растворение твердого вещества в подходящем растворителе и добавление данного раствора к антирастворителю, выбранному из группы сверхкритических жидкостей, сжатых газов или конденсированных паров. Предпочтительным антирастворителем является диоксид углерода, хотя растворитель следует выбирать в соответствии с типом активного ингредиента.
В US 5314506, поданном Merck, заявлен способ кристаллизации органического фармацевтического соединения, который включает в себя приведение одной или более реактивных струй маточного раствора соединения в контакт с одной или более реактивными струями антирастворителя в условиях высокой турбулентности и с достаточной линейной скоростью для получения кристаллов диаметром, равным или меньшим 25 мкм. Одна из этих реактивных струй, возможно, включает в себя поверхностно-активное вещество для предотвращения агломерации частиц.
В WO 96/32095, поданной Astra, раскрыт способ получения фармацевтического порошка для ингаляции с кристаллическими частицами, имеющими диаметр менее 10 мкм, при котором приготавливают насыщенный или перенасыщенный раствор активного ингредиента и заставляют его сталкиваться в форме реактивной струи или капель, полученных через форсунку или пористый фильтр, с антирастворителем при перемешивании. В случае нерастворимых в воде активных ингредиентов в качестве органических растворителей могут быть использованы метанол, изопропанол, диметилсульфоксид, диметилфор-мамид и др. Утверждается, что этот способ предпочтительно осуществляют при низкой температуре (ниже 25°С и предпочтительно от 0 до 5°С). Примеры относятся к будезониду.
В US 5314506 и WO 96/32095 требуется выделение продуктов перед приготовлением конечного препарата, поэтому они несовместимы с непрерывным способом производства. Заявитель также продемонстрировал, что, благодаря эффекту Вентури, доставка раствора в виде спрея через форсунку приводит к охлаждению органического раствора, что, в свою очередь, может вызывать кристаллизацию активного ингредиента и закупорку форсунки в перенасыщенных условиях.
В WO 00/25746, поданной настоящим заявителем, приведено описание водных суспензий для распыления, стерилизованных гамма-лучами, на основе микронизированного стероида, предназначенного для ингаляции. Способ, по существу, включает в себя первую стадию получения в турбоэмульгаторе водного раствора, который представляет собой носитель, и содержит подходящие эксципиенты с последующим добавлением стерильного микронизированного активного ингредиента и его диспергированием при атмосферном давлении в том же турбоэмульгаторе. Диспергирование активного ингредиента в водной фазе может быть подвергнуто дополнительной гомогенизации под высоким давлением, которая дополнительно уменьшает средний размер частиц в суспензии. Примеры относятся к BDP.
WO 01/49263, поданная Orion, относится к способу, который включает в себя:
1) приготовление раствора или суспензии активного ингредиента;
2) его распыление для образования капель;
3) суспендирование указанных капель в инертном газе, который действует как газ-носитель;
4) пропускание их через нагретую трубку проточного реактора;
5) сбор частиц стандартными методами.
Изобретение разработано для активных ингредиентов, доставляемых путем ингаляции с помощью кристаллических, сферических, необработанных, незаряженных частиц. Этот способ несовместим с непрерывным способом производства. Прохождение через трубку проточного реактора также включает в себя стадию нагревания, что может быть несовместимо с термолабильными веществами, такими как некоторые стероиды, предназначенные для ингаляции.
В WO 00/53282, поданной Smithkline Beecham, описан способ непрерывной кристаллизации органического соединения, который включает в себя приведение раствора активного ингредиента в контакт с антирастворителем или более холодным растворителем, или подходящим раствором кислоты или осно
- 3 -
008122
вания, и выделение образующихся кристаллов. Способ предпочтительно осуществляют в условиях турбулентности, и осаждение предпочтительно происходит менее чем за 1 мин и еще более предпочтительно - менее чем за 5 с. Примеры относятся к эпросартан метансульфату и набуметону - двум активным ингредиентам, не подходящим для введения путем ингаляции. Для первого ингредиента предпочтительным растворителем является уксусная кислота, а предпочтительным антирастворителем - трет-бутилметиловый эфир или этилацетат. Для второго активного ингредиента предпочтительным растворителем является 2-пропанол, а предпочтительным антирастворителем - вода.
В WO 01/14036, поданной Aventis, заявлен способ получения лекарственных частиц, который включает в себя:
1) растворение активного ингредиента в растворителе;
2) столкновение с антирастворителем в условиях турбулентности с последующим быстрым осаждением активного ингредиента в форме кристаллических частиц с регулируемым диаметром.
Этот способ характеризуется тем, что скорость встречных потоков должна превышать 50 м/с, соотношение между объемом антирастворителя и объемом растворителя должно быть больше чем 2:1 (предпочтительно от 15:1 до 30:1), а угол столкновения между двумя потоками предпочтительно должен быть меньше 20°. Изобретение разработано для получения лекарств для ингаляции с конечным диаметром от 2 до 5 мкм. Триамцинолона ацетонид указан в качестве предпочтительного активного ингредиента. Не существует учения, относящегося к получению стерильного продукта, и в любом случае этот способ не совместим с непрерывным процессом производства.
Различные заявки на патент, поданные Glaxo (WO 00/38811, WO 01/32125, WO 02/00198 и WO 02/00199), относятся к способам получения кристаллических частиц вещества, содержащим следующие стадии:
1) смешивание раствора активного ингредиента с антирастворителем в камере с непрерывным потоком для получения суспензии;
2) фильтрация этой суспензии для выделения частиц диаметром от 1 до 10 мкм и предпочтительно меньше 5 мкм;
3) выделение и сбор частиц с использованием методов, таких как лиофилизация.
В частности, эти заявки относятся к условиям выделения продуктов (и, следовательно, удалению растворителей), которые предупреждают кристаллический рост частиц в процессе выделения. Примеры относятся к флутиказону и салметеролу.
В WO 00/38811 и WO 02/00199 четко указано, что если активный ингредиент представляет собой BDP, то в качестве органического растворителя предпочтительно будут использованы промышленные метилированные спирты (IMS).
Здесь же снова, в отличие от настоящего изобретения, способы всегда включают в себя выделение продуктов перед приготовлением конечного препарата и, следовательно, несовместимы с непрерывным способом производства.
В свете указанных недостатков целесообразно разработать способ, который преодолеет или, по меньшей мере, уменьшит ограничения технических решений, предложенных в предыдущих публикациях.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения стерильных водных суспензий для распыления, которые содержат микронизированный активный ингредиент, нерастворимый в воде. Указанный способ включает в себя следующие стадии:
1) раствор активного ингредиента в органическом растворителе приготавливают в подходящем реакторе (А);
2) указанный раствор стерилизуют путем фильтрации;
3) параллельно в турбоэмульгаторе приготавливают стерильную водную фазу, содержащую подходящие эксципиенты (В);
4) стерильный органический раствор (2) добавляют в подходящий реактор (С) к стерильной водной фазе (3) с получением активного ингредиента в кристаллической форме, образующего таким образом стерильную суспензию;
5) удаляют органический растворитель;
6) суспензией заполняют подходящие контейнеры в стерильных условиях.
Температура органического растворителя составляет от 25 до 80°C, предпочтительно от 40 до 70°C, а температура стерильной водной фазы составляет от 5 до 50°C, предпочтительно от 10 до 25°C.
Одним из преимуществ способа по настоящему изобретению является то, что активный ингредиент стерилизуют простой фильтрацией через стерилизующие фильтры во избежание нагревания или облучения.
Другим преимуществом является то, что указанный способ может давать частицы с контролируемым распределением частиц по размеру, предпочтительно с MMAD менее 6 мкм, что удобно для продуктов, вводимых путем легочной ингаляции.
Более того, способ по изобретению дает возможность осуществлять непрерывный процессинг без
- 4 -
008122
выделения промежуточных продуктов; все стадии способа осуществляются при комнатной температуре, могут проводиться без контакта с воздухом и, следовательно, совместимы с производством в асептических условиях.
Здесь и далее термин "растворитель" используют для обозначения среды, в которой растворен активный ингредиент, а термин "антирастворитель" - для обозначения среды, в которой происходит его осаждение и которая определяет кристаллические характеристики продукта.
Антирастворителем по настоящему изобретению всегда является вода.
В качестве эксципиентов используют фармацевтически приемлемые ингредиенты, применяемые обычно для приготовления препаратов водных суспензий. В частности, предпочтительно, чтобы увлажняющие агенты находились в воде, которая действует как антирастворитель.
Было обнаружено, что присутствие увлажняющих агентов на стадии кристаллизации стимулирует образование гидратированной формы конкретных видов активных ингредиентов, а именно физически стабильной формы, которая не вызывает кристаллического роста сразу же при суспендировании в воде, без изменения их характеристик чистоты и степени кристалличности.
В конкретном воплощении изобретения активный ингредиент дополнительно подвергают влажной микронизации в гомогенизаторе высокого давления (Н) без предварительного выделения продукта с получением даже лучшего распределения частиц активного ингредиента по размеру с MMAD, меньшим или равным 3-4 мкм. Указанная обработка является не только мягкой, но также устраняет проблемы, связанные с сухой микронизацией, поскольку частицы однородно диспергированы в водном носителе.
Способ по настоящему изобретению может также предполагать выделение и сбор частиц активного ингредиента после добавления антирастворителя к органическому раствору в реакторе (С) путем фильтрации в стерильных условиях с последующим уменьшением размера частиц активного ингредиента путем сухой микронизации в струйной мельнице (D), работающей в стерильных условиях.
Полученный таким образом микронизированный активный ингредиент затем диспергируют в тур-боэмульгаторе (В), в котором приготовлен предварительно стерилизованный водный раствор, содержащий эксципиенты.
Завершением способа является заполнение подходящего контейнера в стерильных условиях.
Фактически было обнаружено, что частицы активного ингредиента, полученные после добавления антирастворителя в соответствии со способом по настоящему изобретению, могут быть легко выделены путем фильтрации в стерильных условиях без закупорки фильтра. Указанные частицы вследствие распределения частиц по размеру могут быть микронизованы в струйной мельнице при более низких рабочих давлениях (5-6 бар), чем обычно используемые давления (10-12 бар), которые могли бы нанести ущерб их кристаллическому состоянию или изменить его. Использование мягких условий также позволяет уменьшить скорость потока текучей среды с высоким давлением (стерильный воздух или азот), снижая таким образом затраты.
Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к водным суспензиям микронизирован-ных кристаллических активных ингредиентов, полученных с помощью заявленного способа, для доставки путем ингаляции. Особенно предпочтительны стерильные препараты в форме водных суспензий, предназначенные для легочной доставки кортикостероидов для лечения респираторных расстройств, таких как астма и хронический бронхит.
Еще более предпочтительный стерильный препарат содержит кристаллические частицы BDP моногидрата, где объемный диаметр по меньшей мере 90% суспендированных частиц составляет менее или равен 10 мкм, предпочтительно 8 мкм, более предпочтительно 6 мкм.
Детальное описание изобретения
Характеристики способа и фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут описаны более детально ниже. Схемы способа представлены на фиг. 1 и 2. Способ по настоящему изобретению может преимущественно применяться к активным ингредиентам, которые нерастворимы или слабо растворимы в воде, как определено в Европейской Фармакопее (4-е изд., 2003, с. 2891), и могут доставляться в легкие путем ингаляции в форме водных суспензий. Предпочтительными активными ингредиентами являются антибиотики и кортикостероиды, такие как BDP и будезонид и его эпимеры, флунизо-лид, мометазона фуроат, циклезонид, рофлепонид, триамцинолона ацетонид и флутиказона пропионат, полезные для лечения респираторных заболеваний. В конкретном воплощении активные ингредиенты будут давать гидратированные формы, которые не подвергаются повторному кристаллическому росту в водной суспензии, такие как флунизолида полугидрат, амоксициллина и ампициллина тригидрат, цефак-лора, цефадроксила и цефалексина моногидрат.
Предпочтительными активными ингредиентами являются термолабильные кортикостероиды. Еще более предпочтительный активный ингредиент представляет собой беклометазона дипропионат, который после кристаллизации в присутствии воды дает моногидратированную форму.
BDP моногидрат может быть охарактеризован с помощью рентгеновской дифрактометрии на порошках путем экспозиции с Cu Ka-облучением.
Углы (±0,17°/2ф) и относительные интенсивности пиков (в скобках) приведены ниже (интенсив
- 5 -
008122
ность может меняться при изменении условий упаковки порошков):
8.2 (85); 9.1 (13); 9.5 (12); 11.0 (21);12.5 (39); 13.0 (13); 13.5 (6); 14.5 (100); 15.5 (20); 15.9 (20); 16.8 (25); 17.4 (16); 18,1 (22); 19.0 (23); 20.5 (11); 20.9 (9); 21.8 (19); 22.2 (14); 22.9 (18); 23.5 (11); 23.8 (18);
24.5 (13); 25.4 (14).
Моногидрат также может быть охарактеризован посредством его инфракрасного (ИК) спектра. Основные полосы поглощения приведены ниже:
3560 см-1 (vs); 3510 (s); 3300 (vs); 1730 (vs); 1663 (s); 1630 (m); 1285 (m); 1190 (vs); 1120 (m); 1090 (vs); 1053 (m); 973 (m); 940 (m)
^=очень сильная, s=сильная, гп=средняя).
Наконец, моногидрат может быть охарактеризован посредством термического анализа. После сканирования от 50 до 350°C при 15°^мин термограмма должна показать эндотермический пик от 100 до 140°C (с максимумом примерно при 120°C), соответствующий потере воды кристаллизации, а затем эн-дотерму плавления BDP примерно при 218°C.
Преимущественно концентрация активного ингредиента в конечной суспензии составляет от 0,001 до 1% (мас./об.) и предпочтительно от 0,02 до 0,1% (мас./об.). В случае BDP моногидрата предпочтительная концентрация составляет 0,04% (мас./об.).
Фильтрация через стерилизующие фильтры требует предварительного растворения активного ингредиента в органическом растворителе в реакторе, снабженном системой перемешивания (А на фиг. 1 и 2). Для того чтобы выбрать растворитель с наиболее подходящими свойствами, должны оцениваться различные параметры: растворимость и стабильность активного ингредиента в указанном растворителе, его смешиваемость с водой и характеристики токсичности, летучести и коррозионной активности по отношению к стенкам аппарата. В целом, органический растворитель должен иметь высокую растворяющую способность для активного ингредиента, низкую токсичность и низкую точку кипения, не должен быть агрессивным для аппарата, должен быть способным образовывать азеотропные смеси с водой с высоким содержанием растворителя и предпочтительно должен смешиваться с водой.
Растворитель преимущественно выбирают из группы, содержащей этанол, ацетон, метил-этиловый кетон и этилацетат. Растворитель предпочтительно представляет собой этанол. Указанные растворители гарантируют, в частности, хорошую растворимость кортикостероидов, дают растворы, которые стабильны в течение по меньшей мере 2 ч при 40°С, имеют низкую точку кипения (ниже 80°С) и не агрессивны, имеют низкую токсичность и смешиваются с водой в объемных отношениях, используемых в способах по настоящему изобретению.
В случае BDP было обнаружено, что при использовании этанола твердые частицы BDP моногидрата сразу же осаждаются в кристаллическую форму, тогда как при использовании ацетона или этилацетата BDP моногидрат сначала стремится выделиться в аморфную, почти смолоподобную форму, которая прилипает к стенкам контейнера, а затем осыпается, давая затем кристаллическое твердое вещество.
Тип фильтра, применяемого для стерилизации раствора, следует выбирать на основе используемого органического растворителя, и пористость указанного фильтра обязательно должна быть не более 0,22 мкм, предпочтительно 0,2 мкм и еще более предпочтительно 0,1 мкм. Преимущественно могут быть использованы фильтры Nylon, Durapore или Teflon. Предпочтительным материалом является Nylon 66. Стерилизующую фильтрацию предпочтительно осуществляют под давлением.
Работающий под вакуумом турбоэмульгатор, который состоит из стального контейнера, снабженного рубашкой с пустотной стенкой, подходящей для парового обогрева, и турбиной и/или системой перемешивания (B на фиг. 1 и 2), может быть преимущественно использован в качестве реактора, в котором приготавливают водный раствор, представляющий собой носитель для конечного препарата. Водный раствор может содержать фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно используемые для приготовления водных суспензий, т. е. увлажняющие агенты, такие как полисорбат 20, полисорбат 80 или сорбитан монолаурат, изотонические агенты, такие как хлорид натрия, и, возможно, стабилизаторы, такие как динатрий эдетат, и/или буферные агенты. Носитель может быть предварительно стерилизован путем нагревания или фильтрации, предпочтительно путем нагревания при 121°C в течение 20 мин.
Активный ингредиент будет кристаллизоваться путем добавления органического раствора к водной фазе в подходящем реакторе, снабженном системой перемешивания и загрузочными камерами (С на фиг. 1 и 2). Этот реактор может быть снабжен внутренним фильтром, как показано на фиг. 2.
Для того чтобы кристаллизовать активный ингредиент с желаемым распределением частиц по размеру, концентрация активного ингредиента в органическом растворителе должна составлять преимущественно от 2 до 30% (мас./об.) и предпочтительно от 5 до 25% (мас./об.). Температуру раствора в перенасыщенных условиях следует регулировать таким образом, чтобы предотвратить перекристаллизацию активного ингредиента, и она будет составлять предпочтительно от 25 до 80°С, более предпочтительно от 40 до 70°С. Добавляемый объем органического раствора должен быть гораздо меньше объема водного раствора, являющегося носителем, и эти два раствора будут предпочтительно находиться в соотношении от 0,001 до 0,02 (об./об.) и еще более предпочтительно - от 0,005 до 0,01 (об./об.).
Время, которое тратится на добавление органического раствора к водному раствору, должно составлять преимущественно от 1 до 20 мин, предпочтительно от 2 до 10 мин. Водный раствор должен
- 6 -
008122
предпочтительно поддерживаться при перемешивании.
Температура водной фазы, к которой добавляют органический раствор, должна поддерживаться преимущественно от 5 до 50°C и предпочтительно от 10 до 25°C в течение периода времени от 5 мин до
3 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч и еще более предпочтительно в течение периода времени, меньшего или равного 30 мин.
В случае BDP моногидрата наилучшее распределение частиц по размеру получено при работе примерно при 10°C.
В предпочтительном воплощении изобретения (фиг. 1) водный раствор должен содержать все экс-ципиенты, входящие в состав конечного препарата. В частности, предпочтительно, чтобы присутствовали увлажняющие агенты, такие как полисорбат 20, сорбитан монолаурат или их смесь. Это также делает возможным быстрое образование гидратированных форм конкретных активных ингредиентов даже с относительно короткими временами добавления, которые пригодны для образования частиц достаточно маленького размера. В конце стадии кристаллизации d(v, 0,9) частиц в суспензии, т.е. объемный диаметр, ниже которого находятся 90% частиц, будет преимущественно меньше или равен 70, предпочтительно 60, более предпочтительно 50 мкм, еще более предпочтительно меньше или равен 30 мкм, как определено лазерной дифракцией (Malvern) после обработки ультразвуком; d(v, 0,5), т.е. объемный диаметр, ниже которого находятся 50% частиц (MMAD), будет составлять примерно 20 мкм, предпочтительно 10 мкм; и d(v, 0,1), т.е. объемный диаметр, ниже которого находятся 10% частиц (MMAD), будет меньше или равен
4 мкм.
В способе, представленном на фиг. 1, органический растворитель может быть удален после добавления органического раствора к водному носителю путем выпаривания под вакуумом и нагревания. Преимущественно выпаривание следует проводить при 40-60°С в течение периода времени от 30 мин до 3 ч. Если во время этой операции наблюдается также уменьшение содержания воды, то суспензию следует дополнить до объема таким образом, чтобы восстановить объем пробы активного ингредиента.
В качестве альтернативы органический растворитель может быть удален путем диафильтрации. Суспензию прокачивают в замкнутой системе через систему фильтров (Е), установленных параллельно с реактором, в котором происходит кристаллизация, до тех пор, пока не получат желаемое остаточное количество органического растворителя; в то же самое время в реактор подают предварительно стерилизованную воду, для того чтобы сохранить объем и, следовательно, анализ активного ингредиента постоянными. Эта операция уменьшает остаточное содержание органического растворителя до величин, меньших или равных 1000 млн-1 от общей массы препарата.
Влажную микронизационную обработку осуществляют в гомогенизаторе высокого давления (Н). При использовании очень высоких давлений вплоть до 1500 бар, соответствующих 0,015 Па (1 бар равен 10-5 Па), этот аппарат уменьшает размер суспендированных частиц и равномерно диспергирует их путем форсированного прохождения текучей среды при высоком давлении и турбулентности через соответствующий клапан. Степень, до которой уменьшают размер суспендированных частиц, зависит от рабочего давления, формы и размеров микронизационной камеры. Преимущественно суспендированные частицы следует обрабатывать при рабочем давлении от 100 до 1000 бар (0,001-0,01 Па) в течение одного или более циклов обработки, предпочтительно от 150 до 800 бар (0,0015-0,008 Па), еще более предпочтительно частицы следует обрабатывать при давлении 600 бар (0,006 Па) в течение одного цикла обработки.
Эта операция ограничивает кривую распределения частиц по размеру таким образом, что объемный диаметр по меньшей мере 90% суспендированных частиц составляет менее или примерно равен 10 мкм, предпочтительно примерно 6 мкм. Преимущественно объемный диаметр по меньшей мере 50% суспендированных частиц должен быть менее или примерно равен 6 мкм, предпочтительно примерно 3-4 мкм, и объемный диаметр по меньшей мере 10% суспендированных частиц должен быть менее или примерно равен 2 мкм. Частицы, полученные в конце стадии кристаллизации, могут быть также выделены путем фильтрации, высушены и загружены в струйную мельницу (D на фиг. 2). Стадию фильтрации можно осуществлять либо снаружи, либо внутри реактора С. Текучую среду, обычно воздух или азот, вводят в мельницу при высоком давлении через форсунку в дне аппарата. Твердый материал вводят в поток газа, и в результате созданной высокой турбулентности между частицами генерируются силы трения и удара.
Преимущественно давление потока газа составляет менее 12 бар, предпочтительно от 5 до 6 бар. Приготовление конечного препарата из полученных таким образом стерильных микронизированных частиц осуществляют в асептических условиях, предпочтительно в соответствии с учением международной заявки на патент WO 03/086347.
Микронизированную суспензию распределяют в асептических условиях в подходящие контейнеры, представляющие собой многодозовые или предпочтительно однодозовые флаконы, которые предварительно формируют или приготавливают с помощью технологии "выдувания, заполнения и запечатывания".
Изобретение проиллюстрировано более детально в примере ниже. Примеры
Пример 1. Получение стерильной водной суспензии на основе 0,04% (мас./об.) BDP моногидрата.
- 7 -
008122
Состав:
Ингредиенты
Стерильный микронизированный BDP моногидрат Полисорбат (Tween) 20 Сорбитан монолаурат Хлорид натрия
Вода для инъекций, ск. треб, для
Общее количество препарата 6г
15 г Зг 135 г 15л
Количество на стандартную дозу (0,8 мг)
(2,0 мг) (0,4 мг) (18,0 мг) (2,0 мл)
Первая стадия получения стерильной суспензии включает в себя приготовление раствора, подлежащего стерилизации путем фильтрации. Для этой цели 6 г BDP растворяли при 55-60°C в 60 мл абсолютного этанола (10% мас./об.). Раствор фильтровали в стерильных условиях через 0,2 мкм фильтр Nylon 66 (0=5 см) в течение примерно 1 мин; фильтр и аппарат для фильтрации промывали 10 мл горячего этанола, который объединяли с остатком. Органический раствор, поддерживаемый при перемешивании, прокапывали в 15 л водного носителя, содержащего другие ингредиенты препарата, при 25°C в течение примерно 10 мин с получением ингредиента в кристаллической форме в суспензии. Органический растворитель удаляли выпариванием при 60°C в течение 1 ч под вакуумом, и суспензию доводили до объема водой, для того чтобы отрегулировать титр активного ингредиента.
Аликвоту указанной суспензии фильтровали через 0,45 мкм фильтр; полученное твердое вещество тщательно промывали водой и сушили при 40°С под вакуумом в течение 24 ч. Полученный продукт представляет собой BDP моногидрат, как подтверждено тестом Карла-Фишера (Н2О=3,2%, теоретическое значение 3,3%) и калориметрическим тестом. Распределение частиц в суспензии по размеру определяли с помощью лазерной дифракции (Malvern) после обработки ультразвуком. В этом типе анализа используется дифракция лазерного пучка частицами. Рассматриваемый параметр представляет собой средний объемный диаметр в микронах 10, 50 и 90% частиц, выражаемый как d(v, 0,1), d(v, 0,5) и d(v, 0,9) соответственно, который определяют при условии, что частицы имеют геометрическую форму, эквивалентную сфере. Результат был следующим: d(v, 0,9)=50 мкм, d(v, 0,5)=10 мкм и d(v, 0,1)=1,8 мкм.
Через 2 ч полученную суспензию подвергали микронизации в гомогенизаторе высокого давления Niro Soavi при давлении 600 бар в течение одного цикла обработки.
Полученную суспензию анализировали на распределение частиц по размеру с помощью методики Malvern после обработки ультразвуком. Количественное содержание и чистоту BDP в препарате определяли с помощью жидкостной хроматографии (HPLC), а остаточное содержание этанола - с помощью газовой хроматографии в свободном пространстве (HS-GC). Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1. Химические и физические параметры водной суспензии BDP
Описание
Микронизированная суспензия
Malvern
d(v, 0,1), мкм
0,81
d(v, 0,5), мкм
2,64
d(v, 0,8), мкм
5,90
Остаток этанола (HS-GC)
0,1% (масс/масс.)
Анализ BDP (HPLC)
0,394 мг/мл
Общее количество разложившихся веществ (HPLC)
< 0,5%
Препарат, приготовленный в соответствии со способом по изобретению, имеет идеальное для легочного введения распределение частиц с остаточным содержанием этанола значительно ниже 2,5% (мас./мас.), максимальной допустимой границы в соответствии с инструкцией международной конференции по гармонизации (ICH от англ. International Conference on Harmonisation) Q 3 С "Impurities: residual solvents" ("Примеси: остаточные растворители"), опубликованной в марте 1998 г.
Размер частиц суспензии проверяли после 1 месяца хранения при температуре ниже 7°C. Никакого существенного повторного кристаллического роста суспендированных частиц в этих условиях не наблюдалось.
Весь способ можно осуществлять в асептических условиях.
Пример 2. Получение водной суспензии на основе 0,05% (мас./об.) будезонида.
- 8 -
008122
Состав:
Ингредиенты
Стерильный микронизированный будезонид
Полисорбат (Tween) 80 Динатрий эдетат дигидрат Цитрата натрия дигидрат Лимонной кислоты гидрат Хлорид натрия
Вода для инъекций, ск. треб, для
Общее количество препарата 2 г
2 г 3,2 г 0,8 г 36 г 4 л
Количество на стандартную дозу (1,0 мг)
(2,0 мг) (1,0 мг) (1,6 мг) (0,4 мг) (18,0 мг) (2,0 мл)
Воду (4 л) загружали в 6-литровый реактор. Добавляли хлорид натрия (36,0 г) и Tween 80 (4,0 г), и смесь перемешивали в течение 5 мин при 20-25°C до тех пор, пока растворение не завершалось. Добавляли динатрий эдетат дигидрат (2,0 г), цитрата натрия дигидрат (3,2 г) и гидрат лимонной кислоты (0,8 г), и смесь перемешивали в течение 5 мин при 20-25°C: конечный рН составлял 5,25. Будезонид (2,0 г) взвешивали в колбу объемом 50 мл. Добавляли этанол (16 мл), и смесь нагревали при 60-70°C до тех пор, пока растворение не завершалось; раствор переносили в фильтродержатель, снабженный нейлоновым фильтром 0,2 мкм.
Постепенно применяли давление азота (0,8 бар), и профильтрованный раствор собирали в 50-миллилитровую капельную воронку. Раствор прокапывали в 6-литровый реактор при энергичном перемешивании в течение 15 мин и достигали немедленной кристаллизации будезонида. Фильтр и капельную воронку промывали этанолом (4 мл), который прокапывали в реактор. Полученную таким образом суспензию перемешивали в течение 60 мин при 20-25°C.
Необработанную суспензию постепенно загружали в гомогенизатор высокого давления Niro Soavi и подвергали микронизации при следующих условиях: давление в 1-м цикле = 150 бар, давление во 2-м цикле = 600 бар. Собранную микронизированную суспензию анализировали в сравнении с суспензией перед тем, как она была подвергнута влажной микронизации, по следующим аналитическим параметрам: распределение частиц по размеру с помощью методики Malvern после обработки ультразвуком, количественный анализ будезонида, рН. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2. Химические и физические параметры водной суспензии будезонида
Описание
Необработанная суспензия
Микронизированная суспензия
Malvern
d(v, 0,1), мкм
3,59
1,75
d(v, 0,5), мкм
7,23
4,19
d(v, 0,9), мкм
11,54
6,06
5,25
5,35
Анализ будезонида (HPLC)
0,496 мг/мл
Результаты показывают, что активный ингредиент имеет хорошее для легочного введения распределение частиц по размеру уже после кристаллизации с использованием воды в качестве антирастворителя, и что оно может быть дополнительно улучшено с помощью влажной микронизации в гомогениза-
торе высокого давления.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения стерильных композиций в форме водных суспензий для легочного введения путем ингаляции, содержащих микронизированный кристаллический активный ингредиент, не растворимый или слабо растворимый в воде, который включает в себя следующие стадии:
1) раствор активного ингредиента в органическом растворителе приготавливают в подходящем реакторе (А);
2) указанный раствор стерилизуют путем фильтрации;
3) параллельно в турбоэмульгаторе (В ) приготавливают стерильную водную фазу, содержащую подходящие эксципиенты, и переносят в подходящий реактор (С);
4) стерильный органический раствор со стадии (2) добавляют к стерильной водной фазе со стадии (3) с получением активного ингредиента в кристаллической форме, образующего таким образом стерильную суспензию;
5) удаляют органический растворитель.
2. Способ по п.1, при котором 90% частиц в суспензии, выраженных как объемный диаметр d(v, 0,9), имеют размер частиц, меньший или равный 60 мкм.
- 9 -
008122
3. Способ по п.1 или 2, при котором органический раствор со стадии (2) поддерживают при температуре от 25 до 80°С.
4. Способ по любому из пп.1-3, при котором температура стерильной водной фазы со стадии (3) составляет от 5 до 50°С.
5. Способ по п.4, при котором температура составляет от 10 до 25°С.
6. Способ по любому из пп.1-5, при котором время добавления органического раствора со стадии (2) к стерильной водной фазе со стадии (3) составляет от 1 до 20 мин.
7. Способ по п.6, при котором время добавления составляет от 2 до 10 мин.
8. Способ по любому из пп.1-7, при котором органический растворитель выбран из группы, состоящей из этанола, ацетона, метилэтилового кетона и этилацетата.
9. Способ по п.8, при котором органический растворитель представляет собой этанол.
10. Способ по любому из пп.1-9, при котором кристаллический активный ингредиент, полученный в конце стадии (4), находится в форме гидрата.
11. Способ по любому из пп.1-10, при котором водную суспензию, полученную в конце стадии (4), подвергают влажной микронизации в гомогенизаторе высокого давления (Н) для дополнительного уменьшения размера частиц активного ингредиента.
12. Способ по п.11, при котором указанную обработку осуществляют при рабочем давлении от 100 до 1000 бар в течение одного или более циклов обработки.
13. Способ по п.11, при котором рабочее давление составляет от 150 до 800 бар.
14. Способ по любому из пп.1-13, при котором стерильная водная фаза со стадии (3) содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из увлажняющих агентов, поверхностно-активных веществ, агентов, увеличивающих вязкость, стабилизирующих агентов, изотонических агентов и/или буферов.
15. Способ по п.14, при котором указанный эксципиент представляет собой увлажняющий агент, выбранный из группы, состоящей из полисорбата 20, сорбитана монолаурата и их смеси.
16. Способ по любому из пп.1-10, при котором осуществляют следующие дополнительные стадии:
а) выделяют и собирают активный ингредиент путем фильтрации в стерильных условиях;
б) уменьшают размер частиц активного ингредиента путем сухой микронизации в струйной мельнице (D), работающей в стерильных условиях;
в) переносят микронизированный активный ингредиент в турбоэмульгатор (В), в котором приготовлен предварительно стерилизованный водный раствор, содержащий подходящий эксципиент.
17. Способ по любому из пп.1-16, при котором активный ингредиент представляет собой антибиотик или кортикостероид.
18. Способ по п.17, при котором кортикостероид выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата, будезонида и его эпимеров, флунизолида, мометазона фуроата, циклезонида, рофлепони-да, триамцинолона ацетонида и флутиказона пропионата.
19. Фармацевтическая композиция в форме стерильной водной суспензии для легочного введения путем ингаляции, содержащая в качестве активного ингредиента микронизированный кристаллический беклометазона дипропионата моногидрат, где по меньшей мере 90% суспендированных частиц имеют размер частиц, меньший или равный 6 мкм.
- 10 -
008122
Схема способа 1
I ВЫПУСК жидкости
ДИАФИЛЬТРАЦИЯ
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ:
А = РЕАКТОР ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ АКТИВНОГО
ИНГРЕДИЕНТА
В = ТУРБОЭМУЛЬГАТОР ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОСИТЕЛЯ ДЛЯ КОНЕЧНОГО ПРЕПАРАТА С = КРИСТАЛЛИЗАЦИОННЫЙ РЕАКТОР D= ТУРБИНА
Е= СИСТЕМА ДИАФИЛЬТРАЦИИ
F= КОНДЕНСАТОР
G= СБОР РАСТВОРИТЕЛЯ
Н = ГОМОГЕНИЗАТОР ВЫСОКОГО ДАВЛЕНИЯ
I = ЗАГРУЗОЧНЫЕ КАМЕРЫ
L= СБОР СУСПЕНЗИИ
| = ФИЛЬТРЫ Q = ВАКУУМНЫЙ НАСОС
: РАСТВОР АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
= РАСТВОР ЭКСЦИПИЕНТА
Фиг. 1
Схема способа 2
ВЫХОДНОЕ ОТВЕРСТИЕ ДЛЯ ТЕКУЧЕЙ СРЕДЫ (МЕЛКИЕ ЧАСТИЦЫ)
ВВОД ТЕКУЧЕЙ СРЕДЫ
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ:
А= РЕАКТОР ДЛЯ РАСТВОРЕНИЯ
АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА
В = ТУРБОЭМУЛЬГАТОР ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ
НОСИТЕЛЯ ДЛЯ КОНЕЧНОГО ПРЕПАРАТА
С= РЕАКТОР/ФИЛЬТР
D= СТРУЙНАЯ МЕЛЬНИЦА
Е= СБОР ЧАСТИЦ
Н= ТУРБИНА
I = ЗАГРУЗОЧНЫЕ КАМЕРЫ L= СУШКА
М= СБОР СУСПЕНЗИИ
ЗАПОЛНЕНИЕ
| = ФИЛЬТРЫ Q = ВАКУУМНЫЙ НАСОС
Фиг. 2
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 11 -